KR20050062645A - 신경병증의 예방 또는 치료제 - Google Patents

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KR20050062645A
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ring
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compound
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유 모모세
노조무 사카이
츠요시 마에카와
마사토시 하자마
도루 가와무라
미사요 세라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 우수한 작용 및 저독성을 갖는 신경병증을 예방 또는 치료하는 물질을 제공한다. 상기 물질은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함한다:
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며; B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며; X는 2가 비고리 탄화수소기이며; Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며; Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며; R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며, 단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -0- 이어서는 안된다.

Description

신경병증의 예방 또는 치료제 {AGENT FOR PREVENTING OR TREATING NEUROPATHY}
본 발명은 신경병증을 예방 또는 치료하는 물질 및 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 신경병증 등의 예방 또는 치료에 유용한, 신경영양성 인자 생성 또는 분비 촉진 작용을 갖는 신규한 5-원 방향족 헤테로고리 화합물에 관한 것이다.
5-원 방향족 헤테로고리 화합물로서, 하기 화합물이 보고되었다.
(1) 아데노신 A1 수용체 길항제로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
A는 방향족 고리이며; X, Y 및 Z는 각각 탄소, 질소, 산소 또는 황이며; R1은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며; R2, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 등이며; R5 및 R6 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 저급 알킬이며; B는 산소 또는 황이며; R7 및 R8 은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 보호된 카르복시알킬 등임]
이 보고되었다 (EP-A-630894 참고).
(2) 고지혈증 치료제 및 동맥경화증 치료제로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
R1은 C1-6 알킬; R2 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 (t-부톡시 제외), 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이며; R3 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 페녹시 또는 벤질옥시이며; R4 및 R7 는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-2 알콕시, 플루오로 또는 클로로이며; X 는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)qCH=CH(CH2)q- 이며(m은 0, 1, 2 또는 3이며, 각각의 q는 0 이거나, 또는 하나는 0이고, 다른 하나는 1임);
Z는 -CH(OH)-CH2-C(OH)R10-CH2-COOH (R10 은 수소 또는 C1-3 알킬임)이며;
단, 각각의 고리 A 및 B는 단지 트리플루오로메틸, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택된 하나를 가질 수 있으며, -X-Z는 피라졸 고리의 4- 또는 5-위치, 및 R1 에 대한 오르토-위치에 존재함]
이 보고되었다 (W086/00307 참고).
(3) 신경영양인자 생성 또는 분비 촉진제로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
R1은 할로겐 원자, 임의 치환된 헤테로고리기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기 또는 임의 치환된 아미노기이며, A는 임의 치환된 아실기, 임의 치환된 헤테로고리기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기이며, B는 임의 치환된 방향족기이며, X는 산소 원자, 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이며, Y는 2가 탄화수소기 또는 헤테로고리기임]
이 보고되었다 (WO01/14372 참고).
(4) 레티노이드 관련 수용체 기능 조절제로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
R1은 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기이며; R2 는 수소 또는 임의 치환된 탄화수소기이며; X는 O, S 또는 -NR4-로 표시되는 작용기 (식 중, R4 는 수소 또는 임의 치환된 알킬기임)이며; A는 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기이며; R3는 화학식 -OR5-(식 중, R5 는 수소 또는 임의 치환된 탄화수소기임) 또는 -NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 또는 임의 치환된 탄화수소기이거나, 또는 R6 및 R7 은 인접한 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있음)로 표시되는 작용기임]
이 보고되었다 (WO00/01679 참고).
발명의 요약
본 발명의 목적은 우수한 작용을 가지며, 저독성인 신경병증을 예방 또는 치료하는 물질, 및 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 저독성인 신경병증에 대한 우수한 예방 또는 치료 작용을 갖는 5-원 방향족 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명가는 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X, Z, Y 및 R1은 하기 정의된 바와 같으며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안되며,
이는 하기 화학식으로 표시되는 작용기:
-X-Z-Y-R1[X는 2가 비고리 탄화수소기이며; Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며; Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며; R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기임]가 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리의 고리 구성 탄소 원자에 결합되는 것에 구조적으로 특징이 있음];
이 특징적인 화학 구조에 기초하여 우수한 신경영양성 인자 생성 또는 분비 작용을 보여주는 것을 발견하고, 상기 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는, 신경병증을 예방 또는 치료하는 물질:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
2) 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인, 전술한 1)의 물질;
3) R1으로 표시된 임의 치환된 고리기가 하기 화학식으로 표시되는 작용기인 전술한 1)의 물질;
[식 중,
D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며; Y1은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며; R3'는 하기 화학식: -SO2R4, -SOR4 또는 -P03R4R5 (식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이며, R4 및 R5 는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있음)의 작용기, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다];
4) 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는, 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
5) 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 전술한 4)의 물질;
6) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 통증을 개선하는 물질;
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
7) 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 전술한 6)의 물질;
8) 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 신경보호제;
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
9) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y 및 Y1은 동일하거나 상이하며, 각각은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며;
R3는 임의 치환된 아실기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안되며, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸이며, X는 메틸렌이며, Z는 -S- 이며, Y는 결합인 경우에, D로 표시되는 고리는 옥사디아졸이어서는 안됨];
또는 이의 염;
10) 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 전술한 9)의 화합물;
11) R3로 표시된 임의 치환된 아실기가 하기 화학식 -SO2R4, -SOR4 또는 -P03R4R5(식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이며, R4 및 R5 는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있음)의 작용기인 전술한 9)의 화합물;
12) 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸 고리인 전술한 9)의 화합물;
13) B는 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기인 전술한 9)의 화합물;
14) X는 2가 C1-8 지방족 탄화수소기인 전술한 9)의 화합물;
15) Z는 -CONR2-(R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)인 전술한 9)의 화합물;
16) Y는 결합 또는 C1-4 알킬렌인 전술한 9)의 화합물;
17) Y1 은 결합 또는 C1-4 알킬렌인 전술한 9)의 화합물;
18) D로 표시되는 고리가 C6-14 방향족 탄화수소 고리인 전술한 9)의 화합물;
19) 하기인 전술한 9)의 화합물:
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트;
(2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드;
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(3-메틸-2,4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드;
(2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-[히드록시(2-피리디닐)메틸]페닐}아크릴아미드;
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아크릴아미드; 또는
(2E)-N-{4-[(에틸술포닐)메틸]페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드;
20) 전술한 9)의 화합물 또는 이의 약물전구체를 포함하는 약제;
21) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경병증을 예방 또는 치료하는 방법:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
22) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 방법:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
23) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 통증을 개선하는 방법:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
24) 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경을 보호하는 방법:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
25) 신경병증의 예방 또는 치료용 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
26) 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
27) 통증 개선용 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
28) 신경보호제의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안됨];
29) 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[식 중,
고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이며;
Y 및 Y1은 동일하거나 상이하며, 각각은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며;
R3는 임의 치환된 아실기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임];
하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음];
또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음];
또는 이의 염을 반응하는 단계;
30) 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[식 중,
B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며,
alk4는 C1-6 알킬기 또는 C7-13 아랄킬기임];
하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중,
W는 -OH 또는 -N(alk2) (alk3)(식 중, alk2 및 alk3는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-6 알킬기임)이며, B는 상기 정의된 바와 같음];
또는 이의 염과 C1-6 알킬히드라진 또는 C7-13 아랄킬히드라진을 산의 존재하에 반응하는 단계; 등.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 용어는 하기에 상세히 정의된다.
고리 A로 표시된 "추가의 치환기(들)을 가질 수 있는 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리"에서, "2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리"로서, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자외에 2 이상의 질소 원자를 포함하며, 임의로 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리를 언급할 수 있다.
"2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리"의 구체적인 예로서, 예를 들면, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리 등을 언급할 수 있다. 상기 피라졸 고리 중에서, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 및 테트라졸 고리가 바람직하며, 피라졸 고리가 특히 바람직하다.
"2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리"는 치환가능한 위치에서 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면 할로겐 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아미노기 등을 언급할 수 있다.
전술한 "할로겐 원자"로서, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 언급할 수 있다. 상기 중에서, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
전술한 "임의 치환된 탄화수소기"에서 "탄화수소기"로서, 예를 들면, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 지방족 탄화수소기, 지방족 고리 지방족 탄화수소기 등을 언급할 수 있다.
지방족 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등을 언급할 수 있다.
알킬기의 바람직한 예로서, C1-10 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 언급할 수 있다.
알케닐기의 바람직한 예로서, C2-10 알케닐기, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 언급할 수 있다.
알키닐기의 바람직한 예로서, C2-10 알키닐기, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 언급할 수 있다.
지방족 고리 탄화수소기로서, 예를 들면, 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 지방족 고리 탄화수소기, 구체적으로 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실 등을 언급할 수 있다.
시클로알케닐기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알케닐기, 예를 들면 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등을 언급할 수 있다.
시클로알카디에닐기의 바람직한 예로서, C4-10 시클로알카디에닐기, 예를 들면 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등을 언급할 수 있다.
방향족 탄화수소기로서, 예를 들면, C6-14 아릴기 등을 언급할 수 있다. 아릴기의 바람직한 예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴, 인데닐 등을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 페닐, 나프틸 등이 바람직하다. 아릴기는 부분적으로 포화될 수 있으며, 부분 포화된 아릴기로서, 예를 들면, 디히드로인데닐 등을 언급할 수 있다.
방향족 지방족 탄화수소기로서, 예를 들면, C7-13 방향족 지방족 탄화수소기, 구체적으로, 아랄킬기; 아릴알케닐기 등을 언급할 수 있다.
아랄킬기의 바람직한 예로서, C7-13 아랄킬기, 예를 들면 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 벤즈히드릴 등을 언급할 수 있다.
아릴알케닐기의 바람직한 예로서, C9-13 아릴알케닐기, 예를 들면 스티릴 등을 언급할 수 있다.
지방족 고리 지방족 탄화수소기의 예로서, 예를 들면, C4-13 지방족 고리 지방족 탄화수소기, 구체적으로, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알케닐기 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬알킬기의 바람직한 예로서, C4-13 시클로알킬알킬기, 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬알케닐기의 바람직한 예로서, C5-13 시클로알킬알케닐기, 예를 들면 시클로프로필에테닐, 시클로펜틸에테닐, 시클로헥실에테닐 등을 언급할 수 있다.
전술한 "탄화수소기"는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자, 니트로, 옥소, C1-3 알킬렌디옥시, 임의 치환된 방향족 헤테로고리기, 임의 치환된 비방향족 헤테로고리기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아실기 등을 언급할 수 있다.
할로겐 원자로서, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 언급할 수 있다. 특히 바람직한 것은 불소 원자 및 염소 원자이다.
C1-3 알킬렌디옥시로서, 예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환된 방향족 헤테로고리기"의 "방향족 헤테로고리기"로서, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 또는 축합 방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 축합 방향족 헤테로고리기로서, 예를 들면, 상기 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기가 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠 고리, 1개의 황 원자를 포함하는 5-원 고리 등과 축합된 작용기를 언급할 수 있다.
"방향족 헤테로고리기"의 바람직한 예로서, 푸릴 (예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들면, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예를 들면, 2-피라지닐), 피롤릴 (예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들면, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 옥사졸릴 (예를 들면, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴, 티아졸릴 (예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예를 들면, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예를 들면, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예를 들면, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 퀴놀릴 (예를 들면, 2-퀴놀릴, 3- 퀴놀릴, 4-퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예를 들면, 2-퀴나졸릴, 4- 퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예를 들면, 2-퀴녹살릴), 벤조푸릴 (예를 들면, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예를 들면, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예를 들면, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들면, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들면, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일), 인돌릴 (예를 들면, 인돌-1-일, 인돌-3-일), 1H-인다졸릴 (예를 들면, 1H-인다졸-3-일), 1H-피롤로[2,3-b]피라지닐(예를 들면, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일), 1H-피롤로피리디닐 (예를 들면, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일), 1H-이미다조피리디닐 (예를 들면, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일), 1H-이미다조피라지닐 (예를 들면, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 트리아지닐, 이소퀴놀릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환된 비방향족 헤테로고리기"의 "비방향족 헤테로고리기"로서, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단일고리 비방향족 헤테로고리기 또는 축합 비방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 축합 비방향족 헤테로고리기로서, 예를 들면, 상기 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기가 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠 고리, 1개의 황 원자를 포함하는 5-원 고리 등과 축합된 작용기를 언급할 수 있다.
비방향족 헤테로고리기의 바람직한 예로서, 피롤리디닐 (예를 들면, 1-피롤리디닐), 피페리디닐 (예를 들면, 피페리디노), 모르폴리닐 (예를 들면, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예를 들면, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예를 들면, 1-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예를 들면, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예를 들면, 옥사졸리딘-3-일), 티아졸리디닐 (예를 들면, 티아졸리딘-3-일), 이미다졸리디닐 (예를 들면, 이미다졸리딘-3-일), 이미다졸리닐 (예를 들면, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일), 옥사졸리닐 (예를 들면, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예를 들면, 티아졸린-2-일), 옥사지닐 (예를 들면, 옥사진-2-일), 테트라히드로푸라닐, 아제파닐, 테트라히드로피리디닐 (예를 들면, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일), 디히드로벤조푸라닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐 등을 언급할 수 있다.
전술한 방향족 헤테로고리기 및 비방향족 헤테로고리기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 니트로, 히드록시, 아미노, 옥소, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸 및 에틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, C6-14 아릴 (예를 들면, 페닐) 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환된 아미노기"로서, 예를 들면, 각각이 임의로 치환기를 갖는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 또는 헤테로아릴기에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노기를 언급할 수 있다.
여기에서, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
전술한 C1-13 아실기로서, 이후에 언급될 "임의 치환된 아실기"의 아실기로서 예시된 것을 언급할 수 있다. 아실기는 바람직하게는 포르밀, C1-10 알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-13 아랄킬-카르보닐, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리-카르보닐, 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리-카르보닐 등이다.
여기에서, C1-10 알킬-카르보닐의 바람직한 예로서, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등을 언급할 수 있다.
C1-6 알콕시-카르보닐의 바람직한 예로서, 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 등을 언급할 수 있다.
C6-14 아릴-카르보닐의 바람직한 예로서, 벤조일 등을 언급할 수 있다.
C7-13 아랄킬-카르보닐의 바람직한 예로서, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐 등을 언급할 수 있다.
5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리-카르보닐의 바람직한 예로서, 푸릴카르보닐, 피롤릴카르보닐, 티에닐카르보닐, 피리딜카르보닐 등을 언급할 수 있다.
5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리-카르보닐의 바람직한 예로서, 테트라히드로푸릴카르보닐 등을 언급할 수 있다.
전술한 헤테로아릴기로서, 예를 들면, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 상기 중에서, 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐 등이 바람직하다.
상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 및 헤테로아릴기는 치환가능한 위치에서 1 내지 6개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐) 등을 언급할 수 있다.
치환된 아미노기로서, 예를 들면, 모노- 또는 디-C1-10 알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-10 알케닐아미노 (예를 들면, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노 (예를 들면,시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C1-10 알킬-카르복사미드 (예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 (예를 들면, 페닐아미노), N-C1-10 알킬-N-C6-14 아릴아미노 (예를 들면, N-메틸-N-페닐아미노), N-C1-10 알킬-N-C7-13 아랄킬아미노 (예를 들면, N-메틸-N-벤질아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르복사미드 (예를 들면, tert-부톡시카르복사미드), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르복사미드 (예를 들면, 페닐카르복사미드), 모노- 또는 디-C7-13 아랄킬-카르복사미드 (예를 들면, 벤질카르복사미드, 페네틸카르복사미드), 모노- 또는 디-5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리-카르복사미드 (예를 들면, 푸릴카르복사미드, 피롤릴카르복사미드, 티에닐카르복사미드, 피리딜카르복사미드), 모노- 또는 디-5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리-카르복사미드 (예를 들면, 테트라히드로푸릴카르복사미드) 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환된 히드록시기"로서, 예를 들면, 이의 각각이 임의 치환된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 또는 헤테로아릴기에 의해 임의 치환된 히드록시기 등을 언급할 수 있다.
여기에서, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
C1-13 아실기로서, 전술한 "임의 치환된 아미노기"의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
헤테로아릴기로서, 예를 들면, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다. 상기 중에서, 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐 등이 바람직하다.
상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 및 헤테로아릴기는 치환가능한 위치에서 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐) 등을 언급할 수 있다.
치환된 히드록시기로서, 예를 들면, 이의 각각이 임의 치환된 알콕시기, 알케닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 아실옥시기, 헤테로아릴옥시기 등을 언급할 수 있다.
알콕시기의 바람직한 예로서, C1-10 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시 등을 언급할 수 있다.
알케닐옥시기의 바람직한 예로서, C2-10 알케닐옥시기, 예를 들면 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬옥시기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알킬옥시기, 예를 들면 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 언급할 수 있다.
시클로알케닐옥시기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알케닐옥시기, 예를 들면 2-시클로펜테닐옥시, 2-시클로헥세닐옥시 등을 언급할 수 있다.
아릴옥시기의 바람직한 예로서, C6-14 아릴옥시기, 예를 들면 페녹시, 나프틸옥시 등을 언급할 수 있다.
아랄킬옥시기의 바람직한 예로서, C7-13 아랄킬옥시기, 예를 들면 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시 등을 언급할 수 있다.
아실옥시기의 바람직한 예로서, C2-13 아실옥시기, 예를 들면 C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시) 등을 언급할 수 있다.
헤테로아릴옥시기의 바람직한 예로서, 5- 내지 7-원 단일고리 헤테로아릴옥시기, 예를 들면 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시, 2-이미다졸릴옥시, 2-피리미디닐옥시, 1,2,4-트리아졸-5-일옥시 등을 언급할 수 있다.
전술한 알콕시기, 알케닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 아실옥시기 및 헤테로아릴옥시기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐) 등을 언급할 수 있다.
임의 치환된 티올기로서, 예를 들면, 이의 각각이 임의 치환된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 또는 헤테로아릴기에 의해 임의 치환된 티올기 등을 언급할 수 있다.
여기에서, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기, C1-13 아실기 및 헤테로아릴기로서, 전술한 "임의 치환된 히드록시기"에 각각 예시된 것을 언급할 수 있다. 상기 작용기는 치환가능한 위치에서 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐), 옥소 등을 언급할 수 있다.
치환된 티올기로서, 예를 들면, 이의 각각이 임의 치환된 알킬티오기, 알케닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 아실티오기, 헤테로아릴티오기 등을 언급할 수 있다.
알킬티오기의 바람직한 예로서, C1-10 알킬티오기, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오 등을 언급할 수 있다.
알케닐티오기의 바람직한 예로서, C2-10 알케닐티오기, 예를 들면 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬티오기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알킬티오기, 예를 들면 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등을 언급할 수 있다.
시클로알케닐티오기의 바람직한 예로서, C3-10 시클로알케닐티오기, 예를 들면 2-시클로펜테닐티오, 2-시클로헥세닐티오 등을 언급할 수 있다.
아릴티오기의 바람직한 예로서, C6-14 아릴티오기, 예를 들면 페닐티오, 나프틸티오 등을 언급할 수 있다.
아랄킬티오기의 바람직한 예로서, C7-13 아랄킬티오기, 예를 들면 벤질티오, 페네틸티오, 나프틸메틸티오 등을 언급할 수 있다.
아실티오기의 바람직한 예로서, C2-13 아실티오기, 예를 들면 C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들면, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오) 등을 언급할 수 있다.
헤테로아릴티오기의 바람직한 예로서, 5- 내지 7-원 단일고리 헤테로아릴티오기, 예를 들면 2-피리딜티오, 3-피리딜티오, 2-이미다졸릴티오, 2-피리미디닐티오, 1,2,4-트리아졸-5-일티오 등을 언급할 수 있다.
전술한 알킬티오기, 알케닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 아실티오기 및 헤테로아릴티오기는 치환가능한 위치에서 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노, C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐), 옥소 등을 언급할 수 있다.
"임의 치환된 아실기"의 아실기로서, 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 작용기:-COR4, -CO-OR4, -SO2R4, -SOR4, -PO3R4R5 [즉, -P(=O)(OR4)(OR5)], -CO-NR4aR5a, -CS-NR4aR5a 및 -SO2-NR4aR5a (식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이거나, 또는 R4 및 R5 는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있으며; R4a 및 R5a 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이거나, 또는 R4a 및 R5a 는 인접한 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로고리를 형성할 수 있음) 등을 언급할 수 있다.
R4, R5, R4a 또는 R5a에 대한 "탄화수소기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
상기 탄화수소기는 바람직하게는 C1-10 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필); C2-10 알키닐기 (바람직하게는 2-프로피닐); 벤젠 고리와 축합될 수 있는 C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실); C3-10 시클로알칸(바람직하게는 시클로펜탄)과 축합될 수 있는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐, 디히드로인데닐, 비페닐릴); C7-13 아랄킬기 (바람직하게는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 벤즈히드릴) 등이다.
R4, R5, R4a 또는 R5a에 대한 "탄화수소기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 방향족 헤테로고리기 및 비방향족 헤테로고리기를 언급할 수 있다.
상기 헤테로고리기는 바람직하게는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이다.
인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 R4 및 R5 에 의해 형성된 헤테로고리로서, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자외에 옥소-치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자를 포함하며, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로고리 등을 언급할 수 있다. 상기 헤테로고리의 바람직한 예로서, 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스포란, 2-옥시드-4,7-디히드로-1,3,2-디옥사포스페핀 등을 언급할 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께 R4a 및 R5a에 의해 형성된 "질소 함유 헤테로고리"로서, 예를 들면, 고리 구성 원자로서 탄소 원자외에 하나 이상의 질소 원자를 포함하며, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로고리 등을 언급할 수 있다. 상기 질소 함유 헤테로고리의 바람직한 예로서, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 언급할 수 있다.
아실기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸 및 에틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 니트로, 히드록시, C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸)에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노 등을 언급할 수 있다.
아실기의 바람직한 예로서, 포르밀, 카르복실, 카르바모일, 티오카르바모일, C1-10 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일), C2-10 알케닐-카르보닐 (예를 들면, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐 (예를 들면, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐- 카르보닐 (예를 들면, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐 (예를 들면, 벤조일,1-나프토일, 2-나프토일), C7-13 아랄킬-카르보닐 (예를 들면, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐), 방향족 헤테로고리 카르보닐 (예를 들면, 니코티노일, 이소니코티노일), 비방향족 헤테로고리 카르보닐 (예를 들면, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), C6-14 아릴옥시-카르보닐 (예를 들면, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-13 아랄킬옥시-카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 모노- 또는 디-(할로겐 원자 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알킬)-카르바모일 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일), 모노- 또는 디-(1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬)-티오카르바모일 (예를 들면, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일), C6-14 아릴-카르바모일 (예를 들면, 페닐카르바모일), C3-10 시클로알킬-카르바모일 (예를 들면, 시클로프로필카르바모일), C7-13 아랄킬-카르바모일 (예를 들면, 벤질카르바모일), C1-6 알콕시-카르바모일 (예를 들면, 메톡시카르바모일), C1-10 알킬술피닐기 (예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐), C1-10 알킬술포닐기 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐), C6-14 아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐), 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐), 모노- 또는 디-(1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬)-술파모일 (예를 들면, 메틸술파모일, 에틸술파모일) 등을 언급할 수 있다.
고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"는 바람직하게는 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기, C3-10 시클로알킬기, C7-13 아랄킬기, C8-13 아릴알케닐기, C4-13 시클로알킬알킬기 등이다. 상기 탄화수소기는 더욱 바람직하게는 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 등이다.
"임의 치환된 탄화수소기"의 치환기는 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 니트로, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬렌디옥시 (예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시) 등이다. 치환기의 수는 예를 들면, 1 내지 3개이다.
고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 헤테로고리기"의 "헤테로고리기"로서, 전술한 R4에 대한 전술한 "헤테로고리기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
상기 헤테로고리기는 바람직하게는 벤젠 고리와 임의로 축합된 아졸릴기, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이다.
전술한 헤테로고리기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 지방족 고리 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 헤테로고리기, 임의 치환된 비방향족 헤테로고리기, 할로겐 원자, 니트로, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기, 임의 치환된 아실기, C1-3 알킬렌디옥시, 옥소 등을 언급할 수 있다.
여기에서, "임의 치환된 지방족 탄화수소기", "임의 치환된 지방족 고리 탄화수소기" 및 "임의 치환된 방향족 탄화수소기"의 "지방족 탄화수소기", "지방족 고리 탄화수소기" 및 "방향족 탄화수소기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
"지방족 탄화수소기", "지방족 고리 탄화수소기" 및 "방향족 탄화수소기"의 치환기로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "치환기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다. 치환 위치 및 치환 수는 특별히 제한되지 않는다. 치환 수는 바람직하게는 1 내지 3이다.
"임의 치환된 방향족 헤테로고리기" 및 "임의 치환된 비방향족 헤테로고리기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
더욱이, "할로겐 원자", "임의 치환된 아미노기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 티올기", "임의 치환된 아실기" 및 "C1-3 알킬렌디옥시"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기" 의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 티올기" 및 "임의 치환된 아미노기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기" 의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
고리 A에 대한 치환기는 바람직하게는 임의 치환된 탄화수소기, 더욱 바람직하게는 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기, C7-13 아랄킬기 등이다. 고리 A에 대한 치환기는 특히 바람직하게는 C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸 등)이다.
상기 고리 A는 바람직하게는 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리 (바람직하게는 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리, 더욱 바람직하게는 피라졸 고리)이며, 이의 각각은 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 (바람직하게는 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 등)를 가질 수 있다.
B에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로고리기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 것을 각각 이용한다. 여기에서, "임의 치환된 탄화수소기"의 탄화수소기는 바람직하게는 지방족 고리 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기이다. 게다가, "임의 치환된 헤테로고리기"의 헤테로고리기는 바람직하게는 방향족 헤테로고리기이다.
B는 바람직하게는 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기이다.
B는 또한 바람직하게는 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 등이다. B의 바람직한 구체적인 예로서, 각각이 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸 및 에틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 니트로, 포르밀 및 C1-3 알킬렌디옥시 (예를 들면, 메틸렌디옥시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는, C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐, 나프틸) 및 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)를 언급할 수 있다.
상기 중에서, 각각이 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 및 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는, C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 및 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)가 바람직하다.
B는 특히 바람직하게는 임의로 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)를 갖는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)이다.
X에 대한 "2가 비고리 탄화수소기"는 비고리 2가 탄화수소기인 한, 직쇄 또는 분지쇄 및 포화 또는 불포화일 수 있다.
"2가 비고리 탄화수소기"로서, 예를 들면, "2가 지방족 탄화수소기"를 언급할 수 있다.
특히, 하기 예시된 2가 C1-8 지방족 탄화수소기가 바람직하다.
(1) C1-8 알킬렌 (예를 들면, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, (CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) C2-8 알케닐렌 (예를 들면, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등) 등.
C2-8 알케닐렌은 이의 E 형태 및 Z 형태 양자를 포함한다.
"2가 비고리 탄화수소기"는 바람직하게는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌, 더욱 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2-, - CH=CH- 등이다. X는 특히 바람직하게는 -CH=CH- 등이다.
Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO-(R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이다.
R2에 대한 임의 치환된 알킬기에서, 알킬기로서, 예를 들면, C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)를 언급할 수 있다. 상기 알킬기는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 예를 들면 메톡시 및 에톡시, 히드록시, 니트로, 아미노 등을 언급할 수 있다.
R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
Z는 바람직하게는 -CONR2-(R2는 상기 정의된 바와 같음), 더욱 바람직하게는 -CONH-(본 발명에서, -CONR2-의 탄소 원자 (C)는 X와 연결되며, 거기에서 질소 원자 (N)는 Y와 연결됨)이다.
Y에 대한 2가 비고리 탄화수소기로서, 전술한 X로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
Y는 바람직하게는 결합, C1-4 알킬렌, 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 등이다. Y는 특히 바람직하게는 결합이다.
R1에 대한 "임의 치환된 고리기"의 "고리기"로서, 예를 들면, 지방족 고리 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로고리기, 비방향족 헤테로고리기 등을 언급할 수 있다.
여기에서, "지방족 고리 탄화수소기" 및 "방향족 탄화수소기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
"방향족 헤테로고리기" 및 "비방향족 헤테로고리기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
상기 고리기는 바람직하게는 임의로 부분적으로 포화된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐, 디히드로인데닐), C3-10 시클로알킬기 (바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), C3-10 시클로알케닐기 (바람직하게는 시클로헥세닐), 벤젠 고리와 임의로 축합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 벤조티아디아졸릴), 벤젠 고리와 임의로 축합된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조푸라닐, 옥소디히드로벤족사졸릴) 등이다. 상기 고리기는 더욱 바람직하게는 C6-14 아릴기이며, 페닐이 특히 바람직하다.
R1에 대한 "고리기"는 치환가능한 위치에서 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면
(1) 니트로;
(2) 옥소;
(3) 히드록시;
(4) 시아노;
(5) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자);
(6) C1-6 알킬렌디옥시 (예를 들면, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시);
(7) 카르복실;
(8) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자); 히드록시; 시아노; C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시); C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴)에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노, 예를 들면, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노 및 이소발레릴아미노; C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 비방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 옥소디히드로벤족사졸릴, 테트라히드로벤조티아졸릴); 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); 아미노에 의해 임의 치환된 카르바모일; 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 메톡시카르보닐에틸카르바모일, 2-히드록시-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일 및 2-히드록시-1-메톡시카르보닐-프로필카르바모일; 임의 할로겐화된 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일, 예를 들면 페닐카르바모일, 메톡시페닐카르바모일 및 트리플루오로메틸페닐카르바모일; C1-6 알킬, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C7-13 아랄킬-카르바모일, 예를 들면 벤질카르바모일, 페네틸카르바모일, 디메틸아미노벤질카르바모일, 메톡시카르보닐페네틸카르바모일 및 트리플루오로메틸벤질카르바모일; 술파모일; 임의로 할로겐화된 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일 (예를 들면, 메틸술파모일, 에틸술파모일); C1-6 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 및 tert-부틸티오); C1-6 알킬술피닐 (예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 tert-부틸술피닐); C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 tert- 부틸술포닐); C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸); 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르복사미드 (예를 들면, 페닐카르복사미드); C6-14 아릴티오 (예를 들면, 페닐티오); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 티오 (예를 들면, 트리아졸릴티오 및 테트라졸릴티오); C6-14 아릴술피닐 (예를 들면, 페닐술피닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술피닐 (예를 들면, 트리아졸릴술피닐 및 테트라졸릴술피닐); C6-14 아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술포닐(예를 들면, 트리아졸릴술포닐 및 테트라졸릴술포닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸);
(9) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기 (예를 들면, 시클로헥실);
(10) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 (예를 들면, 페닐);
(11) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C7-13 아랄킬 (예를 들면, 벤질);
(12) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C1-6 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 (예를 들면, 페닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아디아졸릴 및 이미다졸릴);
(13) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 인다졸릴); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 비방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 옥소디히드로벤족사졸릴 및 테트라히드로벤조티아졸릴)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, (예를 들면, 메톡시, 에톡시);
(14) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 및 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오);
(15) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴옥시 (예를 들면, 페녹시);
(16) C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노, 예를 들면 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필아미노 및 디부틸아미노;
(17) C1-10 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 포스포노-C1-6 알킬아미노, 예를 들면 포스포노메틸아미노 및 디에틸포스포노메틸아미노;
(18) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르복사미드, 예를 들면 아세틸아미노, 헥사노일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, 펜타플루오로프로피오닐아미노 및 에톡시카르보닐프로피오닐아미노;
(19) 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐);
(20) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸);
(21) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬술피닐 (예를 들면, 메틸술피닐);
(22) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐 및 에틸술포닐);
(23) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C3-10 시클로알킬-카르보닐 (예를 들면, 시클로헥실카르보닐);
(24) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐 (예를 들면, 벤조일);
(25) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C7-13 아랄킬-카르보닐 (예를 들면, 벤질카르보닐 및 페네틸카르보닐);
(26) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-C2-6 알케닐-카르보닐 (예를 들면, 스티릴카르보닐);
(27) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐);
(28) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리-카르보닐 (예를 들면, 푸로일, 피롤릴카르보닐 및 피리딜카르보닐);
(29) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리-카르보닐 (예를 들면, 테트라히드로푸로일);
(30) C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 카르바모일, 예를 들면 카르바모일 및 디메틸카르바모일;
(31) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 술파모일, 예를 들면 술파모일 및 디메틸술파모일;
(32) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C7-13 아랄킬옥시-카르보닐티오 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐티오 및 페네틸옥시카르보닐티오);
(33) C1-6 알콕시-카르복사미드 (예를 들면, tert-부톡시카르복사미드);
(34) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐); 등을 언급할 수 있다.
전술한 "고리기"에 대한 치환기는 바람직하게는
(1) 히드록시; C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 인다졸릴); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐 및 디옥시드티오모르폴리닐); C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 비방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 옥소디히드로벤족사졸릴 및 테트라히드로벤조티아졸릴); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); C1-6 알킬티오; C1-6 알킬술피닐; 및 C1-6 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸);
(2) 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아디아졸릴 및 이미다졸릴); 또는
(3) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기(예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬-술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐 및 에틸술포닐).
"고리기"에 대한 치환기는 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 인다졸릴); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐 및 디옥시드티오모르폴리닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); C1-6 알킬술피닐; 및 C1-6 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기이다.
R1에 대한 "임의 치환된 아미노기" 및 "임의 치환된 아실기"로서, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 것을 이용한다.
R1에 대한 "임의 치환된 아미노기"의 바람직한 예로서,
1) 히드록시에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, C6-14 아릴, 및 니트로에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 피리딜)로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노, 예를 들면 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, 페닐아미노 및 N-페닐-N-메틸아미노;
2) 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르복사미드, 예를 들면 아세틸아미노, 헥사노일아미노, 트리플루오로아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노 및 펜타플루오로프로피오닐아미노;
3) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르복사미드, 예를 들면 tert-부톡시카르복사미드 및 N-tert-부톡시카르보닐- N-메틸아미노;
4) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴-카르복사미드 (예를 들면, 페닐카르복사미드);
5) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 C7-13 아랄킬-카르복사미드 (예를 들면, 벤질카르복사미드 및 페네틸카르복사미드);
6) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리-카르복사미드 (예를 들면, 푸릴카르복사미드, 피롤릴카르복사미드, 티에닐카르복사미드, 피리딜카르복사미드);
7) C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리-카르복사미드 (예를 들면, 테트라히드로푸릴카르복사미드); 등을 언급할 수 있다.
R1에 대한 "임의 치환된 아실기"의 바람직한 예로서,
(1) 카르복실;
(2) C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸);
(3) C1-6 알콕시-카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐);
(4) C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐);
(5) C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 카르바모일, 예를 들면 카르바모일 및 디메틸카르바모일;
(6) C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 술파모일, 예를 들면 술파모일 및 디메틸술파모일;
(7) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 (예를 들면, 페닐카르바모일);
(8) 모노- 또는 디-C7-13 아랄킬-카르바모일(예를 들면, 벤질카르바모일);
(9) 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); 등을 언급할 수 있다.
R1은 바람직하게는 임의 치환된 고리기, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 인다졸릴); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐 및 디옥시드티오모르폴리닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); C1-6 알킬술피닐; 및 C1-6 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)이다.
화학식 (I)에서, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -0- 이어서는 안된다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다.
고리 A가 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리이며 (바람직하게는 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 및 테트라졸 고리, 더욱 바람직하게는 피라졸 고리), 이의 각각은 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며;
B는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)이며, 각각은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 및 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
X는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이며;
Z는 -CONR2- 이며(식 중, R2는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, -CONR2-의 탄소 원자 (C)는 X와 연결되며, 거기에서 질소 원자 (N)는 Y와 연결됨);
Y는 결합 또는 C1-4 알킬렌이며;
R1은 C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜 및 피리미디닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 인다졸릴); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐 및 디옥시드티오모르폴리닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); C1-6 알킬술피닐; 및 C1-6 알킬술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)인 화합물.
R1에 대한 임의 치환된 고리기로서, 하기 화학식으로 표시되는 작용기:
[식 중,
하기에 정의된 바와 같이, D는 임의로 치환기(들)을 갖는 고리이며; Y1은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며; R3'은 화학식 -SO2R4, -SOR4 또는 -P03R4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이며, R4 및 R5는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리, 또는 임의 치환된 헤테로고리기를 형성할 수 있음)의 작용기이다];
가 바람직하다.
R4 또는 R5에 대한 "탄화수소기"는 상기 정의된 바와 같다.
R4 또는 R5에 대한 "헤테로고리기"는 상기 정의된 바와 같다.
인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 R4 및 R5에 의해 형성된 헤테로고리는 상기 정의된 바와 같다.
Y1에 대한 2가 비고리 탄화수소기로서, 전술한 X로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
Y1은 바람직하게는 결합 또는 C1-4 알킬렌, 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 등이다.
D에 대한 "임의로 추가로 치환기(들)을 갖는 고리"의 고리로서, 예를 들면, 전술한 R1에 대한 "고리기"에 해당하는 고리를 언급할 수 있다.
D에 대한 고리는 바람직하게는 임의로 부분적으로 포화된 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 벤젠, 디히드로인덴), C3-10 시클로알칸 (바람직하게는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄), C3-10 시클로알켄 (바람직하게는 시클로헥센), 벤젠 고리와 임의로 축합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 (바람직하게는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 벤조티아디아졸), 벤젠 고리와 임의로 축합된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티아졸린, 옥사졸린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디히드로벤조푸란 및 옥소디히드로벤족사졸) 등이다. 전술한 고리는 더욱 바람직하게는 C6-14 방향족 탄화수소이며, 벤젠이 특히 바람직하다.
전술한 고리는 치환가능한 위치에서 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기로서, 예를 들면, 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면 메톡시 및 에톡시 등을 언급할 수 있다.
R3에 대한 "임의 치환된 아실기"로서, 예를 들면, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다. R3 또는 R3'에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"로서, 예를 들면, 고리 A에 대한 치환기로서 예시된 것을 언급할 수 있다.
R3에 대한 "임의 치환된 아실기"의 바람직한 예로서, 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); 아미노에 의해 임의 치환된 카르바모일; 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 메톡시카르보닐에틸카르바모일, 2-히드록시-1-메톡시카르보닐-에틸카르바모일 및 2-히드록시-1-메톡시카르보닐-프로필카르바모일; 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일, 예를 들면 페닐카르바모일, 메톡시페닐카르바모일 및 트리플루오로메틸페닐카르바모일; C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C7-13 아랄킬-카르바모일, 예를 들면 벤질카르바모일, 페네틸카르바모일, 디메틸아미노벤질카르바모일, 메톡시카르보닐페네틸카르바모일 및 트리플루오로메틸벤질카르바모일; 술파모일; 임의로 할로겐화된 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일 (예를 들면, 메틸술파모일, 에틸술파모일); C1-6 알킬술피닐 (예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐, tert-부틸술피닐); C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, tert- 부틸술포닐); C1-6 알킬-카르보닐(예를 들면, 아세틸); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술피닐 (예를 들면, 트리아졸릴술피닐 및 테트라졸릴술피닐); C6-14 아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술포닐 (예를 들면, 트리아졸릴술포닐 및 테트라졸릴술포닐); 등을 언급할 수 있다. R3에 대한 "임의 치환된 아실기"로서, 하기 화학식 -SO2R4, -SOR4 또는 -PO3R4R5 (식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음)의 작용기가 바람직하다.
R3에 대한 "임의 치환된 아실기"는 특히 바람직하게는 C1-6 알킬술포닐; 및 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐)이다.
R3 또는 R3'에 대한 "임의 치환된 헤테로고리기"의 바람직한 예에는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐); 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴); 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐); 및 비방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 옥소디히드로벤족사졸릴, 테트라히드로벤조티아졸릴)가 포함되며, 이의 각각은 C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
상기 중에서, 이의 각각이 C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐), 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴), 및 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐)가 바람직하다.
화학식 (II)에서, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -0- 이어서는 안되며; 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸이며, X는 메틸렌이며, Z는 -S- 이며, Y는 결합인 경우에, D로 표시되는 고리는 옥사디아졸이어서는 안된다.
화학식 (II)로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다.
[화합물 A]
고리 A가 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리 (바람직하게는 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 및 테트라졸 고리, 더욱 바람직하게는 피라졸 고리)이며, 이의 각각은 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며;
B는 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기, 더욱 바람직하게는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)이며, 각각은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시, 및 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며;
X는 2가 C1-8 지방족 탄화수소기, 더욱 바람직하게는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌이며;
Z는 -CONR2- (식 중, R2는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이며, -CONR2-의 탄소 원자 (C)는 X와 연결되며, 거기에 질소 원자 (N)은 Y와 연결됨);
Y 및 Y1은 동일하거나 상이하며, 각각은 결합 또는 C1-4 알킬렌이며;
D는 임의로 치환기(들)을 갖는 C6-14 방향족 탄화수소기, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 및 트리플루오로메틸, 및 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 예를 들면, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 방향족 탄화수소 (바람직하게는, 벤젠)이며;
R3는 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 또는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐)이며, 이의 각각은 1 내지 3개의 C1-6 알킬에 의해 임의 치환되는 화합물.
[화합물B]
고리 A가 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리 (바람직하게는 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리,티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리, 더욱 바람직하게는 피라졸 고리)이며, 이의 각각은 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며;
B는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)이며, 각각은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며; 더욱 바람직하게는 임의로 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)를 갖는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)이며;
X는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌; 더욱 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-이며; 특히 바람직하게는 -CH=CH-이며;
Z는- CONR2- (식 중, R2은 상기 정의된 바와 같으며, -CONR2-의 탄소 원자 (C)는 X와 연결되며, 거기에 질소 원자 (N)는 Y와 연결됨)이며; 더욱 바람직하게는 -CONH-이며;
Y는 결합 또는 C1-4 알킬렌이며; 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-이며; 특히 바람직하게는 결합이며;
Y1은 결합 또는 C1-4 알킬렌이며; 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 이며;
D는 할로겐 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기 및 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠)이며;
R3는 카르복실기; C1-6 알콕시-카르보닐; 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐); 아미노에 의해 임의 치환된 카르바모일; 할로겐 원자, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일; 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일; C1-6 알킬에 의해 임의로 모노- 또는 이치환된 아미노, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬, 히드록시 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환된 모노- 또는 디-C7-13 아랄킬-카르바모일; 술파모일; 임의로 할로겐화된 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일; C1-6 알킬술피닐; C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐); C1-6 알킬-카르보닐; C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술피닐 (예를 들면, 트리아졸릴술피닐, 테트라졸릴술피닐); C6-14 아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐); C1-6 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 술포닐 (예를 들면, 트리아졸릴술포닐, 테트라졸릴술포닐); 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐); 임의로 고리를 형성하는 (모노- 또는 디-C1-10 알킬)포스포노기 (예를 들면, 디메틸포스포노; 디에틸포스포노; 디이소프로필포스포노; 디부틸포스포노; 2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피나닐)인 화합물.
[화합물 C]
고리 A가 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리 (바람직하게는 피라졸 고리, 옥사디아졸 고리,티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 테트라졸 고리, 더욱 바람직하게는 피라졸 고리)이며, 이의 각각은 C1-10 알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-13 아랄킬기 (바람직하게는 C1-6 알킬기, 예를 들면 메틸 등)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며;
B는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐) 또는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 헤테로고리기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐)이며, 각각은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며; 더욱 바람직하게는 임의로 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자)를 갖는 C6-14 아릴기 (바람직하게는 페닐)이며;
X는 C1-4 알킬렌 또는 C2-4 알케닐렌; 더욱 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-이며; 특히 바람직하게는 -CH=CH-이며;
Z는- CONR2- (식 중, R2은 상기 정의된 바와 같으며, -CONR2-의 탄소 원자 (C)는 X와 연결되며, 거기에 질소 원자 (N)는 Y와 연결됨)이며; 더욱 바람직하게는 -CONH-이며;
Y는 결합 또는 C1-4 알킬렌이며; 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-이며; 특히 바람직하게는 결합이며;
Y1은 결합 또는 C1-4 알킬렌이며; 더욱 바람직하게는 결합, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 이며;
D는 할로겐 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬기 및 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 C6-14 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠)이며;
R3는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐); 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴); 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐); 비방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 옥소디히드로벤족사졸릴, 테트라히드로벤조티아졸릴)이며, 이의 각각은 C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬, 카르복실, 카르바모일 및 C1-6 알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환되며; 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐), 방향족 융합 헤테로고리기 (예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 인다졸릴) 또는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로고리기 (예를 들면, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디옥소티아졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 옥소디히드로옥사디아졸릴, 디옥소이미다졸리디닐, 디옥소피페라지닐, 디옥시드티오모르폴리닐)이며, 이의 각각은 C1-6 알킬에 의해 임의 치환되는 화합물.
[화합물 D]
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트 (실시예 2);
(2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 60);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드 (실시예 159);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드 (실시예 161);
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트 (실시예 149);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(3-메틸-2,4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드 (실시예 110);
(2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 185);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드 (실시예 222);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[히드록시(2-피리디닐)메틸]페닐}아크릴아미드 (실시예 49);
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-(4-모르폴리닐메틸)페닐}아크릴아미드 (실시예 192); 및
(2E)-N-{4-[(에틸술포닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (실시예 223).
화학식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 화학식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물을 합성하는데 이용되는 화합물 및 본 발명에 이용되는 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염이며, 예를 들면, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염일 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리금속염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등; 알칼리토금속염, 예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등; 및 알루미늄염, 암모늄염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 및 인산 등과의 염이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 라이신 및 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
상기 염 중에서, 나트륨염, 칼륨염, 히드로클로라이드 등이 가장 바람직하다.
화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이후에 종종 본 발명의 화합물로서 약칭함)의 약물전구체는 생리학적 조건하에 효소 또는 위액 등의 작용에 의해 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물, 즉 효소학적 산화, 환원 또는 가수분해 등에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물, 또는 위액 등에 의한 가수분해시 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약물전구체로서, 본 발명의 화합물의 아미노기의 아실화, 알킬화 또는 인산화에 의해 유도된 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물의 아미노기의 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 의해 유도된 화합물 등); 본 발명의 화합물의 히드록시기의 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보르화에 의해 유도된 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물의 히드록시기의 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 의해 유도된 화합물 등); 및 본 발명의 화합물의 카르복실기의 에스테르화 또는 아미드화에 의해 유도된 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물의 카르복실기의 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 또는 메틸아미드화에 의해 유도된 화합물 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약물전구체는 ["Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs) ", vol. 7, Molecular Designing, published by Hirokawa Shoten, 1990, pages 163-198]에 기재된, 생리학적 조건하에 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 동위원소(예를 들면, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 무수물 또는 수화물일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약물전구체는 저독성이며, 신경병증을 예방 또는 치료하는 물질, 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질 등으로서, 약학 조성물을 제공하기 위해 약리학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합함으로써 또는 상기로서 포유동물 (예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 대해 이용될 수 있다.
전술한 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 약학 제제 물질로서 통상 이용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 이는 고체 제제에서 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등으로서; 액체 제제에서 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충액, 완화제 등으로서 혼입될 수 있다. 필요시, 첨가제, 예를 들면 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 이용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예로서, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 미리 호화된 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 분말 아카시아, 풀룰란, 경 실릭산(light silicic) 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등을 언급할 수 있다.
윤활제의 바람직한 예로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드성 실리카 등을 언급할 수 있다.
결합제의 바람직한 예로서, 미리 호화된 전분, 수크로오스, 젤라틴, 분말 아카시아, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 결정성 셀룰로오스, 사카로오스, D-만니톨, 트리할로오스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 언급할 수 있다.
붕해제의 바람직한 예로서, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 경 실릭산 무수물, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오스 등을 언급할 수 있다.
주사용 용매수의 바람직한 예로서, 생리식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등을 언급할 수 있다.
가용화제의 바람직한 예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트리할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산 나트륨, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨 등을 언급할 수 있다.
현탁제의 바람직한 예로서, 계면활성제, 예를 들면 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예를 들면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화된 피마자유 등을 언급할 수 있다.
등장제의 바람직한 예로서, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등을 언급할 수 있다.
완충액의 바람직한 예로서, 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등의 완충액을 언급할 수 있다.
완화제의 바람직한 예로서, 벤질 알코올 등을 언급할 수 있다.
보존제의 바람직한 예로서, 파라-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 언급할 수 있다.
항산화제의 바람직한 예로서, 술파이트, 아스코르베이트 등을 언급할 수 있다.
착색제의 바람직한 예로서, 수용성 식용 타르 염료 (예를 들면, 식품 색소 적색 2번 및 3번, 식품 색소 황색 4번 및 5번, 식품 색소 청색 1번 및 2번과 같은 식품 색), 수불용성 레이크 색 (예를 들면, 수용성 식용 타르 염료 등의 알루미늄염), 천연색 (예를 들면, (β-카로틴, 클로로필, 적산화철 등) 등을 언급할 수 있다.
감미제의 바람직한 예로서, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시르히지네이트, 아스파르탐, 스테비아 등을 언급할 수 있다.
전술한 약학 조성물의 투여 형태로서, 경구 제제, 예를 들면, 정제 (혀밑샘 정제 및 경구내 붕해 정제), 캡슐 (연질 캡슐 및 미세캡슐을 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀션, 현탁액 등; 또는 비경구 제제, 예를 들면 주사제 (예를 들면, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적 주사 등), 외용 제제 (예를 들면, 경피 제제, 연고 등), 좌약 (예를 들면, 직장 좌약, 질 좌약 등), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안액 등을 언급할 수 있으며, 상기 제제는 안전하게 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
상기 제제는 서방성 제제 (예를 들면, 서방형 미세캡슐 등), 예를 들면 신속 방출 제제, 서방형 제제 등일 수 있다.
약학 조성물은 약학 제조 기술 분야에서 잘 확립된 방법, 예를 들면 일본 약전 등에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기에서, 상기 제제를 제조하는 일부 구체적인 방법이 상세히 기재된다. 약학 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량은 본 발명의 화합물의 투여 형태, 투여량 등에 의존하여 변하나, 이는 예를 들면, 약 0.1-100 중량%이다.
예를 들면, 경구 제제는 활성 성분에 부형제 (예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 전분, D-만니톨 등), 붕해제 (예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등), 결합제 (예를 들면, 미리 호화된 전분, 분말 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 첨가하고, 상기 혼합물을 압축 성형한 후, 원한다면, 맛을 마스킹하거나, 또는 장 특성 또는 내구성을 부여할 목적으로 코팅 기재를 이용하여 그 자체로 공지된 방법에 의해 성형된 생성물을 코팅함으로써 제조될 수 있다.
코팅 기재로서, 예를 들면, 당 코팅 기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장 필름 코팅 기재, 서방성 필름 코팅 기재 등을 언급할 수 있다.
당 코팅 기재로서, 수크로오스가 이용되며, 또한 활석, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 분말 아카시아, 풀룰란, 카나우바 왁스 등으로부터 선택된 한 종류 이상의 성분이 조합되어 이용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 기재로서, 예를 들면 셀룰로오스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예를 들면 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), Rohm Pharma], 폴리비닐피롤리돈 등; 다당류, 예를 들면 풀룰란 등을 언급할 수 있다.
장 필름 코팅 기재로서, 예를 들면 셀룰로오스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 중합체, 예를 들면 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명), Rohm Pharma] 등; 천연 제품, 예를 들면 셸락 등을 언급할 수 있다.
서방성 필름 코팅 기재로서, 예를 들면, 셀룰로오스 중합체, 예를 들면 에틸셀룰로오스 등; 아크릴산 중합체, 예를 들면 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rhom Pharma], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rohm Pharma] 등; 등을 언급할 수 있다.
2 이상의 상기 코팅 기재는 적당한 비율의 혼합물로 이용될 수 있다. 코팅의 경우에, 차광제, 예를 들면 산화티탄, 산화제2철 등을 이용할 수 있다.
주사제는 분산제 (예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화된 피마자유 60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨 등), 보존제 (예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장제 (예를 들면 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등) 등과 함께, 수성 용매 (예를 들면, 증류수, 생리식염수, 링거액) 또는 유성 용매 (예를 들면, 식물성 오일, 예를 들면 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등; 프로필렌 글리콜 등) 중에 활성 성분을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 원하다면, 첨가제, 예를 들면 가용화제 (예를 들면, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨 등), 안정화제 (예를 들면, 인간 혈청 알부민 등), 완화제 (예를 들면, 벤질 알코올 등) 등을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 신경영양성 인자 생성 또는 분비 촉진 작용을 가진다.
신경영양성 인자로서, 예를 들면, 신경영양인자, TGF-β 슈퍼패밀리, 뉴로카인 패밀리, 성장 인자 등을 언급할 수 있다.
신경영양인자는 신경 성장 인자 (NGF) 유전자 패밀리의 일반명이며, 중추 및 말초신경계 세포의 분화 및 기능성 항상성, 시냅스의 형성, 손상의 재생 및 회복 등에 중요한 역할을 하는 단백질을 말한다. 신경영양인자의 구체적인 예로서, NGF, BDNF (뇌 유래 신경영양성 인자), NT-3 (신경영양인자-3), NT-4/5 (신경영양인자-4/5), NT-6 (신경영양인자-6) 등을 언급할 수 있다. 상기 신경영양인자에는 바람직하게는 NGF, BDNF, NT-3 등이 포함된다.
TGF-β 슈퍼패밀리는 성숙 분자에서 시스테인 위치의 특징이 있는 구조를 가지며, 다양한 세포 및 조직에 대한 다양한 작용을 나타내는 것으로 알려진 단백질 그룹을 의미한다. 이의 구체적인 예로서, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, BMP (골원성 인자, 골형성단백질)-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8A, BMP-8B, BMP-14 (GDF-5), GDNF (교세포주 유래 신경영양성 인자), 뉴르투린, 아르테민, 페르세핀, GDF-1, GDF-8, GDF (성장/분화 인자)-15, 인히빈 α, 인히빈 β, DAF (다우어 형성) 7 등을 언급할 수 있다. TGF-β 슈퍼패밀리는 바람직하게는 GDNF, GDF-15 등이다.
뉴로카인 패밀리로서, 예를 들면, 섬모 신경영양성 인자 (CNTF), 인터루킨 6 (IL-6) 등을 언급할 수 있다.
성장 인자로서, 예를 들면, 인슐린 성장 인자-1 (IGF-1), 염기성 섬유아세포 성장 인자 등을 언급할 수 있다.
상기 신경영양성 인자는 바람직하게는 신경영양인자, TGF-β 슈퍼패밀리 등, 더욱 바람직하게는 NGF, BDNF, NT-3, GDNF, GDF-15 등이다.
본 발명의 화합물은 신경 기능 개선 작용을 가진다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 모터 신경 또는 감각 신경 전도 속도 개선 작용, 통증 (예를 들면, 신경병증성 통증) 개선 작용 및 신경보호 작용을 가진다.
여기에서, "신경보호 작용"은 신경돌기 성장 작용, 신경돌기망 형성 작용, 신경돌기 수축의 억제 작용, 신경 말단 퇴화의 억제 작용 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기의 예방 또는 치료용 물질로서 유용하다: 예를 들면, 신경병증 (예를 들면, 말초 신경병증, 예를 들면 당뇨성 신경병증, 암 치료 유도된 신경병증 등, 귈레인 바레 증후군); 퇴행성신경질환 (예를 들면, 알츠하이머성 노쇠 치매, 파킨슨 증후군, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다운 증후군); 당뇨 심근증; 말초 신경 손상; 척수 손상; 척추관 협착증; 다발성경화증; 허혈성 뇌질환; 간질; 우울증; 전율; 하지불안 증후군; 염증성 장질환 (예를 들면, 염증성 대장염); 신경병증 통증 (예를 들면, 통증성 신경병증, 대상포진후 신경통, 요통, 삼차신경통, 손목 굴 증후군, 환상팔다리통증, 척수 손상, 다발성경화증); 만성 통증 (예를 들면, 암 통증); 치매를 동반하는 행동 이상 (예를 들면, 방랑, 공격적인 행동); 불안 장애; 상처에 의해 야기된 마비; 자율 이상 (예를 들면, 당뇨병 자율 장애, 무증상 저혈당증, 위운동마비, 신경병증 설사 및 변비, 발기불능, 기립성 저혈압, 부정맥, 심부전, 무통증 심근경색, 땀흘림이상, 신경인성방광, 돌발성 난청, 만성동맥폐쇄, 안면 홍조); 방광기능장애 (예를 들면, 방광반사장애); 청각장애; 당뇨 발 손상; 골 질환 (예를 들면, 골다공증); 관절질환 (예를 들면, 신경병성 관절, 골관절염, 류마티즘); 거대 결장증 등.
게다가, 본 발명의 화합물은 또한, 하기 질환의 예방 또는 치료용 물질로서 유용하다: 예를 들면 당뇨병 (예를 들면, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 등), 내당능 손상 (IGT), 고지혈증 (예를 들면, 고지질혈증, 고콜레스테롤증, 저 HDL증, 식후성 고지혈증), 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환 (예를 들면, 죽상경화증) 등; 또는 상기 질환의 일부의 조합을 포함하는 증후군 (예를 들면, X 증후군, 내장 비만 증후군).
더욱이, 본 발명의 화합물은 전술한 다양한 질환 (예를 들면, 심근경색)의 진전의 2차 예방 또는 억제(예를 들면, 내당능장애의 당뇨병으로의 진전의 억제)에 이용된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하기로서 유용하다: 말초 신경병증 또는 뇌대사 질환의 개선제; 대사 또는 내분비계 질환, 예를 들면, 당뇨병, 및 상처에 의해 야기된 피부 손상을 치료하는 촉진제; 췌장 재생제 (췌장 기능회복제); 신장 재생제(신장 기능회복제); 통증 (예를 들면, 신경병증 통증) 개선제 또는 억제제; 하지 절단 예방제; 급사 예방제 등.
본 발명의 화합물의 투여량이 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 조건 등에 의존하여 변하지만, 예를 들면 말초 신경병증 (예를 들면, 당뇨 신경병증)을 갖는 성인 환자에 대한 경구 투여의 경우에, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회 투여되는 일반적으로 약 0.01-100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05-30 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1-2 mg/kg 체중이다.
본 발명의 화합물은 약제 (이후부터 복합 약물로서 약칭함), 예를 들면 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 간질치료제, 항우울제, 아편유사작용제, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 항부정맥제, 비만치료제, 이뇨제, 화학요법제, 면역요법제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 치매 치료제, 발기불능 개선제, 실금 또는 빈뇨증 치료제, 배뇨장애 치료제, 비스테로이드성 항염증 약물, 국부마취제, 비타민 등과 조합되어 이용될 수 있다. 상기 복합 약물은 저분자량 화합물, 또는 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다.
당뇨병 치료제로서, 인슐린 제제 (예를 들면, 소 또는 돼지 췌장으로부터의 추출에 의해 수득된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용한 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 제제; 인슐린-아연; 프로타민-인슐린-아연, 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들면, INS-1 등), 경구 인슐린 제제 등), 인슐린 감작제(sensitizer) (예를 들면, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게는 말레에이트), 레글릭산 (JTT- 501), GI-262570, 네토글리타존 (MCC-555), YM-440, DRF-2593, BM-13.1258, KRP-297, R-119702, CS-011, FK-614, W099/58510에 개시된 화합물 (예를 들면, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), W001/38325에 기재된 화합물, 테사글리타자르 (AZ-242), 라가글리타자르 (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, 발라글리타존 (NN-2344), T-131 또는 이의 염, THR-0921 등), α-글루코시다제 저해제 (예를 들면, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드(biguanide) (예를 들면, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글르부졸 등), 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물 등], GPR40 작용제(agonist), GLP-1 수용체 작용제 [예를 들면, GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, C-2993 (익센딘-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131 등], 아미린 작용제 (예를 들면, 프람린티드 등), 포스포타이로신 포스파타제 저해제 (예를 들면, 바나드산 등), 디펩티딜펩티다제 IV 저해제 (예를 들면, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, NVP-DDP-728, LAF237, TS-021 등), β3 작용제 (예를 들면, C1-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 포도당 신생 저해제 (예를 들면, 글리코겐 포스포리라제 저해제, 글루코오스-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코오스 동시트랜스포터) 저해제 (예를 들면, T-1095 등), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들면, BVT-3498 등), 아디포넥틴 또는 이의 작용제, IKK 저해제 (예를 들면, AS-2868 등), 렙틴 내성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 작용제 (WO01/25228 및 W003/42204에 기재된 화합물, W098/44921, W098/45285 및 W099/22735에 기재된 화합물 등), 글루코키나제 활성화제 (예를 들면, Ro-28-1675) 등을 언급할 수 있다.
당뇨 합병증의 치료제로서, 알도스 환원효소 저해제 (예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112 등), 신경영양성 인자 및 이의 증가 약물 (예를 들면, NGF, NT-3, BDNF, W001/14372에 기재된 신경영양인자 생성 또는 분비 촉진제 (예를 들면, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 신경 재생 증가제 (예를 들면, Y-128 등), PKC 저해제 (예를 들면, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들면, ALT946, 피가게딘, 피라톡산틴, N-펜아실티아졸리움 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민, 등), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들면, 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들면, 티아프리드, 멕시레틴 등), 소마토스타틴 수용체 작용제 (BIM23190), 아폽토시스 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 저해제 등을 언급할 수 있다.
간질치료제로서, 예를 들면, 가나펜틴, 가나펜틴 MR, 트리렙탈, 케프라, 조네그란, 프레가발린, 하르코세리드, 카르바마제핀 등을 언급할 수 있다.
항우울제로서, 예를 들면, 아미트립틸린, 이미프라민 등을 언급할 수 있다.
아편유사작용제로서, 예를 들면, 모르핀 등을 언급할 수 있다.
고지혈증 치료제로서, 스타틴 화합물 (예를 들면, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 및 이의 염 (예를 들면, 나트륨 염) 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예를 들면, W097/10224에 기재된 화합물, 예를 들면 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), 피브레이트 화합물 (예를 들면, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), 항산화제 (예를 들면, 리포산, 프로부콜) 등을 언급할 수 있다.
고혈압 치료제로서, 안지오텐신 전환효소 저해제 (예를 들면, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등) 또는 안지오텐신 II 길항제 (예를 들면, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 등), 칼슘 길항제 (예를 들면, 마니디핀, 니페디핀, 아몰디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 등을 언급할 수 있다.
항부정맥제로서, 예를 들면, 멕시레틴 등을 언급할 수 있다.
비만치료제로서, 예를 들면, 중추신경계에 작용하는 비만치료 약물 (예를 들면, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들면, SB-568849; SNAP-7941; W001/82925 및 WO01/87834에 포함된 화합물 등); 신경전달펩티드 Y 길항제 (예를 들면, CP-422935 등); 칸나비노이드 수용체 길항제 (예를 들면, SR-141716, SR-147778 등); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들면, BVT-3498 등) 등), 췌장 리파제 저해제 (예를 들면, 오르리스타트, ALT-962 등), β3 작용제 (예를 들면, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 식욕억제성 펩티드 (예를 들면, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양성 인자) 등), 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들면, 린티트립트, FPL-15849 등), 식욕억제제 (예를 들면, P-57 등) 등을 언급할 수 있다.
이뇨제로서, 예를 들면, 크산틴 유도체 (예를 들면, 살리실산 나트륨 및 테오브로민, 살리실산 칼슘 및 테오브로민, 등), 티아지드 제제 (예를 들면, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예를 들면, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산탈수효소 저해제 (예를 들면, 아세타졸라미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들면, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 언급할 수 있다.
화학요법제로서, 예를 들면, 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암 항생제 (예를 들면, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물 유래 항암제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토폭시드 등을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 및 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
면역치료제로서, 예를 들면, 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들면, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역강화 활성을 갖는 다당류 (예를 들면, 렌티난, 시조피란, 크레스틴 등), 유전공학 기술에 의해 수득된 시토카인 (예를 들면, 인터페론, 인터루킨(IL) 등), 집락형성촉진인자 (예를 들면, 과립구 집락형성촉진인자, 에리트로포이에틴 등) 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 인터루킨, 예를 들면 IL-1, IL-2, IL-12 등이다.
항혈전제로서, 예를 들면, 헤파린 (예를 들면, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 등), 와르파린 (예를 들면, 와르파린 칼륨 등), 항트롬빈 약물 (예를 들면, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들면, 유로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제 등), 혈소판 응집 저해제 (예를 들면, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드 등) 등을 언급할 수 있다.
골다공증 치료제로서, 예를 들면, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 연어 칼시토닌, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 이나트륨, 알덴드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 이나트륨 등을 언급할 수 있다.
치매 치료제로서, 예를 들면, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등을 언급할 수 있다.
발기불능 개선제로서, 예를 들면, 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등을 언급할 수 있다.
실금 또는 빈뇨증 치료제로서, 예를 들면, 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등을 언급할 수 있다.
배뇨장애 치료제로서, 아세틸콜린 에스테라제 저해제 (예를 들면, 디스티그민) 등을 언급할 수 있다.
비스테로이드성 항염증 약물로서, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 이도메티신 등을 언급할 수 있다.
국부 마취제로서, 예를 들면, 리도카인, 캡사이신 등을 언급할 수 있다.
비타민으로서, 예를 들면, 비타민 B1, 비타민 B12 등을 언급할 수 있다.
더욱이, 동물 모델 또는 임상 상황에서 확립된 악액질 개선 작용을 갖는 약물, 예를 들면 시클로옥시게나제 저해제 (예를 들면, 인도메타신 등) [Cancer Research, Vol. 49, 5935-5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예를 들면, 메게스테롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], 글루코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드 물질, 테트라히드로칸나비놀 물질(Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994), 지방 대사 개선제 (예를 들면, 에이코사펜타엔산 등) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 TNF-α와 같은 악액질 유도 인자에 대한 항체, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 등을 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 이용할 수 있다.
상기 복합 약물은 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 감작제, α-글루코시다제 저해제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아), 알도스 환원효소 저해제, PKC 저해제, 간질치료제, 항우울제, 항부정맥제, 아편유사작용제, 항산화제, 비스테로이드성 항염증약물 등이다.
전술한 복합 약물의 투여 시간은 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 복합 약물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 또는 시차를 둔 시간으로 투여될 수 있다. 상기 복합 약물의 투여는 임상적으로 이용된 투여량에 따라 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 의존하여 적당하게 선택될 수 있다.
상기 복합 약물의 투여 방식은 본 발명의 화합물 및 복합 약물이 투여시 조합되는 한, 특히 제한되지 않는다. 상기 투여 방식의 예에는 하기 방법이 포함된다: (1) 본 발명의 화합물 및 복합 약물이 투여되는 단일 제제를 제공하기 위해 동시에 가공된다. (2) 본 발명의 화합물 및 복합 약물이 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2종류의 제제를 제공하기 위해 별도로 가공된다. (3) 본 발명의 화합물 및 복합 약물은 시차를 둔 시간으로 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 2종류의 제제를 제공하기 위해 별도로 가공된다. (4) 본 발명의 화합물 및 복합 약물은 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2종류의 제제를 제공하기 위해 별도로 가공된다. (5) 본 발명의 화합물 및 복합 약물은 시차를 둔 시간으로 상이한 투여 경로에 의해 투여되는 2종류의 제제를 제공하기 위해 별도로 가공된다 (예를 들면, 본 발명의 화합물 및 복합 약물은 상기 순서, 또는 역순으로 투여된다) 등.
복합 약물에 대한 본 발명의 화합물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 의존하여 적당하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우에, 본 발명의 화합물의 1 중량부에 대해 복합 약물의 0.01-100 중량부가 이용된다.
본 발명의 화합물이 복합 약물과 조합되어 이용될 경우에, 양자 성분의 투여량은 성분의 역효과를 고려하여 안전한 범위내로 감소될 수 있다. 특히, 복합 약물, 예를 들면 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐우레아), 비구아니드, 알도스 환원효소 저해제, PKC 저해제, 간질치료제, 항우울제, 항부정맥제, 아편유사작용제, 항산화제, 비스테로이드성 항염증약물 등이 정상적인 투여량으로부터 감소될 수 있다. 그러므로, 상기 복합 약물에 의해 야기된 역효과는 안전하게 예방될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비약리학적 수단, 예를 들면, 척수 전기자극, 침술 및 뜸 등을 포함하는 치료 방법과 조합되어 이용될 수 있다.
이후부터, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 설명된다.
화합물 (I)은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 하기에 기재된 방법 A, 방법 D 및 방법 F, 또는 거기에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Z는 -CONR2-(R2 는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물(Ia)는 예를 들면, 하기 방법 A에 따라 제조될 수 있다.
[방법 A]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법에서, 화합물 (III)을 아미드화 반응시켜 화합물(Ia)를 제조한다. 상기 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 화합물 (III)과 화합물 (IV)를 직접 축합하는 방법, 화합물 (III)의 반응성 유도체와 화합물(IV)를 반응시키는 방법 등에 따라 수행된다.
화합물 (III)과 화합물 (IV)를 직접 축합하는 방법은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 축합제의 존재하에 일반적으로 수행된다.
축합제로서, 통상적인 것, 예를 들면 카르보디이미드 유형 축합 시약, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 이의 히드로클로라이드 등; 인산 유형 축합 시약, 예를 들면 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드 등; 카르보닐 디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 등을 언급할 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 에틸 아세테이트, 물 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매가 적당한 비율의 혼합물로 이용될 수 있다.
이용되는 화합물 (IV)의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
이용되는 축합제의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
전술한 카르보디이미드 유형 축합 시약이 축합제로서 이용되는 경우에, 상기 반응 효율은 필요시 적당한 축합 촉진제 (예를 들면, 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등)의 이용에 의해 개선될 수 있다. 전술한 인산 유형 축합 시약이 축합제로서 이용되는 경우에, 상기 반응 효율은 일반적으로 유기 아민 유형 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가함으로써 개선될 수 있다.
이용되는 전술한 축합 촉진제 및 유기 아민 유형 염기의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5-60 시간이다.
전술한 화합물 (III)의 반응성 유도체로서, 예를 들면, 산 무수물, 산 할라이드 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 또는 혼합 산 무수물 (예를 들면, 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트 또는 이소부틸 카보네이트 등을 갖는 무수물) 등을 언급할 수 있다.
예를 들면, 산 무수물 또는 산 할라이드가 반응성 유도체로서 이용되는 경우에, 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 염기의 존재하에 일반적으로 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 언급할 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매가 적당한 비율로 혼합물로서 이용될 수 있다. 전술한 아미드가 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서 이용되는 경우에, 반응은 또한 염기의 부재하에 수행될 수 있다.
이용되는 화합물 (IV)의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
이용되는 염기의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5-20 시간이다.
혼합된 산 무수물이 반응성 유도체로서 이용되는 경우에, 화합물 (III)은 염기의 존재하에 클로로탄산 에스테르와 반응한 후, 화합물 (IV)와 반응한다.
클로로탄산 에스테르로서, 예를 들면, 메틸 클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트 등을 언급할 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 트리에틸아민, 아닐린, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 언급할 수 있다.
이용되는 화합물 (IV)의 양은 화합물 (III)에 대해 일반적으로 0.1-10 몰 당량, 바람직하게는 0.3-3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5-20 시간이다.
상기 수득된 화합물(Ia)는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
전술한 방법 A에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (IV)는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
전술한 방법 A에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (III)은 예를 들면, 하기 방법 B에 의해 제조될 수 있다.
[방법 B]
[식 중, R6 는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기 또는 임의 치환된 아실기이며, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다].
R6에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로고리기"로서, 각각 전술한 B로서 예시된 것을 이용할 수 있다.
R6에 대한 "임의 치환된 아실기"로서, 전술한 R1 로서 예시된 것을 이용할 수 있다.
R6는 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸), C7-13 아랄킬기 (예를 들면, 벤질), C6-14 아릴기 (예를 들면, 페닐) 등이다.
상기 방법에서, 화합물 (V)를 가수분해 반응하여 화합물 (III)을 수득한다.
상기 반응은 물을 포함하는 용매에서, 산 또는 염기의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
산으로서, 예를 들면, 염산, 황산, 아세트산, 브롬산 등을 언급할 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리금속 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등; 알칼리토금속 카보네이트, 예를 들면 탄산바륨, 탄산칼슘 등; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드 등; 알칼리금속 히드록시드, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등; 알칼리토금속 히드록시드, 예를 들면 수산화바륨, 수산화칼슘 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 (V)에 대해 일반적으로 과량이다. 바람직하게는, 이용되는 산의 양은 화합물 (V)에 대해 약 2 내지 약 50 당량이며, 이용되는 염기의 양은 화합물 (V)에 대해 약 1.2 내지 약 10 당량이다.
물 함유 용매로서, 예를 들면, 물 및 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 디메틸 술폭시드 및 아세톤 등으로부터 선택된 1 종류 이상의 용매의 혼합된 용매 등을 언급할 수 있다. 산이 가수분해 반응에 이용되는 경우에, 과량의 산이 용매로서 이용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (III)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
전술한 방법 B에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (V)는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (V) 중에서, X는 -CH=CH- 또는 -(CH2)2- [각각 화합물(V-1) 또는 (V-2)]인 화합물은 하기 방법 C에 따라 제조될 수 있다.
[방법 C]
[식 중, R7 은 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로고리기 또는 임의 치환된 아실기이며, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다].
R7에 대한 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로고리기" 및 "임의 치환된 아실기"로서, 전술한 R6 로서 예시된 것을 각각 이용할 수 있다.
R7 은 바람직하게는 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸), C7-13 아랄킬기 (예를 들면, 벤질), C6-14 아릴기 (예를 들면, 페닐) 등이다.
(단계 1a) 환원 반응
상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 환원제의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
환원제로서, 예를 들면, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 소듐 디히드로비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트, 보란 및 이의 착화합물 (예를 들면, 보란-테트라히드로푸란, 보란-피리딘, 보란-디메틸술피드 등) 등을 언급할 수 있다.
이용되는 환원제의 양은 화합물 (VI)에 대해 바람직하게는 약 0.5-약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 물; 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매가 적당한 비율의 혼합물로 이용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (VII)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (VII)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (VII)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
전술한 단계 1a에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (VI)은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, Tetrahedron Letters, Vol. 41, p.5453 (2000), WO 99/52882, Journal of Chemical Society, Perkin Trans. Vol. 1, No. 2, pp. 642-645 (1981) 등, 또는 거기에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
(단계 1b) 할로겐화 및 히드록실화 반응
상기 단계에서, 화합물 (VIII)를 할로겐화 반응한 후, 히드록실화 반응시켜 화합물(VII)을 수득한다.
여기에서, 할로겐화 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 할로겐화제 및 필요시, 적당한 개시제의 존재하에 수행된다.
할로겐화제로서, 예를 들면, N-할로겐화된 이미드, 예를 들면 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등을 언급할 수 있다.
이용되는 할로겐화제의 양은 화합물(VIII)에 대해 바람직하게는 약 1 - 약 10 몰 당량이다.
반응 개시제로서, 예를 들면, 유기 아조 화합물, 예를 들면 아조비스이소부티로니트릴 등; 유기 과산화물, 예를 들면 벤조일 과산화물 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 반응 개시제의 양은 화합물 (VIII)에 대해 바람직하게는 약 0.001-약 1 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄 등, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매는 적당한 비율의 혼합물로 이용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1-48 시간이다.
히드록실화 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 적당한 염기의 존재하에 적당하게 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리금속 아세테이트 또는 포르메이트, 예를 들면 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 포름산 나트륨 등; 알칼리금속 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등; 알칼리토금속 카보네이트, 예를 들면 탄산바륨, 탄산칼슘 등; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드 등; 알칼리금속 히드록시드, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등; 알칼리토금속 히드록시드, 예를 들면 수산화바륨, 수산화칼슘 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 염기의 양은 화합물 (VIII)에 대해 일반적으로 과량이다. 이용되는 염기의 양은 화합물 (VIII)에 대해 바람직하게는 약 1.2 - 약 30 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 디메틸 술폭시드, 아세톤 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있거나, 또는 물과의 혼합물로 이용할 수 있다. 전술한 용매가 물과의 혼합물로 이용되는 경우에, 물의 혼합비는 용매에 대한 부피로 예를 들면, 0.1-1000%, 바람직하게는 1-100% 이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (VII)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (VII)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (VII)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
(단계 1c) 이할로겐화 및 가수분해 반응
상기 단계에서, 화합물 (VIII)을 이할로겐화 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 화합물 (IX)을 수득한다.
이할로겐화 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 할로겐화제 및 필요시, 적당한 반응 개시제의 존재하에 수행된다.
할로겐화제, 반응 개시제 및 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 단계 1b에서 전술한 할로겐화 반응에 대해 각각 예시된 것을 이용할 수 있다.
이용되는 할로겐화제의 양은 화합물 (VIII)에 대해 바람직하게는 약 2 - 약 20 몰 당량이다.
이용되는 반응 개시제의 양은 화합물 (VIII)에 대해 바람직하게는 약 0.001-약 1 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1-48 시간이다.
가수분해 반응은 전술한 단계 1b에서 히드록실화 반응과 동일한 방식으로 수행된다.
상기 수득된 화합물 (IX)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (IX)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (IX)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
전술한 단계 1b 및 1c에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (VIII)은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Journal of Organic Chemistry, Vol. 51, p. 4075 (1986)] 등에 기재된 방법, 또는 거기에 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
(단계 2) 산화 반응
상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 산화제의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
산화제로서, 예를 들면, 금속 산화제, 예를 들면 이산화마그네슘, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 산화루테늄 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 산화제의 양은 화합물 (VII)에 대해 바람직하게는 약 1 - 약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5-약 20 시간이다.
게다가, 화합물 (IX)는 또한 반응 시약, 예를 들면 삼산화황 피리딘 복합체 또는 옥살릴 클로라이드 등을 술폭시드, 예를 들면 디메틸 술폭시드 등, 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등의 혼합된 용매 중의 화합물 (VII)에 첨가한 후, 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이용되는 반응 시약의 양은 화합물 (VII)에 대해 바람직하게는 약 1-약 10 몰 당량이다.
이용되는 유기 염기의 양은 화합물 (VII)에 대해 바람직하게는 약 1-약 10 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (IX)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (IX)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (IX)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
(단계 3) 탄소 첨가 반응
상기 단계에서, 화합물(V-1)은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 염기의 존재하에 유기 인 시약과 화합물 (IX)의 반응에 의해 제조된다.
유기 인 시약으로서, 예를 들면, 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트, 에틸디메틸포스포노아세테이트 등을 언급할 수 있다.
이용되는 유기 인 시약의 양은 화합물 (IX)에 대해 바람직하게는 약 1-약 10 몰 당량이다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리금속 염, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리토금속 염, 예를 들면 탄산바륨, 탄산칼슘, 수산화바륨, 수산화칼슘 등; 아민, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 금속 히드리드, 예를 들면 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드 등; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 상기 염기의 양은 화합물 (IX)에 대해 바람직하게는 약 1 - 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드, 예를 들면 디메틸 술폭시드 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물(V-1)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (V-1)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (V-1)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
(단계 4) 수소화 반응
상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 수소 대기하에 또는 포름산 등의 수소 공급원 및 금속 촉매의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
금속 촉매로서, 예를 들면, 전이 금속 촉매, 예를 들면 팔라듐-탄소, 팔라듐-탄산바륨, 팔라듐 블랙, 산화백금, 백금-탄소, 레이니-니켈, 윌킨슨 촉매 등을 언급할 수 있다.
이용되는 금속 촉매의 양은 화합물 (V-1)에 대해 바람직하게는 약 0.01-약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등; 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0. 5-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (V-2)는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
Z는 Za [Za는 -0-, -S- 또는 -NR2- (R2 는 상기 정의된 바와 같음)임]인 화학식 (I)의 화합물 (Ib)는 예를 들면, 하기 방법 D에 의해 제조될 수 있다.
[방법 D]
[식 중, L은 이탈기이며, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다].
L에 대한 이탈기로서, 예를 들면, 할로겐 원자, -OSO2R8 (R8 은 수소 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C6-10 아릴기, C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C7-14 아랄킬기임) 등을 언급할 수 있다.
여기에서, 할로겐 원자로서, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 언급할 수 있다.
R8에 대한 "C1-4 알킬기", "C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C6-10 아릴기" 및 "C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C7-14 아랄킬기"의 C1-4 알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 ter-부틸을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 메틸이 바람직하다.
R8에 대한 "C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C6-10 아릴기"의 C6-10 아릴기로서, 페닐 및 나프틸을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 페닐이 바람직하다.
R8에 대한 "C1-4 알킬기에 의해 임의 치환된 C7-14 아랄킬기"의 C7-14 아랄킬기로서, 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 벤질이 바람직하다.
L에 대한 이탈기는 바람직하게는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소), 메탄술포닐옥시 등이다.
화합물 (Ib)는 예를 들면, 화합물 (X) 및 화합물 (XI)를 미추노부(Mitsunobu) 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 포스핀 및 아조 화합물의 존재하에 통상적인 방법에 따라 수행된다.
포스핀 화합물로서, 예를 들면, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 디페닐피리딜포스핀, 시아노메틸렌 트리부틸포스포란 등을 언급할 수 있다.
아조 화합물로서, 예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디피페리딘 등을 언급할 수 있다.
시아노메틸렌 트리부틸포스포란이 포스핀 화합물로서 이용되는 경우에, 반응은 아조 화합물의 부재하에 수행될 수 있다.
이용되는 화합물 (XI)의 양은 화합물 (X)에 대해 일반적으로 1- 20 당량, 바람직하게는 1-10 당량이다.
이용되는 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 양은 화합물 (X)에 대해 일반적으로 1-50 당량, 바람직하게는 1-10 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (Ib)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (Ib)은 또한 화합물 (X)을 이의 반응성 유도체인 화합물 (XII)로 전환하고, 화합물 (XII)과 화합물 (XI)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (XII)는 필요시 염기의 존재하에 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서, 화합물 (X)와 적당한 활성화 시약을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
여기에서, 활성화 시약으로서, 전술한 이탈기 L에 해당하는 것을 이용할 수 있다. 활성화 시약의 구체적인 예에는 티오닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드 등이 포함된다.
이용되는 활성화 시약의 양은 화합물 (X)에 대해 바람직하게는 약 1-약 10 몰 당량이다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리금속 염, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리토금속 염, 예를 들면 탄산바륨, 탄산칼슘, 수산화바륨, 수산화칼슘 등; 아민, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 금속 히드리드, 예를 들면 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드 등; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 염기의 양은 화합물 (X)에 대해 바람직하게는 약 1-약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있거나, 또는 물과의 혼합물로 이용할 수 있다. 전술한 용매가 물과의 혼합물로 이용되는 경우에, 물의 혼합비는 용매에 대한 부피로 예를 들면, 0.1-1000%, 바람직하게는 1-100%이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (XII)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 화합물 (XII)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 화합물 (XII)을 포함하는 반응 혼합물을 이용하는 것이 가능하다.
화합물 (XII)과 화합물 (XI)의 반응은 필요시 염기의 존재하에, 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 알칼리금속 염, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 알칼리토금속 염, 예를 들면 탄산바륨, 탄산칼슘, 수산화바륨, 수산화칼슘 등; 아민, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등; 금속 히드리드, 예를 들면 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드 등; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 등; 등을 언급할 수 있다.
이용되는 염기의 양은 화합물 (XII)에 대해 바람직하게는 약 1 - 약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등; 등을 언급할 수 있다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있거나, 또는 물과의 혼합물로 이용할 수 있다. 전술한 용매가 물과의 혼합물로 이용되는 경우에, 물의 혼합비는 용매에 대한 부피로 예를 들면, 0.1-1000%, 바람직하게는 1-100%이다.
이용되는 화합물 (XI)의 양은 화합물 (XII)에 대해 일반적으로 1-20 당량, 바람직하게는 1-10 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1-약 20 시간이다.
상기 수득된 화합물 (Ib)는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
전술한 방법 D에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (X) 및 화합물 (XI)은 그 자체로 공지된 방법 또는 거기에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (X) 중에서, X가 -(CH2)3- 인 화합물 (Xa)는 예를 들면, 하기 방법 E에 의해 제조될 수 있다.
[방법 E]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법에서, 화합물 (V-2)를 환원 반응시켜 화합물 (Xa)를 수득한다.
상기 반응은 전술한 방법 C의 단계 1a와 동일한 방식으로 수행된다.
상기 수득된 화합물 (Xa)는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (X) 중에서, X가 -(CH2)3- 이외인 화합물은 또한 전술한 방법 E, 또는 거기에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Z가 -NR2CO-(R2 는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물 (Ic)는 예를 들면, 하기 방법 F에 의해 제조될 수 있다.
[방법 F]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법에서, 화합물 (XIII)를 아미드화 반응시켜 화합물 (Ic)를 수득한다. 상기 반응을 전술한 방법 A와 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (XIII) 및 화합물 (XIV)은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 수득된 화합물 (Ic)은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
전술한 화합물(Ia) 중에서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물(Iaa):
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다];
는 전술한 화합물 (III)과 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다];
을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 전술한 방법 A와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 반응에서, 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (IV')은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 수득된 화합물(Iaa)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
전술한 화합물 (IX) 중에서, 고리 A가 C1-6 알킬기에 의해 치환된 피라졸인 화합물 (IXa)는 또한 예를 들면, 하기 방법 G에 의해 제조될 수 있다.
[방법 G]
[식 중, B는 상기 정의된 바와 같으며; W는 -OH 또는 -N(alk2) (alk3)이며; alk1, alk2, alk3 및 alk4 는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-6 알킬기이다].
alk1, alk2, alk3 또는 alk4 에 대한 C1-6 알킬기로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec- 부틸, tert-부틸 등을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 메틸이 바람직하다.
alk4 에 대한 C7-13 아랄킬기로서, 예를 들면, 벤질 등을 언급할 수 있다.
(단계 1)
상기 단계는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Inorganic Chemistry, 28, 1093 (1989)]에 기재된 방법, 또는 거기에 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
먼저, 화합물 (XIV)을 염기의 존재하에 포름산 에스테르 (예를 들면, 저급알킬 에스테르, 예를 들면 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트 등)과 반응시켜 W가 -OH인 화합물 (XV)을 수득한다.
상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행된다. 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등이 이용된다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
염기로서, 예를 들면, 삼차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨) 등), 알칼리금속 카보네이트 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 알칼리금속 히드록시드 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등), 알콕시드 (예를 들면, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 프로폭시드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 등), 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드, 소듐 아미드, 칼륨 금속, 나트륨 금속 등을 이용한다.
이용되는 포름산 에스테르 및 염기의 양은 화합물 (XIV)에 대해 각각 일반적으로 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 - 24 시간, 바람직하게는 1 시간 - 15 시간이다.
게다가, 화합물 (XV)(식 중, W는 -N(alk2)(alk3) (alk2 및 alk3 는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-6 알킬기임)임)는 화합물 (XIV)와 디메틸포름아미드 디-C1-6 알킬아세탈 (예를 들면, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈, 디메틸포름아미드 디에틸아세탈, 디메틸포름아미드 디프로필아세탈, 디메틸포름아미드 디이소프로필아세탈 등), 비스디메틸아미노메톡시메탄 또는 트리스디메틸아미노메탄을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등을 이용한다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다. 또한, 용매 없이 상기 반응을 수행하는 것이 가능하다.
이용되는 전술한 디메틸포름아미드 디-C1-6 알킬아세탈, 비스디메틸아미노메톡시메탄 및 트리스디메틸아미노메탄은 화합물(XIV)에 대해 각각 일반적으로 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30분-24 시간, 바람직하게는 1 시간-15 시간이다.
상기 수득된 화합물 (XV)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 화합물 (XV)을 포함하는 반응 혼합물은 화합물 (XV)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 이용될 수 있다.
상기 반응에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (XIV)은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
(단계 2)
이어서, 화합물 (XV)를 산의 존재하에 C1-6 알킬히드라진 또는 C7-13 아랄킬히드라진과 반응시켜 화합물 (XVI)을 수득한다.
C1-6 알킬히드라진으로서, 예를 들면, 메틸히드라진, 에틸히드라진 등을 언급할 수 있다.
C7-13 아랄킬히드라진으로서, 예를 들면, 벤질히드라진 등을 언급할 수 있다.
상기 반응을 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 일반적으로 수행한다. 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 에스테르 (예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드 등을 이용한다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
상기 반응에 이용되는 산으로서, 예를 들면, 무기산 (예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등), 유기산 (예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등, 캄포르 술폰산 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 중에서, 술폰산이 바람직하며, p-톨루엔술폰산이 특히 바람직하다.
이용되는 C1-6 알킬히드라진, C7-13 아랄킬히드라진 및 산의 양은 화합물 (XV)에 대해 일반적으로 각각 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
상기 반응에서, C1-6 알킬히드라진 및 C7-13 아랄킬히드라진은 산 부가 염으로서 이용될 수 있다. 상기 산 부가 염으로서, 무기산을 갖는 염 (예를 들면, 히드로클로라이드, 술페이트) 및 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로서 예시되는 유기산을 갖는 염 (예를 들면, p-톨루엔술포네이트)을 언급할 수 있다. C1-6 알킬히드라진 및 C7-13 아랄킬히드라진이 산 부가 염으로서 이용되는 경우에, 상기 반응은 또한 산 부가 없이 수행될 수 있다.
상기 반응에서, 이용되는 산 (산 부가 염을 형성하는 산을 포함)의 양은 C1-6 알킬히드라진 또는 C7-13 아랄킬히드라진에 대해 바람직하게는 1 당량이며, 상기 양의 이용은 고 수율로 목적 화합물의 제조를 초래한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 - 24 시간, 바람직하게는 1 시간 - 15 시간이다.
상기 수득된 화합물(XVI)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 화합물 (XVI)을 포함하는 반응 혼합물은 화합물 (XVI)의 분리 또는 정제 없이 다음 반응에 대한 출발 물질로서 이용될 수 있다.
(단계 3)
더욱이, 화합물 (XVI)를 할로겐화제 (예를 들면, 인 옥시클로라이드, 인 옥시브로마이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포겐 등) 등의 존재하에 포르밀화 반응시켜 화합물 (IXa)를 수득한다.
상기 반응은 그 자체로 공지된 Vilsmeier-Haack 반응, 예를 들면, J. Chem. Soc., Perkin I, 2334 (1979) [D. Reid, R. Webster, S. McKenzie]에 보고된 방법 또는 거기에 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 포르밀화 반응은 포르밀화제, 예를 들면 디메틸포름아미드, N-메틸아세트아닐리드, N-에틸아세트아닐리드 등을 이용하여 수행된다.
상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행된다. 반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴등), 에스테르 (예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트 등) 등을 이용한다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다. 게다가, 전술한 포르밀화제는 상기 용매로서 이용될 수 있다. 상기 반응에 이용되는 할로겐화제 및 포르밀화제의 조합으로서, 인 옥시클로라이드-디메틸포름아미드의 조합이 바람직하다.
이용되는 포르밀화제 및 할로겐화제의 양은 화합물 (XVI)에 대해 각각 일반적으로 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 200℃, 바람직하게는 -10 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 - 24 시간, 바람직하게는 1 시간 - 15 시간이다.
상기 수득된 화합물 (IXa)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
전술한 방법 A에서 출발 화합물로서 이용되는 화합물 (III) 중에서, 화합물(III-1)(식 중, X는- CH=CH- 임)가 또한 하기 방법 H에 따라 제조될 수 있다.
[방법 H]
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다].
상기 방법에서, 화합물 (IX)을 말론산과 반응시켜 화합물(III-1)을 수득한다. 상기 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [New Courses in Experiment Chemistry; 14. Synthesis and Reaction of Organic Compounds [II] pp. 980-981; Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 731 (1963); J. Am. Chem. Soc., 80, 3645 (1958)] 등에 기재된 방법, 또는 거기에 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
예를 들면, 상기 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 염기의 존재하에 수행된다.
염기로서, 예를 들면, 방향족 아민 (예를 들면, 피리딘, 루티딘, 퀴놀린), 이차 아민 (예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 디시클로헥실아민), 삼차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨) 등), 알칼리금속 카보네이트 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 알칼리금속 히드록시드 (예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등), 알콕시드 (예를 들면, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 프로폭시드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 등), 포타슘 히드리드, 소듐 히드리드, 소듐 아미드, 칼륨 금속, 나트륨 금속 등을 이용한다. 전술한 염기 중에서, 액체 아민을 용매로서 이용할 수 있다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매로서, 예를 들면, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등), 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠 등), 에테르 (예를 들면, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 등을 이용한다. 2 종류 이상의 상기 용매를 적당한 비율의 혼합물로 이용할 수 있다.
이용되는 말론산의 양은 화합물 (IX)에 대해 일반적으로 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
이용되는 염기의 양은 화합물 (IX)에 대해 일반적으로 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 120℃이다.
반응 시간은 일반적으로 30 분-36 시간, 바람직하게는 1시간-18 시간이다.
상기 수득된 화합물(III-1)은 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면 농축, 감압하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
각각의 전술한 반응에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노, 카르복시, 히드록시 또는 카르보닐을 가지는 경우에, 상기 작용기는 그 내부에 도입된 보호기, 예를 들면, 펩티드 화학에 일반적으로 이용되는 것을 가질 수 있다. 목적 화합물은 필요시 반응 후에 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
아미노 보호기로서, 예를 들면, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 벤조일, C7-13 아랄킬-카르보닐 (예를 들면, 벤질카르보닐 등), C7-13 아랄킬옥시-카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐 (예를 들면, 1-알릴 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 작용기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등에 의해 임의 치환된다.
카르복시 보호기로서, 예를 들면, C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C7-13 아랄킬 (예를 들면, 벤질 등), 페닐, 트리틸, 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐 (예를 들면, 1-알릴 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 작용기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등에 의해 임의 치환된다.
히드록시 보호기로서, 예를 들면, C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-13 아랄킬 (예를 들면, 벤질 등), 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-13 아랄킬-카르보닐 (예를 들면, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert- 부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6 알케닐 (예를 들면, 1-알릴 등) 등을 언급할 수 있다. 상기 작용기는 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 등), C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등에 의해 임의 치환된다.
카르보닐 보호기로서, 예를 들면, 고리 아세탈 (예를 들면, 1,3-디옥산 등), 비고리 아세탈 (예를 들면,디-C1-6 알킬 아세탈 등) 등을 언급할 수 있다.
상기 보호기의 제거 방법은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons 발행, 1980]에 기재된 방법 등에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들면, 트리메틸실릴 요오디드, 트리메틸실릴 브로마이드 등) 등을 이용한 방법; 및 환원 방법 등이 이용된다.
출발 화합물이 전술한 반응의 각각에서 염을 형성할 수 있을 경우에, 화합물은 염의 형태로 이용될 수 있다. 상기 염으로서, 예를 들면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염으로서 예시된 것을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체를 포함하는 경우에, 상기는 또한 본 발명의 화합물에 포함되며, 그 자체로 공지된 합성 방법 및 분리 방법에 의해 단일 화합물로서 수득될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 광학 이성질체가 존재하는 경우에, 상기 화합물로부터 분해된(resolved) 광학 이성질체는 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
상기 광학 이성질체은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 광학적으로 활성인 이성질체는 광학적으로 활성인 합성 중간체를 이용하거나 또는 통상적인 방법에 의한 최종 라세미체의 광학 분해에 의해 수득될 수 있다.
광학 분해를 위해, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 분별 재결정화 방법, 키랄 칼럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등을 이용할 수 있다.
1) 분별 재결정화 방법
라세미체 및 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들면, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등)을 이어서 분별 재결정화 방법에 의해 분리되는 염을 형성하도록 허용하는 단계에 이은, 필요시 상기 염을 중화 단계를 거쳐 유리 광학 이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 방법.
2) 키랄 칼럼 방법
라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체를 분별하기 위한 칼럼 (키랄 칼럼)에 적용함으로써 분리하는 방법. 예를 들면, 액체 칼럼 크로마토그래피의 경우에, 광학 이성질체는 광학 이성질체의 혼합물을 키랄 칼럼, 예를 들면 ENANTIO-OVM (Tosoh Corp.사 제조), CHIRAL SERIES (Daicel Co.사 제조) 등에 적용함으로써 분리되며, 물, 다양한 완충액 (예를 들면, 포스페이트 완충액) 및 유기 용매 (예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등)로 단독으로 또는 상기의 적당한 혼합물로서 전개한다.
예를 들면, 기체 크로마토그래피의 경우에, 키랄 칼럼, 예를 들면 CP-Chirasil-DeX CB (GL Science Co.사 제조) 등을 분리를 위해 이용한다.
3) 부분입체이성질체 방법
라세미 혼합물이 광학적으로 활성인 시약과 화학적으로 반응하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하며, 이는 통상적인 분리 수단 (예를 들면, 분별 재결정화, 크로마토그래피 등)을 거쳐 단일 화합물을 수득하며, 이는 이어서 상기 화합물로부터 광학적으로 활성인 시약 자리를 분리하기 위해 화학 처리 (예를 들면, 가수분해 반응 등)을 거쳐 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 분자내에 히드록시 또는 일차 또는 이차 아미노를 가지는 경우에, 화합물 및 광학적으로 활성인 유기산 (예를 들면, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐-아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응시켜 각각 해당하는 에스테르 또는 아미드 부분입체이성질체를 수득한다. 다른 한편으로는, 본 발명의 화합물이 카르복실산기를 가지는 경우에, 화합물 및 광학적으로 활성인 아민 또는 알코올 시약을 축합 반응시켜 아미드 또는 에스테르 부분입체이성질체를 수득한다. 분리된 부분입체이성질체은 이어서 산 또는 염기 가수분해 반응을 시키며, 이를 통해 원래 화합물의 광학 이성질체로 전환된다.
본 발명은 제한되는 것으로 해석되어서는 안되는 참고예, 실시예, 실험예 및 제형예를 참고로 하기에 상세히 설명된다.
하기 참고예 및 실시예에서, "%"는 구체적으로 지정되지 않는다면 중량%를 의미한다. 게다가, 실온은 1-30℃의 온도를 의미한다.
참고예 및 실시예에서, HPLC는 하기 조건하에 측정하였다.
측정 기구: LC-10Avp 시스템, Shimadzu Seisakusho
칼럼: CAPSEL PAK C18UG120 S-3㎛, 2.0 × 50 mm
용매:
용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물,
용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 5.50 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 5.51 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 8.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10)
주입 양: 2 ㎕, 유속:0.5 ml/분, 검출 방법: UV 220 nm
참고예 및 실시예에서, 질량 스펙트럼 (MS)을 하기 조건하에 측정하였다.
측정 기구: Micromass Ltd., platform II, Waters Corporation ZQ, 또는 Waters Corporation ZMD
이온화 방법: 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 전자 분무 이온화 (ESI)
프렙 HPLC 장치: Gilson, Inc., 고처리량 정제 시스템
칼럼: YMC Combiprep ODS-A S-5 ㎛, 20 × 50 mm
용매:
용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물,
용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 1.20 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 4.75 분 (용액 A/용액 B = 0/100), 7.30 분 (용액 A/용액 B = 0/100), 7.40 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 7.50 분 (용액 A/용액 B = 90/10)
유속: 25 ml/분, 검출 방법: UV 220nm
참고예 1
에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (20.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (24.5 g)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸히드라진 (9.3 g) 및 에탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (20.1 g). 상기 황색 오일을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해하고, 리튬 알루미늄 히드리드 (3.26 g)를 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 십수화물 (38 g)을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 15.1 g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일로부터, 이의 14.0 g을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 활성화된 이산화망간 (50 g)을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.25 g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.81(3H, s), 7.2-7.3(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.03(1H, s), 9.60(1H, s).
전술한 화합물 후에 용출된 분획으로부터, 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (3.60 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.98 (1H, s), 9.90 (1H, s).
출발 물질로서 공지된 β-케토 에스테르 (시판되는 제품을 포함)를 이용하고, 참고예 1과 유사한 방식으로, 참고예 2-13 및 16에 기재된 화합물을 제조하였다.
참고예 2
5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 41%. 무색 주상(柱狀) 결정. 융점: 82-83℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 3
5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 28%. 무색 주상 결정. 융점: 78-80℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 4
5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 25%. 무색 주상 결정. 융점: 91-92℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 5
5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 36%. 무색 고체.
NMR(CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.7-7.75 (2H, m), 8.05 (1H, s), 9.62 (1H, s).
참고예 6
1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 31%. 무색 주상 결정. 융점: 66-67℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 7
5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 48%. 담황색 오일.
H-NMR(CDCl3)δ: 3.80 (3H, s), 7.25-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.06 (1H, s), 9.61 (1H, s).
참고예 8
5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 20%. 무색 주상 결정. 융점: 115-116℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 9
1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 33%. 무색 주상 결정. 융점: 55-56℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 10
1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 60%. 무색 주상 결정. 융점: 95-97℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 11
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 34%. 무색 주상 결정. 융점: 100-101℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 12
5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 37%. 무색 주상 결정. 융점: 121-122℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 13
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 24%. 담황색 오일.
NMR(CDCl3)δ: 1.42 (3H, t, J = 7 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.06 (1H, s), 9.58 (1H, s).
참고예 14
에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (10.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (8.54 g)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 벤질히드라진-옥살레이트 (15.2 g) 및 에탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물 (11.83 g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.17 (3Hx0.7, t, J=7.2 Hz), 1.26 (3Hx0.3, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.28 (2H, m), 5.17 (2Hx0.7, s), 5.32 (2Hx0.3, s), 6.94-7.82 (9H, m), 7.90 (1Hx0.3, s), 8.05 (1Hx0.7, s).
상기 혼합물 (11.83 g)을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 리튬 알루미늄 히드리드 (1.38 g)을 조심스럽게 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체가 침전을 멈출때 까지 1N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 10.29 g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 활성화된 이산화망간 (30 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드의 혼합물 (7.8 g, 수율 59%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 5.24 (2Hx0.7, s), 5.35 (2Hx0.3, s), 6.98-7.80 (9H, m), 7.92 (1Hx0.3, s), 8.11 (1Hx0.7, s), 9.59 (1Hx0.7, s), 9.87 (1Hx0.3, s).
참고예 15
4-플루오로-N-메틸벤조히드라지드 (5.0 g), 에틸 아세토아세테이트 (4.84 g) 및 에탄올 (140 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에탄올 (50 ml)에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 4 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 무색 결정으로서 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.41 g, 수율 44%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.11 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.50 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.10-7.24 (2H, m), 7.26-7.38 (2H, m).
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.25 g)을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 리튬 알루미늄 히드리드 (0.47 g)를 조심스럽게 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체가 침전을 멈출때까지 2N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 2.59 g의 담황색 오일을 수득하였다. 상기 담황색 오일을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 활성화된 이산화망간 (20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 분말로서 5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (1.63 g, 수율 61%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 130-131℃.
참고예 16
5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
수율: 36%. 무색 주상 결정. 융점: 83-84℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 17-1
4-플루오로아닐린 (11.1 g), 에틸 포르메이트 (25.0 g) 및 에탄올 (150 ml)의 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔술포닐메틸 이소시아니드 (23.4 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟았다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (19.8 g, 85%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 114-115℃.
참고예 17-2
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (9.37 g) 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5 mol/l 톨루엔 용액, 60 ml)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 황산나트륨 십수화물 (13.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 농축하여 결정으로서 [1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]메탄올 (4.10 g, 53%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 96-98℃.
참고예 17-3
[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]메탄올 (2.50 g), 활성화된 이산화망간 (10 g) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 농축하여 결정으로서 1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카브알데히드 (2.20 g, 89%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 131-133℃.
참고예 18
4'-플루오로프로피오페논 (7.50 g), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (9.30 g), 에탄올 (100 ml) 및 아세트산 (1 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과로 수합하고, 건조하여 백색 결정으로서 N'-[1-(4-플루오로페닐)프로필리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (12.0 g, 수율 73%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, broad s).
N'-[1-(4-플루오로페닐)프로필리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드(12.0g)를 티오닐 클로라이드 (30 ml)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 쏟았다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 기류로 건조하여 황색 고체로서 4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,3-티아디아졸 (6.19 g, 65%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.71 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.7-7.8(2H, m).
4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,3-티아디아졸 (6.19 g), N-브로모숙신이미드 (12.4 g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (100 mg) 및 사염화탄소 (100 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 소듐 아세테이트 (30 g) 및 아세트산 (100 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 12시간 동안 교반하였다. 6N 염산 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카브알데히드 (360 mg, 수율 5.4%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 7.25-7.35 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 10.11 (1H, s).
참고예 19
에틸 디에톡시아세테이트 (17.6 g), 히드라진 일수화물 (5.50 g) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에탄올 (50 ml)에 용해하였다. 4-플루오로페닐 이소티오시아네이트 (15.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 5-(디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (29.3 g, 수율: 99%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6H,t, J = 7Hz), 3.45-3.5 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 5.29 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 11.21 (1H, broad s).
3.5N 질산 수용액 (0.3%의 아질산 나트륨을 포함)을 5-(디에톡시메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (25.7 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 황색 오일 (19.0 g)을 수득하였다. 상기 황색 오일을 10% 황산 수용액 (100 ml)에 용해하고, 70-75℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 2인산나트륨 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 황색 결정으로서 4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데히드 (7.25 g, 43%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 7.15-7.25 (2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 8.38(1H, s), 10.14(1H, s).
참고예 20
메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (3.92 g), p-톨루엔술포닐 아지드 (4.00 g), 트리에틸아민 (2.02 g) 및 아세토니트릴 (30 ml)의 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. Lawesson 시약 (8.10 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)을 상기 황색 오일에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 메틸 5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-카르복실레이트 (1.95 g, 수율 41%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.55-7.6 (2H, m).
디이소부틸알루미늄 히드리드 (1.5N 톨루엔 용액, 10 ml)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 메틸 5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-카르복실레이트 (1.19 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 [5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]메탄올 (0.80 g, 수율 76%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 5.05 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.55-7.6 (2H, m).
[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]메탄올 (0.75 g)을 테트라히드로푸란 (30 ml)에 용해하고, 활성화된 이산화망간 (3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (0.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 80 mg)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 6N 염산 수용액 (10 ml) 및 아세트산 (5 ml)을 상기 황색 오일에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 담황색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]아크릴산 (190 mg, 수율: 21%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ: 6.98(1H, d, J = 15.5Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 12.67 (1H, broad s).
참고예 21
5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (350 mg), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 120 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (673 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 침전된 고체를 여과로 수합하였다. 기류로 건조 후에, 고체를 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합된 용매에 용해하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 쏟고, 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 기류로 건조하여 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (354 mg, 84%)을 수득하였다. 메탄올-이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 212-213℃.
참고예 21과 유사한 방식으로, 참고예 22-31, 33-35, 37 및 40에 기재된 화합물을 제조하였다.
참고예 22
(2E)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 28%. 무색 주상 결정. 융점: 190-192℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 23
(2E)-3-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 68%. 무색 주상 결정. 융점: 185-187℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 24
(2E)-3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 59%. 무색 주상 결정. 융점: 237-239℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 25
(2E)-3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아크릴산
수율: 70%. 무색 주상 결정. 융점: 215-216℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 26
(2E)-3-{1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}아크릴산
수율: 73%. 무색 주상 결정. 융점: 195-196℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 27
(2E)-3-[5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 30%. 무색 주상 결정. 융점: 186-187℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 28
(2E)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 38%. 무색 주상 결정. 융점: 191-192℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 29
(2E)-3-[5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 46%. 무색 주상 결정. 융점: 246-247℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 30
(2E)-3-[1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 53%. 무색 주상 결정. 융점: 216-217℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨)
참고예 31
(2E)-3-[1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 43%. 무색 주상 결정. 융점: 221-222℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 32
참고예 14에서 제조된 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 및 1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드의 혼합물 (3.9 g), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 667 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (3.43 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 에틸 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 및 에틸 (2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트의 혼합물 (4.0 g, 82%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.30 (3H, m), 4.08-4.24 (2H, m), 5.20 (2Hx0.7, s), 5.33 (2Hx0.3, s), 6.08 (1Hx0.3, d, J=16.2 Hz), 6.16 (1Hx0.7, d, J=15.9 Hz), 6.96-7.60 (10H, m), 7.62 (1Hx0.3, s), 7.88 (1Hx0.7, s).
참고예 33
(2E)-3-[1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 62%. 무색 주상 결정. 융점: 160-161℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 34
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 63%. 무색 주상 결정. 융점: 208-209℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 35
(2E)-3-(5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴산
수율: 85%. 무색 주상 결정. 융점: 160℃ (분해)(메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 36
참고예 32에서 제조된 에틸 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 및 에틸 (2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트의 혼합물 (4.0 g), 2N 수산화나트륨 수용액 (11 ml) 및 메탄올 (20 ml)의 혼합물을 60℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (22 ml)을 반응 혼합물에 쏟았다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세정하고, 기류로 건조하여 분말로서 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 (2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산의 혼합물 (3.5 g, 95%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 5.25 (2Hx0.7, s), 5.38 (2Hx0.3, s), 6.23 (1Hx0.3, d, J=15.6 Hz), 6.25 (1Hx0.7, d, J=15.9 Hz), 6.90-7.60 (10H, m), 8.16 (1Hx0.7, s), 8.51 (1Hx0.3, s).
참고예 37
(2E)-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산
수율: 63%. 무색 주상 결정. 융점: 203-204℃ (메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
참고예 38
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (20% 톨루엔 용액, 1.0 g)을 -78℃에서 비스(2,2,2-트리플루오로에틸) (메톡시카르보닐메틸) 포스포네이트 (318 mg), 18-크라운-6 (1.32 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (216 mg)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 수성 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 메탄올 (5 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N 염산을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 결정으로서 (2Z)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산(77 mg, 수율 30%)을 수득하였다. 융점: 205-206℃.
참고예 39
메틸 (2Z)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (300 mg), 메탄올 (5 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 결정으로서 (2Z)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산(220 mg, 수율 78%)을 수득하였다. 융점: 205-206℃.
참고예 40
(2E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]아크릴산
수율: 85%. 무색 결정. 융점: 250℃에서 분해됨.
NMR(DMSO-d6)δ: 6.17 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.16 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.76 (1H, broad, s), 8.02 (1H, broad, s), 12.35 (1H, broad, s).
참고예 41
4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데히드 (3.83 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (5.60 g), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.88 g) 및 테트라히드로푸란 (130 ml)의 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 6N 염산 수용액 (100 ml)에 용해하고, 환류하에 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 이인산 나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 중화하였다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 담황색 결정으로서 (2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아크릴산 (3.60 g, 수율 76%)을 수득하였다. 융점: 226-229℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 42
소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 60 mg)를 0℃에서 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드 (168 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (400 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 농축하고, 잔류물을 6N 염산 (18 ml) 및 아세트산 (2 ml)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟았다. 1N 수산화나트륨을 중화를 위해 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 무색 결정으로서 (2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아크릴산 (159 mg, 78%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.99 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 16Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 16Hz), 7.61 (1H, s).
참고예 43
참고예 42에 예시된 방법에 따라, (2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산을 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드로부터 합성하였다. 수율: 56%. 무색 결정.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.91 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.95 (1H, s).
참고예 44
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (0.80 g), 5% 팔라듐-탄소 (0.30 g), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 대기압의 수소 대기에서 6 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 무색 고체로서 3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (0.78 g, 수율 97%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.50 (2H, t, J = 7Hz), 2.69 (2H, t, J = 7Hz), 3.71 (3H, s), 7.1-7.25 (2H, m), 7.25-7.3 (2H, m), 7.42 (1H, s).
참고예 45
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (1.50 g), 1-브로모-2-부탄온 (1.27 g) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트 (7:1-4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 갈색 오일로서 4-에틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸(1.59 g, 수율 84%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.80 (2H, qd, J=7.6, 1.0 Hz), 4.41 (2H, s), 6.80 (1H, t, J=1.0 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 8,15-8.22 (2H, m).
참고예 46
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (1.50 g), 에틸 브로모피루베이트 (1.64 g) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여, 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 담황색 결정으로서 수득하였다 (1.79 g, 수율 81%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 122-123℃.
참고예 47
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (0.50 g), 1-브로모-2-프로판온 (0.43 g) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여, 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 4-메틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸을 담황색 결정으로서 수득하였다 (0.37 g, 수율 63%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:81-82℃.
참고예 48
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (0.80 g), 클로로아세트알데히드 (40% 수용액, 2.88 g) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여, 헥산-에틸 아세테이트 (9:1-2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (0.35 g, 수율 39%).
NMR(CDCl3)δ: 4.45 (2H, s), 7.26 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).
참고예 49
2-(4-니트로페닐)아세토히드라지드 (2.50 g), 트리에틸 오르토포르메이트 (5.69 g), 메탄술폰산 (0.25 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여, 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 2-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸을 담황색 결정으로서 수득하였다 (1.92 g, 수율 73%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:104-105℃.
참고예 50
2-(4-니트로페닐)아세토히드라지드 (7.0 g), 트리메틸 오르토부티레이트 (16.01 g), 메탄술폰산 (0.69 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여, 헥산-에틸 아세테이트 (3:2-1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 2-(4-니트로벤질)-5-프로필-1,3,4-옥사디아졸을 무색 오일로서 수득하였다 (7.73 g, 수율 87%).
NMR(CDCl3)δ: 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69-1.89 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, s), 7.47-7.53 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m).
참고예 51
4-니트로벤즈알데히드 (15.1 g), 1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (11.70 g), 피페리딘 (1.70 g) 및 에탄올 (300 mL)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 에탄올로 세정하여 황색 결정으로서 5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (14.8 g, 수율 59%)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:272-273℃.
참고예 52
5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (4.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.7 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 요오도메탄 (6.81 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수합하여 황색 결정으로서 3-메틸-5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(4.02 g, 수율 95%)을 수득하였다. 테트라히드로푸란-헥산으로부터 이의 재결정화로 황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:233-234℃.
참고예 53
5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (3.50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.62 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 요오도에탄 (6.55 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수합하여 황색 결정으로서 3-에틸-5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(3.81 g, 수율 98%)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:217-218℃.
참고예 54
3-메틸-5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (1.0 g), 5% 팔라듐 탄소(1.0 g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL)의 혼합물을 5.0 kgf·cm-2의 수소압하에 촉매 환원시켰다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하여 무색 결정으로서 5-(4-아미노벤질)-3-메틸-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(0.71 g, 수율 79%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:91-92℃.
참고예 55
3-에틸-5-(4-니트로벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 (3.60 g), 5% 팔라듐 탄소 (5.0 g) 및 테트라히드로푸란 (300 mL)의 혼합물을 5.0 kgf·cm-2의 수소압하에 촉매 환원시켰다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 5-(4-아미노벤질)-3-에틸-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 황색 결정으로서 수득하였다 (3.05 g, 수율 94%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:103-104℃.
참고예 56
2-(4-니트로페닐)아세토히드라지드 (0.50 g), 에틸 클로로카보네이트 (0.34 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정을 수득하였다. 수득된 결정, 오산화이인 (1.50 g), 헥사메틸디실록산 (2.96 g) 및 1,2-디클로로벤젠 (10 mL)의 혼합물을 160℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 담황색 결정으로서 5-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(0.29 g, 수율 50%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:170-171℃.
참고예 57
3-(4-니트로페닐)프로피온산 (3.00 g), 4-메틸모르폴린 (2.02 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에, 0℃에서 이소부틸 클로로카보네이트 (2.95 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 히드라진 수화물 (3.85 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물, 트리에틸 오르토프로피오네이트 (8.14 g), 메탄술폰산 (0.30 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 2-에틸-5-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸(2.28 g, 수율 60%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:65-66℃.
참고예 58
3-(4-니트로페닐)프로피온산 (3.00 g), 4-메틸모르폴린 (2.02 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에 이소부틸 클로로카보네이트 (2.95 g)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 히드라진 수화물 (3.85 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물, 트리에틸 오르토포르메이트 (6.84 g), 메탄술폰산 (0.30 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸(2.70 g, 수율 80%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:93-94℃.
참고예 59
4-클로로메틸-1,3-옥사졸 히드로클로라이드 (5.16 g), 탄산칼륨 (4.19 g), 물 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL)의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물, 트리페닐포스핀 (7.95 g) 및 아세토니트릴 (200 mL)의 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 무색 결정으로서 [(1,3-옥사졸-4-일)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드(8.11 g, 수율 68%)를 수득하였다. 융점:268-270℃.
참고예 60
4-클로로메틸-2-에틸-1,3-옥사졸 (4.87 g), 트리페닐포스핀 (7.89 g) 및 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 무색 결정으로서 [(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드(10.02 g, 수율 79%)를 수득하였다. 아세토니트릴-디에틸 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:222-223℃.
참고예 61
4-니트로벤즈알데히드 (0.42 g), 탄산칼륨 (0.58 g), [(1,3-옥사졸-4-일)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.65 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-테트라히드로푸란 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 황색 결정을 수득하였다. 수득된 결정, 5% 팔라듐 탄소 (1.00 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 4-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아닐린 (0.27 g, 수율 47%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:69-70℃.
참고예 62
4-니트로벤즈알데히드 (1.0 g), 탄산칼륨 (1.37 g), [(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]트리페닐포스포늄 클로라이드 (4.20 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 황색 오일을 수득하였다. 수득된 오일, 5% 팔라듐 탄소 (2.00 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 갈색 오일로서 4-[2-(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아닐린(1.11 g, 수율 73%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.39 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.84-3.08 (6H, m), 3.56 (2H, brs), 6.59-6.66 (3H, m), 6.95-7.00 (2H, m).
참고예 63
5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (1.0 g), 말론산 (0.67 g), 피페리딘 (0.54 g) 및 비스(2-메톡시에틸)에테르 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 및 1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:9, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산(0.12 g, 수율 10%)을 수득하였다. 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:276-277℃.
참고예 64
3-(4-니트로페닐)프로피온산 (13.45 g), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 및 테트라히드로푸란 (300 mL)의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드 (10.5 g)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해하고, 25% 수성 암모니아 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (11.80 g, 수율 88%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:177-178℃.
참고예 65
3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (0.50 g), 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디술피드 (0.81 g) 및 피리딘 (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N 염산을 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 3-(4-니트로페닐)프로판티오아미드(0.40 g, 수율 73%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:157-158℃.
참고예 66
3-(4-니트로페닐)프로판티오아미드 (1.0 g), 클로로아세트알데히드 (40% 수용액, 2.83 g) 및 tert-부탄올 (20 mL)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1,3-티아졸(0.31 g, 수율 28%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:92-93℃.
참고예 67
3-(4-니트로페닐)프로판티오아미드 (1.25 g), 1-브로모-2-부탄온 (0.98 g) 및 tert-부탄올 (30 mL)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-2:1, v/v)로 용출된 분획로 용출된 분획으로부터 황색 오일로서 4-에틸-2-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1,3-티아졸(1.48 g, 수율 95%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.78 (2H, qd, J=7.6, 1.0 Hz), 3.17-3.37 (4H, m), 6.73 (1H, t, J=1.0 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m).
참고예 68
4-니트로페놀 (3.92 g), 4-클로로메틸-1,3-티아졸 히드로클로라이드 (4.0 g), 탄산칼륨 (8.13 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 무색 결정으로서 4-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3-티아졸(3.38 g, 수율 61%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:175-176℃.
참고예 69
4-니트로페놀 (5.48 g), 4-클로로메틸-2-에틸-1,3-티아졸 (7.40 g), 탄산칼륨 (5.45 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 2-에틸-4-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3-티아졸(3.60 g, 수율 35%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:79-80℃.
참고예 70
2-(4-니트로페녹시)아세트산 (5.0 g), 4-메틸모르폴린 (3.34 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에, 이소부틸 클로로카보네이트 (4.86 g)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 히드라진 일수화물 (6.36 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수합하여 무색 결정으로서 2-(4-니트로페녹시)아세토히드라지드(1.30 g, 수율 24%)를 수득하였다. 테트라히드로푸란-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:191-192℃.
참고예 71
2-(4-니트로페녹시)아세토히드라지드 (1.10 g), 메탄술폰산 (0.10 g), 트리에틸 오르토포르메이트 (2.31 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 2-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸(0.79 g, 수율 69%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:125-126℃.
참고예 72
2-(4-니트로페닐)아세트아미드 (15.0 g), 1-브로모-2-프로판온 (19.03 g), 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물, 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 오렌지색 결정으로서 4-메틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-옥사졸(1.50 g, 수율 8.2%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:67-68℃.
참고예 73
2-(4-니트로페녹시)아세토히드라지드 (1.57 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL)의 혼합물에, 아세틸 클로라이드 (0.70 g)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물, 오산화이인 (1.76 g), 헥사메틸디실록산 (4.03 g) 및 1,2-디클로로벤젠 (10 mL)의 혼합물을 140℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:2-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 2-메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸(0.41 g, 수율 56%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:105-106℃.
참고예 74
2-(4-니트로페닐)아세트아미드 (14.6 g), 1-브로모-2-부탄온 (20.46 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)의 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물, 탄산칼륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 갈색 결정으로서 4-에틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-옥사졸(2.65 g, 수율 14%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 갈색 주상 결정을 수득하였다. 융점:58-59℃.
참고예 75
에틸 (4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트 (0.30 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에, 1 M 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 벤질 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐카바메이트(0.17 g, 수율 59%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:117-118℃.
참고예 76
에틸 (4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)아세테이트 (15.3 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에, 1 M 에틸 마그네슘 브로마이드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 500 g)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 벤질 4-(2-에틸-2-히드록시부틸)페닐카바메이트를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정 (6.86 g, 수율 43%)을 수득하였다. 융점:99-100℃.
참고예 77
벤질 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐카바메이트 (8.60 g), 10% 팔라듐 탄소 (9.0 g) 및 테트라히드로푸란 (300 mL)의 혼합물을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 1-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-2-올(3.54 g, 수율 75%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:107-108℃.
참고예 78
벤질 4-(2-에틸-2-히드록시부틸)페닐카바메이트 (6.30 g), 10% 팔라듐 탄소 (5.0 g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL)의 혼합물을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하여 무색 결정으로서 3-(4-아미노벤질)-3-펜탄올(3.51 g, 수율 95%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:85-86℃.
참고예 79
히드록실아민 히드로클로라이드 (21.5 g) 및 디메틸 술폭시드 (50 mL)의 혼합물에, 28% 소듐 메톡시드 메탄올 용액 (59.6 g)을 실온에서 적가하였다. 디메틸 술폭시드 중의 (4-니트로페닐)아세토니트릴 (10.0 g)의 용액 (50 mL)을 추가로 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 갈색 결정으로서 N'-히드록시-2-(4-니트로페닐)에탄이미드아미드(7.10 g, 수율 59%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 갈색 주상 결정을 수득하였다. 융점:170-171℃.
참고예 80
N'-히드록시-2-(4-니트로페닐)에탄이미드아미드 (2.38 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (30 mL)의 혼합물에, 아세틸 클로라이드 (0.96 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물 및 크실렌 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 수득된 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-3:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 오렌지색 결정으로서 5-메틸-3-(4-니트로벤질)-1,2,4-옥사디아졸(1.00 g, 수율 37%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 오렌지색 주상 결정을 수득하였다. 융점:66-67℃.
참고예 81
5-메틸-3-(4-니트로벤질)-1,2,4-옥사디아졸 (3.89 g), Lindlar 촉매 (2.0 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)의 혼합물을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 갈색 오일로서 4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]아닐린(0.33 g, 수율 10%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.52 (3H, s), 3.62 (2H, brs), 3.92 (2H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m).
참고예 82
1-브로모-3-(4-니트로페닐)-2-프로판온 (0.50 g), 프로판티오아미드 (0.17 g) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (9:1-4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 2-에틸-4-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸(0.45 g, 수율 96%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.38 (3H, t, J=7.5 Hz), 3.02 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.19 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.40-7.44 (2H, m), 8.15-8.18 (2H, m).
참고예 83
N'-히드록시-2-(4-니트로페닐)에탄이미드아미드 (6.17 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL)의 혼합물에, 프로피오닐 클로라이드 (3.22 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물 및 크실렌 (200 mL)의 혼합물을 공비추출 탈수와 함께 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 갈색 결정으로서 5-에틸-3-(4-니트로벤질)-1,2,4-옥사디아졸(4.40 g, 수율 60%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:69-70℃.
참고예 84
5-에틸-3-(4-니트로벤질)-1,2,4-옥사디아졸 (4.30 g), 철(환원됨, 5.14 g), 염화칼슘 (0.20 g) 및 80% 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 오렌지색 오일로서 4-[(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]아닐린(2.73 g, 수율 73%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.86 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.62 (2H, brs), 3.93 (2H, s), 6.61-6.66 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m).
참고예 85
1-브로모-3-(4-니트로페닐)-2-프로판온 (0.80 g), 티오아세트아미드 (0.23 g) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 2-메틸-4-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸(0.58 g, 수율 79%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:118-119℃.
참고예 86
5-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (1.0 g), 요오도메탄 (0.97 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.20 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 3-메틸-5-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(0.75 g, 수율 71%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:115-116℃.
참고예 87
5-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (1.50 g), 요오도에탄 (1.59 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.30 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1-2:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 3-에틸-5-(4-니트로벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (0.99 g, 수율 59%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:108-109℃.
참고예 88
5-(4-니트로벤질)-1H-테트라졸 (5.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 1.17 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 요오도에탄 (5.69 g)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 쏟았다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:2, v/v)으로 용출된 분획으로부터 갈색 오일로서 2-에틸-5-(4-니트로벤질)-2H-테트라졸(2.70 g, 수율 48%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.63 (3H, t, J=7.5 Hz), 4.35 (2H, s), 4.63 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 8.16-8.20 (2H, m).
게다가, 그 후에 순차적으로 용출된 분획으로부터 갈색 결정으로서 1-에틸-5-(4-니트로벤질)-1H-테트라졸(0.65 g, 수율 11%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 갈색 주상 결정을 수득하였다. 융점:104-105℃.
NMR(CDCl3)δ: 1.44 (3H, t, J=7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.40 (2H, s), 7.40-7.44 (2H, m), 8.20-8.24 (2H, m).
참고예 89
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (1.11 g), 2-클로로-3-부탄온 (0.75 g) 및 tert-부탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 4 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 4,5-디메틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸(0.67 g, 수율 47%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:93-94℃.
참고예 90
2-(4-니트로페닐)에탄티오아미드 (7.0 g), 2-클로로-시클로헥사논 (7.28 g) 및 tert-부탄올 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (3:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담갈색 결정으로서 2-(4-니트로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸(6.58 g, 수율 66%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:118-119℃.
참고예 91
2-(4-니트로벤질)-5-프로필-1,3,4-옥사디아졸 (7.70 g), 5% 팔라듐 탄소 (7.0 g) 및 테트라히드로푸란 (200 mL)을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1-1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 4-[(5-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아닐린(3.74 g, 수율 55%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:60-61℃.
실시예 91과 유사한 방식으로, 실시예 92-112에 기재된 화합물을 생성하였다.
참고예 92
5-(4-아미노벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 75%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:267-268℃.
참고예 93
4-[2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 97%).
NMR(CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.6Hz), 2.92-3.11 (4H, m), 3.61 (2H, brs), 6.58-6.66 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m).
참고예 94
4-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]아닐린을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 77%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:73-74℃.
참고예 95
4-[2-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]아닐린을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 96%).
NMR(CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.73-2.85 (2H, m), 2.93-3.07 (2H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.58 (2H, brs), 6.59-6.71 (3H, m), 6.90-7.11 (2H, m).
참고예 96
4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)아닐린을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 78%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:114-115℃.
참고예 97
4-[(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]아닐린을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율 83%).
NMR(CDCl3)δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.44 (2H, brs), 5.08 (2H, d, J=0.9 Hz), 6.60-6.65 (2H, m), 6.79-6.84 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=0.9 Hz).
참고예 98
4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일메톡시)아닐린을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 83%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:56-57℃.
참고예 99
4-[(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]아닐린을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 80%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:84-85℃.
참고예 100
4-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 87%).
NMR(CDCl3)δ: 2.55 (3H, s), 3.49 (2H, brs), 5.13 (2H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 6.80-6.86 (2H, m).
참고예 101
4-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 94%).
NMR(CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.52 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.63 (2H, brs), 3.96 (2H, s), 6.61-6.66 (2H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.23 (1H, s).
참고예 102
4-[(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 92%).
NMR(CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J=7.5 Hz), 3.01 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.59 (2H, brs), 3.98 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.62-6.67 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m).
참고예 103
{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 95%).
NMR(CDCl3)δ: 2.68 (3H, s), 3.59 (2H, brs), 3.97 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.63-6.67 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m).
참고예 104
5-(4-아미노벤질)-3-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 71%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:88-89℃.
참고예 105
4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]아닐린을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 81%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:104-105℃.
참고예 106
4-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 94%).
NMR(CDCl3)δ: 3.61 (2H, brs), 4.11 (2H, s), 4.28 (3H, s), 6.62-6.65 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m).
참고예 107
4-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]아닐린을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 78%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:94-95℃.
참고예 108
4-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]아닐린을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 98%).
NMR(CDCl3)δ: 1.60 (3H, t, J=7.4 Hz), 3.61 (2H, brs), 4.12 (2H, s), 4.59 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.60-6.65 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m).
참고예 109
6-아미노-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 96%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:205-207℃ (분해).
참고예 110
4-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)아닐린을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 78%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:105-106℃.
참고예 111
4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아닐린을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 82%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:91-92℃.
참고예 112
4-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일메틸)아닐린을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 95%).
NMR(CDCl3)δ: 1.80-1.85 (4H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.62 (2H, brs), 4.12 (2H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 7.08-7.20 (2H, m).
참고예 113
4'-플루오로아세토페논 (4.00 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (4.48 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 메탄올의 제거와 함께 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (48 ml)를 용해를 위해 첨가하였다. 물 (7 ml)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (6.06 g)을 용해하고, 에틸히드라진 (1.91 g)을 적가함으로서 별도로 제조된 용액을 이전에 언급된 에틸 아세테이트 용액에 약 5분에 걸쳐 25-30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하고, 5% 수성 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 10% 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 정량적으로 오일로서 1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.38-1.43 (3H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 6.24 (1H, s), 7.14-7.17 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.53 (1H,s).
N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중에 수득된 오일 용액에, 약 2 시간에 걸쳐 70-80℃에서 옥시염화인 (7.55 g)을 적가하였다. 혼합물을 80-85℃에서 1 시간 동안 및 90 - 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (16 ml)을 40℃ 이하에서 적가하고, 4N 수산화칼륨 수용액을 30℃ 이하에서 적가하여 pH 7-8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v)으로 용출하여 오일로서 1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (3.66 g, 수율 58%)를 수득하였다.
NMR (CDCl3)δ: 1.39-1.45 (3H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 8.05 (1H, s), 9.58 (1H, s).
참고예 114
4'-플루오로아세토페논 (3.95 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (4.43 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 메탄올의 제거와 함께 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (48 ml)를 용해를 위해 첨가하였다. 물 (5 ml)에 벤질히드라진 모노히드로클로라이드 (4.99 g)를 용해함으로써 별도로 제조된 용액을 25 - 30℃에서 약 5 분에 걸쳐 이전에 언급된 에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 5% 수성 탄산수소나트륨을 첨가함으로서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 10% 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 정량적으로 오일로서 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 5.32 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=1.84 Hz), 7.02-7.10 (4H, m), 7.24-7.31 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=1.82 Hz).
N,N-디메틸포름아미드 (16 ml)에 수득된 오일 용액에, 약 2 시간에 걸쳐 70 - 80℃에서 옥시염화인 (7.45 g)을 적가하였다. 혼합물을 80 - 85℃에서 1 시간 및 90 - 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (16 ml)을 40℃ 이하에서 적가하고, 4N 수산화칼륨 수용액을 30℃ 이하에서 적가하여 pH 7-8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:5, v/v)으로 용출하여 오일로서 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (5.18 g, 수율 65%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 5.24 (2H, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.27-7.33 (5H, m), 8.10 (1H, s), 9.60 (1H, s).
참고예 115
p-메틸아세토페논 (5.00 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6.66 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 메탄올의 제거와 함께 추가로 10 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (60 ml)를 용해를 위해 첨가하였다. 물 (7 ml)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (7.80 g)을 용해하고, 메틸히드라진 (1.89 g)을 적가함으로써 별도로 제조된 용액을 25 - 30℃에서 약 5 분에 걸쳐 이전에 언급된 에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 5% 수성 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 10% 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 정량적으로 오일로서 1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.26 (1H, d, J=1.88Hz), 7.23-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=1.86 Hz).
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중에 수득된 오일 용액에, 70 - 80℃에서 약 2 시간에 걸쳐 옥시염화인 (9.71 g)을 적가하였다. 혼합물을 80 - 85℃에서 1 시간 및 90 - 95℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물 (16 ml)을 40℃ 이하에서 적가하고, 4N 수산화칼륨 수용액을 30℃ 이하에서 적가하여 pH 7-8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:7-1:5, v/v)으로 용출하여 오일로서 1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (4.52 g, 수율 61%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.47 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.31-7.38 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.61 (1H, s).
참고예 116
p-메톡시아세토페논 (5.00 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (5.95 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 메탄올의 제거와 함께 추가로 10 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (60 ml)를 용해를 위해 첨가하였다. 물 (7 ml)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (6.97 g)을 용해하고, 메틸히드라진 (1.69 g)을 적가함으로써 별도로 제조된 용액을 25 - 30℃에서 약 5 분에 걸쳐 이전에 언급된 에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 5% 수성 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 10% 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 정량적으로 오일로서 5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.25 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.49 (1H, s).
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 수득된 오일 용액에, 70 - 80℃에서 약 2 시간에 걸쳐 옥시염화인 (8.55 g)을 적가하였다. 혼합물을 80 - 85℃에서 1 시간 및 90 - 95℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 40℃ 이하에서 적가하고, 4N 수산화칼륨 수용액을 30℃ 이하에서 적가하여 pH 7-8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:7-1:4, v/v)로 용출하여 오일로서 5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (4.05 g, 수율 56%)를 수득하였다.
NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.04-7.08 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.02 (1H, s), 9.61 (1H, s).
참고예 117
4'-플루오로아세토페논 (10.00 g), N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (11.21 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대기압에서 메탄올의 제거와 함께 추가로 8 시간 동안 교반하였다. 25 - 30℃로 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (120 mL)를 용해를 위해 첨가하였다. 물 (3 mL)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (15.1 g)을 현탁하고, 25℃ 이하에서 35% 수성 메틸히드라진 용액 (10.48 g)을 적가함으로써 별도로 제조된 용액을 약 10 분에 걸쳐 25℃의 내부 온도에서 이전에 언급된 에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 5% 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 5% 염수로 연속적으로 세정하였다. 용매를 증발시켜 정량적으로 오일로서 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.86 (3H, s), 6.27 (1H, s), 7.11-7.18 (2H,m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.50 (1H, s).
디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 수득된 오일 용액에, 약 3 시간에 걸쳐 70 - 80℃에서 옥시염화인 (18.87 g)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 및 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 40℃ 이하에서 적가하고, 4N 수산화칼륨 수용액을 30℃ 이하의 내부 온도에서 적가하여 pH 7.5-8.0으로 조절하였다. 물 (28 mL)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 20% 에탄올로 세정하였다. 수득된 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (11.01 g, 수율 74%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.80 (3H, s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 8.03 (1H, s), 9.61 (1H, s).
참고예 118
5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (3.00 g), 말론산 (1.99 g) 및 비스(2-메톡시에틸) 에테르 (9 mL)의 혼합물에, 약 10 분에 걸쳐 피페리딘 (1.89 mL)을 적가하였다. 혼합물을 90 - 95℃에서 1 시간 동안 교반하고, 추가로 105 - 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각 후에, 톨루엔 (12 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액 (6 mL)으로 추출하였다. 수성층을 합하고, 톨루엔으로 세정하였다. 층을 20 - 30℃에서 2N 염산으로 pH 3.5-4.0으로 조절하고, 물 (9 mL)을 적가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반 후에, 침전된 결정을 여과로 수합하고, 20% 에탄올로 세정하여 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (3.24 g, 수율 90%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ: 3.73 (3H, s), 6.25 (1H, d, J=15.9Hz), 7.14 (1H, d, J=15.9Hz), 7.41-7.56 (4H, m), 8.09 (1H, s), 12.11 (1H, br).
참고예 119
에틸 3-(3-푸릴)-3-옥소프로피오네이트 (7.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6.15 g)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸히드라진 (5.92 g) 및 에탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담적색 오일(7.55 g)을 수득하였다. 상기 담적색 오일을 테트라히드로푸란 (250 mL)에 용해하고, 리튬 알루미늄 히드리드 (1.3 g)를 조심스럽게 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전을 멈출때까지 1N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (4.89 g). 상기 황색 오일을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 여기에 활성화된 이산화망간 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (4.25 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:70-71℃.
전술한 화합물 이후에 용출된 분획으로부터, 3-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (0.60 g)를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:77-78℃.
참고예 120
5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (900 mg), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 245 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.26 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 에틸 (2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (866 mg, 69%)를 수득하였다. 융점:82-83℃.
참고예 121
에틸 (2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (800 mg), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (6.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 쏟고, 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 기류로 건조하여 결정으로서 (2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (703 mg, 99%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:218-219℃.
참고예 122
에틸 3-옥소-3-(2-티에닐)프로피오네이트 (10.3 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (7.28 g)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸히드라진 (7.19 g) 및 에탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 쏟았다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담적색 오일을 수득하였다 (9.37 g). 상기 담적색 오일을 테트라히드로푸란 (250 mL)에 용해하고, 리튬 알루미늄 히드리드 (1.5 g)를 조심스럽게 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전을 멈출때까지 1N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반 후에, 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (6.53 g). 상기 황색 오일을 테트라히드로푸란 (250 mL)에 용해하였다. 활성화된 이산화망간 (15 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 오일로서 1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (3.10 g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.92 (3H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=5.1, 1.2 Hz), 8.03 (1H, s), 9.74 (1H, s).
전술한 화합물 후에 용출된 분획으로부터, 1-메틸-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (1.81 g)를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:71-72℃.
참고예 123
1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (2.0 g), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 0.5 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (2.57 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 담황색 주상 결정으로서 에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (2.09 g, 77%)를 수득하였다. 융점:73-74℃.
참고예 124
에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (2.0 g) 및 메탄올 (20 ml)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (7.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 쏟고, 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 기류로 건조하여 결정으로서 (2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (1.69 g, 95%)을 수득하였다. 메탄올-이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:210-212℃.
참고예 125
에틸 3-옥소-3-(3-피리디닐)프로피오네이트 (7.58 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6.07 g)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸히드라진 (5.85 g) 및 메탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 쏟았다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 오일로서 메틸 1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 13%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.44-7.50 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.72-8.76 (1H, m).
참고예 126
메틸 1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물에, 조심스럽게 리튬 알루미늄 히드리드 (192 mg)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전을 멈출때까지 1N 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반 후에, 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다 (0.95 g). 상기 황색 오일을 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해하였다. 활성화된 이산화망간 (3 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 담황색 주상 결정으로서 1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (770 mg, 82%)를 수득하였다. 융점:118-119℃.
참고예 127
1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-카브알데히드 (750 mg), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 176 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.08 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 담황색 주상 결정으로서 에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (770 mg, 75%)를 수득하였다. 융점:159-160℃.
참고예 128
에틸 (2E)-3-[1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트 (700 mg) 및 메탄올 (5 ml)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (2.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 포화 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 쏟아 pH 5로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 담황색 주상 결정으로서 (2E)-3-[1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (296 mg, 47%)을 수득하였다. 융점:236-237℃.
참고예 129
1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (400 mg), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 155 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (795 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 에틸 (2E)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (304 mg, 49%)를 수득하였다. 융점:82-83℃.
참고예 130
에틸 (2E)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (380 mg) 및 메탄올 (20 ml)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (2.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 (2E)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴산 (283 mg, 87%)을 수득하였다. 융점:217-219℃.
참고예 131
1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (2.59 g), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 1.13 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (5.8 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 에틸 (2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (2.72 g, 64%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:43-44℃.
참고예 132
에틸 (2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트 (2.5 g), 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨 수용액 (13.9 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 비결정성 형태로서 (2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴산 (1.75 g, 83%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 3.93 (3H, s), 6.16 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.72 (1H, s).
참고예 133
디에틸 [3-(브로모메틸)벤질]포스포네이트 (10 g), 포타슘 프탈이미드 (5.77 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 디에틸 {3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]벤질}포스포네이트 (9.40 g, 78%)를 수득하였다. 융점:100-101℃.
참고예 134
디에틸 [2-(브로모메틸)벤질]포스포네이트 (11.2 g), 포타슘 프탈이미드 (6.46 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 디에틸 {2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]벤질}포스포네이트 (11.3 g, 83%)를 수득하였다. 융점:91-92℃.
참고예 135
메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (7.06 g), 4-니트로벤질 브로마이드 (10 g), 탄산칼륨 (16.6 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 메틸 1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (1.50 g, 12%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:126-130℃.
전술한 화합물 후에 용출된 분획으로부터, 메틸 1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (1.49 g, 12%)를 결정으로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:175-177℃.
참고예 136
메틸 1-(4-니트로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (1.3 g), 10% 팔라듐 탄소 (130 mg) 및 에탄올 (200 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 여과로 반응 혼합물로부터 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 메틸 1-(4-아미노벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트 (0.88 g, 76%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:101-103℃.
참고예 137
1-(2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 (18.7 g), 피라졸 (5.53 g) 및 수산화칼륨 (4.56 g)의 혼합물을 140℃에서 8 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1H-피라졸 (1.37g, 8%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:92-93℃.
참고예 138
1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1H-피라졸 (0.8 g), 10% 팔라듐 탄소 (80 mg) 및 에탄올 (200 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1H-피라졸 (520 mg, 75%)을 수득하였다. 융점:73-74℃.
참고예 139
4-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (8.0 g), 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (10.47 g), 포화 수성 탄산수소나트륨 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 에틸 4-[(4-니트로벤질)아미노]-4-옥소부타노에이트 (10.3 g, 87%)를 수득하였다. 융점:104-106℃.
참고예 140
에틸 4-[(4-니트로벤질)아미노]-4-옥소부타노에이트 (10 g), 10% 팔라듐 탄소 (1 g) 및 에탄올 (300 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 에틸 4-[(4-아미노벤질)아미노]-4-옥소부타노에이트 (3.6 g, 40%)를 수득하였다. 융점:62-64℃.
참고예 141
2-(4-니트로벤질)-2H-테트라졸 (5 g), 10% 팔라듐 탄소 (500 mg), 에탄올 (100 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 황색 주상 결정으로서 2-(4-아미노벤질)-2H-테트라졸 (2.83 g, 66%)을 수득하였다. 융점:86-87℃.
참고예 142
1-(4-니트로벤질)-1H-테트라졸 (5 g), 10% 팔라듐 탄소 (500 mg), 에탄올 (100 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 황색 주상 결정으로서 1-(4-아미노벤질)-1H-테트라졸 (3.03 g, 71%)을 수득하였다. 융점:138-140℃.
참고예 143
[1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸-2-일]메탄올 (3.6 g), 10% 팔라듐 탄소 (400 mg) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 [1-(4-아미노벤질)-1H-이미다졸-2-일]메탄올 (2.53 g, 95%)을 수득하였다. 융점:125℃(분해)
참고예 144
4-메틸-1H-이미다졸 (25.5 g), 4-니트로벤질 브로마이드 (56 g), 탄산칼륨 (86 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 메탄올-에틸 아세테이트 (1:20, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 5-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 (1.6 g, 3%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:120-121℃.
전술한 화합물 전에 용출된 분획으로부터, 4-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 및 5-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸의 혼합물 (25 g, 4-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸을 약 75% 포함)을 수득하였다.
참고예 145
전술한 참고예 144에서 수득된 4-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 및 5-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸의 혼합물 (25 g, 4-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸을 약 75% 포함), 10% 팔라듐 탄소 (3 g) 및 에탄올 (500 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 1-(4-아미노벤질)-4-메틸-1H-이미다졸 (3.91 g)을 수득하였다. 융점:141-142℃.
참고예 146
5-메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 (1.4 g), 10% 팔라듐 탄소 (200 mg) 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 1-(4-아미노벤질)-5-메틸-1H-이미다졸 (1.17 g, 97%)을 수득하였다. 융점: 124-125℃.
참고예 147
4-에틸-1H-이미다졸 (2.46 g), 4-니트로벤질 브로마이드 (6.08 g), 탄산칼륨 (7.08 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 황색 오일로서 4-에틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 (1.95 g)을 수득하였다. 4-에틸-1-(4-니트로벤질)-1H-이미다졸 (1.95 g), 10% 팔라듐 탄소 (200 mg) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 1-(4-아미노벤질)-5-메틸-1H-이미다졸 (1.44 g)을 수득하였다. 융점:137-138℃.
참고예 148
5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (5.0 g), 4-니트로벤질 브로마이드 (6.16 g), 탄산칼륨 (7.88 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml)의 혼합물을 60℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 메탄올-에틸 아세테이트 (1:20, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 5,6-디메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-벤즈이미다졸 (2.6 g, 32%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담적색 주상 결정을 수득하였다. 융점:175-177℃.
참고예 149
5,6-디메틸-1-(4-니트로벤질)-1H-벤즈이미다졸 (2.5 g), 10% 팔라듐 탄소 (300 mg), 에탄올 (150 ml) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 1-(4-아미노벤질)-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (1.88 g, 84%)을 수득하였다. 융점:238-239℃.
참고예 150
1-(4-니트로벤질)-1H-인다졸 (9.25 g), 10% 팔라듐 탄소 (1 g), 에탄올 (100 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 아세톤-헥산으로부터 잔류물의 재결정화로 무색 주상 결정으로서 4-(1H-인다졸-1-일메틸)아닐린 (6.77 g, 83%)을 수득하였다. 융점:110-111℃.
참고예 151
2-(4-니트로벤질)-2H-1,2,3-벤조트리아졸 (1.0 g), 10% 팔라듐 탄소 (100 mg) 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 반응 혼합물로부터 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 4-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일메틸)아닐린 (313 mg, 35%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:229-230℃.
참고예 152
5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (4.50 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 혼합물에, 메틸 마그네슘 브로마이드 (1 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 25 ml)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 아세톤 (60 ml)에 용해하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고, 시약의 적색이 더 이상 사라지지 않을 때까지 Jones 시약 ([New Courses in Experiment Chemistry, Vol. 15, p. 151, Maruzen Company, Limited 발행]에 기재된 방법에 의해 제조)을 적가하였다. 이소프로필 알코올 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)에 용해하였다. 상기 용액에 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (6.0 g) 및 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 아세트산-37% 염산 (20-20 ml)의 혼합물에 용해하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟았다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 무색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-엔산 (4.60 g, 80%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 123-124℃.
참고예 153
참고예 44에 기재된 방법에 따라, 3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄산을 85%의 수율로 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-엔산으로부터 수득하였다. 무색 주상 결정. 융점: 90-91℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 154
에틸 1,5-디페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (14.9 g) 및 테트라히드로푸란 (250 ml)의 혼합물에, 디이소부틸알루미늄 히드리드 (1 mol/l 톨루엔 용액, 120 ml)를 빙냉하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1N 염산 수용액에 쏟았다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 1N 염산 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 (1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (12.6 g, 99%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 147-148℃.
참고예 155
(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (11.78 g), 트리에틸아민 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (300 ml)의 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (4.5 ml)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해하고, 생성된 용액을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 소듐 디에틸 말로네이트 용액 (디에틸 말로네이트 20.33 g, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 4.88 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 200 ml을 이용하여 제조함)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 수용액에 쏟았다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 1N 염산 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일, 6N 염산 수용액 (100 ml) 및 아세트산 (50 ml)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 물에 쏟았다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로피온산을 수득하였다.
수율: 68%. 무색 침상 결정. 융점:159-160℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 156
5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (6.68 g), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (7.47 g), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 1.30 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정을 수득하였다 (8.37 g). 결정 (4.55 g), 이산화백금 (228 mg) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 대기압의 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:2, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 오일로서 에틸 3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (4.70 g)를 수득하였다.
원소 분석: 계산치 (C15H17ClN2O2) C, 61.54; H, 5.85; N, 9.57. 관측치 C, 61.28; H, 5.95; N, 9.21.
참고예 157
에틸 3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피오네이트 (2.35 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (16 ml), 테트라히드로푸란 (30 ml) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 황산수소칼륨 용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 분말로서 3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피온산 (1.46 g, 69%)을 수득하였다. 융점:138-140℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
참고예 158
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (20% 톨루엔 용액, 3.05 g)을 비스(2,2,2-트리플루오로에틸) (메톡시카르보닐메틸)포스포네이트 (973 mg), 18-크라운-6 (4.04 g) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 더욱이, 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (312 mg)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 메틸 (2Z)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴레이트(0.35 g, 수율 95%)를 수득하였다 (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨). 융점:108-109℃.
참고예 159
1-(4-플루오로페닐)-2-프로판온 (10.0 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (8.00 g)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 헥산을 침전된 고체에 첨가하고, 이를 여과로 수합하여 담황색 고체로서 4-(디메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-2-온 (11.3 g, 수율 83%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.94 (3H, s), 2.70 (6H, broad s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.58 (1H, s).
참고예 160
4-(디메틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-2-온 (10.36 g), 메틸히드라진 (2.31 g) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 환류하에 가열하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 사염화탄소 (100 ml)에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (9.79 g) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 메탄올 (100 ml)에 용해하고, 소듐 포르메이트 (10.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-0:100, v/v)로 용출하여 하기 2종류의 화합물을 분리하였다.
[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올: (311 mg). 담황색 고체.
NMR(CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 4.74(2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.53 (1H, s).
[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올: (60 mg). 담황색 고체.
NMR(CDCl3)δ: 3.92 (3H, s), 4.72(2H, s),7.0-7.1 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.45 (1H, s).
참고예 161
[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올 (250 mg), 활성화된 이산화망간 (1.0 g) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 농축하여 담황색 결정으로서 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카브알데히드 (172 mg, 수율 70%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 4.23 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, s), 9.84 (1H, s).
참고예 162
4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드
참고예 161에 예시된 방법에 따라, 표제 화합물을 [4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올로부터 합성하였다.
수율: 80%. 담황색 고체.
NMR(CDCl3)δ: 4.05 (3H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.55-7.6 (2H, m), 10.04 (1H, s).
참고예 163
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-카브알데히드 (180 mg), 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (450 mg), 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 40 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 농축하고, 6N 염산 수용액 (3 ml) 및 아세트산 (3 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟았다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 담황색 고체로서 (2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일]아크릴산 (130 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
NMR(DMSO-d6)δ: 6.69(1H, d, J = 15.5Hz), 7.45-7.6 (3H, m), 7.75-7.85 (2H, m).
실시예 1
디메틸 4-아미노벤질포스포네이트 (0.86 g), (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (0.74 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (0.61 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.77 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 수용액에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-물로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 (2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (0.86 g, 수율 65%)를 수득하였다. 융점: 209-210℃.
실시예 1과 유사한 방식으로, 실시예 2-33, 36-50, 54-62, 65, 66, 69-77 및 80-82에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 2
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 68%. 무색 주상 결정. 융점: 208-209℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 3
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 25%. 무색 주상 결정. 융점: 223-227℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 4
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 55%. 무색 주상 결정. 융점: 199-200℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 5
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 57%. 무색 주상 결정. 융점: 199-200℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 6
(2E)-3-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 39%. 무색 주상 결정. 융점: 248-249℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 7
(2E)-3-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 51%. 무색 주상 결정. 융점: 214-216℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 8
(2E)-3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 61%. 무색 주상 결정. 융점: 209-210℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 9
(2E)-3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 45%. 무색 주상 결정. 융점: 217-218℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 10
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드
수율: 20%. 무색 주상 결정. 융점: 219-220℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 11
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)아크릴아미드
수율: 61%. 무색 주상 결정. 융점: 239-240℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 12
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-{1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
수율: 49%. 무색 주상 결정. 융점: 212-213℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 13
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-{1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드
수율: 58%. 무색 주상 결정. 융점: 200-201℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 14
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 67%. 무색 주상 결정. 융점: 220-221℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 15
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 43%. 무색 주상 결정. 융점: 238-240℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 16
(2E)-3-[5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 57%. 무색 주상 결정. 융점: 212-214℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 17
(2E)-3-[5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 52%. 무색 주상 결정. 융점: 229-231℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 18
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 30%. 무색 주상 결정. 융점: 207-209℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 19
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 33%. 무색 주상 결정. 융점: 229-231℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 20
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 35%. 무색 주상 결정. 융점: 224-226℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 21
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 56%. 무색 주상 결정. 융점: 205-206℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 22
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 58%. 무색 주상 결정. 융점: 207-209℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 23
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 57%. 무색 주상 결정. 융점: 243-245℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 24
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-메틸-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 36%. 무색 주상 결정. 융점: 253-254℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 25
(2E)-N-{4-[(5,5-디메틸-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 69%. 무색 주상 결정. 융점: 271-273℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 26
(2E)-N-{4-[(4,6-디메틸-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 62%. 무색 주상 결정. 융점: 250-252℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 27
(2E)-N-{4-[(5-부틸-5-에틸-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 53%. 무색 주상 결정. 융점: 220-222℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 28
(2E)-N-[3-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 76%. 무색 주상 결정. 융점: 170-172℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 29
(2E)-N-[2-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 65%. 무색 주상 결정. 융점: 168-169℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 30
(2E)-N-[4-(Di부틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 50%. 무색 고체.
NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J=7Hz), 1.3-1.4 (4H, m), 1.5-1.65 (4H, m), 3.11 (2H, d, J=21.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.9-4.00 (4H, m), 6.35 (1H, d, J=15 Hz), 7.18-7.38 (6H, m), 7.40 (1H, d, J=15 Hz), 7.51 (2H, d, J=8. Hz), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, s).
실시예 31
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 6%. 무색 주상 결정. 융점: 174-176℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 32
(2E)-N-{4-[2-(디에틸포스포노)에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 19%. 무색 주상 결정. 융점: 157-158℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 33
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)-2-메틸페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 50%. 무색 주상 결정. 융점: 154-155℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 34
참고예 36에서 제조된 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산 및 (2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴산의 혼합물 (250 mg), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (142 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (178 mg), 디에틸 4-아미노벤질포스포네이트 (283 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로 용출된 분획으로부터 무색 분말로서 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드 (106 mg)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 207-208℃.
실시예 35
(2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드 (242 mg)를 실시예 34에서 수득된 (2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드의 이후 용출된 분획으로부터 무색 분말로서 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점: 199-200℃.
실시예 36
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 73%. 담황색 주상 결정. 융점: 187-189℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 37
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 74%. 담황색 주상 결정. 융점: 226-227℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 38
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 70%. 담황색 주상 결정. 융점: 195-198℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 39
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 16%. 담황색 주상 결정. 융점: 159-160℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 40
(2E)-3-(5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 19%. 담황색 고체
NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.85 (10H, m), 2.7-3.0 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.1-7.8 (7H, m).
실시예 41
(2E)-3-(5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 13%. 담황색 고체.
NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.85 (16H, m), 2.70-3.00 (1H, m), 3.13 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.95-4.1 (4H, m), 6.15 (1H, d, J = 16 Hz), 7.1-7.8 (7H, m).
실시예 42
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 72%. 무색 주상 결정. 융점: 201-202℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 43
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 84%. 무색 주상 결정. 융점: 195-196℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 44
(2E)-N-{4-[(5-부틸-5-에틸-2-옥시드-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 88%. 무색 주상 결정. 융점: 201-202℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 45
(2E)-N-{4-[(디에틸포스포노)(메톡시)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 60%. 무색 주상 결정. 융점: 200-201℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 46
(2E)-N-{4-[(디에틸포스포노)(히드록시)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 15%. 무색 주상 결정. 융점: 194-195℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 47
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-옥시드-4,7-디히드로-1,3,2-디옥사포스페핀-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 65%. 무색 주상 결정. 융점: 169-171℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 48
(2E)-N-{4-[(벤질옥시카르보닐)술파닐]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 36%. 무색 고체.
NMR(CDCl3)δ: 3.78 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.15-7.3 (4H, m), 7.3-7.4 (6H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.83(1H, s).
실시예 49
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[히드록시(2-피리디닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 23%. 담황색 결정.
NMR(CDCl3)δ: 3.75 (3H, s), 5.30 (1H, broad s), 5.72 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.1-7.4 (9H, m), 7.40 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.5-7.65 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5Hz).
실시예 50
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[히드록시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 68%. 무색 결정.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.59 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.14 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.3-7.65 (11H, m), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, broad s), 10.06 (1H, s).
실시예 51
(2E)-N-{4-[(벤질옥시카르보닐)술파닐]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (488 mg), 3-(클로로메틸)-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸 (240 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 쏟고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 담황색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]티오}페닐)아크릴아미드 (310 mg, 65%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.00 (3H, t, J = 7Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 7Hz), 4.19 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.15-7.4 (8H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (1H, s), 8.02 (1H, broad s), 8.08 (1H, s).
실시예 52
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]티오}페닐)아크릴아미드 (96 mg), m-클로로과산화벤조산 (40 mg) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, HPLC로 정제하여 담황색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술피닐}페닐)아크릴아미드 (36 mg, 37%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.21 (1H, d, J = 9Hz), 4.32 (1H, d, J = 9Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.2-7.5 (8H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.82 (1H, s), 8.01 (1H, broad s), 8.14 (1H, s).
실시예 53
이용된 m-클로로과산화벤조산의 양이 60 mg인 것을 제외하고는 실시예 52와 유사한 방식으로, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]술포닐}페닐)아크릴아미드를 합성하였다.
수율: 30%. 담황색 결정.
NMR(CDCl3)δ: 1.05 (3H, t, J = 7Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.64 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.2-7.45 (6H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (3H, m), 8.24 (1H, s).
실시예 54
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 60%. 담황색 주상 결정. 융점: 197-198℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 55
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]아크릴아미드
수율: 74%. 담황색 주상 결정. 융점: 138-139℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 56
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아크릴아미드
수율: 62%. 담황색 주상 결정. 융점: 203-204℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 57
N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피온아미드
수율: 53%. 무색 주상 결정. 융점: 143-144℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 58
N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로피온아미드
수율: 47%. 무색 주상 결정. 융점: 142-143℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 59
3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]프로피온아미드
수율: 53%. 무색 결정.
NMR(CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J = 7Hz), 2.53 (2H, t, J = 7Hz), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 3.10 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.73 (3H, s), 3.95-4.1 (4H, m), 7.17 (1H, dd, J = 1.5/8.5Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.72 (1H, broad s).
실시예 60
(2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 53%. 무색 주상 결정. 융점: 149-150℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 61
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]아크릴아미드
수율: 68%. 무색 주상 결정. 융점: 165-166℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 62
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]아크릴아미드
수율: 62%. 무색 주상 결정. 융점: 108-109℃ (메탄올-물로부터 재결정화됨).
실시예 63
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]아크릴아미드 (92 mg), 5% 팔라듐-탄소 (100 mg) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 대기압의 수소 대기하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 농축하여 무색 고체로서 N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로피온아미드 (60 mg, 65%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J = 7Hz), 2.63 (2H, t, J = 7Hz), 2.92 (2H, t, J = 7Hz), 3.10 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.9-4.1 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8Hz), 7.53 (1H, s), 7.86 (1H, broad s).
실시예 63과 유사한 방식으로, 실시예 64, 67 및 68의 화합물을 합성하였다.
실시예 64
N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로피온아미드
수율: 63%. 무색 고체.
NMR(CDCl3) δ: 2.64 (2H, t, J = 7Hz), 2.91 (2H, t, J = 7Hz), 3.12 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8Hz), 7.53 (1H, s), 8.11 (1H, broad s).
실시예 65
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아크릴아미드
수율: 64%. 무색 주상 결정. 융점: 217-218℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 66
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아크릴아미드
수율: 81%. 무색 주상 결정. 융점: 250℃ 이상에서 분해됨 (메탄올-아세톤으로부터 재결정화됨).
NMR(DMSO-d6) δ: 3.21 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.57 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.7 (6H, m), 8.90 (1H, s), 10.46 (1H, broad s).
실시예 67
N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로피온아미드
수율: 77%. 담황색 고체.
NMR(CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1 (4H, m), 3.10 (2H, d, J = 21 Hz), 3.9-4.1 (4H, m), 7.15-7.3 (4H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.21 (1H, s), 8.8-9.0 (1H, m).
실시예 68
N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로피온아미드
수율: 54%. 담황색 고체.
NMR(DMSO-d6) δ: 3.0-3.1 (4H, m), 3.11 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.15-7.3 (4H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.20 (1H, s), 9.22 (1H, broad s).
실시예 69
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]아크릴아미드
수율: 45%. 담황색 고체.
NMR(CDCl3) δ: 1.30 (6H, t, J = 7Hz), 3.15 (2H, d, J = 21.5Hz), 4.05-4.2 (4H, m), 7.15-7.3 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 9.29 (1H, broad s).
실시예 70
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]아크릴아미드
수율: 54%. 담황색 결정.
NMR(CDCl3) δ: 3.20 (2H, d, J = 22Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.2-7.3 (4H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.73 (1H, d, J = 15Hz), 8.06 (1H, broad s).
실시예 71
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일]아크릴아미드
수율: 37%. 담황색 주상 결정. 융점: 173-175℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 72
(2E)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일]아크릴아미드
수율: 53%. 담황색 주상 결정. 융점: 196-197℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 73
(2E)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-엔아미드
수율: 65%. 담황색 결정.
NMR(CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7Hz), 2.29 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.70 (3H, s), 3.95-4.15 (4H, m), 5.78 (1H, s), 7.1-7.4 (7H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.64 (1H, s).
실시예 74
N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부탄아미드
수율: 68%. 무색 결정.
NMR(CDCl3) δ: 1.2-1.3 (9H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 21.5Hz), 3.15-3.25 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.95-4.1 (4H, m), 7.1-7.2 (4H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48 (1H, s), 7.5-7.6 (1H, m).
실시예 75
(2Z)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 76%. 무색 주상 결정. 융점: 187-188℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 76
(2Z)-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 76%. 무색 주상 결정. 융점: 172-173℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 77
(2Z)-N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 68%. 무색 주상 결정. 융점: 208-209℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 78
실시예 51과 유사한 방식으로, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]티오}페닐)아크릴아미드를 제조하였다.
수율: 65%. 담황색 비결정성 형태.
NMR(CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.8-1.9 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 3.97 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 15.5Hz), 6.67 (1H, s), 7.15-7.4 (7H, m), 7.4-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (1H, s), 7.95-8.05 (1H, m).
실시예 79
2-(에톡시카르보닐옥시)-3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-프로페노일}아미노)페닐]프로피온아미드 (420 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (266 mg) 및 아세토니트릴 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1N 염산 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 무색 결정으로서 (2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (293 mg, 77%)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 2.95-3.2 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.05-7.2 (3H, m), 7.35-7.6 (6H, m), 7.89 (1H, s), 10.04 (1H, s), 11.70 (1H, broad s).
실시예 80
N-[4-(디에틸포스포노메틸)페닐]-3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로피온아미드
수율: 92%. 무색 주상 결정. 융점: 157-159℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 81
N-[4-(에톡시카르보닐메틸)페닐]-3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로피온아미드
수율: 92%. 무색 주상 결정. 융점: 143-144℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 82
N-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로피온아미드
수율: 97%. 무색 주상 결정. 융점: 196-197℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 83
N-[4-(에톡시카르보닐메틸)페닐]-3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로피온아미드 (0.76 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 쏟고, 침전된 결정을 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 (4-{[3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로파노일]아미노}페닐)아세트산을 수득하였다.
수율: 94%. 무색 주상 결정. 융점: 199-201℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 84
실시예 83과 유사한 방식으로, 4-{[3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로파노일]아미노}벤조산을 제조하였다.
수율: 93%. 무색 주상 결정. 융점: 254-256℃(아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 85
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (0.50 g), N,N-디메틸포름아미드 (0.05 mL) 및 테트라히드로푸란 (15 mL)의 혼합물에, 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.30 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축하였다. 수득된 잔류물, 4-[(5-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아닐린 (0.48 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드 (0.81 g, 수율 91%)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:154-155℃.
실시예 85와 유사한 방식으로, 실시예 86-108에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 86
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 83%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:262-263℃.
실시예 87
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]아크릴아미드를 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 84%). 아세톤-메탄올로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:252-253℃.
실시예 88
(2E)-N-{4-[2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 93%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:167-168℃.
실시예 89
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 87%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:177-178℃.
실시예 90
(2E)-N-{4-[2-(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 74%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:190-191℃.
실시예 91
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 65%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:211-212℃.
실시예 92
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]아크릴아미드를 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 91%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:171-172℃.
실시예 93
(2E)-N-{4-[(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 97%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:98-99℃.
실시예 94
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일메톡시)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 76%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:154-155℃.
실시예 95
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 68%). 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:220-221℃.
실시예 96
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(pyridin-2-일메틸)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 87%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:215-216℃.
실시예 97
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 74%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:117-118℃.
실시예 98
(2E)-N-{4-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 88%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:174-175℃.
실시예 99
(2E)-N-{4-[(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 35%).
아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:178-179℃.
실시예 100
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 63%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:192-193℃.
실시예 101
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 32%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:243-244℃.
실시예 102
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 96%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:159-161℃.
실시예 103
(2E)-N-{4-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 87%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:206-207℃.
실시예 104
(2E)-N-{4-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 61%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:187-188℃.
실시예 105
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-neopentyl페닐)아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 27%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:150-151℃.
실시예 106
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 70%). 테트라히드로푸란-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:>300℃.
실시예 107
(2E)-N-[4-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 50%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:195-196℃.
실시예 108
(2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 56%). N,N-디메틸포름아미드-물로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:>300℃.
실시예 109
에틸 (4-아미노페닐)아세테이트 (0.88 g), (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (1.0 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (0.81 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.02 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세테이트 (1.49 g, 수율 89%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:177-178℃.
실시예 109와 유사한 방식으로, 실시예 110-124에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 110
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(3-메틸-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 65%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:228-229℃.
실시예 111
(2E)-N-{4-[(3-에틸-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 40%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:214-215℃.
실시예 112
디에틸 4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질포스포네이트를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 50%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:181-182℃.
실시예 113
(2E)-N-{4-[2-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 38%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:200-201℃.
실시예 114
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 89%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:188-189℃.
실시예 115
(2E)-N-[4-(2-에틸-2-히드록시부틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 55%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:150-151℃.
실시예 116
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율 57%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:183-184℃.
실시예 117
(2E)-N-(4-{[아세틸(메틸)아미노]메틸}페닐)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 58%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:192-193℃.
실시예 118
(2E)-N-{4-[(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 51%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:150-152℃.
실시예 119
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 54%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:200-201℃.
실시예 120
(2E)-N-{4-[(4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 73%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:149-150℃.
실시예 121
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2-옥소프로필)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 17%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:186-187℃.
실시예 122
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 56%). 테트라히드로푸란-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:265-266℃.
실시예 123
(2E)-N-{4-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}-3-{5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 56%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:210-211℃.
실시예 124
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일메틸)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 73%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:205-206℃.
실시예 125
4-에틸-2-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸 (0.50 g), 5% 팔라듐 탄소 (0.50 g) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)을 대기압의 수소 대기하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 수득된 잔류물, (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (0.49 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (0.46 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.58g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:5, v/v)로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 (2E)-N-{4-[(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드(0.35 g, 수율 39%)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:211-212℃.
실시예 125와 유사한 방식으로, 실시예 126-130에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 126
에틸 2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 23%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:189-190℃.
실시예 127
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 31%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:217-218℃.
실시예 128
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 22%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:209-210℃.
실시예 129
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸)페닐]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 63%). 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:223-224℃.
실시예 130
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 24%). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:201-202℃.
실시예 131
에틸 2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.52 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 mL), 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 1N 염산 (2 mL) 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수합하여 무색 결정으로서 2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실산(0.41 g, 수율 80%)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:226-227℃.
실시예 132
2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.24 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 암모니아 복합체 (0.12 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.15 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드(0.21 g, 수율 88%)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:159-160℃.
실시예 133
에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세테이트 (1.33 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (5 mL) 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수합하여 무색 결정으로서 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일]아미노}페닐]아세트산(1.14 g, 수율 91%)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:245-246℃.
실시예 134
[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세트산 (0.40 g), 4-메틸모르폴린 (0.14 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 이소부틸 클로로카보네이트 (0.20 g)의 용액 (5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 히드라진 수화물 (0.28 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 무색 결정을 수득하였다. 수득된 결정, 트리에틸 오르토프로피오네이트 (0.58 g), 메탄술폰산 (0.02 g) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 (2E)-N-{4-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드(0.24 g, 수율 51%)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:164-165℃.
실시예 135
[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세트산 (5.5 g), 4-메틸모르폴린 (1.91 g) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에, 테트라히드로푸란 중의 이소부틸 클로로카보네이트 (2.98 g)의 용액 (10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 히드라진 일수화물 (3.63 g) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하여 담황색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)페닐]아크릴아미드(4.97 g, 수율 87%)를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드-물로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:273-274℃.
실시예 136
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)페닐]아크릴아미드 (0.50 g), 트리에틸 오르토아세테이트 (0.63 g), 메탄술폰산 (0.025 g), 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-메탄올 (100:0-20:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 담황색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]페닐}아크릴아미드(0.25 g, 수율 46%)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 담황색 주상 결정을 수득하였다. 융점:151-152℃.
실시예 137
에틸 아세테이트 (80 mL) 중의 tert-부틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]카바메이트 (2.0 g) 및 4N 염화수소의 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL)을 수득된 결정 (0.30 g)에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 (2E)-N-[4-(아미노메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드(0.18 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:201-202℃.
실시예 138
에틸 아세테이트 (80 mL) 중의 tert-부틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]카바메이트 (2.0 g) 및 4N 염화수소의 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 트리에틸아민 (0.39 g)을 N,N-디메틸아세트아미드 중의 수득된 결정 (1.00 g)의 용액 (10 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 프로피오닐 클로라이드 (0.27 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여 무색 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(프로피오닐아미노)메틸]페닐}아크릴아미드(0.51 g)을 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:271-272℃.
실시예 138과 유사한 방식으로, 실시예 139-142에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 139
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(이소부티릴아미노)메틸]페닐}아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:258-259℃.
실시예 140
(2E)-N-{4-[(부티릴아미노)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:259-260℃.
실시예 141
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(3-메틸부타노일)아미노]메틸}페닐)아크릴아미드를 무색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:226-227℃.
실시예 142
N-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]벤즈아미드를 무색 결정으로서 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:250-251℃.
실시예 143
디메틸아민 (2M 테트라히드로푸란 용액, 1.7 mL), [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세트산 (0.70 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (0.35 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.44 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 (2E)-N-{4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드(0.36 g, 수율 49%)를 수득하였다. 아세톤-디이소프로필 에테르로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:209-210℃.
실시예 144
디에틸아민 (0.17 g), [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]아세트산 (0.70 g), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (0.35 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.44 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 무색 결정으로서 ((2E)-N-{4-[2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드 (0.48 g, 수율 62%)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:175-176℃.
실시예 145
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (35.0 g), 아세토니트릴 (245 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.175 mL)의 혼합물에, 티오닐 클로라이드 (11.4 mL)를 40-45℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 4-아미노벤질포스포네이트 (36.3 g)를 5℃에서 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 (61.9 mL)을 추가로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 (140 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화하고, 물 (472.5 mL)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과로 수합하고, 30% 아세토니트릴로 세정하여 디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트 (61.5 g, 수율 92%)를 수득하였다.
수득된 결정을 가열하여 90% 에탄올에 용해하고, 따뜻한 물을 60-65℃에서 첨가하고, 종자결정을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하여 결정을 수득하였다. 융점: 208-209℃.
실시예 146
디메틸 4-아미노벤질포스포네이트 (258 mg), (2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (218 mg), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (184 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (230 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 디메틸 4-{[(2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일]아미노}벤질포스포네이트 (123 mg, 수율 30%)를 수득하였다. 융점: 176-177℃.
실시예 146과 유사한 방식으로, 실시예 147-155에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 147
디에틸 4-[{(2E)-3-[5-(3-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노]벤질포스포네이트
수율: 37%. 무색 주상 결정. 융점:208-210℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 148
디메틸 4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질포스포네이트
수율: 24%. 무색 주상 결정. 융점:247-248℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 149
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
수율: 31%. 무색 주상 결정. 융점:262-263℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 150
디에틸 4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(3-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질포스포네이트
수율: 37%. 무색 주상 결정. 융점: 211-214℃ (에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화됨).
실시예 151
디에틸 4-{[(2E)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질포스포네이트
수율: 29%. 무색 주상 결정. 융점:228-230℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 152
디에틸 4-{[(2E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질포스포네이트
수율: 34%. 무색 주상 결정. 융점:201-202℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 153
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 74%. 무색 주상 결정. 융점:117-118℃ (에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정화됨).
실시예 154
디에틸 4-[({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)메틸]벤질포스포네이트
수율: 74%. 비결정성 형태.
NMR(CDCl3)δ: 1.25 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.11 (2H, d, J=21.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93-4.08 (4H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.96-6.02 (1H, m), 6.15 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.15-7.36 (9H, m), 7.74 (1H, s).
실시예 155
(2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 75%. 무색 주상 결정. 융점:245-247℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 156
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드 (8.4 g), 티오닐 클로라이드 (2.59 mL) 및 테트라히드로푸란 (70 mL)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하여 고체를 수득하였다 (6.22 g). 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온 (123.3 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)의 혼합물에, 소듐 히드리드 (오일 중의 60%, 48.8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 고체 (300 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 황색 주상 결정으로서 (2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드(132 mg, 수율 37%)를 수득하였다. 융점:239-240℃.
실시예 146과 유사한 방식으로, 실시예 157-158에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 157
(2E)-N-{4-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 53%. 황색 주상 결정. 융점:249-250℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 158
(2E)-N-{4-[(2,6-디옥소-1-피페리디닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 65%. 무색 주상 결정. 융점:218-220℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 159
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (1.0 g), 옥살릴 클로라이드 (618 mg), 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, N,N-디메틸아세트아미드 (50 mL)로 희석하였다. 4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐린 (844 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 주상 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드(1.41 g, 수율 86%)를 수득하였다. 융점:213-214℃.
실시예 146과 유사한 방식으로, 실시예 160-179에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 160
(2E)-N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 46%. 무색 주상 결정. 융점:253-255℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 161
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 86%. 무색 주상 결정. 융점:189-191℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 162
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 74%. 무색 주상 결정. 융점:271-272℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 163
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 90%. 무색 주상 결정. 융점:225-226℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 164
메틸 1-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트
수율: 87%. 무색 주상 결정. 융점:203-205℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 165
(2E)-N-(4-아세틸페닐)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 65%. 무색 주상 결정. 융점:204-205℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 166
(2E)-N-[4-(아세틸아미노)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 87%. 무색 주상 결정. 융점:281-282℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 167
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]아크릴아미드
수율: 85%. 무색 주상 결정. 융점:198-200℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 168
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-메틸페닐)아크릴아미드
수율: 85%. 무색 주상 결정. 융점:178-180℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 169
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[3-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 42%. 무색 주상 결정. 융점:130-132℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 170
tert-부틸 4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질카바메이트
수율: 69%. 무색 주상 결정. 융점:222-223℃ (아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 171
(2E)-N-{4-[(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 30%. 무색 주상 결정. 융점:224-226℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 172
(2E)-N-{4-[(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 74%. 무색 주상 결정. 융점:279-280℃ (아세톤-메탄올로부터 재결정화됨).
실시예 173
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 58%. 무색 주상 결정. 융점:263-264℃ (아세톤-메탄올로부터 재결정화됨).
실시예 174
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[히드록시(페닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 50%. 무색 주상 결정. 융점:192-195℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화됨).
실시예 175
(2E)-N-(4-벤질페닐)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 28%. 무색 주상 결정. 융점:226-227℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 176
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-인다졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 71%. 무색 주상 결정. 융점:146-148℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 177
(2E)-N-[4-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 41%. 무색 주상 결정. 융점:226-227℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 178
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2H-인다졸-2-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 53%. 무색 주상 결정. 융점:231-232℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 179
(2E)-N-[4-(2H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 50%. 무색 주상 결정. 융점:222-223℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 180
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (600 mg), 옥살릴 클로라이드 (260 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)로 희석하였다. 에틸 4-아미노벤조에이트 (482 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 침상 결정으로서 에틸 4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤조에이트 (810 mg, 수율 84%)를 수득하였다. 융점: 202-203℃.
실시예 180과 유사한 방식으로, 실시예 181-206에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 181
(2E)-N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 39%. 담황색 주상 결정. 융점:300-305℃ (분해)(아세톤-이소프로필 에테르로부터 결정화됨).
실시예 182
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-히드록시페닐)아크릴아미드
수율: 65%. 무색 주상 결정. 융점:259-260℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 183
4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤즈아미드
수율: 76%. 무색 주상 결정. 융점:276-278℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 184
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 22%. 무색 주상 결정. 융점:119-120℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 185
(2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 79%. 담황색 주상 결정. 융점:243-244℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 186
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]페닐}아크릴아미드
수율: 82%. 무색 주상 결정. 융점:205-206℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 187
(2E)-3-{5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-N-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]페닐}아크릴아미드
수율: 71%. 무색 주상 결정. 융점:160-162℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 188
에틸 4-{[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]아미노}-4-옥소부타노에이트
수율: 57%. 무색 주상 결정. 융점:195-197℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 189
(2E)-N-{4-[(아세틸아미노)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 62%. 무색 주상 결정. 융점:233-234℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 190
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 63%. 무색 주상 결정. 융점:232-233℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 191
(2E)-N-{4-[(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 56%. 무색 주상 결정. 융점:237-238℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 192
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 75%. 무색 주상 결정. 융점:202-203℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 193
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 25%. 무색 주상 결정. 융점:192-193℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 194
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 50%. 무색 주상 결정. 융점:252-253℃ (에탄올-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 195
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴아미드
수율: 10%. 무색 주상 결정. 융점:238-239℃ (에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화됨).
실시예 196
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 74%. 무색 주상 결정. 융점:178-179℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 197
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아크릴아미드
수율: 63%. 담황색 주상 결정. 융점:200-201℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 198
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(2H-테트라졸-2-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 83%. 담황색 주상 결정. 융점:210-211℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 199
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-테트라졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드
수율: 78%. 무색 주상 결정. 융점:233-234℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 200
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[2-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}페닐)아크릴아미드
수율: 38%. 무색 주상 결정. 융점:229-230℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 201
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 50%. 무색 주상 결정. 융점:260-261℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 202
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 57%. 무색 주상 결정. 융점:202-203℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 203
(2E)-N-{4-[(1,1-디옥시드-4-티오모르폴리닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 73%. 무색 주상 결정. 융점:237-238℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 204
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(메틸티오)페닐]아크릴아미드
수율: 76%. 무색 주상 결정. 융점:164-165℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 205
(2E)-N-(4-벤조일페닐)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 82%. 무색 주상 결정. 융점:110-112℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 206
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(페닐술포닐)페닐]아크릴아미드
수율: 61%. 무색 주상 결정. 융점:169-172℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 207
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드 (8.4 g), 티오닐 클로라이드 (2.59 mL) 및 테트라히드로푸란 (70 mL)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하여 고체를 수득하였다 (6.22 g). 상기 고체 (1.0 g), 나트륨 티오메톡시드 (0.57 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 40℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (2:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 (2E)-3-{1-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}아크릴아미드(650 mg)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:145-146℃.
실시예 208
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드 (8.4 g), 티오닐 클로라이드 (2.59 mL) 및 테트라히드로푸란 (70 mL)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하여 고체를 수득하였다 (6.22 g). 상기 고체 (300 mg), 나트륨 티오메톡시드 (56.9 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (1:1-0:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}아크릴아미드(125 mg)를 수득하였다. 아세톤-헥산으로부터 이의 재결정화로 무색 주상 결정을 수득하였다. 융점:165-168℃.
실시예 208과 유사한 방식으로, 실시예 209-214에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 209
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(메톡시메틸)페닐]아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:170-171℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 210
(2E)-N-{4-[(에틸티오)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:157-158℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 211
(2E)-N-{4-[(tert-부틸티오)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:166-168℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 212
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(페닐티오)메틸]페닐}아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:197-198℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 213
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일티오)메틸]페닐}아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:182-183℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 214
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸}페닐)아크릴아미드
무색 주상 결정. 융점:150-152℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 215
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}아크릴아미드 (600 mg), m-클로로과산화벤조산 (387 mg) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 술파이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 (2E)-3-(5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-((메틸술피닐)메틸)페닐)아크릴아미드 (340 mg, 수율 54%)를 수득하였다. 융점: 240-241℃.
실시예 215와 유사한 방식으로, 실시예 216-221에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 216
(2E)-N-{4-[(에틸술피닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 66%. 무색 주상 결정. 융점:228-229℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 217
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(메틸술피닐)페닐]아크릴아미드
수율: 62%. 무색 주상 결정. 융점:260-261℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 218
(2E)-N-{4-[(tert-부틸술피닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 33%. 무색 주상 결정. 융점:242-243℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 219
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(페닐술피닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 47%. 무색 주상 결정. 융점:236-237℃ (아세톤-메탄올로부터 재결정화됨).
실시예 220
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)술피닐]메틸}페닐)아크릴아미드
수율: 66%. 무색 주상 결정. 융점:179-183℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 221
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일술피닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 54%. 무색 주상 결정. 융점:179-183℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 222
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}아크릴아미드 (600 mg), m-클로로과산화벤조산 (780 mg) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 술파이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드(490 mg, 수율 75%)를 수득하였다. 융점: 251-252℃.
실시예 222와 유사한 방식으로, 실시예 223-227에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 223
(2E)-N-{4-[(에틸술포닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 64%. 무색 주상 결정. 융점:257-258℃ (에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 224
(2E)-N-{4-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드
수율: 71%. 무색 주상 결정. 융점:260-261℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 225
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(페닐술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 66%. 무색 주상 결정. 융점:223-224℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 226
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-{[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)술포닐]메틸}페닐)아크릴아미드
수율: 21%. 무색 주상 결정. 융점:224-225℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 227
(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드
수율: 45%. 무색 주상 결정. 융점:204-206℃ (아세톤-헥산으로부터 재결정화됨).
실시예 228
디에틸 {3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]벤질}포스포네이트 (8.0 g), 히드라진 수화물 (4 mL) 및 메탄올 (100 mL)의 혼합물을 환류하에 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정을 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하여 무색 오일을 수득하였다 (2.0 g). 상기 오일 (310 mg), (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴산 (246 mg), 1-히드록시-1H-1,2,3-벤조트리아졸 수화물 (184 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (230 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 수용액에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 헥산-에틸 아세테이트 (4:1-1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 비결정성 형태로서 디에틸 3-[({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)메틸]벤질포스포네이트(391 mg)를 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ: 1.24 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.12 (2H, d, J=21.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.93-4.08 (4H, m), 4.27 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.95-6.10 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.15-7.37 (9H, m), 7.76 (1H, s).
실시예 228과 유사한 방식으로, 실시예 229에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 229
디에틸 2-[({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)메틸]벤질포스포네이트을 비결정성 형태로서 수득하였다 (357 mg).
NMR(CDCl3)δ: 1.28 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.23 (2H, d, J=21.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.91-4.11 (4H, m), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.22 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.14-7.42 (9H, m), 7.79 (1H, s), 7.89 (1H, brs).
실시예 1과 유사한 방식으로, 실시예 230-231에 기재된 화합물을 제조하였다.
실시예 230
3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(디메틸포스포노메틸)페닐]프로피온아미드
수율: 97%. 무색 결정.
HPLC 분석: 순도 99.6% (체류 시간: 3.389 분)
MS(ESI+):462(M+H)
실시예 231
메틸 3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]-2-히드록시프로피오네이트
수율 97%. 무색 결정.
HPLC 분석: 순도 80% (체류 시간: 3.385 분)
MS(ESI+):424(M+H)
실시예 232
메틸 3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]-2-히드록시프로피오네이트 (1.34 g), 2N 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 메탄올 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액 (100 ml)에 쏟았다. 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 무색 결정으로서 3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]-2-히드록시프로피온산(800 mg, 62%)을 수득하였다.
HPLC 분석: 순도 100% (체류 시간: 3.216 분)
MS(ESI+):410(M+H)
실시예 233
3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]-2-히드록시프로피온산 (409 mg), 에틸 클로로카보네이트 (324 mg), 트리에틸아민 (405 mg) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)의 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 진한 암모니아수 (10 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 침전된 고체를 여과로 수합하고, 물로 세정하고, 건조하여 무색 결정으로서 2-(에톡시카르보닐옥시)-3-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]프로피온아미드(471 mg, 98%)를 수득하였다.
HPLC 분석: 순도 94.7% (체류 시간: 3.398 분)
MS(ESI+):481(M+H)
실시예 234
에틸 4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤조에이트 (510 mg), 2N 수산화나트륨 수용액 (1.29 mL) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 1N 염산 (2.6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 수성 탄산수소나트륨에 이은 포화 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4) 농축하였다. 수득된 고체를 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 무색 주상 결정으로서 4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤조산 (390 mg, 수율 82%)을 수득하였다. 융점: 291-292℃.
전술한 실시예에서 수득된 화합물 중에서, 상이한 명칭을 갖는 화합물을 상이한 명칭에 의해 하기에 나타낸다.
실시예 1
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 2
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 4
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 5
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 6
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 7
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 8
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 9
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 10
디메틸 (4-{[(2E)-3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질)포스포네이트
실시예 11
디에틸 (4-{[(2E)-3-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질)포스포네이트
실시예 12
디메틸 {4-[((2E)-3-{1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}프로프-2-에노일)아미노]벤질}포스포네이트
실시예 13
디에틸 {4-[((2E)-3-{1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일}프로프-2-에노일)아미노]벤질}포스포네이트
실시예 14
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 15
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 16
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 17
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 18
디메틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 19
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(1-나프틸)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 20
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 21
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 22
디메틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 23
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 28
디에틸 [3-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 29
디에틸 [2-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 30
Di부틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 31
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]포스포네이트
실시예 32
디에틸 {2-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]에틸}포스포네이트
실시예 33
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)-3-메틸벤질]포스포네이트
실시예 34
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 35
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 36
디메틸 [4-({(2E)-3-[1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 37
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 38
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 39
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 40
디메틸 {4-{[(2E)-3-(5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질}포스포네이트
실시예 41
디에틸 (4-{[(2E)-3-(5-시클로헥실-1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-에노일]아미노}벤질)포스포네이트
실시예 42
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 43
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(2-푸릴)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 45
디에틸 [{4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐}(메톡시)메틸]포스포네이트
실시예 46
디에틸 {[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐](히드록시)메틸}포스포네이트
실시예 48
O-벤질 S-[4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)페닐]티오카보네이트
실시예 54
디에틸 [4-({(2E)-3-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 55
디에틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 56
디에틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 57
디에틸 [4-({3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 58
디메틸 [4-({3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 59
디에틸 [4-({3-[5-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 61
디에틸 [4-({(2E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 62
디메틸 [4-({(2E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 63
디에틸 [4-({3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 64
디메틸 [4-({3-[1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 65
디에틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 66
디메틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 67
디에틸 [4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 68
디메틸 [4-({3-[4-(4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]프로파노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 69
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 70
디메틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 71
디에틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 72
디메틸 [4-({(2E)-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3-티아디아졸-5-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 73
디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부트-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 74
디에틸 [4-({3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]부타노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 75
디에틸 [4-({(2Z)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 76
디메틸 [4-({(2Z)-3-[5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 77
디에틸 [4-({(2Z)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트
실시예 80
디에틸 [4-{[3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로파노일]아미노}벤질]포스포네이트
실시예 81
에틸 (4-{[3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로파노일]아미노}페닐)아세테이트
실시예 82
메틸 4-{[3-(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-일)프로파노일]아미노}벤조에이트
실험예 1
래트 C6 신경아교종 세포를 이용하여, 본 발명의 화합물의 GDNF 생성 촉진 작용을 평가하였다.
래트 C6 신경아교종 세포 (ATCC)를 거의 합류까지 콜라겐 유형 1 코팅된 75 cm2 배양 플라스크 (SUMITOMO BAKELITE Co., Ltd.)에서 10% FBS (소태아혈청)를 포함하는 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM)에 키우고, 트립신 처리로 박리하고, 10% FBS를 포함하는 DMEM으로 1회 세정하였다.
세정 후의 세포를 10% FBS 함유 DMEM으로 5x104/mL의 농도로 희석하고, 콜라겐 유형 1 코팅된 48 웰 배양 디쉬 (SUMITOMO BAKELITE Co., Ltd.)의 각 웰에 0.3 mL/웰로 접종하였다. 3일 후에, 배양 디쉬내의 배양물을 다양한 농도의 시험 화합물로 보충된 1% BSA (소 혈청 알부민, Sigma) 함유 DMEM 배지에 위치하고, 추가로 2일 동안 배양하였다. 배양물 상층액을 회수하고, GDNF의 측정까지 -80℃에서 보존하였다.
배양물 상층액에서 GDNF의 함량을 하기 ELISA 방법에 의해 측정하였다.
항-GDNF 항체 (MAB212, R&D)를 TBS (Tris 완충 생리 식염수: 25 mmol/L Tris-HCl (pH 8.0), 150 mmol/L NaCl)를 이용하여 2 ㎍/mL로 희석하고, 96-웰 면역플레이트의 각 웰에 0.1 mL/웰로 분배하였다. 96-웰 면역플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, 0.05%의 Tween 20을 포함하는 TBS(이후부터 TBST로 약칭함)로 1회 세정하였다. 블록킹 용액(1% BSA 및 5% 수크로오스를 포함하는 TBS)을 세정 후에 각 웰에 0.2 mL/웰로 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후에, 각 웰을 TBST로 2회 세정하였다. 전술한 C6 세포의 배양물 상층액 (0.1 mL)을 세정 후에 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후, 웰을 TBST로 5회 세정하였다. 500배 희석된 항-GDNF 항체 (G2791, Promega)를 세정 후에 각 웰에 0.1 mL 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, TBST로 5회 세정하였다. 5000배 희석된 호스래디쉬 퍼옥시다아제 표지된 항-병아리 IgY 항체 (G1351, Promega)를 세정 후에 각 웰에 0.1 mL/웰로 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, TBST로 5회 세정하였다. 기질 용액 (TMB 기질 용액, BIO-RAD)을 세정 후에 각 웰에 0.1 mL/웰로 첨가하고, 실온에서 8 분 동안 발색시켰다. 반응을 멈추기 위해, 0.1 mL의 1 mol/L 인산을 발색 반응 중인 각 웰에 첨가하였다. 450 nm 파장에서 반응 용액의 흡수도를 측정하였다.
시험 화합물을 이용하지 않은 것을 제외하고는 상기와 동일한 방식으로, ELISA 방법을 수행하고, 이를 대조군 그룹으로서 이용하였다.
다양한 농도의 GDNF (Promega)를 이용하여, ELISA 방법을 상기와 동일한 방식으로 수행하고, 표준선을 제조하였다.
전술한 흡수도 및 표준선으로부터, 시료 중의 GDNF 함량을 계산하고, 대조군 그룹에 대한 GDNF의 50% 증가를 야기하는 농도(EC50)를 회귀선으로부터 계산하였다. 결과를 표 1에 보여준다.
실험 번호 EC50 값 (μmol/L)
1 0.2
2 0.4
5 1.0
9 2.5
11 0.9
27 0.5
49 1.6
50 0.4
60 0.8
61 0.4
71 1.7
91 0.49
110 0.31
121 0.18
140 0.22
147 0.46
149 0.51
159 0.12
161 0.13
163 0.19
185 0.3
190 0.59
192 0.54
193 0.16
195 0.12
222 0.12
223 0.036
표 1에 보여준 와 같이, 본 발명의 화합물을 GDNF 생성 촉진 작용을 가진다.
실험예 2
PC12 세포를 이용하여, 본 발명의 화합물의 신경보호 작용을 평가하였다.
PC12 세포를 5% CO2의 37℃ 인큐베이터에서 10% FCS (소태아혈청)을 포함하는 DMEM(둘베코 변형된 이글 배지) 배양 용액에서 1일 동안 전배양하고, 동일한 배지에서 24 웰 플레이트 (Falcon)에서 5x103/웰로 접종하였다. 세포를 바닥 표면에 부착한 후에, 배양물을 0.5% FCS 및 2 ng/mL의 NGF (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 포함하는 DMEM 배양 용액으로 교체하였다. 밤새 배양 후에, 시험 화합물을 0.3-3.0 μmol/L의 농도로 첨가하고, 세포를 추가로 2일 배양하였다. 글루타르알데히드를 2%의 최종 농도로 배양물에 첨가하고, 세포를 1시간 동안 고정한 후에, Diff-Quick (International Reagents Corporation)으로 염색하였다. 세포를 세정하고, 풍건하고, 현미경하에 관찰하였다.
그 결과, 실시예 2, 실시예 49, 실시예 60, 실시예 110, 실시예 149, 실시예 159, 실시예 161, 실시예 185, 실시예 192, 실시예 222 및 실시예 223의 화합물로 처리된 세포는 신경돌기망의 촉진된 형성을 보여주었으며, 이는 상기 화합물이 신경보호 작용을 갖는다는 것을 나타낸다.
제형예 1 (캡슐의 생성)
1) 실시예 1의 화합물 30 mg
2) 셀룰로오스 미세 분말 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형예 2 (정제의 생성)
1) 실시예 1의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 총 140 g
1), 2) 및 3)의 총 양 및 30 g의 4)를 물과 반죽하고, 진공에서 건조 후에, 과립화하였다. 과립을 14 g의 4) 및 1 g의 5)와 혼합하고, 정제기로 구멍을 뚫었다. 상기 방식으로, 정제당 30 mg의 실시예 1의 화합물을 포함하는 1000 정을 수득하였다.
본 발명의 화합물은 우수한 신경영양성 인자 생성 또는 분비 촉진 작용을 가지며, 신경병증 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 출원은 이의 내용이 모두 본원에 참고로 포함된 일본에 출원된 특허출원 제2002-320153호에 기초한다.
특허 및 특허출원을 포함하는 본원에 인용된 참고문헌은 본원에 개시된 정도로, 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는, 신경병증의 예방제 또는 치료제:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R1으로 표시된 임의 치환된 고리기가 하기 화학식으로 표시되는 작용기인 제제;
    [식 중,
    D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며; Yl은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며; R3'는 하기 화학식: -SO2R4, -SOR4 또는 -P03R4R5 (식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이며, R4 및 R5 는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있음)의 작용기, 또는 임의 치환된 헤테로고리기이다].
  4. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는, 신경영양성 인자의 생성 또는 분비 촉진제:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 제제.
  6. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 통증 개선제;
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 제제.
  8. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 신경보호제;
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  9. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염.
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y 및 Y1은 동일하거나 상이하며, 각각은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며;
    R3는 임의 치환된 아실기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안되며,
    고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸이며, X는 메틸렌이며, Z는 -S- 이며, Y는 결합인 경우에, D로 표시되는 고리는 옥사디아졸이어서는 안된다].
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 고리인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 R3로 표시된 임의 치환된 아실기가 하기 화학식 -SO2R4, -SOR4 또는 -P03R4R5(식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로고리기이며, R4 및 R5 는 인접한 옥소 치환된 인 원자 및 2개의 산소 원자와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있음)의 작용기인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 피라졸 고리인 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 B는 임의 치환된 방향족 탄화수소기 또는 임의 치환된 방향족 헤테로고리기인 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서, 상기 X는 2가 C1-8 지방족 탄화수소기인 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서, 상기 Z는 -CONR2-(R2 는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 Y는 결합 또는 C1-4 알킬렌인 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서, 상기 Y1 은 결합 또는 C1-4 알킬렌인 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서, 상기 D로 표시되는 고리가 C6-14 방향족 탄화수소 고리인 화합물.
  19. 제 9 항에 있어서, 하기인 화합물:
    디에틸 [4-({(2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트;
    (2E)-N-{4-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]아크릴아미드;
    디에틸 [4-({(2E)-3-[1-메틸-5-(2-티에닐)-1H-피라졸-4-일]프로프-2-에노일}아미노)벤질]포스포네이트;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(3-메틸-2,4-옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]페닐}아크릴아미드;
    (2E)-N-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일메틸)페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-{4-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아크릴아미드;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-(4-[히드록시(2-피리디닐)메틸]페닐}아크릴아미드;
    (2E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아크릴아미드; 또는
    (2E)-N-{4-[(에틸술포닐)메틸]페닐]-3-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]아크릴아미드.
  20. 제 9 항의 화합물 또는 이의 약물전구체를 포함하는 약제.
  21. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경병증을 예방 또는 치료하는 방법:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  22. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 방법:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  23. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 통증을 개선하는 방법:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  24. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경을 보호하는 방법:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  25. 신경병증의 예방 또는 치료용 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  26. 신경영양성 인자의 생성 또는 분비를 촉진하는 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  27. 통증 개선용 물질의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  28. 신경보호제의 제조를 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    Z는 -O-, -S-, -NR2-, -CONR2- 또는 -NR2CO- (R2은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기임)이며;
    Y는 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R1은 임의 치환된 고리기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아실기이며,
    단, 고리 A로 표시되는 5-원 방향족 헤테로고리가 이미다졸인 경우에, Z는 -O- 이어서는 안된다].
  29. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [식 중,
    고리 A는 추가의 치환기(들)을 가질 수 있는, 2 이상의 질소 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로고리이며;
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며;
    X는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    R2는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬기이며;
    Y 및 Y1은 동일하거나 상이하며, 각각은 결합 또는 2가 비고리 탄화수소기이며;
    D는 임의로 추가의 치환기(들)을 갖는 고리이며;
    R3는 임의 치환된 아실기 또는 임의 치환된 헤테로고리기임];
    하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음];
    또는 이의 염과 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    [식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음];
    또는 이의 염을 반응하는 단계.
  30. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [식 중,
    B는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로고리기이며,
    alk4는 C1-6 알킬기 또는 C7-13 아랄킬기임];
    하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    [식 중,
    W는 -OH 또는 -N(alk2) (alk3)(식 중, alk2 및 alk3는 동일하거나 상이하며, 각각은 C1-6 알킬기임)이며, B는 상기 정의된 바와 같음];
    또는 이의 염과 C1-6 알킬히드라진 또는 C7-13 아랄킬히드라진을 산의 존재하에 반응하는 단계.
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