TW200416029A - Agent for preventing or treating neuropathy - Google Patents

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TW200416029A
TW200416029A TW092130188A TW92130188A TW200416029A TW 200416029 A TW200416029 A TW 200416029A TW 092130188 A TW092130188 A TW 092130188A TW 92130188 A TW92130188 A TW 92130188A TW 200416029 A TW200416029 A TW 200416029A
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TW
Taiwan
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group
ring
optionally substituted
hydrocarbon group
compound
Prior art date
Application number
TW092130188A
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English (en)
Inventor
Yu Momose
Nozomu Sakai
Tsuyoshi Maekawa
Masatoshi Hazama
Toru Kawamura
Misayo Sera
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

200416029 I '發明說明 [發明所屬之技術領域] 本發明係有關-種用於預防或治療神經病變之製劑 以及一種用於促進親神經作用因子之製造或分泌之製劑。 、此外，本發明係有關—種具有神經作用因子製造或分 泌促進作用之新穎5員芳香族雜環化合物，其可用於預防 或治療神經病變等。 [先前技術] 至於5員芳香族雜環化合物，曾經報告下列各種化合 物。 (π作為腺苷A1受體拮抗劑’曾經報告一種下式表示之化 合物：
R3 其:A為芳香環；X、乂及Z各自為碳、氮、氧或硫；R1 為擇性經取代之芳基或選擇性經取代之雜芳基；R2、R3 及f為相同或相異，且各自A氫、低碳烷基、低碳烯基、 低仄炔基等，R5及R6為相同或相異，且各自為氫或低碳 烷基’ B為氧或硫；R7及R8為相同或相異，且各自為氫、 低反烷基、低碳烷氧基、選擇性經取代之芳基、選擇性經 取代之方基烷基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代 3]5】28 200416029 之雜芳基烷基、選擇性經保護之羧基烷基等（參考EP-A-630894) 〇 (2)至於抗高脂血症劑以及抗動脈硬化劑，曾經報告一種下 式表示之化合物：
其中為CVC：6烷基；R2及&各自分別為氫、C「C4烧美、 C]-C4烧氧基（但第三丁氧基除外）、三氟曱基 '氟、氯、笨 基、笨氧基或T氧基；Rs及R0各自分別為氫、C「匕烧美、 CrCs烷氧基、三氟曱基、氟、氯、笨氧基或苄氧基；1 •及I各自分別為氫、C]_C3烷基、Crh烷氧基、氟或氯4· X 為-(CH2)m-或-(CH)qCH = CH(CH)q-(m 為 〇、1、2 或^’， 各個q為0，或一個q為〇而另一個q為丨）；以及Z為 CH(〇H卜CHrC(OH)R](rCH2-C〇〇H (R10 為氣或 ^ 基）·， 一】儿3烷 但環A及環B各自只有一個選自三敦 τ丞本虱基及〒氧 土之基團，以及U係存在於吡唑環之4 夏或5位置且 相對於R!為鄰位（參考w〇86/〇〇3〇7)。 進劑，曾經 (3)至於親神經素（neur〇tr〇phin)之製造或分泌促 315128 8 200416029 報告一種下式表示之化合物：
其中R】為鹵原子、選擇性經取代 ^ A ^ 鍊裱基、選擇性經取代 A炎#搭祕A仏 A、擇性經取代之胺基、 A為迷擇性經取代之盤某，；n埋 4㈣經取代雜環基、選擇性 經取代之羥基、或選搓性征t 一 &擇 ®曰化或醯胺化之羧基；B為選 擇性經取代之芳香族基；χ為 ^ ^ ^ ^ 乳原子、硫原子或選擇性經 取代之虱原子；以及γ Λ - 汉γ馬一彳貝煙基或 WO01/14327) 〇 ，土（，考 (4 )至於類視普酶^ a '、相關叉肢功能調節劑，曾經報告一種下式 表不之化合物
R 八中R】為選擇性姑 芳夭# 1 工代之方香族烴基或選擇性經取代3 方香知雜環基；R2盘&斗 s或4 — 马風或選擇性經取代之烴基；X為〇 -人iNK·表示之夷 基· 土图’其中R4為氫或選擇性經取代之4 丞，Α為選擇性經 香族％ γ U 代之方香族烴基或選擇性經取代之 錢_镶基；R3 或選想^ 卜式表示之基團：-〇R5-，其中R5為 乂、擇性經取代之 岑知田 ’工基、或-NR6R7，其中R6及R7為相 鱼蚶卸 > ’〜乳或選擇性經取代之烴基，或R6及R7 . 〃、毗鄰氮原子共同 I成一個環（參考WOO0/0 ] 679)。 9 315128 200416029 [發明内容] 本發明之目的係提供一 性之用於預防或治療神經病變及用且具有低毒 經作用因子之製造或分泌之製劑。 ^及用於促進親神 本發明之又一目的係提：： 具有優異預防或治療 性且對神經病變 本案發明人發現芳香族雜環化合物。 卜式表不之化合物··
.B (I) 其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子 進-步具有取代基； 貞方曰知雜環，其可 B為選擇性經取代 '之4基或選擇性經 x、z、uR】定義如後， 代之a基； :當環A表示之5員芳香族 其結構特徵在於一個下 才Z不可為_〇… 價無環烴基;z為表不，基團·'…ΑΧ為二 為氫原子或選擇‘ NR '、C〇NR2咳铺亇〇‘（R2 基； 擇性經取代之统基以為鍵結或二價無環煙 2選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之… 擇性經取代 > 八之月女基或選 5 § ^ I基]係鍵結於含有2個或2個以上％ 5貝芳香族％ π >㈤ Α上乳原子之 曰私4 %之環組成性碳原 化學結構而邱亍户”目、“ -化口物基於其特徵 ..、，員不優并親神經作用因子製造或分泌作用，以 ]〇 315128 200416029 及基於此項發現而完成本發明。 換言之，本發明係有關 1) 一種用於預防或治療神經病變之樂劑，包含—種下弋矛 示之化合物：
其中 % A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； 一…-S…-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇_ (R2 為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， ^ A表示之5員芳香族雜環為㈣時，Z不可n 2)月D述1 )項之製劑，豆中 .m 衣4 ”干°亥& A表示之5員芳香族雜琴 … 坐、二口咢°坐、噻哇、三。坐或成· 义、 土氛四唑壞， J迷])項之製劑，直中今·ρ ] 扯甘 一甲d R表示之選擇性經取代之王」 、土團為一種下式表示之基團： 315128 11 200416029
益璟炉美· R 3， 土 衣’為鍵結或二價 …衣少工基，R為下式基團：-S02R4、_SQR 貝 中R1R5為相同或相異且各自為氫原子、煙3基或
以及R4及R5可與她鄰經_基取代之鄰原;;及=基， 早丘η忠# 了 Μ及兩個氧原 卞/、问肜成一個雜環，或選擇性經取代之雜環基； 4) 一種用於促進親神經作用因子之製造或分泌之製劑，勺 含一種下式化合物 衣㈢丨，匕
R
其中 % Α為含兩個或兩個以上氮原孑之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； z 為-〇·、-S·、、_c〇NR2—或 _NR2C〇_ (R2 為氫原子哎 選擇性經取代之烧基）； γ為鍵結或二價無環烴基； R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之酿基， 但當環Α表示之5員芳香族雜瓖為咪唾時，Ζ不可為七… 12 315128 200416029 或其鹽； 5) 前述4)項之製劑，其中該環A表不之5員芳香 7曰取雜環 為吡唑、二噚唑、噻唑、三嗤或四唑環； 乂 6) 一種用於改善疼痛之製劑，包含一種下式表示之化八 物：
C—X—z (I) 其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原孑之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z為…4·、·ΝΚ2…-C〇nr2或·NR2C〇-(R2為氫原子哎 選擇性經取代之烧基）； Y為鍵結或二價無環烴基； R為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環Α表示之5員芳香族雜環為咪唑時，ζ 或其鹽； ’ 7) 削述6)項之製劑，苴φ 4每A表示之5員芳香族雜學 為口比〇坐、二嗜口坐、喧、— 又 二10坐或四哇環； 8) —種神經保護劑，包含一 種下式表示之化合物： 315128 13 200416029
其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； 癱 X為二價無環烴基； Z 為-0-、、-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基； R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽； φ 9) 一種化合物，其係以下式表示
其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； 14 315128 zuu4iouzy s ' -NR2. . -CONR2-^ _NR2C〇_ (r2 ^ ^ Y選擇性經取代之烷基）； 〜虱原子或 :及J為相同或相異鍵結及 丞，以及 丨貝郑裱烴 為選擇性進一步具有取代基之譬· 為選擇性經取代之酿基或 但當環Μ & 性經取代之雜環基， 以及但當聲“ 無雜環為咪咬時，Ζ不可為。 田3衣Α表示之5昌荽 卜J為、〇‘，
2為以及γ 、曰矢雜環為咄唑，X為亞甲A /次Y為鐽結時，D # 兄1f基， 或其鹽； 衣不之環不可為噚二唑， 10)前述”項之化合物 雜環為卩比唾、二嗜唾、噻唾中该環A表示之5員芳香族 U)前述9)項之化合物，二唾或四唾環； 之酸基為下式基團：：_s〇、《R3表示之選擇性經取代 R4及R5為相同或相里且久2 、'S0R4或-p〇3W，其中 :心及R、與晚鄰經：=氣原子、烴基或雜環基， 12孔原：共同形成-個雜環；代基之鄰原子以及兩個 ' 前述9)項之化合物，苴由士 邊％為吡唑環； 為％ A表示之5員芳夭 13) _ ^ “矢 a '則述9)項之化合物，其 知蛵基或選擇性經取一 B為選擇性經取代之芳夭 14) 前述9)項之化合物，方香族雜環基； " ]5基·’ 、中X為二價C】-C8脂肪族烴 15) 前述9)項之化合物，复由 ” Z、'c〇nr2_(r2 為氫原子 315128 15 200416029 或選擇性經取代之烷基）； )引述9)項之化合物，其中γ為鍵結或C]_C4伸烷基； 17) 刖述9)項之化合物，其中Y1為鍵結或c]-c4伸烷基； 18) 刖述9)項之化合物，其中D表示之環為c6_c"芳香 19)則述9)項之化合物，其為氟苯 基）]‘曱基基]丙1稀醯基}胺基）〒基]膦酸 二乙酯； (2E^t(4-[(2,4-二酮基-1，3·噻唑啶-5-基）曱基]苯基）_3_[5_ (4敦苯基）小甲基]吼κ基]丙烯醯胺； (2Ε)-3-[5-(4-敦笨基）+甲基 。坐基甲基）笨基]丙稀酿月安； [(1H未 笨基）小甲基_爪卩比。坐_4_基]4⑷[叩-吼 k -1-基曱基）笨基]丙烯醯胺； [心（{(2E)-3-[r甲基j(2‘噻吩基）·1Η』比^ 丙· 醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酿； ^ 、 (2Ε)冬[5-(4雀苯基）+曱基·ιη_吼嗤j基]Ik旧一甲 土 蛛5-基）甲基]笨基}丙稀醯胺； (2E)-N-[4_(1H-苯并咪唑 基甲幻本基叫5仏氟苯基 4暴]丙烯醯胺； ㈣基）]μ·ιη勘冰基 磺醯基）曱基]笨基}丙烯醯胺· 丨[(甲基 卿-w氟苯基）小甲基.基] (.21 定基）甲基]笨基}丙埽酿胺； ^基 315128 16 200416029 (2£)-3-[5_(4邊笨基）曱基 基] 啉基）曱基]苯基}丙烯醯胺；或 卞扣嗎 (2E)-N-{4-[(乙基石黃酿基）曱基]苯基卜 A -4-A .. H 基）-1_ 基.卩比唾-4_基]丙稀酸胺； ............ 前述9)項之化合物或其前驅 20) 一種藥物製劑，包含如 藥； 2D -種用於哺乳類預防或治療神經病 種下式表示之化合物： 法包含對該哺乳類動物投予 / ，該方
P X-2-γ-—r1
.B ⑴ 其中 %，其可 環A為含兩個或兩個以上氮 丄汕原于之5貝方香族雜環， 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之炉其々、、技 乂工基或遠擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； 1 ’ Z為-0·、I、·ΝΜ…⑶煎2_或_nr2cq_ (r2為氫原子或 選擇性經取代之燒基）； ” ^ Y為鍵結或二價無環烴基；及 R1為廷擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之酸基， 但當裱A表不之5員芳香族雜環為咪唑時，z不可為， 或其鹽； 泌之 22) 一種用於哺礼類促進親神經作用因子製造或分 315128 ]7 200416029 化 合物 该方法包含對該嗔乳類動物投予一種下式表 示之
C-X-Z -γ——R1 (I)
其中， 環A 為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族 進一步具有取代基； ~ 雜環，其可 之雜環基； =選擇性經取代之烴基或選擇性經取代 二〜價無環烴基； Z 為、Cu、…NR2…-C〇Nr2 K •或taNR c〇-(R2尨θ语工·ν、 璉擇性經取代之烷基）； -虱原子或 Y為鍵結或二價無環烴基；及 之胺基或選 為選擇性經取代之環狀基團、登 擇性經取代线基， 'll取代 但當環A表示之5員芳香族雜产 或其鹽； |為咪ϋ垒時，z不可為_〇_， 23) 一種用於哺乳類改善疼 哺乳動物投予一種下式 $之方法，該方法包含對該 '之化合物： 其中，
2 (I) 環Α為含兩個或兩個以上气原 子之5員芳香族 雜環，其可 315128 18 200416029 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、-S-、-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及
R]為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-0-， 或其鹽； 24) 一種用於哺乳類保護神經之方法，該方法包含對該 哺乳類動物投予一種下式表示之化合物：
其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z為-〇-、-S-、-NR2-、_C〇NR2-或-NR2C〇-(R2為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 19
315128 200416029 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽； 25) 一種下式表示之化合物之用途：
_ 其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、、-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及 φ R]為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽，其係用於製造神經病變之預防或治療用製劑； 26) 一種下式表示之化合物之用途：
其中， 20 315128 200416029 壞A為含兩個或兩個以上氮原子之$員芳香 不日取減環，苴可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環美· X為二價無環烴基； ’ z 為:、-S-、-NRL、_C0NR2-或擔2c〇_ (R2 為氯原子或 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及 為選擇性經取代之環狀基團、選擇性絲代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環Α表示之5員芳香族 _L> # ，展為咪哇時5 Z不可為-〇-， 或其鹽，其係用於製、生 、— ”’ 造或分泌用製劑； I見神經作用因子之製 27) -種下式表示之化合物之用途：
(I) 其中 ^ A為含兩個或兩個以上氮原 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選 X為二價無環烴基； 子之5員芳香族雜環，其可 择性經取代之雜環基； Z為屮…I、Alik、 選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；及 、或-NR2C〇- α2為氫原子或 315128 2] 200416029 R]為選擇性經取代之環狀基圑、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽，其备用於製造疼痛改善用製劑； 28) 一種下式表示之化合物之用途：
其中， 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇·、-S-、-NR2-、-CONR2-或-NR2CO- (R2 為氫原子或 選擇性經取代之烷基）； φ Y為鍵結或二價無環烴基；及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或選 擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽，其係用於製造神經保護劑； 2 9) 一種製造下式表示之化合物之方法：
315128 200416029 其中， "為s兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環 、办 衣，其可 進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基· X為二價無環烴基； Z 為-〇_、‘S…-NR2_、-C0NR2-或-NR2CO- (R2 為氫原 選擇性經取代之烷基）； 、或 γ及Y]為相同或相異鍵結或二價無環烴基； D為選擇性進一步具有取代基之環；以及 R°為選擇性經取代之醯基或選擇性經取代之雜環基， 或其鹽’該方法包含一種下式表示之化合物：
C——X—-C—OH (III) 物 其中各個符號定義如前或其鹽與一種下式表示之化八 Υ1—R1 (l\〇 R2 Η—Ν 其中各個符號定義如前或其鹽反應； 3 0) 種製造下式表示之化合物之方法： 23 1 】5128 200416029
(XVI) 其中， B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基，以及 _ alk4為CVC6烷基或c7-13$烷基， 或其鹽’該方法包含一種下式表示之化合物： (XV) 其中W為-OH或-N(aikq(alk3)，其中aik2及alk3為相同或 相異且各自為CrC0烷基，以及b定義如前或其鹽，與c]-c6 :)：完基讲或Cm芳烷基肼，於酸存在下反應；及類似反應 • 等。 [實施方式] 本說明書使用之各術語細節定義如後。 A 表 y I n q «V、。 3 2或2以上個氮原子之5員芳香族雜 環其可進一步星右跑政盆 ”有取代基」中，作為「含2或2以上個氮 原子之5員芳香族雜s . 奴4 %」，例如值得一提者有除了碳原子外 含有2個或2個以卜令#広 上之亂原子作為環组成性原子，以及選 擇性地進一步含古1 。/ 有】或2個選自氧原子、硫原子及氮原子 之雜原子之5員芳香族雜環。 315128 24 200416029 至於「含2或2以上個氮原子之5員芳香族雜環」之 具體實施例，例如值得一提者為咪唑環、吡唑環、噚一唑 環、噻二唑環、三唑環、四唑環等。此等環中，以吡唑環、 噚二唑環、噻二唑環、三唑環及四唑環為佳且以吡唑=為 特佳。 … 〜"π々《你滩咳」可進 步含有1或2個取代基於可取代位置。至於此種取代基 例如值得—提者有函原+、選#性經取代之煙基二 經取代之雜環基、選擇性經取 八心t ^ 璉擇性經取代 石爪醇基、選擇性經取代之胺基等。 原子至Π述「齒原子」，例如值得-提者有氟原子、氯 至於1 =蛾原子。其中，以氟原子及氯原子為佳 提者有脂㈣㈣基」，例如值得一 肪族炉a、3、：" 芳香族烴基、芳香族力 工土 展肪脂族脂肪族烴基等。 至於脂肪族烴基，例如值得一 原子之首锚十八+ 提者有έ 1至1 5個碳 " 月曰肪族烴基，特別值得一浐去 細基、块基等。 徒者為纟元基、 至於烷基之較佳範例，例如值得一 基、乙基、丙基、異丙^ τλ 有完基如曱 一丁基 '戊基、異戊基、辛戊其 弟一丁基、弟 己基、11_田曾 土 、乙基丙基、己基、显 7乙其 基、2,2·二甲基丁基、”" 2-乙基丁基、庚基、辛基、壬其 ，3·-甲基丁基、 至於烯基之鲈社M y, 六卷寺。 之奴么靶例，例如值 刼者有CV,G烯基如 315128 25 200416029 乙歸基、1-丙烯基、2 -丙稀基、2·甲 基、2-丁烯基、3-丁烯基、夂曱土 '丙烯基、卜丁烯 戊烯基、3-戊烯基、心戊烯基：丁：基：)-戊烯基、 烯基、3-己烯基、5-己烯基、i 土 ％戊烯基、卜己 沉柯|辛嫌美耸。 至於炔基之較佳範例，例如值 种土守 乙妹基、1-丙炔基、2-丙炔基、^ ^者有C2、炔基如 丁炔基、卜戊炔基、2-戊炔基、3 执二2 丁炔基、％ 戍炔基、4 - Λ妙美、1 己妹ΐ、2·己块基、3_己块基、4·己块基、5-己二： 庚姝基、1-辛炔基等。 G狹I 1- 至於裱脂族烴基，例如值一 雇子之飽和或未飽和環脂族 "至12個碳 瓖嫁二烯基等。 ：基4別為環烧基、環烯基、 至於環烷基之較佳範例，值 漆兩基、環丁基、環戍基1己美 '者有Cn。環烧基如 樣叫]庚基、雙環】辛\基^庚基、環辛基、雙 [3上2]壬基、雙環土^[3·2」]辛基、雙環 至於環稀基之較癸基。 A環戍烯基、3^Γ得一提者有環婦基如 小基等。 基、2_環己稀-卜基、3-環己稀 至於環垸二烯基之較 择基如2,4-環戍 者有ho環炫二 環己二婦基小基等/基、2,環己二稀基小基、2,5- 至方'方香族烴基，例如值得—者 _ 芳基之較佳範例 6 14方土荨。至於 值奸—提者有笨基 '蔡基、蒽基、菲基、 3]5128 26 200416029 苊基、聯苯基 可為部分餘和 氫茚基等。 肪族烴基，例如值 ^ 脂肪族烴基，具體言 者有方香族 <有方烷基、芳烯基等。 至於芳烧基之較佳， ^ u 乾例’值得一者有c - 笔甘 卞基、苯乙基、苯丙基、 7"方杬基，如 ^ ^ ^ ^ 示甲基、二苯甲基等。 丄4 孕乂 4土範例，值得一者右Γ # u 如本乙烯基等。 者有Cr】3方基烯基 至於環脂族脂肪族炯 脂肪族烴基，具歸士工土，$ σ值侍一者有C^u環脂族 /、版3之有環烷基烷基、 至於環烷基烷基之 兀基烯基寺。 烷其λ 之車乂 <土乾例，值得一者有Γ 严^欲 ;兀基如環丙基曱基 有有Cm裱烷基 衣丙基乙基、環六 基、環己基曱基、環p I 戍基甲基、裱戊基乙 辰己基乙基等。
至於環烷基烯基之& U 松I 幸父4土範例，值得一者右r 烯基例如環丙基乙烯義 有C5、3垓烷基 前述「烴基」可ί展戍基乙稀基、環己基乙稀基等。 至於此種取代基，例：:1至3:取代基於可取代位置。 Cm伸烷基二氧基、、pe侍一棱者有函原子、硝基 '酮基、 性經取代之非芳香族 、，二1 方S私雜環基、選擇 性經取代之經基、選擇選擇性經取代之胺基、選擇 之醯基等。 經取代之硫醇基、選擇性經取代 原子 至於鹵原子 、碘原子。 ，例如值得 斗寸佳為氟原 一提者有氟原子 子及氯原子。 氣原子、溴 315128 27 200416029 至於^ c — 1、3伸烧基二氧基，例如值得一担 氧基、伸乙基二氧基等。 &者有亞甲基二 至於「、时如 逛擇性經取代之芳香族雜環基 — %丞」例如 」〈方香族 ^ 值侍一提者有除了碳原子外含 、鍊 ^尺―、原子及氮原子之雜原子作為環 、自 編合务香放 、、’成原子或—4 曰麵雜環基之5員至7員單環 個 縮合芳香放4 貝早衣方香族雜環基。至於 m — 矢雜環基’例如值得一提者有其 ' 環芳香族雜、 員至7員單 矢才隹％基縮合含丨或2個氮原子 早 或含1個炉；δ 2 丁疋6貝％、苯環、 心原子之5員環等形成的基團。 至於 「立工， 、 私雜環基」之較佳範例，值得一提者右@ 。南基（例⑹2,喃基、3_ :,者有吹 噻吩美、、_〜 11蕃力基（如2-噻吩基、3_ 土 比。疋基（如吡啶基、3-吡啶基、4_吡 + 啶基（如9-喊一 I 。 Ct疋基）、嘧 —且、=⑴疋基、3_嘧啶基、4-續啶基、5-嘧咬基、、嘧 ^井基（如答哄基、4-塔哄基.）、吼哄基（如2-¾ I 吡洛基（如H各基、2_吼咯基H各基）…米唑 土（士 1米唑基、2-咪唑基、心咪唑基、5_咪唑基）、吡唑基 ^ 比坐基夂吡唑基、肛吡唑基）、噚唑基（如2-D琴唑基、 喹 ' =二必、π "哩唑丞、4 - U室唑基）、喹 基（如2-嗤曙基）、笨并咲喃基（如2·苯并咲喃基、3_苯并 Π咢 A坐基、51亏哇基）、異曙唾基、噻哇基（如2-噻哇基、心 噻唑基、5-噻唑基）、異噻唑基、噚二唑基（如I〗泠噚二唑 土基I，*3,4 b—唑基-2-基）' 噻二唑基（如13,4·噚二唑 -基）-哇基（如1，2,4-三π坐小基、】，2，心三〇坐_3_基）、四 坐基（士四坐小基、四哇I基）、喹啉基（如h嗤琳基、^ 林基4喹啉基）、喹唑基(如h喹唑基、心喹唑基）、喹 ( -bn Ο _ ΓΙ^ Π四曾 \ uj. 3J5I28 28 200416029 咲喃基）、苯并噻吩基（如2_苯并噻吩基、苯 苯并噚唑基（如2_苯并^坐基 土刀土 其、—、，， 开泰丄基（如2-苯并噻唑 二其广 基(如笨輸基、苯并味…)、啤 口木基（如吲晚|基、基）、m，哇 基)、1H·各并[2,3,吼畊基 二:二3 1Η-咪唑开吡啶基（如ιη_咪唑 土 并 [4,5養_2_基)、三哄基 :“开 苯并噻二。坐基、笨并三。坐基等。 *㈣二唾基、 至於「選擇性經取代之非芳香族雜产其 「 族雜環基」，例如值得一提者有含！至4個土異二非芳香 原子及氮原子之雜原子 =虱原子、硫 稍合非芳香族雜環基之”至卜之壤組成原子'或 至於稍合非芳㈣雜、貞早μ芳香族雜環基。 員至7員單環非芳夭 例如值得一提者有其中此等5 之6員環^ 環基稠合一個含1或2個氮原子 至於非芳香心原子之5員環等形成的基團。 咬基（如II各咬Α) ^之較佳範例，值得一提者有吼洛 基）、硫嗎啉基（如硫 二”，林基（如嗎啉 子基亞胺基（如六亞甲厂㈣基（如卜呢哄基）、六亞 基）、噻^定基（如^胺小基）、嗜^定（如嗜切1 基）、㈣啉基（如“_丨/ f “基（如^咬1 ^啉I基)、曝增"米爆2 —基)'曙哇啉基(如 -丄林基（如噻唾啉_2-基）、嗜哄基（如睽 315128 29 200416029 -2-基）、四虱吹D南基、一氮庚環基、四氫吼咬基（如ns 6_ =吡：小基)、二氫苯并呋喃基、二氧戊環基、二硫戊 衣土、一酮基噻唑啶基、二酮基噚唑啶基等。 月J述芳香族雜環基及非芳香族雜環基可含 取代基於可取代位置。 等 個 七H 寺取代基，例如值得一捂去 石“土、羥基、胺基、酮基、鹵 、、自语工 A π U亂原子、氯原子、 峨原子）、選擇性經以1至3個由原子（如氟原子、 ，原子、溴原子、碘原子)取代之。]_6烷基如甲基及、 =性經以1至3個鹵原子(如氟原子、氯原子：；、 代之c】-6烷氧基如甲氧基及乙氧 — (如苯基）等。 C6-M方基 灰、擇性經取代之胺基」，例如值得一提者有、登 擇性經以C，，栌| ρ ^ 敌考有遥 C - | _凡土 2·】0烯基、C3·】0環烷基、C3 I。環烯美 C…方基、、芳烧基、〜13醯基或 二知基、 代（其各自可選握M s + 取代或二取 」、擇性具有取代基）之胺基。 此處作為1，烧基、C21。烯 環烯基、C 笔甘 j·】0衣乂基、C3】〇 方基及c7.】3芳烷基，值 ^10 作為環A取代美> F、ρε 4 扣者有舉例說明 取代基之「選擇性經取代之烴基 至於前述C： 护甘 基」。 ]-】3 fe基，值得一提者有對德 取代之醯基之萨 曼文「選擇性經 基舉例說明之基團。醯基 c]-i〇烷基-羰基、C ^ 乜為甲醯基、 1 - 6 ’兀氧基-$厌基、C r〗关复、， 芳烷基-羰基、5属— 土、羰基、C7_】3 貝或6貝方香族雜環_羰基、 香族雜環—羰基等。 5貝或員非芳 此處至於 p ^ 八Cm。烷基-羰基之較佳範 值杆一提者有 315128 30 200416029 乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 胪rV妒I ^ ^ S皿基、異戊醯基、 4寸戊fe基、己醯基、庚醯基、辛醯基等。 至於k烷氧基-羰基之較佳範例，例 第三丁氧羰基。 值付&者有 至於匕…芳基-羰基之較佳範例，值 醯基。 卞挺者有本曱 至於Cm芳烷基-羰基之較佳範例，值得一 基羰基、苯乙基羰基等。 卞 至於5員或6員芳香族雜環_羰基之 1 土專巳例，值得一 耠者有呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻吩 基等。 天灭暴、吡啶基羰 至於5員或6員非芳香族雜環―幾基 子乂 1土乾例，值猎 一提者有四氫呋喃基羰基。 于
至於前述雜芳基，例如值得一接去古與 ^ , 者有舉例說明為環A 取代基之「選擇性經取代之烴基之取 ^ ^ 」炙取代基舉例說明之关 香知雜環基。其中以吡啶基、咪唑美、二 為佳。 二唑基、嘧啶基等 此等CV1()烷基、c2-,Q烯基、c3，環烷 装广 ^ I 3 - 1 〇 %烯 土、CL"芳基、I】3芳烷基、c] ]3醯基及雜芳基可有1 6個且較佳丨或2個取代基於可取代位置。至於此等至 基，例如值得一提者有鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子代 埃原子）、選擇性經以丄至3個齒原子（如說原子、氣原子、 漠原子、峨原子)取代之CJ基如甲基及三氟甲基:、禮 性經以1至3個i)原子（如氟原子、氣原子、 戌原子、硬原 315128 31 200416029 子）取代之c】‘6烷氧基如 基及乙氧基、羥基、硝基、胺 基、c】·6烷基磺醯基（如甲基磺醯基）等。 至於經取代之胺基，例如值得一提者有…或二_c"。 烧基胺基(如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺 基、乙基甲基胺基、丙基胺基、二丁基胺基）、一-或二 稀基胺基（如二丙餘美脸其、 4、 10 内佈基胺基）、一-或二-C3_】G環烷基胺基（如 己基胺基）、一-或-r ^ 戎一 基-羧醯胺基（如乙醯胺基、 丙酉月女基）、《 — ^ 5¾ — P ti· Π/Λ> y. ^ — π6·】4方基胺基（如苯基胺基）、N_c】」0 烷基-N-C6_M芳基胺基（如N_甲基_N_苯基胺基卜燒0 基-N-C7·〗3芳烷基胺基（如N_甲基_N_T基胺基）、一_或二= C】-6烷氧基-羧醯胺（如第三丁氧基羧醯胺）、一-或二<6 芳基^羧醯胺（如笨基羧醯胺）、一_或二…芳烷基-羧醯]胺 (如〒基羧醯胺、苯乙基羧醯胺）、一-或二5員或6員芳香 族雜環羧醯胺（如呋喃基羧醯胺、吡咯基羧醯胺、噻吩 醯胺、吡啶基羧醯胺）、一-或二5員或6員非芳香族 羧酿胺（如四氫呋喃基羧醯胺）等。 至於「選擇性經取代之羥基」，例如值得一提者有選 擇性經以一個c] ig烷基、Cw。烯基、環烷基、匕廷 環烯基、C6_M芳基' C7-]3芳烷基、c]_u醯基或雜芳基(: 各自可選擇性經取代）取代之羥基等。 此處至於Cl_1G烷基、C2_]G烯基、c3]G環烷基、c 環烯基、C0·】4芳基及CVn芳烷基，值得一提者有對環Ί 取代基舉例說明為「選擇性經取代之烴基」之「 至於cv n醯基，值得一提者有舉例說明為a 、 ^削迷之「選 315128 32 200416029 擇性經取代之胺基」之取代基。 至於雜芳I，例如值得一提者有舉㈣㈣環 基之「選擇性經取代之烴I」作為取代基之芳香族雜環美。 其中以吼。定基、基、三。坐基、㈣基等為佳。 美、c 'ϋ兀基、C2·】0炸基、C3-】0環烧基、c3,環烯 土 6·丨4方基及C7_u芳烷基、cvn醯基及雜芳基可且 或】基於可取代位置。至於此等取代基，例如值得 檢者㈣原子(如氟原子、氯原子、漠原子、诚 ^性經取代經以1至3個㈣子（如氟原子、氯原子、淳 原子、峨原子）取代之Cl_6㈣如曱基及 經取代經以1至3個齒原子(如氟原子、氯原子、漠原子、 戈之U乳基如甲氧基及乙氧基、經基、石肖 "* 土、C】·6烷基磺醯基（如曱基磺醯基）等。 美、=?:代之經基，例如值得-提者有垸氧基 '稀氧 土 乳基、環稀氧基、芳氧基 雜芳氧基，其各自選擇性經取代等。减-乳基、 至於烷氧基之較佳範例，值得一提者 曱氧基、乙氧美、石-# ]-〗〇说乳基如 . 基丙乳基、異丙氧基、丁氧基、里丁氧美、 弟己：：氧基、第三丁氧基、戍氧基、異戊氧基、辛戊=、 己氧基、庚氧基、壬氧基等。 辛戊乳基、 丙稀ΓΓ巴氧—T佳範例’值得一提者有、稀氧基如 布乳基^基氧基、2-戊稀基氧基、3_己 至於環燒氧基之較佳範例，值得 ：一 基如環丁氧基、環戍氧基、環己氧基等者有y' η η
JJ 315128 至於環烯氧基之較佳 環稀氧基如2〜環戊歸氧例如值得-提者有C⑽ 至於芳氧基之^ 環己稀氧基等。 苯氧基、节氧基等。土乾例，值得一提者有^芳氧基如 其士 i於芳烷氧基之較佳範例，值得一提者有C 基如卞氧基、笨乙氧— 媞者有C7·】3芳烷氧 ^ 基、奈甲氧基等。 、酉皿氧基之較佳範例，值一 C】·6烷基-羰氧基（如乙醯氧美、于有C2·】3醯氧基如 丁醯氧基）等。 -平土、丙醯氧基、丁醯氧基、異 至於雜芳氧基之較佳範 單環雜芳氧基如“一、者有5員至7員 疋基乳基、3-啡口令a气# ^ 氧基、2+定基氧某 “基乳基、2-咪唾基 一丨，2,4'二唑基氧基等。 則述烷氧基、烯氧基、璟.巧I ^ 芳烷氧基、δ贫氧A月 、兀平土、裱烯氧基、芳氧基、 基及雜芳氧基 2個取代基於可取代 二 個且較佳1或 提者有，原子(如氣二至:：寺取代基’例如值得-们亂原子、亂原子、漠原子、碘原子）、選 擇性經以！至3個函原子（如氟 千）、 ^ $十 鼠原子、邊7?早、Z：& 原子）取代之C】·6烷基如甲基及三 …、 、 至3個函原子(如氟原子 、擇U 1 之c].6院氧基如甲氧美及乙^ /臭原子、埃原子）取代 虱基及乙虱基、羥基、硝基、胺基、c】6 烷基嶒醯基（如甲基磺醯基）等。 _ 至方、廷擇性經取代之硫醇基，值得—提者有例如選擇 、‘以—CM°烷基、C2·1。烯基、C3,環烷基、。“。環烯基、 ^方基、芳烧基、C,-,3酿基或雜芳基（其各自可選 315)28 34 200416029 擇性經取代）取代之硫醇基等。 此處至於c].]G烷基、c2.】G烯基、C3.IG環烷基、匕 3 - ] 0 壤細基、Cf]4务基、CI7-】3芳烧基、CmSi基及雜芳基， 值得一提者有於前述「選擇性經取代之羥基」分別舉例說 明之基團。此等基團可具有1或2個取代基於可取代位置。 至於此種取代基，例如值得一提者有_原子（如氟原子、氯 原子、溴原子、碘原子），選擇性經取代經以1至3個函原 子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）取代之烷基 如甲基及三氟曱基，選擇性經取代經以1至3個_原子（如 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）取代之c】_6烷氧基如甲 氧基及乙氧基、羥基、硝基、胺基、c]_6烷基磺醯基（如曱 基石黃酿基）、酮基等。 至於經取代之硫醇基，例如值得一提者有烷硫醇基、 烯硫醇基、環烷硫醇基、環烯硫醇基、芳硫醇基、芳烷硫 醇基、醯硫醇基、雜芳硫醇基，其各自選擇性經取代等。 至方、經取代之烷硫醇基，例如值得一提者有烷硫醇 基烯^ S子基、環烷硫醇基、環烯硫醇基、芳硫醇基、芳 k硫％基、醯硫醇基、雜芳硫醇基，其各自選擇性經取代 等。 、 :烯^醇基之較佳範例，值得一提者有1 w烯硫醇 基如丙烯硫醇I、巴豆基硫醇基、2-戊烯基硫醇基、3-己 稀基硫醇基等。 =環燒硫醇基之較佳範例，值得一提 “子基如環丁硫醇基、環戍疏醇基、環己疏醇基等。 315128 200416029 至於環烯硫醇基之較佳範例，例如值得 環烯硫醇基如2瑷A、膝放^ # 有有C3-】〇 2 %戊烯硫醇基、2-環己烯硫醇基等。 至於芳硫醇基之較佳範例’值得一提者有c ^七 基如苯硫醇基、T硫醇基等。 6.丨4方、醇 至於芳垸硫醇基之較佳範例’值得一 硫醇基如T炉萨I ^ Θ y七方烷 卞瓜酉子基、苯乙硫醇基、萘基曱基硫醇基等。 至於醯硫醇基之較佳範例， 基如C护徒者有c2…醯硫醇 ]_6几基·叛石瓜酵基（如乙醯硫醇基、丙醯硫醇A、 酸硫醇基、異丁酿硫醇基）等。 4基、丁 員單则之較佳範例，值得-提者有5員至7 Ζ方石瓜知基m定基硫醇基、3鲁定基硫醇 7唾基硫醇基、2心基硫醇基、以三Μ基硫醇基 :迷W基、稀氧基、環烧氧基、環稀氧基、芳氧基' ΓΓ氣基、酿氧基及雜芳氧基可具有丄至3個且較佳:或 個取代基於可取代位置。 ^ 夏主义此寺取代基，例如值得一 ==鹵原子（如氟原子、氯原子、漠原子、峨原子卜選 周：以1至3個函原子(如氟原子、氯原子、溴原子、碘 。 ]·6 k基如曱基及三氟曱基、選擇性經以1 至3個齒原子(如氟原子、氣原子、漠原子、碘原子)取代 t Cl·6院氧基如甲氧基及乙氧基、經基、墙基、胺基、C" k基磺醯基(如甲基磺醯基)、酮基等。 '遥擇丨生纟1取代之SI基」之SI基，例如值得一提 有下式表不之基團：_c〇R4、_c〇_〇r4、_s〇2R4、_s〇r4、 36 315128 200416029 -P〇3R4R5[亦即-P( = 0)(OR4)K〇R5)]、_c〇 NR4aR5a、Μ NRH -S〇2视，其中R4及R5為相同或相显，且 ==子烴基或雜環基’或Μ及R5可與-鄰經_ 2個氧原子共同形成一個雜… 及R可相同或相異，且各自為氫原子、 或及R5a可與毗鄰氮、 工土 5洋裱基， 1孔原子共问形成一個含氮雜環等。 至於或R5a之 衣寺 例說明為環A取代基之「…二基」值"者有舉 之基團。《基之-擇性經取代之烴基」之「烴基_ 烴基較佳為Cl·】。烷基（較 基、第三丁基、戊基十乙臭：6基、丙基、丁 炔基（較佳為2-丙炔基）· 土 2,2-—甲基丙基）；C2-】〇 合(較佳為環丙基、澤己, 3·Ι〇%烷基，其可與-個苯環縮 -縮合(較佳為環戊咖:佳為C;:芳
Ci】3芳烷基（較佳為苄基、# 一風印基、聯苯基）； 甲基）等。 土本乙基、苯丙基、萘甲基、二苯 至於R4、R5、R4a戋 舉例說明為環心代基之「 2環基」’值得—提者有 明作為其取代基之芳 擇、經取代之烴基J舉例說 雜環基較佳為；：：雜環基及非芳香族雜環基。 吡啶基、咄0井基 A知唑基、異噻唑基、異噚唑基、 基、喹啉基、里：如唾基、笨并噻唾基、苯并噻二咬 至於由^=連基间^咬基、脈。定基、«基等。 個氧原子共同形成的雜广經酮基取代之罐肩子以及2 例如值得一提者有除了碳原子 315128 37 200416029 外含有一個經酮基取代之鄰原子以及2個氧原子 :之4至7員環，其可進-步含有1或2個選自氧原 子氮原子及硫原子之雜原子等。至於雜環之較_原 伯F 1土乾例， 值付—提者有2-氧化物基-1，3,2-二氧雜磷已淨· 〇产 其！ Q 〇 衣，氧化物 土 ，，-二氧—碟己環；2_氧化物基_4,7_二氯r 雜磷雜罩等。 5 —虱 至於由R“及R53連同毗鄰氮原子形成之「八一 卢 έ氮雜 列如值得-提者有除了碳原子外，含有至少—個㈣ 子作為組成原子之5員至7員含氮雜環，其可進一 +人 1或2個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜 / 人>* ’7、十寺。至方〜 含鼠雜環之較佳範例，值得一提者有吡咯啶、咪唑啶、口' 哇咬、哌啶、脈啡、嗎啉、硫嗎啉等。 酸基可含有丨至3個取代基於可取代 取代基，例如值得一提者有選擇性經以丨至。個至於此等 t ^ ^ 主J個齒原子（如 ，、子、虱原子、溴原子、碘原子）取代之 基如甲基 土、選擇性經以1至3個鹵原子（如氟原 、、包码 J 乳原子、 η、蛾原子则之u氧基如曱氧基及乙氧基 選擇性0Γ、原子、氯原子、漠原子、破原子）、硝基、經基、 、 、、二以C]-6烧基（如曱基、乙基）一取代$ 基等。 ）取代或二取代之胺 至於醯基之較佳範例，值得一提者 蚣装®於* 丁〜基、竣基、 土曱^基、硫基胺基曱醯基、c 其工仏 兀基1厌基（例如乙醯 基、丙酼基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、1 Jr 2LiX -Η- 〃、戍 &基、Φί -皿土、己醯基、庚醯基、辛醯基）、c ^ 2·丨0烯基、羰基（例如 315)28 38 200416029 巴旦醯碁）、Cm環烷基-羰基（例如環丁烷羰基、環戊烷羰 基、環己⑽基1庚㈣基）、C31。環稀基_縣（如環己 烯羰基）、C6_】4芳基-羰基（例如苯甲醯基、卜萘甲醯基、1 奈曱醯基）、C7·】3芳烷基-羰基（例如苄基羰基、苯乙基羰 基）、芳香族雜環羰基（例如菸鹼醯基、異菸鹼醯基）、非芳 香族雜環羰基（例如吡咯啶羰基、脈啶羰基）、烷氧-羰 基（例如甲氧碳基、乙氧幾基、丙氧缓基、丁氧幾基、第三 丁氧羰基）、C：6·】4芳氧-羰基（例如苯氧羰基、萘氧羰基）、 C7·】3芳炼氧-羰基（例如苄氧羰基、笨乙氧羰基、一-或二_(選 擇性含u 3個選自“子及c】6烧氧·㈣之取代基之 C】_0烷基l·胺基甲醯基（如甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯 基、二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲酿基、乙基甲基胺 基甲醯基、丙基胺基甲醯基、三氟乙基胺基甲醯基卜一· 或二選擇性經以丨至3個選自卣原子取代基之€】_6烷基 硫胺基甲醯基(例如甲基硫胺基甲醯基、乙基硫胺基甲= 基）C6-M芳基-胺基甲醯基（例如苯基胺基甲醯基）、c，u 環烷基胺基曱醯基（如環丙基胺基曱醯基 ^ ^1〇 胺基曱，贿基胺基曱酿基)、6烧氧基··:;基；；基 (士甲氧基月女基曱醯基)、C】，烷基亞磺醯基(如甲基亞磺酿 土 基亞石戸、基）、c】·】0烷基磺醯基（如甲基磺醯基、乙 基〜基）、q·14芳基-磺醯基（如苯基磺醯基）、選擇性形 ( 或一 -c】_】0 ：!：元基）膦基（例如二曱基膦基、二 乙基膦基'二異丙基膦基、二τ基鱗基；2•氧化物基 二乳雜嶙己環基）、…或二(選擇性經以1至3個鹵原子取 315128 39 200416029 代之C ]·6烧基）-胺基項基（例如曱基胺基續gf基、乙基胺 基石黃it基）等。 舉例說明為環A取代基之「選擇性經取代之烴基」之 「烴基」較佳為c]_】G烷基、c6 14芳基、c3·】。環烷基、c7_ 】3方烷基、C8·】3芳基烯基、c4_]3環烷基烷基等。烴基更佳 為chg烷基、C6.14芳基等。 「選擇性經取代之烴基」之取代基較佳為選擇性經以 1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）取代 ]·6烷氧基如曱氧基及乙氧基、鹵原子（如氟原子、氯原 :、溴原子、碘原子)、硝基、羥基、胺基、伸烷基二 乳基（例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基）等。取代基數目 例如為1至3。 至 基」之 述「雜 雜 基、味 唑基、 ,!乙 刖 此等取 基、選 烴基、 芳香族 擇性經 於舉例 「雜環 環基」 環基較 唑基、 口琴二口坐 述雜環 代基， 擇性經 選擇性 雜環基 取代之
^ &之丨選 基」值侍一提者為對前述R4舉例說明之前 佳為選擇性與苯環縮合之唑基，例如吡咯 吡唑基、㈣唑基、異-唑基、噻唑基、異噻 基Υ卩菱二唑基、三唑基、四唑基等。 基可有1 1 3個取代基於可取代位 例如值得—提者 万、 s 、砥擇性經取代之脂肪族烴 取代之％脂族烴基、 經取代之芳香族二 取代之芳香族 、 卞衣土、廷擇性經取代之非 鹵原子、硝美、、— 〜I "、擇性經取代之胺基、選 煙基、選擇性經取代 代之、知基、選擇性經取 315128 40 200416029 代之fc基、Gy伸烷基二氧基、_基等。 此處至於「選擇性經取代之脂肪族煙美「 取代之環肪^基」及「選擇性經取代擇性經 「脂肪族烴基 「、pe & ^ 日私烴基」之 土」 砥擇性經取代之環脂族烴其 ^ r 性經取代之芳香族烴基」，值得一提者有舉 廷擇
取代基之「選擇性經取代之烴基」之「烴基」Μ為環A 至於「脂肪族烴基」、「環脂族烴基」及「 之取代基，例如值得—提者為舉例說明為環^ =基」 擇性經取代之煙基」之「取代基」。取代位置以及V二： 炎無特殊限制。取代數目較佳為1至3。 至於「選擇性經取代之芳香族雜環基」以及「選擇性 經取代之非芳香族雜環基」，值得_提者為舉例說明為環A 取代基之「選擇性經取代之烴基」之「取代基」。 此外，至於「鹵原子」、「選擇性經取代之胺基」、「選 擇性經取代之羥基」、「選擇性經取代之硫醇基」、「選擇性 、·’>取代之基」及「c "伸烧基二氧基」，值得—提者有舉 例說明為環A取代基之「選擇性經取代之烴基」之「取代 基」。 至於舉例說明為環A取代基之「選擇性經取代之羥 基」選擇性經取代之硫醇基」及「選擇性經取代之胺基」， 值知提者有舉例說明為環A取代基之「選擇性經取代之 烴基」之「取代基」。 環A取代基較佳為選擇性經取代之烴基，更佳為◦ ^ _ 10炫基、C^14芳基、Cm芳烷基等。環a取代基特佳為 315128 200416029 c】·61基（較佳為甲基等）。 了 _Ρ〇_ 三唾：：較佳為㈣、吼二哇環，二唾環、噻二。坐環、 衣或四唾環（較佳為吡嗤環、噚二唾 唾壤或四。坐環； 丨一哇壤、三
Cl·^基、C *… 或2個選自 烧基如甲基等二方^ L】3芳㈣之取代基（較佳為Cl.6 之雜：Γ之「選擇性經取代之煙基」及「選擇性經取代 處「選；二分別使用對環A取代基舉例說明之基團。此 香族趣：二I煙基」，煙基較佳為環脂族烴基或芳 為芳香族雜環美。k擇^經取代之雜環基」之雜環基較佳 芳選擇性經取代之芳香族煙基或選擇性經取代 取代1!:ΓΓί為。:擇性經取…6·14芳基、選擇性經 施例，值得#I早^香知雜壞基等。至於Β之具體實 員至有^芳基(較佳為苯基、蔡幻以及5 基、嗜唆美二：！雜環基(較佳為咲°南基、噻吩基斗定 性經以1至3個_原子（如幻個取代基選自選擇 子）取代之C ^A ' 、虱原子、溴原子、碘原 個鹵原子二ίΓ:Γ乙基、選擇性經以1至3 氧基例如甲氧基及乙'二子、漠原子，子U 漠原子、蛾原子)、：齒原子(例如氣原子、氣原子、 ΧΝ 石肖基、甲i奋其；^ r yj_ 如亞甲基二氧基）。 皿土 μ伸烷基二氧基（例 315128 其中以C6 ^ 香族雜環基（較俨I ^ (軏佳為苯基）以及5員至7員單環芳 其各自選擇性含t有為呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基）， 個鹵原子Mu B 1至3個取代基選自選擇性經以1至3 t (例如氟原尸 土 C】_6烷基、選裡，、、氯原子、漠原子、蛾原子）取代之 k擇性細 子、溴原+、 、、二 1至3個鹵原子（例如氟原子、氯原 佳為氟原；:’、)取代之烷氧基，以及鹵原子（較 R二于、氣原子、漠·原子）為佳。 斗寸佳為選埋α 基（較佳為笨基）。，έ原子（較佳為氟原子）之C6⑴芳 飽和 X之「二價無 ，只要為無環 襄k基」可為直鏈或分支以及飽和或不 一價基即可。 2苁一仏無環烴基」例如值得一提者有「二價脂肪 私煙基」。特別以如 牛10兄月之—價c卜8脂肪族烴基為 佳0 0Κ】·8 伸烷基（例如 、_(CH2)3·、、 (CH2)5…-(CH2)6…-(ch2)7•…（CH2v、ch(ch+、· C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2C(CH3)2-、· (CH2)3C(CH3)2—等； (2) c2.8 伸烯基（例如-ch = CH-、-CH2-CH=CH-、-C(CH〇2· CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-…CH2-CHrCH = CH-… CH=CH:CH = CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-等）等。 C24伸烯基涵蓋其E形式及Z形式。 「二價無環烴基」較佳為Cm伸烷基或C2 j伸烯基， 更佳為-CH2-、-(CH2)2-、-CPKH-等。X 特佳為〔η二CH~ 315J28 43 200416029 等0 w义UNR〈或AR2C〇-(R2為氫 子或選擇性經取代之烷基）。 /、 於Μ之選擇性經取代之燒基中，至於烧基 一提者有CK6烷基（例如甲基、 β 值钎 τ签乙基、丙基、異丙基）。沪 基可含1至3個取代基。至 兀 + κ 、此寺取代基，例如值得一 i曰 者有齒原子（如氟原子、氯原子u子、 值传& …由原子如(氟原子…子二：原子)、經以】 之C ^ ^ M …原子、/臭原子、碘原子）取代 之C,_6烷乳基如甲氧基及乙氧 气 R 2击丄a从 歹工悬硝基、胺基等。 R較佳為氫原子或c“貌基且更 發明中-c⑽R2_之碳原子（c 土為-⑶顧-(本 至於γ之二價無環烴基 接：之N鍵聯γ)。 說明之基團。 值仔一 &者為對前述X舉例 『較佳為鍵結、C1.“"完基 (CH2)2. , ^(c 文L 為鍵結、-ch2-、‘ 1 Η2)3·寺。Y特佳為鐽結。 至於R】之「切裡k 例如值得^ 取代之環狀基團」之「環狀臭團 值侍-提者為環脂族烴基 」之％狀基團」 基、非芳香族雜環基等。 9知fe基、芳香族雜環 i曰本' 处至於「環脂族烴基」及「关夭a _ :「：對環A取代基舉例說明之「選=烴基」，值得-、基」。 ' 生、纟災取代之烴基」
至於「γ I 一 f 4 香族雜環基」及「非芳夭^ 棱者有舉例說 方9知雜環基」，值得 兄月為％ Α取代基之「 于 '、睪丨生經取代之烴基」 315128 44 200416029 之取代基。 至於R]之「選擇性經取代之環 例如值得-提者為環脂族烴基、芳香族烴基二狀基團」 基、非芳香族雜環基等。 土方香族雜環 環狀基團較佳為選擇性部分飽和之c 苯基、二氫茚基)、c-。環烷基(較佳為環6丙1基、較佳為 環戊基、環己基、環庚基、環辛A)、c '基每丁基、 声P P u 中基）C3-]0裱烯基（輕社私 化己細基）、選擇性縮合笨環之5員或6員芳香族土為 =夫喃基、噻吩基、^坐基、噻。坐基、跑：二(： =吡唑基、吡啶基、吡哄基、吲哚基、喹啉基 并噻二唾基)、選擇性縮合苯環之5員或 “矢雜％基(較佳為吡咯啶基、四氫呋喃基、噻唑 =基、嚷㈣基—基、二氧戍環基、脈咬基； 井基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯并咲嗔基、酮基二氯笨 开咲喃基）等。環狀基團更佳為c6 i4芳基，且以苯基 佳。 置 R之「環狀基團」可有丨至4個取代基於一可取代位 至於此等取代基，例如值得一提者有 (1 )硝基； (2) 酉同基； (3) 羥基； (4) 氰基； (5) 鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）； (6) CN6伸烷基二氧基（如亞甲基二氧基、伸乙基二氧 315128 200416029 基）， (7) 羧基； (8) 選擇性經以1至3個選自鹵原子（如氟原子、氯原 子、漠原子、碘原子）取代之Ci6烷基（如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新 戍基）’.基，氰基，C】·6烧氧基（如甲氧基）；選 擇性經以Ci·6烷基及Gw烷基_羰基（例如乙醯 基丙酉皿基、丁 ^基、異丁醯基、異戊酿基）一取 代或二取代之胺基，例如胺基、曱基胺基、二甲 基胺基、乙醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基及異 戊.胺基；選擇性經以1至3個選自c ] 6烧美、 搜基-Cw烷基、羧基、胺基甲醯基及烷氧羰 基（如甲氧羰基）之取代基取代之5員或6員芳香 族雜環基（例如墙唑基、噚唑基、咪唑基、吡唑基、 吗一唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基' 嘧啶基)；選擇性經以！至3個選自c“烷基、羥 基烧基、緩基、胺基甲醯基及c】6烷氧羰基 (如甲氧羰基）之取代基取代之芳香族稠合雜環基 (例如苯并咪唑基、苯并吡唑基、笨并噻唑基/苯 并噚唑基、苯并三唑基、喹啉基、吲唑基）；選擇 性經以1至3個選自C]·6烷基、羥基烷基、 羧基、胺基曱醯基、及Cl_6烷氧羰基（如曱氧^美） 之取代基取代U員46員非芳香族雜環广如 四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌d定美、 、土. 各 3)5128 46 疋基哌畊基、二酮基噻唑啶基、二酮基噚唑啶 基、酮基n i基、n米㈣基、二網 基哌哄基—gig基二硫嗎琳基）；選擇性經以1至 3個選自C"烷基、羥基_c】 6烷基、羧基、胺基 甲&基、及C]·6燒氧羧基（如曱氧藏基）之取代基 取代之非芳香族稠合雜環基（例如酮基二氫苯并 曙°坐基、四氫笨并噻唾基）；緩基；C"烧氧j 基(例如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰 基第一丁氧羰基）；選擇性形成一個環之（一-或 一 -C】」〇：)：元基）膦基（例如二甲基膦基、二乙基膦 基：二異丙基膦基、二丁基膦基、2•氧化物基-1，3,2-二氧雜磷已環基）；選擇性經以胺基取代之 胺基曱酸基；選擇性經以i至3個選自_原子、 經基及C].6烧氧，基取代之…或二^"烷基胺 基甲醯基’例如甲基胺基甲絲、乙基胺基甲釀 基、二曱基胺基曱醯基、二乙基胺基曱醯基、乙 基曱基胺基曱醯基、丙基胺基曱醯基、三氟乙基 胺基曱醯基、Ψ氧羰基乙基胺基曱醯基、2_羥基 -1-曱氧羰基-乙基胺基曱醯基及羥基_ 曱氧羰 基-丙基胺基曱醯基；選擇性經以丨至3個選自選 擇f生鹵化C]·6烷基及c] 6烷氧基之取代基取代之
C 芳基月女基曱驢基’例如苯基胺基〒 醯基、曱氧基笨基胺基甲醯基及三氟甲基苯基^ 基曱醯基；選擇性經以1至3個選自選擇性經】 6-14 315128 47 200416029
Cu烷基一取代或二取代之胺基、選擇性經鹵化 之C】·6烧基、經基及C〗_ 6纟元氣-纟厌基之取代基取代 之一-或二-C7_I3芳烷基胺基甲醯基，例如苄基胺 基甲醯基、苯乙基胺基甲醯基、二曱基胺基苄基 胺基甲醯基、甲氧羰基苯乙基胺基甲醯基及三氟 曱基T基胺基甲醯基；胺基磺醯基；選擇性經鹵 化之一，或一 -c ] _ ^ 完基胺基確酿基（例如甲基胺基 • 磺醯基、乙基胺基磺醯基）；c】-6烷硫基（例如甲 硫基、乙硫基及第三丁硫基）；c】_6烧基亞續酸基 (例如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基及第三丁基亞 磺醯基）；C]·6烷基磺醯基（例如甲基磺醯基、乙 基項if基及第三丁基績醯基）；c】.6烷基-羰基（例 如乙醯基）；一-或二-C0·】4芳基·羧醯胺（例如苯基 羧醯胺）；C^M烷硫基（例如苯硫基）；選擇性經以 C】4烷基取代之5員或6員芳香族雜環硫基（例如 ^ 三唑基硫基及四唑基硫基）；C6.】4芳基亞磺醯基 (例如苯基亞磺醯基）；選擇性經以烷基取代 之5員或6員芳香族雜環亞磺醯基（例如三唑基亞 石頁醯基及四唑基亞磺醯基）；c6 ]4芳基磺醯基（例 如笨基磺醯基）；選擇性經以c】.6烷基取代之5 或6員芳香知雜環項酸基（例如三σ坐基續驢基及 四唑基磺醯基）； (9)坻擇性經以1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、 溴原子、碘原子）取代之C3_i()環烷基（例如環己 315128 48 200416029 基）； (10) 選擇性經以1至3個鹵原子（如氟原子、氯原 子、漠原子、碘原子）取代之C6 ]4芳基（例如苯 基）； (11) 選擇性經以1至3個鹵原子（如氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子）及羥基之取代基取代之c Ί · 13芳烷基（例如苄基）； (12) 選擇性經以1至3個選自4原子（如氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子）、C]·6烷基及選擇性經 以1至3個鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子、 蛾原子）取代之C6 .】4芳基（例如苯基）之取代基取 代5員或6員芳香族雜環基（例如噻二唑基及咪唑 基）； (13) 選擇性經以1至3個豳原子（如氟原子、氯原 子、溴原子、碘原子）取代之烷氧基（如甲氧 基、乙氧基）；選擇性經以丨至3個選自c】.6烷基、 羥基-c"烷基、羧基、胺基甲醯基及烷氧羰 基（如曱氧羰基）之取代基取代之5員或6員芳香 族雜環基（例如噻唑基、噚唑基、咪唑基、吡唑基、 3 —唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、 。密咬基”選擇性經以！至3個選自U基：經 基烷基、羧基、胺基曱醯基及烷氧羰基 (如甲氧羯基）之取代基取代之芳香族稠合雜環基 (例如苯并味。坐基、笨并吡唾基、苯并噻唑基、笨 315128 49 200416029 唑基、本开三唑基、喹啉基、吲唑基);選擇 I每以！至3個選自c]6烧基、經基、烧某、 鲮基、胺基曱醯基、及 ρ Θ ^ 1 16 土 】·6烷乳羰基（如甲氧羰基） 之取代基取代之5員％ ^ ^ 忒6貝非方香族雜環基（例如 四氫呋喃基、嗎啉美、找& _ # 竹暴硫嗎啉基、哌啶基、吼，各 啶基、哌哄基、二_基_ 土塁坐疋基、二酮基Π咢唑啶 基、酮基二氫噚二唑其、_ —曾^
土 一酮基咪唑啶基、二酮 基哌哄基、二酮基-护啦邮*、 石瓜嗎啉基）；選擇性經以丨至 3個選自C]_6垸基、經基 L]·6烷基、羧基、胺基 曱醯基、及CK6烷氧魏基（ 土 β τ虱叛基）之取代基 取代之非芳香族稠合雜戸A ~、 奶口減％基（例如酮基二氫苯并 口琴π坐基及四氫笨并噻哇基）. (14) 選擇性經以1至3個選自探从ζ 、自坻擇性經以Ch6烷基 及鹵原子（如鼠原子、氧尼J7 rr 、 。丁虱原子、溴原子、碘原子） 取代之5或6貝芳香姑；魏卢·^· / 、万曰鉍減％基（如噻唑基、噚唑
基、三唑基、四唑某、□卜卜口々甘 _ 比疋基、呀、啶基）之取代基 取代之C〗-6烧硫基（例如曱琉基）· (15) 選擇性經以1至3個函屌子"〇 _店工 ^ 、 你于（如亂原子、氯原 子、>臭原子、碘原子）取代之 ^ ^ ^ 6 ·】4 ^氧基（例如苯 氧基）； (16) 選擇性經以^烧基-取代或二取代之胺 基’例如胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺 基、二乙基胺基、乙基曱基胺基、丙基胺基及： 丁基胺基； 315128 50 200416029 (17) 選擇性經以 -C j_6烧基胺基 甲基胺基； 烷基一取代或二取代之膦基 ，例如膦I甲基胺基ϋ乙基膦基 一"丄J卿廷目囡原 子（例如氟原子、氯肩子、、、皇 、眾于/臭原子、碘原子）、c〗· 夕％丄# Μ •技基（如甲氧羰基及乙氧幾基） 之取代基取代之一 _或二_c 1 ·6況基·複S&胺，例如 乙醯胺基、己酸胺其、r _ χτ 土 一亂乙醯胺基、Ν-乙醯基 _Ν-甲基胺基、五氟丙醯胺 美· 签及乙乳羰基丙醯胺 (19)選擇性形成環之（一 r ^ ^ v 4 —<]-】〇烷基）膦基（例 如二甲基膦基、二乙基麟 （ ^ 一異丙基膦基、二 丁基膦基、2-氧化铷其〗n。 (2〇)料性經以】5二，-二氧雜磷己環基)； 原子 ^固鹵原子（例如氟原子、氯 如乙醯基）； 之Cw烷基-羰基（例 ，二擇個選擇性經以c“垸基取代之$ 唑美、貝：香族雜環基（例如噻嗤基、.哇基、三 土四ϋ坐基、D比。定基、嘧 亞石黃酿基（例如疋基）取代之U基 v αf基亞磺醯基）； (2 2)選擇性辞< 、pe 取代之5 Γ 廷擇性經以烷基·磺醯基 唑 貝或6貝芳香族雜環基（例如噻峰基、噚 土 一唾基、四σ伞其、！7i*L a C . 四1基、吡啶基…密啶基）取代之 J元基，臨基(例如甲基項酿基及乙基續酿 315128 51 基）； (23) 選擇性經以1至3個鹵原子（例如氟原子、氣 原子、溴原子、碘原子）取代之（：3·1()環烷基-羰基 (例如環己基羰基）； (24) 選擇性經以1至3個鹵原子（例如氟原子、氯 原子、溴原子、埃原子）取代之C6_M芳基-羰基（例 如笨曱醯基）； (25) 選擇性經以1至3個鹵原子（例如氟原子、氯 原子、溴原子、碘原子）取代之q七芳烷基-羰基 (例如苄基羰基及笨乙基羰基）； (26) 選擇性經以1至3個鹵原子（例如氟原子、氯 原子、漠原子、碘原子）取代之C6…芳基烯 基m基（例如苯乙烯基羰基）； (27) 選擇性經以i至3個產原子（例如氟原子、氯 ，子、漠原子、碘原子)取代之C“6烷氧基-羰基(例 。甲氧羰基、乙氧羰基及第三丁氧羰基）； 選擇性經以U基取代之5貢或^芳香族 碟辰-碳基（例如呋喃曱醯基、吡 基幾基)； 比各基故基及批。定 (29)選㈣經a U絲代之 族雜产“山# 4 6貝非方香 '、衣-叛基（例如四氫呋喃曱醯美）. (3〇) Jr經…基一取代或二代之胺基 ⑴）；擇，：如胺基曱酿基及二甲基胺基甲酿基； 、經以]或2個選自選擇性經以Ci.6技基 315)28 取代之5員或6員芳香族雜環基（例如噻唑基、噚 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基）及CN 6烷基之取代基取代之胺基磺醯基，例如胺基石黃 醯基及二甲基胺基磺醯基； (32) 選擇性經以1至3個鹵原子（例如氟原子、氯 原子、漠原子、碘原子）取代之Cm芳烷氧基-羰 基（例如苄氧羰基及苯乙氧基羰基硫基）； (3 3) 烧氧基-羧醯胺（例如第三丁氧基羧醯 (34)選擇性經以1至3個齒原子（例如氟原子、氯 原子、溴原子、碘原子）取代之c6 i4芳基磺醯基（例 如苯基石黃酿基）等。 前述「環狀基團」之取代基較佳為 (1) 選擇性經以1至3 C】_6烷基（例如曱基 個選自下列之取代基取代之 、乙基、丙基、異丙基、丁 基兴丁基、戊基、新戊基）：羥基；選擇性經
稠合雜環基（例如笨并咪唑基 、笨并吡唑基、苯 315128 53 200416029 并噻嗤基、苯輸基、苯并三唾基、_基、 吲唑基）；選擇性經以1至3個選自c 4 經基-CN6烷基、羧基、胺基甲醯基、：6二、 氧幾基之料基取代之5員或6員非芳香族2 :(例如四虱呋喃|、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶 基、吡咯啶基、哌哄基、二嗣基噻唾啶基 基噚唑啶基、酮基二氫- -
基、二酮基呢㈣ …酮基味唾唆 性經以！至〔個Ϊ自Γ基二硫嗎啉基選擇 主3個砥自C丨·6烷基、羥基_ 竣基、胺基甲酿基、及^烧氧幾基❹ =非芳香族稠合雜環基(例如酮基二氯苯弁: 土、四風笨并嚷。坐基)；選擇性形成一個環之 基:;二基(例如二曱基膦基、二乙 λ】3? 仏基、二丁基膦基、2_氧化物
:::二氣雜鱗己環基）；〜烧硫基；U 土亞一^基；以A C“烷基磺醯基； ⑺選擇性經以1至” ^自㈣ 擇性經以…個南原子取代之c .=二 之5員或6昌取代之C6-m方基取代 基）；或、方θ雒環基（例如噻二唑基、咪唑 Ο) 個選擇性經以^烧基-悔取 之5貝或6昌笔头 ' 9知雜環基（例如D塞σ坐基、口雙 基、四”、吼咬基、_基财 基石黃II基（例如甲基石黃酿基及乙基石黃醒 315128 54 200416029 基）。 「環狀基團」之取代基更佳A 自下列之跑Οι 更仏為遙擇性經以1至3個選 之取代基取代之C】·6烷基··選擇性 代之5或6員芳香《環Cl·6院基取 吼。坐基、L基、嚷二唾基、』％。？、心基、 及嘧啶美V —丄基、四唑基、吡啶基 (例如;)，：擇性經以c“院基取代之芳香族稍合雜環基 本；7唾基、笨并㈣基、苯并噻啥基、苯并❹基、 啉基及❹基）’·選擇性經以U基取代 5啉美卩 香族雜環基（例如四氫咲喃基、嗎啉基、硫 =、，定基、吼略咬基、哌啡基、二 :嗣基嗜。坐咬基，基二—二陶㈣基、 環同二'井基以及-氧化物基硫嗎啉基);選擇性形成-個 衣之（一-或二 <】·ί0烷基）膦基（例如二甲基 f:二㈣鱗基、二丁基鱗基、一一二氧 減磷己裱基】)；C"烷基亞磺醯基以及C】_6烷基磺醯基。 、至於R】之「選擇性經取代之胺基」以及「選擇性經取 代之fe基」，可使用對環A取代基舉例說明之「選擇性祕 取代之烴基」之取代基。 d R之适擇性經取代之胺基」之較佳範例，值得一提 者有 1)廷擇性經以選自選擇性經以羥基取代之烷基、c 6-14 ^ 土、及L擇性經以石肖基取代之5員或6員芳香族雜環 土（士比定基）之取代基一取代或二取代之胺基，例如胺 基、曱基胺基、二曱基胺基、二異丙基胺基、苯基胺基 55 315128 200416029 及N-笨基-N-甲基胺基； 2) 選擇性經以1至3個選自鹵原子（如氟、氯、溴、碘）及 C]·6烷基之取代基取代之一-或二-Cw烷基-羧醯胺，例 如乙醯胺基、己醯胺基、三氟乙醯胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基及五氟丙醯胺基； 3) 選擇性經以C】.6烷基取代之C]·6烷氧基—羧醯胺，例如第 二丁氧基竣S&胺及]sj -第二丁氧^基曱基胺基； 籲 4)選擇性經以CK6烷基取代之CV】4芳基-羧醯胺（例如苯基 羧醯胺）； 5) 選擇性經以CK6烷基取代之Cm芳烷基羧醯胺（例如〒 基羧醯胺及笨乙基羧醯胺）； 6) 選擇性經以（：]·6烷基取代之5或6員芳香族雜環_羧醯胺 (例如呋喃基羧醯胺、吡咯基羧醯胺、噻吩基羧醯胺、吡 咬基敌醯胺）； 7) 连:擇性經以C6烧基取代之5或ό員非芳香族雜環-叛酿 Φ 胺（例如四氫呋喃基羧醯胺）等。 至於R1表示之「選擇性經取代」之醯基之較佳範例， 值得一提者有 (1)羧基； (2)C】_6：)：元基-緩基（如乙酿基）； (3) C】4：I：完氧基-羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基）； (4) 烷基磺醯基（如甲基磺醱基、乙基磺醯基） 胺 评土现以C】·6烷基一取代或二取, 基曱醯基及二曱基胺基曱醯基）； 3]5128 56 200416029 (6) 選擇性經以C】·6：)：完基一取代或二取代之胺基磺醯基，如 胺基續醯基及二甲基胺基石黃酸基）； (7) — -或二-〇6·Μ芳基-胺基曱醯基（例如笨基胺基曱醯 基）·， (8) —-或二芳烷基-胺基曱醯基（例如苄基胺基甲醯 基）·’ (9)選擇性形成一個裱之（一-或二_Ci]g烷基）鱗基（例如二 曱基膦基、二乙基膦基、二異丙基膦基、二丁基膦基、 2 -氧*化物基-H 2 -—氧雜碟己環芙）等。 R]較佳為選擇性經取代之環狀基團，I更佳為選擇性 經以c】.6烧基取代之c6.14芳基（較佳為苯基），該c]6燒基 選擇性經以…個選自下列之取代基取代：選擇性經以 C].6烧基取代之5員或6昌婪头从^ 、 9知雜環基（例如噻唾基、際 ϋ坐基、口米口坐基、D比口坐基、口巽_ 〕 -^ 一唑基、噻唑基、三唑基、四 唑基、吡啶基及嘧啶基）；選擇性妳 於i入 、”工以C】‘6烧基取代之芳香 知稠合雜環基（例如笨并咪唑 万曰 基、苯并噚唑基、笨并=唑其__ 奉开土丄 經以C…… ，啉基及，坐基)；選擇性 吹喃基、嗎啉基、疏嗎啉基、呢唆：曰：：環基(例如四氣 二酮跑咬基、二酮叫=、::。定基、脈啡基、 二鋼基味哇。定基、二_基_井；及基鋼基二氯嗜二唾基、 選擇性形成一個環之（一_或—广—乳化物基硫嗎啉基）； 渺I ^ 5 CN】0少元基）膦基（例如-甲其 +基、二乙基膦基、二異丙基膦基、二…1甲基 物m2-二氧雜碟己環基）；e /基、2-乳化
1 ·6几基亞石黃醯基；以及C 1-6 57 200416029 烷基磺醯基。 於式（I)中當環A表示 。^ 不可為-0-。 ”之5貝方香族雜環為w時1 至於式⑴表示之化合物之較 列化合物。 ^值传一 k者為下 -種化合物其中環八為 噻二唑環、三唑環。戈四& 土％、％二唑環、 二。坐環、三唾環及四哇環，…广二唾環， 或2個選自C].〗。烷基 ^ ^ 自具有！ rA C关其Γ浐社 6·Μ方基及GW芳烷基之取代基； B為（:㈠4方基（較仓為苯基）或5至7 (較佳為咲。南基、噻D分基、〇比。定基、切基了方二雜環基 性具有…個選自下列之取代基.選㈣…自逛擇 過擇性經以1至3個 画原子（如敦原子、氣原子、漠原子、峨原子）取代之c 生經以1至3痛子(如氣原子、氣原子；； 原子、峨原子）取代 p tl其 ^ n w虱基、及4原子（較佳為氟；f 子、氯原子、溴原子）； 巧虱原 X為c,_4伸烷基或c2 4伸烯基； 2為以陳（其中R2定義如前，較佳為氮原子或c“垸 基’以及~c〇NR_之碳原子(C)係鍵聯X，以及复中之 子（N)係鍵聯Y); 乳原 γ為鍵結或cK4伸烷基以及 R'為選擇性緩以U基取代之、“芳基（較佳為笨基）， 該Cm烷基選擇性經以丨至3個選自下列之取代基取代· 選擇性經以C“坑基取代之5員或6員芳香族雜環基(例如 315128 58 200416029 噻唑基、噚唑基、咪唑基、吡唑基、噚二唑基、噻唑基、 三唑基、四唑基、吡啶基及嘧啶基）；選擇性經以烷基 取代之芳香族稠合雜環基（例如苯并咪哇基、笨并吼啥基、 苯并噻唑基、苯并噚唑基、苯并三唑基、喹啉基及吲唑基）； 廷擇性經以C]·6烷基取代之5員或6員非芳香族雜環基（例 如四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、 哌哄基、二酮基噻唑啶基、二酮基噚。坐啶基、酮基二^噚 二：基、二酮基味唾咬基、二嗣基脈哄基及二氧化物基硫 ^林基選擇性形成-個環之（一 ·或二仏院基）膦基（例 9 . , 獅悉一異丙基膦基、二丁基膦基、 t乳化物基二氧雜磷己璟其）· r0 牛匕％基），烷基亞磺醯基； 以及C]-6烷基磺醯基。 至於R1之選擇性經取代之環狀 團為佳： P八表不之基
Y1—R3. 其中如後文定義，D為進一 |且右a曾 或二價I環_ A 3 乂 /、 土之環；γ】為鍵 其中R4及R5為相η ^ 〇3R R基團 汉κ為相同或相異且各自 团 基，以及R4及R5可企^ 二原子、烴基或雜i R 了與田比鄰經晒基經取 個氧原子共同形成一個取代之磷原子以及f 或選擇性經取代之H R或尺5之「烴基J定義如前。 ^基 R4或R5之「雜環基」定義如前。 59 200416029 R4或R5、表 同贼鄰經酮基取代之磷原子及兩個氧原子 形成之雜環定羲如前。 至於 Y】之一 ., 一‘無環烴基，值得一提者為對前述X舉 例說明之基團。 J、Λ牛 Υ較佳為録^Γ + 、、、°或Cw伸烷基，更佳為鍵結-CH _ (ch2)2-、-(CH2)3 等。
至於D之「溫视L k擇性進一步具有取代基之環」 如值得一提者為前、+、X)】 衣，例 馮削述R】之對應「環狀基團」之環。 D之環較佳為選擇性部分飽和q•“芳香族烴 為苯、二氫茚）、Γ 衣（較佳 1 J ϋ3·】〇^烷（較佳為環丙烷、環丁 γ k、私己知、壤庚垸、環辛燒、C3·】。環稀（較佳衣戊 選擇性稠合-個苯環之已=、 喃、噻吩、嗜哇、噻。坐、異卩[圭、㈣H二為咲 哄、卩弓ID朵、嗤啉、異嘆琳及苯并喧二唾）、選擇性^、吼 苯環之5員或6員非芳香族雜環（較佳為吼。各。定、、個 喃、噻唑啉、噚唑啉、噻唑啶、噚唑啶、二氧戊琿四風呋 哌畊、嗎琳、硫嗎啉、二氫苯并呋喃及酮基二哌°疋、 前述環可具有1至3個取代基於可取代位置。 等取代基例如值得一提者有鹵原子（如氟原子、氯、至於此 原子、硬原子）、選擇性經以】至3個鹵原.子（如^子、漠 氯原子、溴原子、碘原子）取代之c】·6烷基如甲義及二子、 基、選擇性經以1至3個齒原子（如氟原子、氯^子三氟甲 子、碘原子）取代之Cw烷氧基如f氧基及乙氧基）等溴原
;】5]2S 60 至於R3表示之「選擇柯 福去A料 、、里取代之酸基J ’例如值得一 k者為對環八取代基舉 例力值付 之取代美 3 ”月之遙擇性經取代之烴基 其)至於R^R3,表示之「選擇性經取代之雜碌 值得提者有表示:、 某、丙& ,羧土，Cl-6：):元氧-羰基（如曱氧羰基、乙氧羰 ·; ::、丁氧幾基);選擇性形成一個環之卜或二 基）膦基（例如二甲基膦基、二乙 贐其、___ ^ 土_基、一異丙基 腧土 一丁基膦基、2-氧化物其 ^ 擇、 物基-1，3,2-一虱雜磷己環基）； 、昨自=以胺基取代之胺基甲酿基；選擇性經以1至3個 原子、經基及U氧韻之取代基取代之E-或 ;r :烷基胺基甲醯基，例如甲基胺基甲醯基、乙基胺基 :土、-曱基胺基甲醯基、二乙基胺基曱醯基、乙基曱 基=甲Si基、丙基胺基甲酸基、三1甲基胺基曱酸基、 曱乳叛基乙基胺基曱醯基、2_羥基小曱氧羰基-乙基胺基曱 醯基及2,基小甲氧幾基，基胺基甲醯基;選擇性經以i 至3個選自選擇性經函化之c“烷基以及c“烷氧基之取 代基取代之一-或二_c6‘14芳基胺基曱醯基，例如笨基胺基 曱醜基、曱氧基苯基胺基甲醯基及三氟曱基笨基胺基曱醯 基；選擇性經以1至3個選自選擇性經以c“垸基一取代 或二取代之胺基、選擇性經鹵化之c]_6烷基、羥基及 烷氧-幾基_之取代基取代之一-或二^7…芳燒基胺1基甲醯 基，例如Τ基胺基甲醯基、笨乙基胺基曱醯基 '二曱基胺 基Τ基胺基曱醯基、曱氧基羰基苯乙基胺基甲醯基及三氟 315128 61 200416029 曱基卞基胺基甲醯基；胺基磺醯基；選擇性經画化之一· 或二-c].6烷基胺基磺醯基（如曱基胺基磺醯基、乙基胺基 石戸、基）’ C}·6烷基亞磺醯基（例如甲基亞磺醯基、乙基亞 磺醯基、第三丁基亞磺醯基）；烷基磺醯基（例如甲基 石K 基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基）；烷基-羰基（例 t乙基），廷擇性經以c】·6少完基取代之5《6員芳香族雜 f亞K L基（例如二唑基亞磺醯基及四唑基亞磺醯基）；G· 14芳f項'基(例苯基伽基）；選擇性經以C1_6烧基取代 員或6員芳香私雜環磺醯基（例如三唑基磺醯基及四唑 基_基）等。至於「選擇性經取代之酿基」以式： 一 S〇2R4、一 s〇r4 或邛〇 3 ( /、中各個符號定義如前）之基團 R*3之「選擇性經取获 α Ά ^ ^ ν 弋之基」特么為Cw烷基磺醯基； 以及選擇性形成一個璟 土 ^ Km a ^ 、 ·或一 π】·ι〇烷基）膦基（例如二
τ基膦基、二乙基膦基、- 氧化物基」3 9 _丙基~基、二丁基膦基、2-& m—孔雜磷己環基）。 或R3’之「選埋α .. 擇性經取代之雜環基」之軔样a 括5或6員芳香族 季乂乜靶例包 、”隹I基（如噻唾基、卩哭电其 唑基、噚二峻基、咦_ l丄基、。米唾基'吡 土 —唑基、三唑基、 冗'啶基芳香族稠合义^, 丄基、吡啶基、 基、笨并噻唑基、笨 ^ 土、本开吡唑 唑基）；5員或6員非矣夭 开一丄基、喹啉基、吲
香族雜環基（例如四氫呋咗I 暴、硫嗎啉基、哌哈I 4夭喃基、嗎啉 一 I 瓜疋基、吡咯啶基、哌哄基、 疋基、二酮基卩咢唑 一 S同基噻唑 疋基、酮基二氫噚二唑基、 丞 二_基咪唑 62 200416029 ^ 酮基脈哄基、一氧化物基硫嗎啉基）；以及非芳香 私稠合雜環基（例如酮基二氫笨并噚唑基、四氫苯并噻唑 基），其各自選擇性經以i至3個選自Gw烷基、羥基_c^ 烷基、羧基、胺基曱醯基及Cw烷氧_羰基（如曱氧羰基）之 取代基取代。 兵甲以5或6員芳香族 唑基、吡唑基、噚二唑基、噻 吡啶基、嘧啶基）；芳香族稠合雜環基（例如笨并咪唑基 苯并吡唑基、苯并噻唑基、笨并噚唑基、苯并三唑基1、 啉基、吲唑基）以及5員或6員非芳香族雜環基（例如四 呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌啡美 二酮基噻唑啶基、二酮基曙唑啶基、酮基二氫曙二唑^二，基抄定基、二酮基脈哄基、二氧化物基硫嗎啉基' 其各自還選擇性經以C].6烷基取代之基團為彳土。 式(Π)中，當環A表示之5員芳香族雜環二嗤時 LO- ·’當環A表不之5 M芳香族雜環為吼哇時，： 曱基，Z為-S -以及Y為鍵結時，〇 _ 、 表不之環不可為 唾基、四。坐基
不可為 為亞 二口坐
至於式(II)表示之化合物之較佳範例，值得一提者 列化合物。 (化合物A) 一種化合物其中k A為。米D坐環衣11比唑環、噚二。坐 唑瓖、三唑環或四唑環（較佳為吡唑产、口』 衣、〇号二σ坐吾 邊、坐環及四。坐環，且更佳 衣 [丄&)，其各自 噻 0坐環、 〇〇 63 200416029 1或2個選自C,.]G烷基、Cq4芳基及q·]3芳烷基之取代 基； B為選擇性經取代之芳香族烴基或選擇性經取代之芳香族 雜環基，更佳為CVM芳基（較佳為苯基）或5至7員單環芳 香族雜環基（較佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基）方 其各自選擇性具有1至3個選自選擇性經以i至3個齒原 子（如氟原子、氯原子、溴肩早沾店1、 、 矢原子、碘原子）取代之Ci-6烷基、 選擇性經以1至3個鹵原子（士, u尽于（如鼠原子、氣原子、溴原子、 碘原子）取代之C】_6烷氧某、β上π， 】6兀虱丞、及_原子（較佳為氟原子、 原子、溴原子）之取代基； “ X為一價Ci·8脂肪族烴基且争 基； 更佳為C】M伸烷基或c2.4伸烯 Z為-CONR2-(其中R2定義义 I m , 義士月,J且較佳為氫原子或C】，户 基，-ccrnu、之碳原孑π、从从 】*6；:兀 ’、()鍵* X，以及其中之氮原子m 鍵聯Υ) ; T心乂原十（N) Y及Y’為相同或相星 DΛ^^ ”各自為鍵結或〔,.4伸烷基； 〇為砥擇性進一步具有取代美 ^ 選擇性含1至3個登 土 6-Μ方香族烴基且更佳為 子，外選二^ 原子、漠原子、峨原子）取代之e3^原子（如氣原子、氯 基，以及選擇性經以丨， ]4 ^基例如甲基及三氟甲 溴原子、碘原子）取代之1 ^ :南原子（如氟原子、氯原子、 取代基之C6 H芳夭 > 之Cm烷氧基例如甲氧基及乙氧基之 6-h方香族烴（較佳為 〈 R。為選擇性形成環之（一〜或二…）， 5 C N 1 〇反基）麟基（例如二甲基 315128 64 200416029 膦基、二乙基膦基、二異丙基膦基、二 物基]，3,2-二氧雜碟己環基);或5或6-基膦基、2-氧化 如噻唑基、噚唑基、三唑基、四唑基、/ : a族雜環基（例 或5或6員非芳香族雜環基（例如四疋基％。定基）； 嗎啉基、哌啶基' D比咯啶基、哌哄基、°厂嗎啉基、硫 二酮基噚唑啶基），复久土 一虱雜噻唑啶基、 乂 ，、谷自廷擇性經以2 代。 至3個C1.6烷基取 (化合物B) 一種化合物其中環A為 噻二唑環、二唑if „ 吡唑環、噚二唑環、 二㈣、三錢及四㈣， W ^二唾環、噻 又1土马□比唑環），复 1或2個選自Cl，烷基、c6… 广、/、 基（較佳為C〗_6烧基如甲基等）； 方燒基之取代 3為C6.14芳基（較佳為笨基）或5員至 娜為咲。南基、噻吩基、心基、。二;，雜環 擇性具有丨至3個選自選擇 ：：丨'各自選 c】.6烧基、選擇性經以㈣原子取代之 乂丄至3個i原子取代之c 及鹵原子之取代基；更佳為選擇性呈 ]·6兀虱基 子）之cv]4芳基（較佳為苯基“ X佳為氧原 X為k伸烧基以2.4伸稀基·’更佳為偶 -CH = CH-·，特佳為—CH=CH· ; 2；2 Z為-CONR2-(其中R2定義如前 且-CONR -之碳原子（c) 鍵聯X’以及其中之氮原子帅建聯γ);更佳為{麵·； Y為鍵結或^㈣基·，更佳為鍵結…c1V、（CH2)厂、 315128 65 200416029 -(ch2)3-;特佳為鍵結； - ch2-、-(CH2)2 … Υ】為鍵結或C】·4伸烷基；更佳為鍵結 -(CH2)3-; D為^芳香族烴（較佳為苯）選擇性具有U3個選自齒 原子、選擇性經以…個齒原子取代之U基及選擇 性經以…個商原子取代之c]6烧氧基之取代基；以及 R3為竣基；C].6垸氧基；選擇性形成環之卜或二_c】· 10烷基）膦基（例如二曱基麟基、- 一 ^ 一乙基膦基、二異丙基膦 基、一丁基膦基、2-氧化物基、13?- ，3,2-一虱雜磷己環基）；選 擇性經以胺基取代之胺基曱醯 g ，k擇性經以1至3個選 自鹵原子、經基及C 炫fi、 烷虱"*叛基之取代基取代之一-或二 -C卜6烧基-胺基甲驗基；選握 ^卜夕Γ Μ 經以1至3個選自選擇性 產化之C】_6烧基及C P备甘 及L】·6烷虱基之取代基取代之一· (VM芳基-胺基甲醯基；選擇性經 ^ n ^ .工 至3個選自選擇性經 以C卜6烷基一取代或— 、评丨王、，工 、卢 次一取代之胺基、選擇性經鹵化之Γ 烧基、赵基及】.6 】-6烷虱基之取代基取代之一 ·或二 ^ 烧基-胺基曱酿基；胺美兰 7 · ] 3方 -C,‘6烷基胺基甲醯基； ' 或— 】-6凡基亞石頁酸基；匚 士士 A ζ廿：^ 基（如甲基磺醯基 '乙基磺醯美 、μ岌基％ 妳以Γ ^ ^ 土），Ck6丈元基-羰基；選擇性 經以C" $元基取代之5員或 、擇性 如三唑基亞磺醯基、坐 曰矢* % 土亞磺醯基（例 u 土&亞磺醯基）； ^甘廿 如苯基料基）；選擇性經 6·14“㈣基（例 l 1 · 6 /兀暴耳又代之 $昌十 r 。 香族雜環磺醯基(例如 貝或6貝芳 佳為C r ^ . 基、四唑基磺醯基）；更 仏马C】_6少兀基石頁醯基（例如 ^ T基、fe基、乙基磺醯
31512S 66 200416029 擇性形成一個環之（一-或二_Ci，烷基）膦基（例如二甲基 基、一乙基膦基、二異丙基膦基、二丁基膦基、氧化物 基-1，3,2-二氧雜磷己環基）。 (化合物C) 種化3物其中環A為咪唑環、吡唑環、噚二唑枣 噻二唑環、三唑環或四唑環（較佳為吡唑環、卩等二唑環衣咦 二唑環、三唑環及四唑環’且更佳為吡唑環)，衣：: 1或2個選自c 沪其、Γ -甘 /、口 一有 、 c]_】Gk基c㈡4方基及c7.13芳烷基之取 基（較佳為cK6烷基如甲基等）； B為^芳基（較佳為苯基）或5員至7員單環芳香族 基(較佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基），1夂卜 擇性具有1至3個選自選擇性經以…個齒原子取代： c：m經以^ 3㈣原子取代之 及鹵原子之取代基；更佳為選擇性 土 c . ^ ,生具有函原子（較佳為氟原 子）之匕6·】4方基（較佳為苯基）； X為k伸垸基或。伸烯基；更佳為 -CH 二 CH_;特佳為-CH=CH- ; ‘ （ 2)2 一 Z為-CONR2 —(其中R2定義如前， 处胪γ 、 —C0NR、之碳原子（C) 鍵和X，以及其中之氮原子（^鍵 V炎从斗少 γ)，更佳為-CONH-; Υ為鍵…或C】_4伸烷基；更佳為鍵处 _(CH2)3-·，特佳為鐽結； ‘ Y】為鍵結或c).4伸烷基；更佳為 -(CH2)〆’ ^ 韻2 …（CH士、 D為C0_】4芳香族烴（較佳為笨）選 千1王具有].至3個選自鹵 315128 67 200416029 原子、選擇性經以1至2 1 5 ^ 们鹵原子取代之CK6烷基及選擇 性經以1至3個鹵原子取 …威6員芳香族 C“虎乳基之取代基；以及 咪唑基、吡唑基、嗶二唑其_ ^ 一丄基 丄基、噻二唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、噹啶基）；芳天# 4田人 方日私稠合雜環基（如苯并咪某、 并吡唑基、苯并噻唑基、 —开十丄基本 本并3唾基、苯并二.美、_献 基、㈣基）；5或6員非 开-丄基輔 、方θ無雜環基（如四氫D夫喃基、％ 啉基、硫嗎啉基、哌啶Α πμμ ^ L大_丞馬 疋基、吡咯啶基、哌哄基、 唑啶基、二酮基噚唑啶美、而门I^ ^ 疋基酮基二氫卩琴二唑基、二酮美啐 唑啶基、二酮基脈哄基、- 一 土 + 一乳化物基硫嗎啉基）；非芳香族 稠合雜環基（例如酮基二氣菜 、 ^本开卩亏唑基、四氫苯并噻唑 基），其各自選擇性經以1
^ , 個廷自烷基、羥基-C 烷基、羧基、胺基甲醯基及C ^ ^ 】-6 1 · 6 k乳-幾基（如曱氧美 取代基取代。 、〒虱叛基）之 更佳為5或6貝芳香方矣雜贫，， 角方曰m衣基（如（例如_ °米。坐：、吼°坐基、嗜二"基、嚷二-基、三唾基、=、 批咬基、㈣基广芳香族稠合雜環基（如苯并咪丄基 并吡唑基、苯并噻唑基、笨# 土本 本开％唾基、苯并三唑 基、吲唑基）；5或6員非芳香族雜 土 、、 ^ ^ 減辰基（如四氫呋喃基、嗎 啉基、硫嗎啉基、脈咬基、 南土馬 峻。定基、二酮基二《噻
J恭一虱％二唑基、二 A 心定基、二酮基哌Π井基、二氧化物基硫嗎啉基)，：… 擇性經以一個cv6烷基取代。 /、σ ^ (化合物D) 315J28 68 200416029 [4-({(2E^3-[5-(4-氟苯基）-卜甲基一1H-[1比唑-4_基]丙_2·烯 醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（實施例編號2); (2E)-N-(4-[(2,4-二酮基]，3一噻1J坐啶-5_基）曱基]苯基）·3-[5·^ (4 -氟苯基）-1-曱基吡唑_心基]丙烯醯胺（實施例編號 60)； (2E)-3-[5-(4-氟苯基曱基-1]HM比唑基]_N彳心[(1h-咪 唑-1 -基甲基）苯基]丙烯醯胺（實施例編號丨5 9); (2E)-3-[5-(4-氟苯基甲基 _1H-吼唑 _4-*]_Ν_(4-[(1Η-口比 唑-1-基甲基）笨基]丙烯醯胺（實施例編號16”； [4-({(2Ε)-3-[1-曱基_5 噻吩基>1Η•卩比峻_心基]丙_2·烯 醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯（實施例編號149); (2Ε)-3-[5-(4 -氟笨基甲基-1Η_吡唑 _心基]_ν_{4_κ3_ 曱 基-2,4-二酮基噻唑啶基）曱基]笨基}丙烯醯胺（實施 例編號110); (2Ε)-Ν-[心（1Η-笨并咪唑」·基曱基）苯基]·3_[5_(4_氟笨基）一 1-甲基-1Η-吼唾-4-基]丙烯醯胺（實施例編號185); (2Ε)-3-[5-(4 -氟苯基曱基·1Η-吡唑_心基]_Ν」心[(曱基 石戸' fe基）曱基]苯基}丙烯醯胺（實施例編號222); (2£)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基_1]9[_吼。坐_心基]况{心[經基 (2-吼义基）曱基；j笨基丨丙烯醯胺（實施例編號49); (2E)^-[5-(4 -氟笨基）小甲基心。坐·4·基卜N〜{心[(心嗎 琳基）曱基]笨基}丙烯醯胺（實施例編號1 92);以及 (2Ε)-Ν]4-[(乙基磺醯基）曱基]苯基卜3-[5-(4-氟笨基卜卜曱 基-1Η-吡唑—I基]丙烯醯胺（實施例編號η”。 69 315128 200416029 式⑴或（Π)表示之化合物之鹽、用於合成式⑴或（II) 表示之化合物之化合物、及本發明使用之化合物較佳為藥 理上可接叉之化合物，可為例如與無機鹼生成之鹽、與有 機鹼生成之鹽、與無機酸生成之鹽與有機酸生成之鹽以及 與鹼性或酸性胺基酸生成之鹽。
與無機驗生成之鹽較佳例如包括驗金屬鹽如㈣、_ 鹽等；鹼土金屬鹽如鈣鹽、Μ鹽等；以及鋁鹽、銨鹽等。 與有機鹼生成之鹽較佳例如包括與三曱基胺、三乙基 胺、吼咬、甲基卩比咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、： 環己基胺、Ν，Ν-:Τ基伸乙基二胺等生成之鹽。 一 與無機酸生成之鹽輕彳去私丨』^ , μ 例如包括與氫氯酸、氫溴酸、 硝酸、硫酸及磷酸等生成之鹽。 與有機酸生成之鹽較佳例如包括與甲豸 乙酸、反丁稀二酸、草酸、酒石酸、 ：-
丁二酸、蘋杲酸、甲烷庐舻 ^ 丁 ^ I 之鹽。 、笨韻、㈣^酸等生成 轉驗性胺基酸生成之滕泰 酸及鳥胺酸等生成之鹽。例如包括與精胺酸、離胺 與酸性胺基酸生成之趟 酸等生成之鹽。 例如包括與天冬酸、麵胺 】=中’以納鹽、鉀鹽、鹽酸鹽等為最佳。 式（Ό或（II)表示之化合物哎发 二 稱為本發明化合物）表示_ Μ驅藥（後文偶爾簡 而“本發明化合物之化合物， 3151% 70 200416029 亦p田酵素催化氧化、還原或水解等時可被轉成本發明化 p物之化合物’或當藉胃酸等水解時可被轉成本發明化合 物之化合物。至於本發明化合物之前驅藥，值得一提者有 經由酿化、烧化或構酸化本發明化合物之胺基衍生而得之 化合物[例如經由廿烧化、6胺酿化、絲胺基幾化、（5_ 曱基-2-酉同基]，3_二氧一烯戊環冰基）曱氧幾化、四氣咲喃 化L定基甲基化、特戊酿氧基甲基化或第三丁基化本 發明化合物之胺基衍生而得之化合物等];經由醯化、烷 化、鱗酸化或删化本發明化合物之經基衍生而得之化人物 (例如經由乙酿化、棕橺醯化、丙醒化、特戊醯化、丁二醯 化、反丁稀二醯化、丙胺醒化或二甲基胺基甲基幾化本發 明化合物之㈣衍生而得之化合物等）；以及經㈣化或 胺化本發明化合物之叛基衍生而得之化合物[例如妹由乙 s旨化、笨酿化、緩基甲酷化、二甲基胺基甲雖化、特戊, 基氧基甲’化、乙乳羰基氧基乙s旨化、苯二甲醯基能化、 (5-曱基-2-酮基·1，3·二氧—稀戊環_4_基）甲g旨化、環 贫 基羰基乙酯化、或曱基醯胺化本發明化合物之羚美…土虱 得之化合物等]等。此等化合物可藉已知方法而由二;= 合物製備。 本發明化合物之&驅藥可為於生理條 、王王1木仟下可破轉 本發明化合物之化合物，述於Γ荜物發屏 杀籾心展」弟7期分子Μ 計 Hirokawa Shoten 出版，]99〇 年，163]98 頁。 。又 本發明化合物可以同位素（如3Η、14(：、… ύ I蓉、 等標記。 寺） 315128 7] t外，本發明化合物可為軒或水合物。 本發明化合物及 人、小氣、大氣、兔、犬、广性低，可用於哺乳類(如 經病變之預防戍 田牛、馬'豬、猴等）作為神 泌等π 劑、促進親神經作用因子之製造或分 4寺，可就此使用，或混合荜理 、次刀 醫藥組成物。 ’、可接叉之載劑等而獲得 至於前述藥理上可接受 作兔制# 载背彳’值得一提者有習知用 作為衣樂材料之有機或I 用 t] ^ ^ ^ 劑物質。載劑可攙混於固體 衣指為賦形劑、潤滑劑、 口- ft制；^ ^ & 朋放劑寻，攙混於液 月五衣劑作為溶劑、增溶劑、縣 a 展 軟劑等。若右# + a 心斤J、寺張劑、缓衝劑、柔 ^右有所需也可使用保藏甽、浐气儿叫从红 甜味劑等添加劑。 d “化劑、者色劑、 至於賦形劑之較佳例，值得一 甘露糖醇、D-山梨糖醇、殿，、 有礼糖、庶糖、匕 纖 _ ^ 預膠化澱粉、糊精、結晶 :狀=低！取:”:基丙基纖維素、幾基甲基纖維素鋼' 石夕酸㈠。 ^ “錢酐、合成料銘、！呂偏 至於潤滑劑之較佳例，值得— 酸妈、滑石、朦體秒氧等。 有…、硬脂 至於黏結劑之較佳範例，值得一提者有預膠化澱粉、 二:其明膠、粉狀阿拉伯膠、甲基纖維素、叛甲基纖维素、 夂基纖維素鈉、結晶纖維素、斧播 n . _ 糖 庶糖、D-甘路糖醇、海藻 冬、^、萌芽素、經基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維 ’Τ、'聚乙烯基吡咯啶酮等。 3J5J28 72 200416029 至於崩散劑之較佳範例，值得 澱粉、羧基曱基纖^ A 棱者有乳糖、蔗糖、 維素鋼、缓基甲tr基甲基纖維相、交聯曱基纖 基纖維素等。x 4、Μ⑪酸酐、低碳取代經基丙 至於溶劑之較佳範例，值得一 食鹽水、林格氏溶液、酒铲上有/主射用水、生理 嗯積、丙二醇、咿 — 玉米油、撖欖油、棉籽油等。 酵、之麻油、 至於增溶劑之較佳範例，值 二酵、D-甘露糖醇、海藻糖、苯 有…知、丙 曱烷、膽固醇、三乙醇胗 'θ乙醇、蒼胺基 乙酸納等。 m酸納、檸—、水揚酸納、 至於懸浮劑之較佳範例，值得_ 硬脂基三乙醇⑮、硫酸月桂醋鈉 ：面活m 腊、氯化™、氯化节乙鍚、一基丙酸、㈣ 聚合物如聚乙烯醇、聚乙 ^曰夂甘油脂％，·親水 曱基纖維素、經基甲基纖維素、經=辛“素：、 基纖維素等；波麗索貝（poiys〇rbates 土氧減申隹素、經基丙 麻油等。 ^乳伸乙基-硬化蓖 至於等張劍之齡彳土 f V , 油 …糖ΓΓ 得一提者有氯化鈉、甘 甘路糖％、D-山梨糖醇、葡萄糖等。 至於緩衝劑之較佳範例，值得一 鹽 碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝溶液。疋^酸鹽、乙酸 至於柔軟劑之較佳範例值得—提者有〒醇等。 至於保藏劑之較佳範例，值得—提者有對經基笨甲酸 315128 73 200416029 醋、氯丁醇、T # 八二斤下子、本乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。 至方> 抗氧化劑之* 々 _ 季乂仏犯例，值侍一提者有亞硫酸鹽 類、抗壞血酸鹽類等。 、，^色一之較佳範例，值得一提者有水溶性食用焦 油染料（例如食σ $本 土廿么 口口色素如良品色素紅色2號及3號、食品色 :::4旒及5號、食品色素藍色1號及2號)水不溶性色 ✓廣又色素（例如前试L、、々
^ 艮用焦油染料之鋁鹽等）、天鋏色 素陶胡蘿葡素、葉綠素、紅色氧化鐵等)等。 r二甜味劑之較佳範例，值得-提者有糖精鈉、甘㈢ -夂一··、可斯巴甜、史堤微亞（stevia)等。 卓 至方、别述醫藥組成物之劑型， 如錠劑（包括舌下錠μ r^山 于^者有D服製劑 及n#責、4 及内朋散錠）、夥囊劑（包括軟r束 =;、θ劑、散劑、°含錠，劑、乳液劑、：囊 液心，或％道外製劑如注射劑(如皮下注射、 透浮 肌心射、腹内注射、輸注等）、外用製劑（例如制射、 軟Π:等)、检劑(例如直腸检劑、陰道栓劑等 經异製劑、經肺製劑(吸入劑)、眼用滴劑等，此等：托、 安全地經口服或腸道外投藥。 寺衣劑可 此等製劑可為控釋製劑（例如 斤 快速釋放製劑、持續釋放製劑等。、Λ展寺)，例如 醫藥組成物可經由製藥技術領域明 造：例如經由曰本藥典等說明之方法製造。後製 明右干製造此等製劑之具體方法。 ：σ羊細說 成物之含量將隨劑型、本發明化八物：t °物於醫藥級 5物之劑量等而改變，作 ^]5128 74 200416029 其含量例如為約〇」至100 wt%。 例如口服製劑之製法可經由將域形劑(如乳糖1 糖、殿粉，露糖醇等)、崩散劑(如緩基甲基纖維素' 等)、黏結劑(如預膠化殺粉、粉狀阿拉伯膠、缓甲 素、經基丙基纖維素、聚乙稀基定酮等）、潤滑劑（例 如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二酉f 6000等)等添加至活 ， 將混合物I缩成形；以及錢，若有所需，藉已知 用包衣基劑包衣成形產品㈣蓋氣味，或提供腸溶 持久性。 4 至於包衣基劑，例如糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸 衣基劑、持續釋放膜衣基劑等。 至於糖衣基劑，可使用蔗糖，此外可組合使用_或多 種選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、粉狀阿拉伯膠、萌芽素夕 巴西棕櫚蠟等成分。 至於水溶性膜衣基劑，例如值得一提者有纖維素聚合 物如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基= 維素、曱基録乙基纖維素等；纟成聚合物如聚 醛胺基乙酸二乙酯、曱基丙烯酸胺基烷酯共聚物E[優拉吉 (Eudragit) E(商品名），羅門藥品公司]、聚乙烯基吡咯啶酮 等；多醣類如萌芽素等等。 至於腸溶膜衣基劑，例如值得一提者有纖維素聚合物 如苯二曱酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥基丙基甲 基纖維素、羧基曱基乙基纖維素、乙酸苯二曱酸纖維素等； 丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[優拉吉L(商品名）， 315128 75 200416029 維門樂品公司]、曱基丙烯酸共聚物LD[優拉吉L-30D55(商 口口名）’羅門藥品公司]、甲基丙烯酸共聚物s [優拉吉s (商 σ口名）’羅門藥品公司]等；天然產物如蟲膠等等。 至於持續釋放膜衣基劑例如值得一提者有纖維素聚 。物如乙基纖維素等；丙烯酸聚合物如曱基丙烯酸胺基烷 _共聚物RS[優拉吉RS(商品名），羅門藥品公司]、丙稀酸 ^酯-曱基兩烯酸共聚物懸浮液[優拉吉ΝΕ(商品名），羅門 樂品公司]等等。 “ _^ π签削1以通當比例混合 使用。當包衣時，可使用遮蓋劑如氧化鈦、氧化鐵等。 注射劑之製法係經由溶解、 々 心/于或礼化活性成分於水 洛劑（如蒸館水、生理食豳皮 ,,^ ^ & |水、林格氏溶液）或油性溶劑 (如植物油如撖欖油、芝麻 笪A、 T，田棉籽油、玉米油等；丙二醇 寺）連同为散劑（如波麗索貝8〇、 6 〇、取一丄 I乳伸乙基硬化蓖麻油
來乙一醇羧基曱基纖維素 如斜〜| w 本史白酸鈉等）、飽藏劑（例 如對羥基苯曱酸曱酯、對麫美 ⑼ 齡等）、等張劑（如氯化鈉、甘油、η 1 g子亂丁知、 醇、葡萄糖茸彳輩以 甘硌糖醇、D山梨糠 ®甸糖寺）寺。若有所需，可 b 、 叹用添加劑如增滚添丨I r 水揚酸鈉、乙酸鈉等）、安 曰冷j(如 卞| , L 一 Θ如人血清白蛋白等）、矛私 劑（如卞醇等）等。 I ^ ^ ) Α敕 因子製造或分泌 本發明化合物具有優異親神經作用 促進作用。 Μ 7、，.工丨F ^囚子，例如值得一提: TFGJ超族、神經激素族群、i長因子等 315128 76 200416029 親神經素屬於神絲4且 #干因子（_)基因族群之通稱， 表不一種蛋白質，命及a w ...,乂 、 μ蛋白貝於中樞神經系統及周邊神經李 統細胞之分化以以及功能 ：邊神、，二糸 再生以及修補等扮淹重要“ υ的形成、損傷的 得-提者有_(神經生二至：神經素之具體例’值 用因' 因子）、BDNF(腦衍生親神經作 用口子）、N T - 3 (親神絲去q、 ^ 素-3)、NT-4/5(親神經素 _4/5)、 NT-6(親神經等。親神妹本 4/5) 斤 不較佳包括NGF、BDNF、NT-3 寺0 TGF-/9超級族群表干 f衣不一組蛋白質已知具有半 於成熟分子位置之結構特彳^ · 構4寸妓，且於多種細胞及組織有多種 不同作用。至於其呈！#彻杜 1^夕裡
八紅例，值得—提者有TFG /5 2、TGF-/9 3、BMP(骨；^ I月原因子、骨形態基因蛋白 BMP-3 ^ BMP-4 ^ BMP ^ 謂P —5、_·“ BMp 7、ΒΜρ·8Α、 BMP-8Β、BMP-】4 (Gnp ^ WUU)、GDNF(神經膠細胞系衍生 親神經作用因子）、紐突冬· 大$(neurtur】n)、亞特明素（artem】n)、 頗西芬素（persephin)、CTnp τ DF]、GDF·8、GDF(生長/分化因 子）-1 5、抑制素（i n h i b i η 彳 λ； 4：, +1 士 )α 、抑制素召、DAF (多爾（dauer) 形成）7寺。TFG-/?超族群較佳為gdnf、gdf]5等。 至於神經激素族群，例如值得一提者有纖毛親神經作 用因子（CNTF)、介白質6(IL-6)等。 至方、生長因子例如值得一提者有胰島素生長因子_ 1 (IGF-1)、驗性纖維母細胞生長因子等。 親神經作用因子較佳為親神經素、tfg-万超級族群 等，且更佳為 NGF、Β_、NT_3、gdnf、gdf]5 等。 315128 77 200416029 本發明化合物I古、丄 27 /、有砷經功能改善作用。 此外，本發明化人 Ό物具有運動神經或感覺神經傳導速 度改良作用、疼痛（你丨4 一 ϋ神經病變疼痛）改善作用及神經保 痩作用。 此處「神經保護 用」一詞表示軸突向外生長作用、 軸犬網路形成作用、轴 釉大回縮抑制作用、軸突末梢退化抑 制作用％。 本發明化合物可用从法 用作為預防或治療劑例如神經病轡 (如周邊神經病變如播尸 r ^ ^ / i 〃水：丙性神經病變、癌症治療誘生神經 病變寺（吉闌巴爾症候群·η · k 、肀（Guillain barre syndrome));神經 退化病（例如阿茲海麸托本紅十 ^ ”、氏老年癡呆、帕金森氏症候群、亨丁 頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊 月w ,丁、硬化（ALS)、唐氏症候群）； 糖尿病性心肌病變；周邊神經mum㈣卜 多發性，化；腦缺血病、癲J、憂鬱症、震顫、無休腿症 候群，發炎性腸病（如發炎性結腸炎）’·神經病變性疼痛（例 如疼痛性神經病變、疹後神妳痛、此虎 — 乂俊f、.工屑 月痛、三叉神經痛、 腕隧道症候群、幻姑、虑 痛、含柱叉铪、多發性硬化）；慢性疼 痛（例如癌症疼痛）；癡呆伴隨的行為異常（例如遊走、激列 表現卜焦慮症；外傷引起麻木自主神經異常（例如糖尿病 性自主神經病症、無症候性低血糖、胃不全麻库、神經病 變性腹篇及便秘、勃起功能障礙、姿態性低血麼、心律不 整、心臟衰竭、無痛性心肌梗塞、汗腺異常、神經病變性 膀耽、突發性耳聾、慢性動脈梗阻、面部潮紅）；膀耽功能 異常（例如膀胱反射障礙、聽力受損；糖尿病足病變，·骨病 315128 78 200416029 (如鬆骨病）；關節病（ 節炎、風渴症）l ( cot，s joint)、骨關 ’ ⑵布朗氏病⑽㈣啊❸心叫等。 瘆勹 么明化合物也可用作為下列疾病之預防哎-λ 療刻，例如糖尿病(如第-型糖尿病、第二型糖" 酸甘油…Γ! I(IGT)、血脂過高(例如血中三 油月日過回、血中膽固醇過高、血中高宓 餐後血脂過高）、血中姨^ *又曰A白過低、 心血总中胰島素過向、肥胖、貪食症、高血塵、 s病（如動脈粥狀硬化）等； 合症候蔴^丨4 v 種此寺疾病之組 、 σ症候群、内臟性肥胖症候群）。 此外’本發明化合物可 梗塞）之繼發性預防啖广疒、# ”·、月_处疾病（例如心肌 受指 、方或疾病進行抑制(例如抑制葡萄糖财性 又’進仃成為糖尿病）。 此外’本發明化合物 病症$时H ^ 用作為周邊神經病變或腦代謝 於代謝病或内分泌系統病如糖尿病以及由 丹王片】（月功月巨回復當丨）·疚 如神疚广、 j)’疼痛改吾劑或抑制劑（例 病^疼痛）；下肢截肢預防劑；猝死預防劑等。 :然本發明化合物之劑量依據投藥個體、投藥途徑、 病::二病/情況等而改變，但例如口服投予患有周邊神經 “例如糖尿病性神經病變)之成人，通常為約每劑 ::】100,克/千克體重，較佳。·。5,毫 2笔克/千克體重，該劑量每曰投予一至二次。 本發明化合物可組合藥劑使權文_為組人合藥）， 糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、抗瘤痛劑、抗 315128 79 200416029 鬱劑、鴉片激動劑、抗高脂血症劑、&高血壓劑、抗心律 不整劑、抗肥胖劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、 抗血栓劑、骨質疏鬆治療劑、抗癡呆齊卜勃起功能障礙改 善劑、失禁或頻尿、排尿困難治療劑、非類@醇抗炎藥、 局部麻醉劑、維生素等。此等組合藥可為低分子量化合物， 或可為高分子量蛋白質、多肽、抗體、疫苗等。 至於糖尿病治療劑，值得一提者有胰島素製劑[例如由 牛或豬胰臟萃取所得之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌 (ESCherichia coli)或酵母藉基因工程技術合成之人胰島素 製劑，胰島素鋅；魚精蛋白胰島素鋅、胰島素片段或衍生 物（例如INSd等）、口服胰島素製劑等];胰島素敏化劑[例 如皮葛麗塔鍾（pioglitazone)或其鹽（較佳為鹽酸鹽）、羅格 麗塔鍾（rosiglitazone)或其鹽（較佳為順丁烯二酸）、瑞葛麗 桑（reglixane)(JTT-501 )、GI-262570' 尼妥葛麗塔鍾 (netoglitazone)(MCC-555) ^ YM-440 > DRF-2593 ^ BM- 1 j . 1 25 8、KRP-29 7、R-119702、CS-011、FK-614、W099/5 85 1 0 所述化合物（例如（E)-4-[4-(5-曱基-2-苯基-4-曙唑基曱氧基） 〒氧亞胺基]-4-苯基丁酸）、w〇01/3 83 25所述化合物、特 紗葛麗塔哲（tesaglitazar)(AZ-242)、拉葛麗塔哲 (ragaglitaza〇(NM-622)、BMS-298585、〇N〇-5816、BM_ 13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-5119818、MX-6054、 LY-5 1 0929、巴拉葛麗塔鍾（balaglitazone)(NN-2344)、T - ] 3 1 或其鹽、THR-092 1等];α葡萄糖苷抑制劑[例如瓦葛麗伯 斯（voglibose)、阿卡伯斯（acarbose)、米葛麗托（mig]it〇】）、 80 315128 200416029 艾米葛麗碟（emiglitate)等];雙胍類[例如芬佛明 (phenformm)、美佛明（metformin)、布佛明（buf〇rmin)等]; 膜島素为/必類似物、[石黃酿腺類（例如托布塔明 (tolbutamide)、葛麗班克拉明（glibenclamide)、葛麗克拉邁 (gliclazide)、克羅普帕邁（chl〇rpr〇amide)、妥拉茲邁 (tolazannde)、阿斯妥希邁（acet〇hexamide)、葛麗可皮拉邁 (glyclopyramide)、葛麗美皮拉得（glimepiride)、葛麗皮茲 得（glipizide)、葛麗布卓（giybuz〇le)等）、瑞帕葛林奈 (repaglinide)、聖那葛麗奈（senaglinide)、那特葛啉尼 (nateghnide)、米堤葛林尼（mitiglinide)或其鈣鹽水合物 等];GPR40激動劑；GLP-1受體激動劑[例如GLP-1、 GLP-1MR、NN-2211、AC-2993(衣山定（exendinM)、 BIM-5 1〇77、Aib(8,35)hGLiM (7 37)NH2、CJC ii3i 等]; 香豆素激動劑[例如普藍林泰得（pram】intide)等];磷酸酪胺 酸磷酸酶抑制劑[例如凡那迪克酸（vanadic acW等广二肽 基肽酶 iv 抑制劑（例如 NVP_Dpp_278、ρΐΜ()〇、、 NVP遞_728、LAF237、TS仙等)；㈣動劑(例如、 cl-3 1 6243、SR.586 Um3〇7、SB 226552、从 7 BMS 1 96085、AZ40140等）；葡萄糖新生抑制劑⑼ 如糖原磷酸酶抑制劑、葡萄糖·6_磷酸酶抑制劑、升糖素拮 Μ等）、SGLT(鈉·葡萄糖共同輸送劑）抑制劑（例如tm09°5 等）11 _羥基類固醇去氫酶抑制劑（例如Βντ等）、 脂肪膠或其激動劑、〗κκ抑制劑(例如As…68等）、瘦素 抗阻改善藥物、生長抑制素受體激動劑（WOQ 1 /25228及丁 315128 8】 200416029 W003/42204 所述化合物、w〇98/44921、W098/45285 及 W099/22735所述化合物等）；葡萄糖激酶活化劑（例如 Ro-28-1675)等。 至於糖尿病併發症治療劑，值得一提者有醛糖還原酶 抑制劑[例如托瑞史碟（tolrestat)、衣帕瑞史碟（epah.estat)、 任ί而史碟（zenarestat)、卓晋史狄（z〇p〇irestat)、米那瑞史碟
(minaliestat)、菲達瑞史碟（fidarestat)、snK-860、CTM12 等]，親神經作用因子及其提升藥物[例如NGF、nt_3、 BDNF、親神經素製造或分泌促進劑述於(例如 4-(4-氯苯基）1(2_曱基小_唑基曱基苯氧基）丙 基]1½唑等）等；I，神經再生提升劑（例如等）；PKC抑 制（如LY-33353 1等）；AGE抑制劑[例如ALT946、皮馬 疋（P1magedlne)、派拉托星（pyrat讣比幻、Ν·苯醯基；皇化 噻哇鐺⑽了了价从㈣卜咖⑽令多林㈣他㈣）、 吡夕月女（Py"doxamine)等];活十生氧清除劑[例如塞歐堤克酸 ( — d)等];腦血管擴張劑[例如堤麗得叫⑹岭 美西WUetlne)等]；纟長抑制素受體激動劑 (BIM23 190)； 等。 、、田胞’周亡彳§號調節激酶-1 (ASK-1)抑制劑 %石名頁巳笄、/Γ
(gabapentin)、賈巴奔汀 M R 崔勒特（t r i 1 e p t a ])、克拉 (keppra)、鍾葛朗（z〇ne ) 皮貝巴林（pregabalin)、哈可 塞麗（harkoseride)、卡巴馬 · 1 么么 f (c a 】· b a m a z e p ] n e)等。 至於抗鬱劑例如值得一 ^ 挺者有亞米崔堤林 315128 82 200416029 (請如PtyHne)、衣米普明（imlpramine)等。 至：鴉片激動劑例如值得一提者有嗎啡等。 抗回爿曰血症劑，值得一提者有史塔汀（uatin)化合 物[例如基麗瓦史塔〉、丁（㈣㈣⑻叫、普瓦史塔汀 (p vastatin)、沈瓦史塔、;丁（―㈣⑻⑷、洛瓦史塔汀 (lovastatm)、亞托史塔；τ⑻㈣仏⑻⑷、福路瓦史塔；丁 (uvastatin)、衣i合瓦史塔、;丁⑴⑽如如）及其鹽（如鈉鹽） 寻]，角：篆烯合成酶抑制劑[例如w〇97/1〇224所述化合物， 例如叫[(3R，5S)小（3_乙酿氧基_2>二甲基丙基）_7备5· (2,3-二甲氧基苯基）_2-酮基1又3,5•四氫_4，卜苯并氧氮雜 罩-3-基]乙醯基]哌啶乙酸等];纖維酸鹽化合物 [例如貝茲非伯（bezafibrate)、可洛非伯（clofibrate)、星非 伯（simfibrate)、克林落非伯（clin〇fibrate)等];抗氧化劑[例 如麗波克 feL(lipoic acid)、普布可（pr〇bucol)]等。 至於抗高血壓劑，值得一提者有血管升壓素轉化酶抑 制劑[例如卡牦普爾（captopi-n)、英那普爾（enaUpril)、迪拉 普爾（delapril)等]或血管升壓素π拮抗劑[例如肯沙騰 (candesartan)希勒塞（cilexetil)、洛沙騰（l〇Sartan)、伊普羅 沙騰（eprosartan)、瓦沙騰（valsartan)、得米沙騰 (telmisartan)、爾貝沙騰（irbesartan)、塔索沙騰 (tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-酮基- 4H-1曙二啥- 3- 基）聯苯-4-基]曱基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等]；鈣 才吉抗劑[例如曼迪平（manidipine)、尼夫迪平（nifedipine)、 安洛迪平（a m 1 〇 d i p i n. e)、伊風迪平（e f ο n i d i p i n e)、尼卡迪平 83 315128 200416029 (nicardipine)等];可尼定（cl〇nidine)等。 至於抗心律不整劑例如值得一提者有美西麗汀 (mexiletine)等。 至於抗肥胖劑例如值得一提者有作用於中樞神經系 統之抗肥胖藥物[例如德芬福拉明（dexfenflUramine)、芬福 拉明（fenfluramine)、芬特明（phentermine)、西布塔明 (sibutiamine)、女非晋拉夢（anfepram〇n)、德沙安塔明 (dexaphetamine)、馬真朵（mazind〇i)、苯基丙醇胺、克洛班 卓麗（cl〇benzorex) ; MCH受體拮抗劑（例如sb乃68849 ; SNAP-7941 ; WO01/82925 & w〇〇1/87834 含括之化合物 等），神經肽γ拮抗劑（例如CP_422935等）；類大麻酚受體 拮抗劑（例如 SR-141716、SR- 147 778 等）；葛麗林（ghrelin) 拮抗劑；11石-羥基類固醇去氫酶抑制劑（例如bvt_3498 等）等]•’胰脂肪酶抑制劑[例如歐麗史塔特（〇r】istat)、 ALT-962 等]、/5 3 激動劑（例如 CL_3 1 6243、sr_586 1 1_a、 UL-TG-3 07、SB-22 65 52、AJ-9677、BMS- 1 9608 5、AZ40 140 等）；降低食欲胜肽（例如痩素、CNTF(纖毛親神經作用因 子）等）；膽囊激素激動劑（例如林堤崔普⑴⑷^^)、”^ 1 5 8 4 9專）、食欲降低劑（例如p ^ 7等）等。 至於利尿劑例如值得一提者有黃素衍生物[例如水揚 酸鈉及西伯明（theobromine)、水楊酸鈣及西伯明等];噻茲 得（thiaZ1de)製劑[例如伊噻茲得（ethiazide)、賽克羅奔噻茲 得（cyclopenthiazide.)、崔克羅美塞茲得 (tnchloromethyazjde.)、海卓克羅噻兹得 315128 84 200416029 (hydrochlorothiazide)、海卓福路美噻兹得 (hydroflumethiazide)、班茲海克羅噻茲得 (benzylhydrochlorothiazide)、潘福路堤兹得 (penflutizide)、波麗噻茲得（p〇lythiazide)、美西克羅噻兹 得（methyclothiazide)等];抗醛固酮製劑[如史皮農拉克騰 (spironolactone)、崔安堤任（triam ter ene)等];碳酸脫水酶 抑制劑[例如阿西塔拉邁（acetazolamide)等];氯苯續醯胺製 月 11 [例如克維 土合東（chlortalidone)、美士σ 賽（mefruside)、印 答邁（indapamide)等];阿卓斯邁（azoseniide)、埃索索拜 (isosorbide)、伊塔可尼克酸（etacrynic acid)、皮瑞塔尼 (piretanide)、布美塔尼（bumetanide)、來適泄（furosemide) 至於化學治療劑例如值得一提者有烷化劑[例如賽克 羅佛斯邁（cycl〇ph〇Sphamide)、伊佛斯邁（if〇sfamide)等]; 代谢“抗劑[例如美梭崔塞（m e t h 〇 t r e X a t e)、5 -氟尿,〇定 專]，抗癌抗生素[例如米托黴素（m i t 〇 ni y c i η)、阿黴素 (adriamycin)等];植物衍生之抗癌劑[例如文克史丁 (vincnstin)、文得辛（vincjesine)、紫杉醇（tax〇i)等]；西斯 普藍汀（cisplatin)、卡波普藍汀 (carboplatin)、伊托波赛 (etopoxide)等。其中以5_氟尿嘧啶衍生物福突隆（furtul〇n) 及尼歐福突隆（neofimulon)等為佳。 至於免疫治療劑例如值得一提者有微生物成分或細 菌成分[例如胞壁醯基二肽衍生物、皮西班尼（picibanil) 專]’具有免疫增強之多酿類[例如藍堤南（lentinan)、西卓 85 315128 200416029 非藍（sizofiran)、克里斯汀（krestin)等]；經由基因工程技術 所得之細胞激素[例如干擾素、介白質（IL)等];群落刺激因 子[例如粒狀細胞群落刺激因子、紅血球生成素等]等，較 佳為介白質例如IL-1、il-2、IL-12等。 至於抗血栓劑例如值得一提者有肝素[例如肝素鈉、肝 素鈣、道特帕林（dalteparin)鈉等];殺鼠靈（例如殺鼠靈鉀 專），抗血栓樂[例如阿拉葛徹班（aragatr〇ban)等];血栓溶 _ 解劑[例如尿激酶、提索清酶（t i s 〇 k i n a s e )、阿特普酶 (alteplase)、内特普酶（nateplase)、曼特普酶（m〇nteplase)、 帕米特普酶（pamiteplase)等];血小板凝集抑制劑[例如堤可 皮定（ticlopidine)鹽酸鹽、西洛史塔卓（cil〇staz〇：[)、廿碳五 烯酸乙酯（ethyl iCosapentate)、伯拉洛斯特（berapr〇st)鈉、 沙波葛雷（sarpogrelate)鹽酸鹽等]等。 至於骨質疏鬆治療劑，例如值得一提者有阿爾發抑辦 醇（a 1 f a c a 1 c i d ο 1)、抑飼三醇（c a ] c丨t r i 〇】）、伊拉卡通寧 _ (elcatonin)、鞋魚抑4弓素（calcitonin)、雌三醇、伊普夫拉 文（priflavone)、帕米朵内（pamidronate)二納、阿藍朵那 (&161：1(11*〇1^6)納水合物、英卡朵内（丨]1(：心〇11^1；6)二納等。 至於抗癡呆劑例如值得一提者有塔克靈（tacrine)、多 那皮茲（donepezil)、麗瓦史堤明（rivastigmine)、嘉藍塔明 (galantamine)等。 至於勃起功能障礙改善劑，例如值得一提者有阿朴嗎 。非、西登那非爾（si】denafn)檸檬酸鹽等。 至於尿失禁或頻尿治療劑，例如值得一提者有福瓦塞 315128 86 200416029 羅 :二v〇xate)鹽酸鹽、歐西布特寧（Gxybuiynin)鹽酸鹽、普 微靈（propiverine)鹽酸鹽等。 提者有乙醯膽鹼酯酶抑 至於排尿困難治療劑，值得一 制劑（例如迪斯堤明（distigmine))等 至於非類固醇抗炎藥例如值得一提者有阿斯匹雷 (aspirin)、乙醯胺酚（acetamin〇phen)、英朵美沙辛κ (indomethacin)等。 至於局部麻醉劑例如值得一提者有力度卡因 (lidocaine)、辣椒辣素等。 ^至於微生素例如值得—提者有微生素、微生素“ 此外，於動物研究模式或臨床病情確定具有惡病質改 =作用之藥物例如環氧合酶抑制劑（例如英朵美沙辛' 等）[癌症研究49期，5935-939，, ，1989，孕酮衍生物（例如盖 潔史堤羅（騰gesterol)乙酸鹽）[臨床癌症期子m，2仏、 ⑶’ B94];糖皮質固醇（例如得沙美沙松（dexa韻^ _ ^)^^^^ϋ(Μ6ί〇ο1〇ρι-3ηΊ1(36)#] ： 文）’脂肪代謝改善劑（例如廿碳五稀酸等）[英國癌症期刊 68 期，314-318，19931· 4：且、占士 ]，生長激素IGF-1或惡病質誘生因 子抗體例如TNF- (2、LIF、TTj π 士产』 斤 、、腫瘤抑制素（Oncostatin) Μ 等也可組合本發明化合物使用。 、、且a市較佳為騰島素製劑無_ 一 J 勝島素破化劑、CK葡播 苷酶抑制劑、雙胍、胰島辛分 彳 丨 ^ 刀/必頜似物（較佳為磺醯脲）、 酸糖還原酶抑制劑、p K C如, "J e抑制劑、抗癲癇劑、抗鬱劑、γ '^几 315128 87 200416029 心律不整劑、鴉片類激動 等。 几氣化劑、非類固醇抗炎藥 前述組合藥之投藥時間並血 及組合藥可同時投予個體二、限制’本發明化合物 量可根據臨床使用劑量決定二才間錯開投藥。組合藥劍 徑、疾病、μ合等適當選用。，可依據投藥個體、投藥途 组合藥之投藥模式並無特殊 與組合藥可組合投藥即可。士猫J ，、要本务明化合物 法.（Ί ) 土 a 種投樂模式例如包括下列方 法.（υ本發明化合物與組合 匕祜下歹j万 一製劑。n D市同％加工而獲得投藥用之單 电明化合物與組合藥分開加工 劑’其係藉相同投藥途徑同時投 广f兩種製 合藥分門4 ^ ^ (3)本發明化合物與組 汗〇工而獲得兩種製劑，苴 時間投玆D π /、/、糟相冋技樂延徑錯開 ” （)本發明化合物與組合藥分開加工而_得兩種 ^ ’其係'藉不同投藥途 組合疏八„ L ^ (5)本發明化合物與 市刀幵1加工而獲得兩種製劑，、 開時間投玆士 π D 秸小1 j奴樂延錯 相反順：明化合物及組合藥係以此種順序或 相反順序投藥）等。 7 -乂 本：明化合物對組合藥之比例可依據投藥個體、投藥 於:份=等適當選用。例如當投藥個體為人類時，相對 藥。夏比本發明化合物使用。·…。。份重量比组合 考产：：發明化合物組合組合藥使用時，兩種成分之劑量 例如姨島ΙΓ 安全範圍内降低。特別1 且合藥 山π '化浏、胰島素分泌類似物（較佳為磺醯脲）、 3i5i28 88 200416029 雙胍、醛糖還原酶抑制劑、 劑、卜據不^ / 制劑、抗癲癇劑、抗鬱 抗〜律不整劑、鴉片類激動 ^ 火—斤 w曰 ^ 抗乳化劑、非類固醇 杬久樂寺之劑量可由其正常劑量 ώ ^, Α ^ 巾削里下降。因此可安全地防止 由於組合樂造成的反效果。 本發明化合物可組合涉及非 m ^ 丰理手段之治療方法使 用，该等手段例如脊椎電刺激、針灸及艾灸等。 後文說明本發明化合物之製法。 、、
A 化合物（I)可根據已知方法製備， 方法D及方法F或其類似方法。 例如後文說明之方法 其中Z為-CONR2_ (R2定義如 如可根據下述方法A製備。 (方法A) W)之式（I)化合物（la)例
Η—Ν—Υ-(IV)
D
其中各符號定義如前。 此種方法中，化合物（III)接受醯胺 W化反應而製造化合物（I a)。此種反應係根據已知方法進杆疋仃，例如直接縮合化合物（III)與化合物（IV)之方法、化合物物（111)與化合物（IV) 反應之方法等。 直接縮合化合物（III)與化合物（IVb 士、上、v)之方法通常係於 合劑存在下，於不會對反應造成不良爭鄉 〜专之溶劑進行。 至於縮合劑’值得一提者有習知縮合劑例如甲 縮 醯亞 315128 89 200416029 胺型縮合劑如二環己基曱二醯亞胺、二異丙基曱二醯亞 胺、乙基-3-(3-二曱基胺基丙基曱二醯亞胺或其鹽酸趟 磷酸型縮合劑如氰基磷酸二乙_、二苯基磷醯疊氮等^; 罗人基一米唾、2 ·氯_ 1，3 ·二甲基四氟棚酸味。坐鏺等。
至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如值得一提 者有醯胺類如N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等； 鹵化烴類如氯仿、二氯曱烷等；芳香族烴類如笨、 喊類如四氯㈣、二氧己環、乙醚等；乙酸乙酿、水：： 兩種或兩種以上之溶劑可以適當比例混合使用。 化合物（IV)用量相對於化合物（111)通常為〇 耳當量且較佳為。3至3莫耳當量。 · 10莫 細合劑用量相對於化合物（ΙΠ)通常為 量且較佳為。·3至3莫耳當量。 丨。莫耳當 :月34甲二酿亞胺型縮合劑用作為縮合劑日寺 12'笑、，一 α由使用適當縮合促進劑(例如1-羥基-1H_
开二。坐水合物、卜經基-7-說雜笨并三唾、H 开二u坐、— #工基本 善。當前述： 亞胺、N，基笨二甲醒亞胺等)改 』述㈤酸型縮合劑用作為縮合劑 可經由添加右矬^ 才反應效率通常 、, 機^型鹼如三乙基胺等改盖。 前述縮八作〜> 〇 ϋ足進劑及有機胺型鹼用量 通常為〇·1至1Π ^ 里相對於化合物（ΙΠ) 至]〇莫耳當量且較佳為0.3至 反應溫度通常為-30^001^^“。 反應：間通常為0.5至60小時。 至於前述化合物（Π.Ό之反應性衍生物彳^ 1〗玍物，例如值得一提 315128 90 200416029 者有酸酐、酸鹵（例如酸氯、酸溴）、咪唑或混合酸酐（例如 與碳酸曱酯、碳酸乙酯或碳酸異丁酯等之混合酐）等。 例如當使用酸酐或酸鹵作為反應性衍生物時，反應通 常係於驗存在下，於不會對反應造成不良影響之溶劑造 行。 至於驗’例如值得一提者有三乙基胺、二異兩基乙基 胺、吡啶、N-甲基嗎啉、n，N-二甲基苯胺、4_二甲基胺基 吼咬、氫氧化鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、破酸 納、碳酸鉀、碳酸絶等。 至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如值得一提 者有醯胺類如N，N-二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺等； 鹵化烴類如氯仿、二氯曱烷等；芳香族烴類如苯、甲笨等； 醚類如四氫呋喃、二氧己環、乙醚等；乙酸乙酯、乙腈、 水等。兩種或兩種以上之溶劑可以適當比例混合使用。當 前述醯胺用作為不會對反應造成不良影響的溶劑時，反應 也可於無驗存在下進行。 化合物（iv)用量相對於化合物（111)通常為〇1]〇莫耳 當量且較佳為0.3至3莫耳當量。 鹼用量相對於化合物（πΙ)通常為〇1至1〇莫耳當量且 較佳為0.3至3莫耳當量。 反應溫度通常為-30°C至1〇〇。(：。 反應時間通常為0.5至20小時。 當使用混合酸酐作為反應性衍生物時，化合物（πι)係 與虱碳酸酯於鹼存在下反應，然後與化合物（IV)反應。 315128 91 200416029 知至糸氯碳酸酯，例如值得一提者有氣碳酸曱酯、氯碳 酉义乙s曰、氯碳酸異丁酯等。 、至於鹼’例如值得一提者有三乙基胺、苯胺' N•曱基 ::、Ν，Ν·二曱基笨胺、仁二曱基胺基吡啶、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 絶等。 ，化σ物（Iv)用量相對於化合物（III)通常為0·1至10莫 耳當量且較佳為0.3至3莫耳當量。 ^鹼用里相對於化合物（ΠΙ)通常為0.1至10莫耳當量且 幸乂佳為0.3至3莫耳當量。 反應溫度通常為-30°C至10CTC。 反應時間通常為〇·5至2〇小時。 如此所得化合物（Ia)可藉已知分離及純化手段例如濃 縮、減壓濃縮、溶為丨X & ,, B ^ , 片J卞取、、纟。日日、再結晶、移相層析術等 分離及純化。 月；！述方法A用作為起始化合物之化合物（lv)可藉已知 方法製造。 曰 ^述方法A用作為起始化合物之化合物（ΠΙ)可藉已知 方法製造，例如可藉下述方法B製造。 曰 (方法B)
水解 -—^ (II!) 315128 92 200416029 其中R6為選擇性經取代之烴基、選擇性經取代之雜環基咬 選擇性經取代之醯基，其它符號定義如前。 至於R6表示之「選擇性經取代之烴基」及「選擇性經 取代之雜環基」，可使用個別對前述B舉例說明用之基團。 至於R6表不之「選擇性經取代之酿基」，例如可使用 前述R1基。 I·6烧基（如曱基、乙基、丙基、異丙基、 3芳烷基（如苄基）、C：6·】4芳基（如苯基）等。 ，化合物（V)接受水解反應獲得化合物 R6較佳為C 第三丁基）、C7q 此種方法中 (III) 〇 此種反應係於酸或鹼存在下於含水溶劑根據習知方 法進行。 至於酸例如值得一媒去古€ 亦分 , 于k者有虱虱酸、硫酸、乙酸、氫溴
Aw w A 1敗盟如碳酸斜 反s夂納、碳酸鉋等；鹼土全屬 ^ 屬反酸鹽如碳酸鋇、碳g穿钮耸 鹼金屬烷氧化物如甲〶外如斤 人S夂妈寺 奶如甲乳化鈉等；鹼金屬氖 鉀、氫氧化鈉、气氧仆伟莖· 蜀二虱化物如虱氧 A乳化鐘寺，鹼土金屬氖 鋇、氫氧化鈣等等。 2乳化物如氫氧 酸或驗用量诵t h
里通㊉相對於化合物（v)A 相對於化合物（V)為4 7 ρ Μ )為過夏。較佳酸用 、J為約2至約5 〇去旦.、；立 化合物（V)為約12至約】〇當量。田里，以及鹼用量相對2 至於含水溶劑例如值得— 下列之溶劑之混A、、- 1 者有水與—或多種選自 ^谷创：醇類如甲醇、乙醇韋 4上 G Θ子寺；醚類如15 315128 93 200416029 氫呋喃、二氧己環、乙醚等；二甲亞楓及丙酮等等。當用 於水解反應時’可使用過量酸作為溶劑。 反應溫度通常為約_20至約至約15(rc且較佳約]。至 約 1 0 0 〇C 〇 反應時間通常為約〇·丨至約20小時。 如此:得化合物（1„)可藉已知分離及純化手段例如濃 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、、结晶、再結晶、移相層析術等 分離及純化。 前述方法B用作為起始化合物之化合物（v)可藉已知 方法製造。例如化合物（v)中，其中X為·CH=CH_或_(CH2)2· 之化合物[分別為化合物（V-1)或（V-2)]可根據下述方法c 而製備。 / (方法C)
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R
其中R7為選擇性經取代之烴基、選擇性經取代之雜環基咬 選擇性經取代之醯基，其它符號定義如前。 至於R7表示之「選擇性經取代之烴基」及「選擇性經 取代之驢基」’可使用個別對前述R6舉例說明用之基團。 R7較佳為C"烧基（如曱基、乙基、丙基、異丙基、 第三丁基）、C7_u芳烷基（如苄基）、C6 ]4芳基（如笨基）等。 (步驟1 a)還原反應 反應造成不良影響之溶劑進行。 硼氫彳b 氧』 經、叙氫化鐘 至於還原劑，例如值得— 一田τ u 处者有硼氫化鈉 一兴丁基氫化鋁、—, 鋁酸鈉、硼垸及1 _人 —氧貳（2-甲氧基乙乳 祝及兵‘合物（例如, 卜 凡四氣呋喃、硼烷j比％ 315128 95 200416029 硼：)：完-二曱基硫化物等）等。 〇·5至約 10莫 還原劑用量相對於化合物（VI)較佳為約 耳當量。 至於對反應不會造成不良影響之溶劑，例如值得一提 者f芳香族烴類如笨、甲苯、二甲笨等；函化烴類如氯仿、 一氯曱烧等；醚類如四氫H夫喃、-惫p班 L八J 一虱己％、乙醚等；水· 醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等等。兩種或兩種以上之溶劑 _可以適當比例混合使用。 反應溫度通常為約-50至約l5(rc且較佳約_1〇至約 100〇c。 反應時間通常為約〇·5至約20小時。 如此所得化合物（VII)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。可未經分離或純化化合物（VI1)，而使用含 化合物（VII)之反應混合物作為次一反應之起始物料。 _ 前述步驟la用作為起始化合物之化合物（VI)可根據已 知方法製造，例如述於四面體函件41期5453頁（2000年）、 W〇9 9/5 2 8 82、化學會期刊，perkill Trans第1卷第2期， 642-645頁（1981年）等或其類似方法。 (步驟1 b)鹵化反應及經化反應 此一步驟中，化合物（VIII)接受鹵化反應，然後接受 經化反應而獲得化合物（VI 1丨。 此處鹵化反應之進行係於鹵化劑存在下’以及若有所 需於適當反應引發劑存在下，不會對反應造成不良影響之 96 315128 200416029 溶劑。
、至於鹵化劑，例如值得一提者有N-齒化醯亞胺類如N >臭丁 一酿亞胺、N -氯丁二酿亞胺等等。 鹵化劑用量較佳相對於化合物（VIII)為約1至約1 〃 耳當量。 、、吴 至於反應引發劑，例如值得一提者有有機偶氮化合物 如偶氮二異丁腈等；有機過氧化物如過氧化苯甲酿等等。 反應引發劑之用量相對於化合物（νπι)較佳為約〇 至約1莫耳當量。 至於不會對反應造成+良影響之溶劑，例如值得 者有醚類如四氫呋喃、二氧己環、 辱儿山 衣乙醚寺，齒化烴類如四 至 石反、1,2 -二氯乙梡、氯仿、二氣 · 7… 軋T沉寺，乙腈、乙酸 乙s曰、Ν，Ν-二曱基曱醯胺等。 4里砍啕禋以上之此等溶劑 可以適當比例混合使用。 反應溫度通常為至2〇(rc且較佳為〇至12〇它。 反應時間通常為0.1-48小時。 迭成；之進行較佳係於適當驗存在下1會對反應 化成不良影響之溶劑。 至方；例如值得一提者有驗全屈7辦豳々 酸鹽如乙酸納、乙“ 屬乙酸鹽或鹼金屬甲 鈿、少祕化 斷孟屬奴®义鹽如碳酸 ’ 厌-义、.奴酸絶；鹼土金屬碳酸躂如_ _ 4目 等；鹼金屬俨气儿^ 久-如石反酉义鋇、碳酸鈣 “蜀k乳化物如曱氧化鈉等；鹼金 ^ 氧化鉀、氫氧化鈉 乂羊 勿如氫 … 乳化鋰寺，鹼土金屬氫氧化物如氣 虱化鋇、虱氧化鈣等等。 d 3)5128 97 200416029 驗用量相對 鹼用量通常相對於化合物（VIII)為過量 於化合物（VIII)較佳為約1.2至約30當量。 至於不會對反應造成不良影響之溶劑， w 例如值得一提 者有醇類如甲醇、乙醇等；醚類如四氫咲喃、_ e ^ 一氧己環、 乙醚等；二曱亞楓、丙酮等。兩種或兩種以 丄i此寺溶劑 可以適當比例混合使用或可與水混合使用。去i 田剛述溶劑與 水混合使用時，水相對於溶劑之混合比例如為〇丨至 〃 1000%，較佳1至100%容積比。 反應溫度通常為約-20至約150°C且較佳約_1〇至約 100〇C 〇 反應時間通常為約0 · 1至約2 0小時。 如此所得化合物（VII)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。可未經分離或純化化合物（VII)，而使用含 化合物（VII)之反應混合物作為次一反應之起始物料。 # (步驟1C)二鹵化及水解反應 此一步驟中，化合物（VIII)接受二鹵化反應，然後水 解而獲得化合物（IX)。 二鹵化反應之進行係於鹵化劑存在下以及若有所需 於適當反應起始劑存在下，不會對反應造成不良影響之溶 劑0 至於ii化劑、反應引發劑及不會對反應造成不良影響 之溶劑，分別可使用於步驟1 b對前述鹵化反應舉例說明之 反應劑。 98 315128 200416029 鹵化劑用量相對於化合物（vm)較佳為約2至約2〇莫 耳當量。 反應引發劑用量相對於化合物（VIII)較佳為約〇.〇〇 i 至約1莫耳當量。 反應溫度通常為約-50至約200°C且較佳0至約12〇 t。 反應時間通常為〇·丨至48小時。 水知反應係以前述步驟1 b之羧化反應之相同方式進 行。 如此所得化合物（IX)可藉已知分離及純化手段例如潭 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術等 分離及純化。可未經分離或純化化合物（IX)，而使用含化 合物（IX)之反應混合物作為次一反應之起始物料。 用作為前述步驟lb及lc之起始化合物之化合物 可根據已知方法製備，例如有機化學期刊5 }期，4 〇 7 5頁 (1 9 8 6年）等所述方法或其類似方法。 (步驟2)氧化反應 本反應之進行係根據習知方法，於氧化劑存在下，不 會對反應造成不良影響之溶劑。 至於氧化劑，例如值得一提者有金屬氧化劑如二氧化 錳、氯鉻酸吡啶鐺、重鉻酸吡啶鐺、氧化釕等等。 氧化劑用量相對於化合物（VII)較佳為約i至約]〇莫 耳當量。 、 至於對反應不會造成不良影響之溶劑，例如值得一提 315128 99 200416029 者：方，族烴類如苯、甲苯、二甲苯等;醚類如四氫呋喃、 :、衣乙醚等；鹵化烴類如氯仿、二氯曱烷等等。兩 或兩種以上以上之溶劑可以適當比例混合使用。 心槪度通$為約_ 5 〇至約至約1 5 〇。〇且較佳 約 100°C。 、。王 反應時間通常為約〇·5至約20小時。 添^，化合物（IX)之另一種製備方法係經由添加反應 =^三氧化硫吡啶錯合物或草醯氯等至化合物（VII)於混 合溶劑（亞楓如二曱亞楓等；如鹵化烴如氯仿、二氯曱烷等） 然後與有機鹼如三乙基胺、N_甲基嗎啉等反應而製備兀。 反應劑用量相對於化合物（νπ)較佳為約ι至約1 〇 耳當量。 、 有機鹼用量相對於化合物（VII)較佳為約i至約1〇莫 耳當量。 .反應溫度通常為約-50至約15CTC且較佳約-10至約 100〇c 〇 反應時間通常為約0·5至約2〇小時。 如此所得化合物（ΙΧ)可藉已知分離及純化手段例如濃 縮、減壓濃縮、溶劑萃取1晶、再結晶、移相層析術等 分離及純化。可未經分離或純化化合物叫而使用含化 合物(IX)之&應混合物作為次一反應之起始物料。 (步驟3 )碳加成反應 >本步驟巾’化合物ΟΜ)係經由化合物（ιχ)與有機填反 …j方' 存在下方'對反應不會造成不良影響之溶劑反應 315128 100 200416029 而製備。 至於有機鱗反應劑，例如值得一提者有 酸甲酯、二乙基膦基乙m 土％基乙 知基乙酉义乙酉日、二甲基膊基乙酸乙醋等。 有機碟反應劑之用量相對於化合物（ιχ)較佳 約1 〇莫耳當量。 "至於驗，例如值得一提者有驗金屬鹽如氮氧化納、氣 乳化鉀、碳酸氫納、碳酸鉀等；驗土金屬鹽如後酸額、碳 酸鈣、風氧化鋇、氫氧化鈣等；醯胺類如吡啶、三、 Ν，Ν=甲基苯胺、二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7二等； 金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；驗金屬&氧化物如甲氧 化鈉、乙氧化鈉' 第三丁氧化鉀等等。 此等鹼用量相對於化合物（Ιχ)較佳為約i至 當量。 ，关吁 至於對反應不會造成不良影響之溶劑，例如值得一提 者有芳香族烴類如笨、甲笨、二甲苯等；函化烴類如氯仿、 二氯甲等；醯胺類如N算二甲基甲酸胺等；亞碉類如二 甲亞碉％等。兩種或兩種以上之溶劑可以適當比例混合使 用〇 反應溫度通常為約_5〇至約至約15〇它且較佳約〇至 約 100°C。 反應時間通常為約〇 ·5至約2 〇小時。 如此所得化合物（V-1)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。可未經分離或純化化合物（v_】），而使用含 101 315128 2UU41bUZy 為次一反應之起始物料 化合物（v-1)之反應混合物作 (步驟4)氫化反應 本反應之進行係根攄抑 …々十、 據白知方法，於氯氣氣氛或於甲酸 寻虱來源及金屬催化劑存 、> J存在下，對反應不會造成不良影響 之溶劑。 曰
至於金屬催化劑 如纪-碳、|巴-碳酸鋇 金森氏催化劑等等。 例如值得一提者有過渡金屬催化劑 鈀黑、氧化鉑、鉑-碳、阮尼鎳、威 此專金屬催化劑用I 4 # 片J用里相對於化合物較佳為約 〇·〇1至約10莫耳當量。 至於對反應不會造成不良影響之溶劑，例如值得一提 者：芳香：烴類如苯、甲苯、二甲苯等；函化烴類如氯仿、 一氯甲烧等’ 胺類如Ν，Ν-二甲基曱醯胺等；醇類如曱 ^ 6私、共丙醇等。兩種或兩種以上之溶劑可以適當比 例混合使用。
反應溫度通常為約-50至約至約l50〇C且較佳約-1〇至 約 10(TC。 反應時間通常為約〇 ·5至約2 〇小時。 如此所得化合物（V-2)可藉已知分離及純化手段例如 派細、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。 式（I)化合物之化合物（lb)，其中Z為Za [Za為- S-或-NR2- (R2定義如前）]可藉例如下述方法〇製造。 (方法D) 315128 102 200416029
Η—Za —γ--ρ1 (XI) 其中L為離去基，其它各符號定義如前。 至於L表示之離去基，例如值得一提者有_原子、 OS〇2R8(R8為氫原子、選擇性經以C】.4烷基取代之^ 斗 方 基、選擇性經以C!·4烷基取代之C7-】3芳烷基）等。 此處至於鹵原子，值得一提者有氟、氯、溴、峨等。 至於R8表不之「C].4烷基」、「選擇性經以c].4烷基取 代之C6·]。芳基」及「選擇性經以經c】一烷基取代之c? 方烧基」之C"烧基，值得一提者有曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。其中 基為佳。 基 j 為佳 如 擇11經以c】_4烷基取代之c6_ 之C6.〗G务基’值得_括本士〜 提者有本基及萘基。其中以 〇 k擇性經以CK4烷基取代 < 匕7· 兀基」中之〇7」4方燒基，值得_提者有▼基、苯乙基 曱基。其中以〒基為佳。 L之離去基較佳為鹵 口原子（k佳為氯）、曱烷磺醯聋 315128 103 200416029 化合物（lb)例如可經由化合物（χ)及化合物（χι)接受米 茲諾布反應（Mitsunobu reaction)製備。 本反應之進行係根據習知方法，在膦及偶氮化合物存 在下，不會對反應造成不良影響之溶劑。 至於膦化合物，例如值得一提者有三甲基膦、三乙基 膦、三丁基膦、三苯基膦、二苯基吡啶基膦、氰基亞甲基 勢三丁基磷烷等。 土 至於偶氮化合物，例如值得一提者有偶氮二羧酸二乙 酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羰基二哌啶等。 當使用氰基亞曱基三丁基磷烷作為膦化合物時，反應 可於無偶氮化合物存在下進行。 化合物（XI)之用量相對於化合物（χ)通常為1至2〇當 量且較佳為1至1〇當量。 料化合物及偶氮化合物之用量相對於化合物（X)通常 •為1至50當量且較佳為1至10當量。 至方、對反C不會造成不良影響之溶劑，例如值得一提 有芳s力矢：!：二娟如笨、曱苯、二曱笨等；鹵化烴類如氯仿、 虱曱少兀等，胺類如二曱基曱醯胺等等。兩種或兩 種以上之☆劑可以適當比例混合使用。 反應溫度通常為約-20至約至約1 50°C且較佳約-1 〇至 約 100°C。 反應蚪間逋常為約0.1至約20小時。 如此所得化合物（lb)可藉已知分離及純化手段例如濃 104 315128 200416029 移相層析術等 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、 分離及純化。 化合物（lb)之製造也可經由將化合物（X)轉成其反廣 性衍生物亦即化合物（XII)，以及讓化合物（ΧΙΙ)與化合物 (XI)反應。 化合物（XII)之製備可經由化合物（χ)與適當活化,， 於不會對反應造成不良影響之溶劑，若有所需爾在下 反應。 活化劑 此處作為活化劑，可使用對應前述離去基 特例包括亞石黃醯氯、甲烧石黃酿氯等。 至約1 0莫耳 活化劑用量相對於化合物（X)較佳為約 當量。 至於驗，例如值得-提者有驗金屬鹽如氯氧化納、氯 爾、碳酸氫鈉、碳酸針等；驗土金屬鹽如碟酸鋇、碳 酸鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈣等；醯胺類如吡啶、三乙基胺、 二甲基苯胺、】，8•二氮雜雙環[54〇]十—碳_7·烯等； ::氯化？如氯化針、氮化納等；驗金屬烧氧化物如甲氧 納乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等等。 告旦此等鹼用量相對於化合物(χ)較佳為約1至約莫耳 者有=對，會造成不良影響之溶劑，例如值得-提 有方曰為:少工類如笨、甲笑—甲笑莖· 二氣甲烧等·心*化煙類如氯仿、 種以上：！類如Ν，Ν-二甲基甲酿胺等等。兩種或兩 上…可以適當比例混合使用，或可與水混合使 315)28 105 200416029 用。當前述溶劑混合水使用時，水相對於溶劑之混合比例 例如為0.1至1000%，且較佳！至1〇〇%容積比。 反應溫度通常為約-2〇至約至約150t且較佳約_1〇至 約 100〇C。 如此所得化合物⑽）可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、
、纟σ日日再結晶、移相層析術 等分離及純化。可未經分雜4、A I儿人 刀離或純化化合物（XII)，而使用含
化合物（XII)之反應混合物作 A 初作為次一反應之起始物料。 化合物剛與化合物㈣之反應係於 成不良影響之溶劑’若有所需於驗存在下進行。 至於驗’例如信彡呈_ le . 传一 3疋者啕驗金屬踐士D气与Λ 氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀等·於土二風氧化鈉、氫 酸鈣 '氫氧化鋇、氫氧 ：*屬鹽如碳酸鋇、碳 总虱化鈣寺，醯胺類如 Ν，Ν-二甲基笨胺〔疋二乙基胺、 一孔4雙％[54 一 金屬氫化物如氫化鉀、氫化 ^ 17-烯寺； 化納、乙氧化納、第氧化物如^氧 昂二丁乳化鉀等等。 此寺逢会用44·. f 里相對於化合物（XI1)& 耳當量。 為約】至约〗〇莫 曰也从个氏夥響之、、交卞, 者有芳香族烴類如笨、曱苯、二曱//，例如值得一揭 二氯曱烷等；醯 、寺，鹵化尨類如氯仿、 從、 奴一如KN-二曱基曱醯 種以上之溶劑可 _ ♦寺。兩種或雨 」ΙΛ適當比例混合使用^ 欠兩 用。當前述溶劑永处 ’或可與水混合使 合y水使用時，水相對於& 便 ，合劍之混合比例例如 ]〇6
31512S 200416029 至100%容積比。 於化合物（XII)通常為 至20 為〇·1至1000%，且較^土 化合物（XI)之用量相對 當量且較佳為1至10當量 1 5 0 C且較佳約-1 〇至 反應溫度通常為约 巾钩杓-20至約至約 約 100°C。 反應時間通常為約〇.1至約20小時。 如此所得化合物（Ib)可藉已知分離及純化手段例如濃 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、、结晶、再結晶、移相層析術等 分離及純化。 則述方法D用作為起始化合物之化合物（χ)及化合物 (XI)可經由已知方法或其類似方法製造。 化合物（X)中，其中X為气〇112)3-之化合物（Xa)，例如 玎經由下述方法E製造。 (方法E)
其中各付號定義如前。 此種方法中，化合物（V-2)接受還原反應而獲得化合物 (Xa)。 此反應係以前述方法C步驟1 a之相同方式進行。 如此所得化合物（Xa)可藉已知分離及純化手段例如濃 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術等 107 315128 200416029 分離及純化。 化。物（X)中，其中X非為之化合物也可經由 前述方法E或其類似方法製備。 其中Z為_NR2c〇_(R2定義如前）之式⑴化合物（ic)例 如可經由下述方法F製備。 (方法F)
其中各付號定義如前。 此種方法中’化合物（XIII)接受還原反應而獲得化合 物（Ic)。此反應係以前述方法a之相同方式進行。 化合物（XIII)及化合物（XIV)可藉已知方法製備。 如此所得化合物（Ic)可藉已知分離及純化手段例如濃
縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術等 分離及純化。 丽述化合物（la)中，下式表示之化合物（Iaa):
其中各個符號定義如前，可經由前述化合物（ίΙΙ)與下式表 示之化合物反應而製備： 315128 108 200416029 R2 H—N—Y~K D ή——Y1——R3 {]V) 其中各個符號定義如前。 此反應係以前述方法A之相同方式進行。此種反應 中，用作為起始化合物之化合物（1¥，）可藉已知方法製造。 如此所得化合物（Iaa)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。 前述化合物（IX)中，其中環A為經以C]6烷基取代之 吡唑之化合物（IXa)例如也可藉下述方法G製造。 (方法G) (XIV) 步驟2
(XV)
(XVI) 步驟3
CH0 (iXa) 其中 B 定義如前；W 為-〇H 或-N(alk2)(alk3) ; alk、alk2、 a]k3及alk4為相同或相異且各自為Cm完基。 至於alk1、alk2、alk3及a】k4之（：卜6烷基，值得一提者 有例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 315128 109 200416029 丁基、第三丁基等。其中以甲基為佳。 至於alk4之Cm芳烷基，例如值得一提者有苄基等。 (步驟1) 本步驟可根據已知方法如無機化學，28，1093 (1989) 所述方法或其類似方法進行。 首先化合物（XIV)與曱酸酯（例如低碳烷酯如甲酸曱 酯、曱酸乙酯、曱酸丙酯等）於鹼存在下反應，獲得化合物 _ (XV)其中 W 為-OH。 此種反應之進行通常係以不會對反應造成不良影響之 溶劑。至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如醇類（如 曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、甲氧基乙 醇等）、鹵化烴類（如二氯曱烷、氣仿、l5h二氯乙烷、丨山^ 四氯乙烷等）、芳香族烴類（如笨、曱笨、二甲苯、氯笨 二氯苯、硝基苯等）、醚類（如乙醚、異丙醚、第三丁基甲 基醚、四氫呋喃、二氧己環等）、腈類（如乙腈、丙腈等卜 #二甲基甲酿胺、二甲基乙酿胺、甲基吼^各咬酮 '二甲亞 楓、六甲基石粦酸胺等皆可偵用。兩 卞白J 1扣兩種或兩種以上之此等溶 劑可以適當比例混合使用。 / 至方;i.，例如可使用第三胺類[如三甲基胺、三 胺、三丁基胺、『装-g 乙基一異丙基胺、N-甲基嗎啉、DBU0 8
二氮雜雙環[5.4.〇μ7_十一稀^ D U ^ (丨，5-二氮雜雙環 [4.3·0]-5-壬烯）等]、鹼金屬碳 a〈如蛟酸虱鈉、碳酸細、 碳酸鈉、碳酸铯等）、鹼金屬氣 广广 年Μ匕物（如虱虱化鉀、尋4 化鈉、氫乳化鈣等）、烷氧化物 工虱 Τ虱化鈉、乙氧化鈉、 ]〇 315128 200416029 丙氧化納、第三丁氧化鉀、第三丁氧化納等）、氫化鉀、氫 化納驗、酿胺鈉、鉀金屬、鈉金屬等。 曱酸酯及鹼用量相對於化合物（XIV)通常個別為卜ι〇 當量且較佳為1-5當量。 反應溫度通常為_20它至150°C且較佳為」〇至1〇〇 t。 反應時間通常為30分鐘至24小時且較佳為i小時至 1 5小時。 此外’其中W為-N(alk2)(alk3)(alk2及仙3為相同或相 異且各自為烷基）之化合物（χν)之製造方式可經由化 合物（XIV)與二甲基甲醯胺二_c"烷基縮醛（例如二甲基曱
Si胺二曱基縮酸、二曱基曱醯胺二乙基縮醛、二曱基曱醯 胺二丙基縮醛、二曱基曱醯胺二異丙基縮醛等）、貳二曱基 胺基曱氧基曱烷或參二甲基胺基曱烷反應而製備。 此種反應之進行通常係以不會對反應造成不良影響之 溶劑。至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如醇類（如 曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、曱氧基乙 醇等）、鹵化烴類（如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烧、U1 2 2_ 四氣乙烷等）、芳香族烴類（如苯、甲苯、二甲笨、氯笨、 —氣本、石肖基本寺）、謎類（如乙驗、異丙峻、第：r 丁久甲 基醚、四氫呋喃、二氧己環等）、腈類（如乙腈、丙膳等） 二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯啶酮、-化 一曱亞 楓、六曱基磷醯胺等皆可使用。兩種或兩種以t夕卩μ μ 劑可以適當比例混合使用。也可無溶劑而進行反廣。 Π1 315128 200416029 河述二曱基曱醯胺二 γ其蜿舦々 L U ：)：元基乡侣I、貳二曱基胺某甲 氧基曱烷及參二甲T 土妝丞甲 土 土甲垸用量相對於化合物（xiv)通 常個別為1至10者詈日h 观"”通 上U田里且幸父佳為1至5當量。 反應溫度通i 0 Λ 吊為〇至約200°C且較佳為]〇至約15〇 反應時間通當兔1 η人^ 吊為30刀鐘至24小時且較佳為丨小時至 1 5小時。 如此所得化合物（xv)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、曰 、、Ό日日 冉結晶、移相層析術 等分離及純化。含化合物（χν)之反應混合物可未經分離或 純化化合物（XV)而用作為次一反應之起始物料。 本反應用作為起始化合物之化合物（XIV)可經由已知 方法製造。 (步驟2) 然後化合物（乂¥)與（：1 栌装0杆4、Ρ 士 ^ h、兀基肼或C7.】3芳烷基肼於酸 存在下反應獲得化合物（XVI丨。 至於C"烷基肼，例如值得一提者為曱基肼、乙基肼 等。 至於Cm芳烧基煙例如值得一提者為〒基肼等。 此種反應之進行通¥係以不會對反應造成不良影響 之溶劑。至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如醇類 (如曱醇、乙醇、丙醇'異丙醇、丁醇、第三丁醇、曱氧基 乙醇等）、鹵化烴類（如二氣甲烷、氣仿、〗，2-二氣乙烷、 1，] ,2,2-四氯乙烧等）、芳香族烴類（如笨、曱苯、二甲苯、 Π2 315)28 200416029 氣笨、二氯苯、，肖基苯等)、醚類(如乙醚、異丙驗、第三 丁基甲基醚、四氫呋。南、二氧己環等)、腈類(如乙腈、丙 腈等）、I旨類（乙酸甲醋、乙酸乙酿、丙酸乙醋等）、二甲基 甲酿胺、二甲基乙醯胺、甲她咬酮、二甲亞楓、二 甲基鱗《等皆可使用。兩種或兩種以上之此等溶劑可以 適當比例混合使用。 〃至灰用於本反應之酸，值得—提者有例如無機酸（如氯 虱酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等）、有機酸(如甲酸、乙酸、 丙酉夂丁 ^、甲k ~酸、乙院續酸、苯磺酸、甲苯綠等、 樟腦石黃酸等）等。其中以續酸為佳且以對甲苯續酸為特佳。 c】-6烷基肼、c7.13芳烷基烴及酸之用量相對於化合物 (XV)通常個別為1-10當量且較佳為1-5當量。 本反應中，（：卜6烧基肼及C7七芳燒基讲可呈酸加成越 使用。至於此種酸加成鹽，值得一提者有舉例說明為式⑴ 衣不之化合物之鹽的與無機酸生成之鹽（例如鹽酸鹽、硫酸 鹽）及與有機酸生成之鹽（如對曱笨項酸鹽）。當U基肼 及C7.]3芳烧基肼用作為酸加成鹽時，切未添加 反應。 本反應中，酸（含用以形成酸加成鹽之酸）之用量相對 於C】』基肼或C?13芳烧基肼較佳為】當量，使用此種量 可以高產率製造目標化合物。 反應溫度通常為-20至15〇r且較佳為至1〇(rc。 反應時間通常為30分鐘至24小時且較佳為】小時至 ]5小時。 π 315128 200416029 如此所得化合物（XVI)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。含化合物（XVI)之反應混合物可未經分離或 純化化合物（XVI)而用作為次一反應之起始物料。 (步驟3) 此外’化合物（XVI)於鹵化劑（如填驗氯、磷醯溴、三 氯化磷、五氯化磷、亞磺醯氯、光氣等）等存在下接受曱醯 _ 化反應而獲得化合物（IXa)。 此種反應可根據已知之微思美爾哈克（Vilsmeiw一 Haack)反應進行，例如報告於化學會期刊，pakin丨， (1 979)[D· Re]d5 R· Webster5 S· McKenzie]之方法或其類似 方法。 曱醯化反應之進行係使用曱醯化劑如二曱基曱醯 月女、N-曱基乙醯苯胺、乙基乙醯苯胺等。 此種反應之進行通常係以不會對反應造成不良影塑 之溶劑。至於不會對反應造成不良影響之溶劑，例如可使 用鹵化fe類（如二氯甲烷、氣仿 _ ^ w 丄，2-—虱乙烷、- 四氣乙少元寺）、芳香族炉來苜广4备 , 」万曰刀矢/工力員（如風j本、二氯苯、硝基苯等）、 醚類（如乙異丙醚、篆一 曾 ^弟二丁基甲基醚、貳（2-曱氧基乙 基）醚、四氫咲喃、二惫p班 一虱己衣寺）、腈類（如乙腈、丙腈等）、
酯類（如乙酸曱酷、r酿7沾 T A 、 I乙酕、丙酸乙酯等）等。兩種或兩 種以上之溶劑可以適當比例、、θ人 ^ j使用。此外，前述曱醯化 «I可用作為冷劑。至於用於本反應之鹵化劑與曱醯化劑之 組合，以磷醯氣與二甲基甲醢胺之組合為佳。 315128 114 200416029
反應溫度通常為-20°C至200°C且較佳為-i〇至150 °C。 〜守間通系為30分鐘至24小時且較佳為1小時至 1 5小時。 如此所得化合物（IXa)可藉已知分離及純化手段例如 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、移相層析術 等分離及純化。 用作為前述方法A之起始化合物之化合物（πΐ)中，其 中X為-CH=CH-之化合物（ΠΙ-1)也可根據下述方法Η製 造。 (方法Η)
其中各個符號定義如前。 本方法中，化合物（IX)與丙二酸反應獲得化合物（III-1)。此種反應可根據已知方法例如述於實驗化學新程序； 14.有機化合物之合成與反應[Π] 980-98 1頁；有機合成， 合集第4集，731 (】963)美國化學會期刊，80,3 645( 1 95 8) 等之方法或其類似方法進行。 例如此種反應可於驗存在下，以不會對反應造成不良 1)5 315128 200416029 影響之溶劑進行。
至於鹼，例如可使用芳香族胺類（如吡啶、甲基咄啶、 喹啉）、第二胺類（如哌啶、吡咯啶、嗎啉、二環己基胺）、 第三胺類[如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N•乙基二異 丙基月女、N-甲基嗎啉、DBU (1，8-二氮雜雙環[5 ·4 〇]_7_十一 石反烯）、DBN (I，、二氮雜雙環[4.3 〇卜^壬烯）等]、鹼金屬 碳酸鹽類（如碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋等）、鹼 金屬氯氧化物（如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化約等）、烷 氧化物（如甲氧化鈉、乙氧化鈉、丙氧化鈉、第三丁氧化鉀、 第一丁氧化鈉等）、氫化鉀、氫化鈉、醯胺鈉、鉀金屬、鈉 金屬等。前述鹼中可使用液態胺作為溶劑。 至於不會對反應造成不良影響之溶劑例如可使用醇類 (如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、曱氧基 乙醇等i化烴類（如二氯曱烷、氯仿、丨，孓二氯乙烷、 i1，2,2-四氯乙烷等）、芳香族烴類（如苯、曱笨、二曱苯、 乳本、一氣苯、硝基笨等）、醚類（如乙醚、異丙醚、第三 :基甲基驗，甲氧基乙基)_、四氫咲喃 '二氧己： :N:(如乙腈、丙腈等)、二甲基甲酸胺、二甲基乙醯 :甲基°比略。定、二甲亞楓、六甲基碟酿胺、水等)等。 、或兩種以上之溶劑可以適當比例混合使用。 丙二酸用量相對於化合物通常為 佳為1至5當量。 至1 0當量且較 1至1 〇當量且較佳為 驗用量相對於化合物（IX)通常為 ]至5當量。 315128 116 200416029 ^ 1 z U 〇 反應時間通常為3 〇分鐘5以ϊ 士 勹刀在里至36小時且較佳為1小時至 18小時。 了王 知分離及純化手段例如 、再結晶、移相層析術 如此所得化合物（III-1)可藉已 濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結基 等分離及純化。 前述各反應中，當起始化合物具有胺基、幾基、經基 或叛基作為取代基時，㈣基團可有保護基導人盆中，^ 如通常用於肽化學等之保護基。目標化合物可視需要於反 應後經由去除保護基而獲得。 至於胺基保護基例如值得—提者有甲醯基、c"烧基_ 羰基(如乙醯基、丙醯基等）、U氧幾基(如甲氧羰基、 乙氧，、第三丁氧嶋）、苯甲醯基、Gw芳坑基獄基 (如下基羰基等）、C7·】3芳烷氧基羰基（如〒氧羰基、、芴基 曱氧叛基等）、二苯曱基、苯二曱醯基、N，N_二曱基胺基亞 甲基、矽烷基(如三甲基石夕烷基、三乙基矽烷基'二甲基苯 基Z烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷 基等）、C2·6烯基（如：U丙烯基等）等。此等基圑可選擇性經 以1至3個鹵原子（如氟、氯、溴、碘等卜烷氧基（如 曱氧基、乙氧基、丙氧基等）或硝基等取代。 至於羧基保護基，例如值得一提者有c卜6烷基（如曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等）、c'i3芳烷 基（如T基等）、笨基、三苯曱基、矽烷基（如三曱基矽烷基、 一乙基矽k基、一曱基苯基矽烧基、第三丁基二曱基矽烧 117 315128 200416029 、C2_6烯基（如1-丙烯基等） 3個鹵原子（如氟、氯、溴、 乙氧基、丙氧基等）或硝基 基、第二丁基二乙基矽烷基等） 等。此等基團可選擇性經以1至 蛾等）、c】·6烧氧基（如甲氧基、 等取代。 至於經基保護基例如值得—提者有烷基（如甲 基、乙基、丙基、丁基、異丁基、第三丁基等）、苯基、三
苯甲基/ C7·13芳燒基(如〒基等）、甲醯基、U基-裁基 (如乙酉&基、丙酸基箄1、贫田 一、， 丞寺）本甲^基、C7_】3芳烷基-羰基（如 卞基魏基等）、2 -四口卜卜口杰其 0 卜 • A比南基、四虱呋喃基、矽烷基（如三 甲基碎烧基、三乙美石々、p装 基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁 基一曱基石夕烧基、第：r 丁美-7 τ 基—乙基矽烷基等）、C2-6烯基（如 1丙稀基專）寺。此等基團可登 .尽、 團了、擇性經以1至3個鹵原子（如 氟 敦、漠、石典等）、C ^ S\ M r i 卜6^虱基（如甲氧基、乙氧基、丙 氧基寺）或硝基等取代。 至於魏基保護基，例如值得一 一& 仔一扶者有環狀縮醛（如1 3- 一虱己環等）、非環狀縮 ’ ^ V 一 “C]-6烷基縮醛等）等。 保獲基之去除方法可葬 合忐仅/ f θ 方法進行，例如述於有機 0成保護基’約輪威利父早 如可採用… 版1 980年之方法等。例 」才木用使用酸、鹼、紫外去 代胺基曱酸鈉、四丁美氟化 I基肼、Ν•曱基二硫 三曱基鴨蛾、三基繼•(如 法等。 土 、凡土 /臭等）等之方法以及還原方 當起始化合物於前述 形式使用。至於此等鹽， Ό反二形成鹽時，化合物可以豐 例如值得一提者有式（I)化合物之 U8 315128 200416029
=本發明化合物包括光學異構物、立體異構物、區域 物之-二幾何異構物時’該等異構物也涵蓋於本發明化合 可、經*已知合成方法及分離方法而呈單一化合 該例如當存在有本發明化合物之光學異構物時，由 物經過光學分割所得之光學異構物也涵蓋於本發明 之化合物。 狄乃 光學異構物 構物可經由使用 學分割終外消旋 可藉已知方法製造。具體言之，旋光性異 方疋光性合成中間物、或藉習知方法經由光 混合物獲得。 用於光學分割，可使用分段再結晶、對 非對映異構物方法等已知方法。 方法 1)分段再結晶方法 。玄方法包含將外消旋混合物及旋光性化合物（例如 (* )扁桃I、（ +扁桃酸、⑴，酒石酸、（+酒石酸、（+)小 笨乙、（-)-Κ苯乙胺、金雞納、卜卜金雞納、馬淺子鹼等 =成鹽，然後鹽經由分段再結晶方法分離，接著若有所需， 鹽接叉中和步驟而獲得自由態光學異構物。 2)對掌管柱方法 此種分離方法係經由將外消旋混合物或其鹽施用於分 ^光學異構物用之管柱（對掌管柱卜例如於液相管柱層析 :之例’丨學異構物之分離方法係經由施用光學異構物混 合物至對掌管柱如ENANTI〇_〇VM (T〇s〇h公司製 丁歹（Da 1 ce 1 Α司製造）等；以及使用水、多種緩衝液（如 ^15128 119 200416029 則緩衝液)及有機溶劑(如乙醇、甲醇、異丙醇、乙膳、 二：、二乙基胺等)、單獨或呈其適當混合物展開而分 ’：例如於氣相層析術之例，可使用對掌管柱如CP_
Clmasii_DeX CB (GL科學公司製造）等進行分離。 3 )非對映異構物方法 該方法為外消旋混合物與旋光性反應劑進行化學反 應獲得非對映異構物混合物，該混合物接受尋常分離手段 (例如分段再結晶、層析術等）獲得單-化合物，其隨後接 >子處理（例如水解反應等）而由化合物分離旋光性反應 劑位置，獲得光學異構物。例如若本發明化合物於分子有 羥基或第一或第二胺基，則化合物及旋光性有機酸（例如 ΜΤ^>Α[α_甲氧基_α_(三氟甲基）苯基-乙酸]、㈠-薄荷氧基 酉义專）4接X縮合反應而獲得對應g旨或驢胺非對映異構 物另 方面’當本發明化合物具有竣酸基時，化合物及 旋光性胺或醇反應劑接受縮合反應而獲得醯胺或酯非對映 異構物。然後分離所得非對映異構物接受酸或鹼水解反 應’如此被轉成原先化合物之光學異構物。 (實施本發明之最佳模式） 將方；後文參照參考例、實施例、實驗例及調配例說明 本舍明之細郎’但非視為限制性。 後文參考例及實施例中，除非另行指示，否則「％」 表示重量百分比。此外，室溫表示1至3CTC溫度。 參考例及實施例中，HPLC係於下述條件下測定。 測量工具·· LC-lOAvp系統，島津製作所 120 315128 200416029 管柱：CAPSEL· PAK C18UG120 S-3 微米，2·0 X 50 毫米 溶劑： 溶液A，0.1 %三氟乙酸含水， 溶液B ; 0.1 %三氟乙酸含乙腈 梯度週期：〇·〇〇分鍾（溶液A/溶液B = 90/10)，4.00分鐘（溶 液 A/溶液 B =5/95)，5.50 分鐘（溶液 A/溶液 B = 5/95)，551 分鐘（溶液A/溶液/B = 90/10)，8.00分鐘（溶液A/溶液b =90/10) 注入量：2微升，流速：〇 · 5毫升/分鐘，偵測方法：紫外 光220奈米。
參考例及實施例中，質譜（MS)係於下述條件下測定。 測量工具··邁可美斯（Micromass)公司，平台η，瓦特斯 (Waters)公司ZQ，或瓦特斯公司ZMD 游離方法：大氣壓化學游離（APCI)或電灑游離（esi) 製備性HPLC裝置：吉爾森（Gilson)公司 鬲產出量純化系 統 2〇χ 50毫米 官柱：YMC Combiprep ODS-A S-5 微米 溶劑： >谷液A ; 0.1 %三氟乙酸含水， 溶液B ; 0.1%三氟乙酸含乙腈 梯度週期：0.00分鐘（溶液A/溶液B二9〇/ln、， 、六 Λ / /10)’ 1.20 分鐘（溶 液Α/溶液B :90/10)，4·75分鐘（溶液Α /冷液 Β = 0/100), 鐘（溶液Α/溶液 7·30々鐘（溶液Α/溶液/Β =〇/1〇〇)，7·4〇分 9〇/ι〇) ❿ Β = 90/】〇)，7 50分鐘〇容液Α/溶液β 315128 121 200416029 流速：0.25毫升/分鐘，偵測方法：紫外光22〇奈米。 參考例1 心銳苯曱酸基乙酸乙酯（20.〇克）與N，N-二甲基甲醯胺 一曱基縮合（24.5克）之混合物回流加熱攪拌丨小時。反應 混合物經濃縮，加入甲基肼（9.3克）及乙醇〇〇〇毫升混 合物回流加熱攪拌3小時。反應混合物經濃縮，倒入水中， 及以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鈉脫水 _及濃縮，獲得黃色油（20.1克）。黃色油溶解於四氫呋喃（1〇〇 毫升），於〇°c小心加入鋁氫化鋰（3·26克）。混合物於 攪拌丨小時。小心添加硫酸鈉十水合物（38克）至反應混合 物，混合物於室溫揽掉30分鐘及過濾。濾液經濃縮獲 15.1克黃色油。14·0克黃色油溶解於四氫呋喃（2〇〇毫升）， 活性二氧化錳（50克）添加至其中。混合物於室溫擾掉14 小％。反應混合物經過濾，濾液經濃縮。殘餘物接受矽膠 管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（2:丨，v/v)t抽提分，獲得 # 5-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4·曱醛（4·25克），呈無色晶 體。 NMR (CDC13)5 : 3.81 (3H? s)5 7.2-7.3 (2H5 m)? 7.35-7.45 (2H，m)5 8·03 (1H，s)，9·60 (ih5 s)· 於前述化合物後之抽提分，獲得3_(拉氟苯基）_卜曱基 -1H-吡唑曱醛（3.60克），呈無色晶體。 NMR (CDC13) 〇 ： 3.99 (3H. s)? 7.1-7.2 (2H? 7.7-7.8 (2H? m)5 7·98 (1H，s)，9·90 (1H，s). 使用已知之/5 _酮基酷（包括市售產物）作為起始物 315128 122 200416029 料，以參考例1之相同方式，製造參考例2-13及16所述 化合物。 參考例2 5-(4-曱氧基苯基）-1-甲基-1H-吼唑-4-曱醛 產率：41%。無色稜晶。熔點：82-83 °C (由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 參考例3 5-(4-氯苯基）-1-曱基-1H-口比唑-4-曱醛 產率：28%。無色稜晶。熔點：78-80°C (由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 參考例4 5-(3-氯苯基）-卜曱基-111-〇比唑-4-曱醛 產率：25%。無色稜晶。熔點：91-92°C (由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 參考例5 5-(4-溴苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-甲醛 產率：36°/。。無色固體。 NMR (CDC13)o ： 3.82 (3H? s)? 7.25-7.35 (2H? m)? 7.7-7.75 (2H? m)? 8.05 (1H? s)? 9.62 (1H5 s). 參考例6 1-曱基-5-[4-(三氟曱基）苯基]-1H-吼唑_4·曱醛 產率：31%。無色稜晶。熔點：66-67°C (由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 參考例7 123 315128 200416029 5-(2-氟苯基）-1-甲基-1H-吼唑-4-曱醛 產率：4 8 %。灰黃色油。 NMR (CDC13)o ： 3.80 (3H? s)? 7.25-7.4 (2H? m)5 7.5-7.6 (1H? m)? 8.06 (1H? s)5 9.61 (1H? s). 參考例8 5-(3-氟苯基）-1-曱基-1H-D比唑-4-曱醛 產率：20%。無色稜晶。熔點：115-116°C (由乙酸乙酯-己 φ 烷再結晶）。熔點：11 5-11 6°C (由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 參考例9 1-曱基-5-(4-曱基苯基）-111-吼唑-4-甲醛 產率：33%。無色稜晶。熔點：55-56°C (由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 參考例1 0 1_曱基- 5_(1-萘基:口比唑曱醛― 產率：60%。無色稜晶。熔點：95-97r (由乙酸乙酯-己烷 φ 再結晶）。 參考例11 1-曱基-5_苯基-1H-口比唑-4-曱醛 產率：34%。無色稜晶。熔點：100-101T：(由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 參考例1 2 5-(2-呋喃基）-1-曱基-1H』比唑-4-曱醛 產率：37%。無色稜晶。熔點：121-122 °C (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 124 315128 200416029 參考例1 3 1-乙基- 5- (4 -氟本基）-1Η-Π比哇-4-曱酉签 產率：24%。灰黃色油。 NMR (CDC13) 5 : 1.42 (3H，t5 J = 7 Ηζ)，4·08 (2H，q5 J = 7 Hz)，7.2-7.) (2H，m)，7.35·7 45 (2h，m)，8.06 (1H，s) 9 58 (1H，s). 5 參考例1 4 4_氟苯甲醯基乙酸乙酯（10.0克）與N，N-二曱基曱醯 胺二曱基縮醛（8.54克）之混合物回流加熱攪拌i小時。反 應混合物經濃縮，加入苄基肼_草酸鹽（15·2克）及乙醇（1⑻ 毫升）。混合物回流加熱攪拌3小時。反應混合物經濃縮， 加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己严 乙酸乙酷（4:1，ν/ν)之抽提分獲得卜苄基+(4_氟苯基 吡唑-心羧酸乙酯與1-苄基-3气扣氟苯基吼唑-心羧酸 乙酯（4 :1，ν / ν)之混合物（丨丨· 8 3克）。 NMR (CDCl3)〇 ： 1.17 (3Hx〇.7? t? J - 7.2 Hz)? 1>26 (3Ηχ〇 3? t5 J = 7.2 Hz)，4.10-4.28 (2H，m)5 5.17 (2Ηχ〇·7, s)，5 32 (2Hx0.3, s)，6.94-7.82 (9H5 m)，7.90 (1Ηχ〇·35 s)，8 〇5 (1Hx0.7, s)· 此混合物0 1.83克）溶解於四氫呋喃（2〇〇毫升），於〇 。(：小心加入鋁氫化鋰（1 · 3 8克），混合物於〇 °c攪拌丨小時。 小心添加1 N氫氧化鈉水溶液至反應混合物，直至固體停 止沉澱。混合物於室溫攪拌3〇分鐘及過濾。瀘液經濃縮獲 315128 125 200416029 得10.29克黃色油。黃色油溶解於四氫d夫喃毫升），加 入活性二氧化猛（30克），混合物於室溫攪拌14小時。反應 混合物經過濾，濾液經濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術， 由己烷-乙酸乙酯（4:1-2:1，v/v)之抽提分，獲得丨_苄基_5_ (4-氟苯基）-1H令坐_4_甲搭與u基_3_(4_氣笨基）_^屬 。坐-4-曱酸（4:1，v/v)之混合物（7.8克，產率59%)。 NMR (CDC13)5: 5.24 (2Hx0.7, s)5 5.35 (2Ηχ0.3; s), 6.98-• 7.δ0 (9Η, m)，7·92 (1Ηχ〇·3, s)，8.11 (1Ηχ〇 7, s)，9 59 (1ΗχΟ·7, s)5 9.87 (1ΗχΟ·35 s)· 參考例1 5 心氟-Ν-曱基苯曱醯肼（5·0克），乙醯乙酸乙酯（4·84克） 及乙醇（1 4 0宅升）之混合物回流加熱授拌1 4小時。反應混 合物經濃縮，加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層 析術，由己烷-乙酸乙酯（4 :卜1 :15 ν/ν)抽提分獲得油。此油 鲁溶解於乙醇（5〇毫升），加入I，8·二氮雜雙環[5.4·0]-7-Η-- 碳烯（0 · 5毫升），混合物回流加熱攪拌4小時。加水至反應 混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無 水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得5-(4-氟笨基）-l53_二曱基_1Η一 吡唑-4-羧酸乙酯（3.41克，產率44%)，呈無色晶體。 NMR (CDC13)5 : l.ii (3Η，t，J = 7.0 Ηζ)，2·50 (3Η，s)，3.63 (3Η? s)? 4.11 (2Η5 q? j-7.〇 Hz), 7.10-7.24 (2H, m)5 7.26-7.38 (2H? m). 5-(4·氟苯基,3-二甲基-1Η-Π比唑羧酸乙酯（3.25克） 126 315128 200416029 洛解於四氫呋喃（2〇〇毫升），於〇°C小心加入鋁氫化鋰（0.47 克）此a物方；至溫攪拌2小時。小心添加2N氫氧化納水 /谷液至反應混合物，直到固體停止沉澱，於室溫攪拌30 分鐘後’混合物經過濾。濾液濃縮獲得2 59克灰黃色油。 灰黃色油溶解於四氫呋喃（200毫升），加入活性二氧化錳 (20克）。混合物於室溫攪拌14小時。反應混合物經過濾， 滤液經濃縮。殘餘物接切膠管柱層析術，由己烧-乙酸乙 酿v/v)抽提分，獲得5-(4•氟苯基卜^•二甲基]仏 吡坐4曱醛(1.63克’產率61%)呈無色粉末，由乙酸乙酯 -己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：。 f考例1 6 5-環己基-1-曱基H□比哇-4-甲酸 產率：36%。無色稜晶。熔點 再結晶）。 8 3〜8 41：(由乙酸乙酯-己烷 主^考例 17-1 4-氟笨胺⑴.！克）、甲酸乙酿（25 〇克）及乙醇（15〇毫 开）之混合物於65t搜拌2小時。添加甲笨伽基甲基異 氰化物(23.4克)至反應混合物’混合物回流加敎攪拌2小 時。反應混合物經濃縮及倒入水中。沉殿固體藉過渡收集， 以水洗滌及脫水獲得M4-亂笨基咪唑_5_乙酉旨 (19.8克，85%)。由乙酸乙醋—己料、结晶獲得灰黃色棱晶。 嫁點：]14-115°C。 例17-2 於]-(4-說笨基）]Η-。米。坐-5-幾酸乙酿（9.37克）於四氫 315128 】27 200416029 口夫喃（1 0 〇毫升）之溶液内，於〇 °C逐滴加入二異丁基氫化紹 (1.5莫耳/升甲苯溶液60毫升）。混合物於〇°C攪拌i小時， 加入硫酸鈉十水合物（1 3.0克），混合物於室溫攪拌1小時。 反應混合物經過濾，有機層經濃縮獲得[丨兴‘氟苯基）_1H 一 米- 5 -基]甲醇（4 · 1 〇克，5 3 % )，呈晶體。由乙酸乙酯-異 丙驗再結晶獲得灰黃色稜晶。熔點：96-98 °C。 參考例17-3 ® 氟苯基）-1Η-咪唑-5_基]甲醇（2·5〇克），活性二氧 化猛（1 0克）及四氫卩夫喃（1 5 〇毫升）之混合物於室溫擾拌3 小時。反應混合物經過濾，有機層經濃縮獲得氟笨 基）-1Η-咪唑-5-曱醛（2.20克，89%)，呈晶體。晶體由乙酸 乙酯己烷再結晶獲得灰黃色稜晶。熔點·· 1 3 1-1 3 3。(3。 參考例1 8 4’-敦苯丙酮（7·5〇克），對甲苯石頁醯餅（9·30克）、乙醇 (100毫升）及乙酸（1毫升）之混合物回流加熱攪拌1小時。 % 反應混合物冷卻至室溫，過濾收集沉澱固體及脫水，獲得 N’-[l-(4 -氟笨基）亞丙基-甲基本石頁酿基（12.0克，產率 7 3%)，呈白色晶體。 NMR(CDC13)(5 : i.09 (3η，t，J = 7.5 Ηζ)，2.42 (3Η，s)5 2.58 (2Η，q，J = 7.5 Ηζ)，6.95-7·05 (2Η，m)，7·32 (2Η，d，J υ Ηζ)，7·55-7.65 (2Η，m)5 7.90 (2Η，d，J = 8·5 Ηζ)，8.07 (Η， 寬s). Ν’-Π-(4~氟苯基）亞兩基l·4 -曱基苯磺醯基（12.0克）溶 解於亞磺醯氯（3 〇毫升），浥合物於室溫攪拌1小時。反應 315128 128 200416029 混合物倒入1N氫氧化鈉水溶液。過濾收集沉澱固體，以 水洗滌及以氣流脫水獲得4 —(4-氟苯基）-5 -曱基噻二 °坐（6.19克，65%)，呈黃色固體。 NMR (CDC13) 5 : 2·71 (3H，s)5 7.1 5-7.25 (2H5 m)5 7.7-7.8 (2H5 m). 4-(4-氟苯基）-5 -甲基4,2,3-噻二唑（6.19克），N-溴丁二 醯亞胺（12.4克），2,2、偶氮貳（異丁腈）（100毫克）及四氯化 碳（100毫升）之混合物回流加熱攪拌6小時。反應混合物以 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。乙酸鈉（3 〇克）及乙酸 (1 0 0宅升）添加至殘餘物，和混合物回流加熱攪拌1 2小 時。加入6N鹽酸（50毫升），再以混合物回流加熱攪拌1 小時。反應混合物經濃縮，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液及以 乙酸乙酯卒取。有機層以飽和鹽水洗游，以無水硫酸鎖脫 水及濃縮。殘餘物接受石夕膠管柱層析術，由己烧-乙酸乙酯 (2:1，νΛ，）抽提分，獲得4_(4-氟苯基）-1，2,3-噻二唑-5-曱醛 (360毫克，產率5.4%)。 NMR (CDC13)o ： 7.25-7.35 (2H5 7.8-7.9 (2H? m)5 10.11 (1H，s). 參考例1 9 二乙氧基乙酸乙酯（17.6克）、肼一水合物（5.50克）及 乙醇（1 00毫升）之混合物回流加熱攪拌6小時。反應混合物 經濃縮，殘餘物溶解於乙醇（5 0毫升）。加入異硫氰酸4 -氟 苯酯（1 5.3克），混合物於室溫攪拌1 5分鐘。加入2N氫氧 化鈉水溶液（200毫升），混合物回流加熱攪拌90分鐘。反 ]29 315128 200416029 應混合物倒入6N鹽酸水溶液内及以乙酸乙醋萃取。有機 層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得5_(二乙 氧基曱基）-4-(4-轨苯基）-2,4-二氫jh.u〆-三。坐-3-硫酮 (29.3克，產率：99%)，呈黃色油。 NMR (CDC13)(5 : 1·13 (6H，t5 J = 7Ηζ)，3.45-3·5 (2H，m)， 3.6-3.7 (2H? m)? 5.29 (1H? s)5 7.15-7.25 (2H? m)? 7.3.7.4 (2H，m)，11.21 (1H,寬 s). • 3 ·5Ν硝酸水溶液（含〇·3%亞硝酸鈉）添加至5 —(二乙氧 基曱基）-4-(4 -氟苯基）-2,4-二氫_3 H-l，2,心三唑石定酉同 (25.7克），混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物倒入飽 和碳酸鈉水溶液内，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得黃色油（1 9 · 0克）。黃 色油溶解於10%硫酸水溶液（丨〇〇毫升），加熱至70 — 75 °c及 授拌2小時。反應混合物倒入1 樓酸氫二納水溶液，以 乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水洗條，以無水硫酸鑛脱 _ 水，及濃縮獲得4-(4-氟笨基三唑甲醛（7.25 克，43%)，呈黃色晶體。 NMR (CDC13)o ： 7.15-7.25 (2H5 m)? 7.3-7.4 (2H, m)5 g.38 (1H，s)，10.14 (1H，s)· 參考例20 4 -氟苯曱醯基乙酸曱酯（3.92克），對甲苯石黃醯肼（4.00 克），三乙基胺（2.02克）及乙腈（3〇毫开）之混合物於0°C攪 拌]小時。反應混合物倒入水中及以乙酸乙S旨卒取。有機 層以飽和鹽水洗滌，以無水疏酸鎂脫水及濃縮獲得黃色 315128 130 200416029 油 m劑（Lawesson，sreagent)(8 1〇 幻及四氯咲鳴（5〇 毫升）添加至黃色油，混合物回流加熱16小時。反應混合 物經濃縮，殘餘物藉矽膠管柱層析術純化，由乙酸乙酯_ 己烷（1:3, Wv)抽提分，獲得5_(4_氟苯基卜丨，2^-噻二唑·4_ 魏酸曱酯（1·95克，產率41%)呈無色晶體。 NMR (CDC13)(5 : 3.99 (3H, s)3 7.1 5-7.25 (2H, m), 7.55-7.6 (2H? m). 一異丁基氫化鋁（1.5N曱苯溶液，i〇毫升）於〇。〇下添 加至5-(4·氟苯基）-l，2,3-噻二唑羧酸甲酯〇 · 19克）於四 氫咲喃（30毫升）之溶液，混合物於攪拌1小時。反應 混合物倒入稀鹽酸水溶液内並以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和鹽水洗)條，以無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得[5 _(4 _氟笨 基）-1，2,3_噻二唑-4-基]曱醇（〇·8〇克，產率76〇/〇)，呈黃色 油。NMR (CDC13)5 : 5.05 (2H5 s)5 7·15-7·25 (2H，m)5 7.55-7.6 (2H? m). 5-(4 -氟本基）-152,3-〇蕃一唾-4-基]曱醇（〇·75克）溶解於 四氫呋喃（3 0毫升），及加入活性二氧化錳（3克八混合物於 室溫攪拌1 6小時。反應混合物經過濾，濾液經濃縮。二乙 基膦基乙酸乙酯（0.50克）及N，N-二曱基曱醯胺（10毫升）添 加至殘餘物。此混合物内於〇°C加入氫化鈉（60%於油，8〇 毫克），混合物於〇°C攪拌1小時。反應混合物倒入稀鹽酸 水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以I 水硫酸鎮脫水及濃縮，獲得黃色油。6 N鹽酸水溶液（〗〇毫 升）及乙酸（5毫升）添加至此黃色油，和混合物回流加熱授 ] 3]5128 200416029 拌3小時。反應混合物經濃縮，倒入水中，沉澱固體經過 濾’以水洗滌及脫水，獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1，2,3-噻 二座基]丙烯酸（190毫克，產率21%)，呈灰黃色晶體。 NMR (DMSO-d6)5 : 6.98 (1H5 d? J =15.5Hz)? 7.3-7.5 (3H? m)，7.6-7.8 (2H，m)5 12.67 (1H5 寬 s)· 參考例2 1 5-（4-氟苯基）-1-曱基-11^吡唑-4_曱醛（35〇毫克），氫化 參納（60宅升於油，i2〇毫克），二乙基膦基乙酸乙酯（673毫 克）及N，N-二曱基曱醯胺（1〇毫升）之混合物於室溫攪拌j 小時。反應混合物倒入水中，過濾收集沉澱固體。以氣流 乾無後’固體溶解於四氫□夫喃（丨〇毫升）與乙醇（丨〇毫升）之 混合溶劑。加入1N氫氧化鈉水溶液（5毫升），混合物於室 溫授拌2小時。反應混合物倒入丨〇%檸檬酸水溶液内，沉 灰固肢藉過/慮收集，以水洗務及以氣流乾燥，獲得（〕 3 [5-(4-氟苯基曱基-^卩比唑·心基]丙烤酸（354毫克， 春84%)，呈晶體。由曱醇_異丙醚再結晶獲得無色稜晶。熔點： 212-213。。。 以參考例21之類似方式，製造參考例22·31、33_35、 37及40所述化合物。 例 22 (2Ε) — 3-[5-(4-曱氧基苯基）-1-甲基-1Η-吡唑基]丙烯酸 產率：28%。無色稜晶。熔點：l9〇_192t(由曱醇_二显兩
_再結晶P 例 2 3 315128 ]32 200416029 (2E)-3-[5-(3-氣苯基）-1-曱基-1H-口比唑-4-基]丙烯酸 產率·· 68%。無色稜晶。熔點：1 85- 1 87°C (由甲醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例24 (2E)-3-[5-(4-氯苯基）-卜甲基-1H-吼唑-4-基]丙烯酸 產率：59%。無色稜晶。熔點：237-239°C (由甲醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例25 (2Ε)-3-(1-曱基苯基-1H-吼唑基）丙烯酸 產率：70%。無色稜晶。熔點：215-216°C (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例26 (2E)-3-U_曱基-5-[4-(三氟曱基）苯基卜1H-吡唑-4-基}丙烯 酸 產率：73%。無色稜晶。熔點：1 95- 1 95 °C (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例2 7 (2E)-3-[5、2-氟苯基）-卜曱基-1H-口比唑-4-基]丙烯酸 產率：30%。無色稜晶。熔點：1 86- 1 87°C (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例2 8 (2E)-3-[5-(3_氟苯基曱基-1H-口比唑-4-基]丙烯酸 產率：38°/。。無色稜晶。熔點：19卜192 °C (由曱醇-二異丙 鱗再結晶）。 133 315128 200416029 m 29 (2E)-3-[5_(4·溴苯基）-1-曱基- iH-吼唑-4-基]丙烯酸 產率：46%。無色稜晶。熔點：246-247°C (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 堯例30 (2Ε)·3_[卜甲基_5_(1-萘基）1-曱基“η-吼唑_4_基]丙烯酸 產率：53%。無色稜晶。熔點：216-217°C (由曱醇-二異丙 # 醚再結晶）。 參考例3 1 (2Ε)-3-[1-曱基苯基）-5-(4-甲基笨基比唑—4·基]丙烯 酸 產率：43%。無色稜晶。熔點：221-222°C (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 參考例3 2 參考例14製備之K苄基心氟苯基广]H_吡唑甲醛 _ 與1 -卞基-3-(4_氣笨基）、1H-吼唑-4-甲醛之混合物（3.9 克），氫化鈉（60%於油，667毫克），二乙基膦基乙酸乙酯 克）及N，N-—曱基甲醯胺（3〇毫升）之混合物於室溫攪 拌3小時。反應混合物倒入水中，和混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得 (2E)-3-[卜苄基-5-(4-氟笨基^]^^比唑-心基]丙烯酸乙酯與 (2Ε)-3-[1-▼基-3-(4-氟笨基）_]Η-吼唑-‘基]丙烯酸乙酯之 混合物（4·0克，82%)。 NMR (CDC]3)〇 ： 1.20^.30 (3H? m)? 4.08-4.24 (2H5 n,)? 134 315128 200416029 5·2〇 (2ΗχΟ·7, s)，5·33 (2Ηχ〇·3, s)5 6.08 ( 1 Ηχ0.3, d，J二 16·2 Ηζ)5 6.16 (1Ηχ〇·7, d，J = 15.9 Ηζ)，6.96-7·60 (10Η，m)5 7.62 (1Ηχ〇·35 s)5 7·88 (1ΗχΟ·7，s). 炎度例3 3 (2Ε)-3-[1-乙基_5-(4_氟苯基）-1Η-吼唑-心基]丙烯酸 產率：62%。無色稜晶。熔點：160-161 °C (由甲醇-二異丙 醚再結晶）。 垄立例34 · (2丑）-3-[5-(4-氟苯基）-1，3-二曱基-1仏吼唑-4-基]丙烯酸 產率：63%。無色稜晶。熔點：208-209°C (由曱醇-二異丙 驗再結晶）。 參考例3 5 (2E)-3-(5-環己基-1 -曱基-1H_卩比峻**4-基）丙稀酸 產率：8 5 %。無色稜晶。熔點·· 1 6 0 °C (由曱醇-二異丙醚再 結晶）。 參考例3 6 φ 參考例32製造之（2Ε)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基）_111^比 °坐-4-基]丙烤酸乙醋與（2Ε)-3-[1-卞基- 3- (4 -氟苯基）-1Η-□比 唑-4-基]丙烯酸乙酯之混合物（4·〇克），2N氫氧化鈉水溶液 (11毫升）及曱醇（20毫升）之混合物於60°C攪拌1 4小時。 1 N鹽酸（22毫升）倒入反應混合物。過濾收集沉澱固體，以 水及異丙醚洗：；條及以氣流乾燥，獲得（2 E) - 3 - [ 1 -〒基-5 - (4 — 氟苯基）-11七吼唑-4-基]丙烯酸與（2£)-3-[卜苄基-3-(4-氟笨 基）-1Η-吡唑-4-基]丙烯酸之混合物（3.5克，95%)，呈粉末。 135 315128 200416029 NMR (CDC13)5 : 5.25 (2Hx〇.75 s)? 5.38 (2Hx0.3? s)5 6.23 (1Ηχ0·3, d，J=15.6 Hz), 6.25 (1Hx0.75 d5 J=15.9 Hz)，6.90、 7.60 (10H? m)5 8.16 (1Hx〇.75 s)? 8.51 (1Hx0.3? s). 參考例3 7 (2E)-3-[5-(2-呋喃基）_：u曱基_1H_吡唑基]丙烯酸 產率· 63%。無色稜晶。熔點：2〇3_2〇4〇c (由曱醇-二異丙 醚再結晶）。 φ 參考例3 8 戴（三曱基石夕:)：完基）gf胺鉀（2〇%曱苯溶液，！ ·〇克）於 C添加至武（2,2,2-三氟乙基八曱氧基羰基曱基）膦酸酯（318 見克），18-旭-6 (1，32克）及四氫卩夫喃（2〇毫升）之混合物。 然後加入5-(4-曱氧基笨基曱基比唑-心曱醛（2丄6 毫克），和混合物於-78。(：攪拌4小時。水性氯化銨添加至 反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及 飽和鹽水洗條’以無水硫酸鎮脫水及濃縮。甲醇（5毫升） _及1 N氫氧化納水溶液（5毫升）添加至殘餘物，炎和混合物 於6〇°C攪拌1小時。反應混合物經濃縮，添加1N鹽酸至 殘餘物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及餘和 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物由乙酸乙能、 己烧再結晶，獲得（2Z)-3-[5-(4-甲氧基笨基甲基-1H-吡 °坐基]丙烯酸，呈晶體（77毫克，產率3〇%)。熔點：205 — 206
(2Ζ)-3-[5-(4-曱氧基苯基曱基—1Η—吼唑-4-基]丙 136 15128 200416029 烯酸甲雖（3〇〇毫克），甲醇（5毫升）及1N氫氧化鈉水溶液 (5笔升）之混合物於6 0 C授拌3 0分鐘。添加1 n鹽酸至反 應混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物由乙， 乙酯-己烷再結晶，獲得（2Z)-3-[5-(4-氟苯基Μ•甲基·1Η次 口比唑-4-基]丙稀酸，呈晶體（220毫克，產率78%)。炼點， 205-206〇C。 參考例40 (2Ε)-3-[1-(4-氟苯基）-1Η-〇比。坐-5-基]丙稀酸 產率：85%。無色晶體。熔點：於25〇°C分解。 NMR (DMSO-d6)5 ： 6.17 (1H5 d5 J=i 5,5 Hz)? 7.16 (1H5 d
15.5Hz)，7.35-7.6 (4H，m)5 7.76 (1H5 寬 5 s)5 8.20 (1H 寬，s)，1 2.35 (1H5 寬 5 s)· 參考例4 1 ‘（4-氟苯基）·4Η-1三唑-3 -曱醛（3·83克），二乙臭 膦基乙酸乙酯（5 ·60克），氫化鈉（60%於油，〇·88克）及四< 口夫喃（1 3 0毫升）之混合物於〇 °C攪拌1小時。反應混合物倒 入稀鹽酸水溶液内，和混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酉匕 層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物溶 解於6N鹽酸水溶液（1 〇〇毫升）及回流加熱攪拌2小時。添 加磷酸氫二鈉來中和反應混合物。沉澱固體藉過濾收集， 以水洗滌及脫水’獲得（2Ε)-3-[4-(4-氟苯基）-4H-1，2,4〜三。坐 -3 -基]丙稀酸（〕.6 0克’產率7 6 %)’呈灰黃色晶體。、熔點. 2 2 6-229。(：（由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 137 315128 200416029 參考例42 氫化鈉（60%於油，60毫克）於（)^添加至心（4-氟苯 基）-1-曱基-1H-吼唑-5-曱醛（168毫克），>乙基膦基乙酸乙 醋（400毫克·)及N5N-二曱基曱醯胺（3毫升）之混合物，混合 物於室溫攪拌1 5分鐘。反應混合物倒入丨N鹽酸水溶液 内，混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經濃縮，殘餘物 /谷解於6N鹽酸（1 8毫升）及乙酸（2毫升）之混合物。混合物 回慨加熱攪拌1小時。反應混合物經濃縮及倒入水中。加 入1N氫氧化鈉進行中和。沉澱固體藉過濾收集，以水洗 條及脫水’獲得（2E>344兴扣氟苯基）_卜甲基_1Η_吡唑乃— 基]丙烯酸（159毫克，78%)，呈無色晶體。 NMR (DMSO-d6) 5 ： 3.99 (3H? s)? 6.1 7 (1 H? d? 1 6 Hz)? 7.2-7.3 (2H? m)? 7.35^7.45 (2H? m)? 7.49 (1H? d? J ^ i6Hz)5 7.61 (1H? S). 參考例43 根據筝考例42舉例說明之方法，由4_(扣氟笨基）_卜 曱基]H-吡唑-3-曱醛合成（2Ε)_3_[4 —(4·氟苯基）·}•曱基_ 1Η』比唑-3-基]丙烯酸。產率：56%。無色晶體。 NMR (DMSO-d6)5 : 3.91 (3H? s)5 6.3 8 ( 1 H5 d5 J-15.5 Hz)? 7·2·7.3 (2H，m)5 7.3 一7·4 (2H，m)5 7·41 (1H，d，J 叫 5.5Hz)， 7.95 (1H，s). 參考例44 (2幻-3 氟笨基）-1-曱基-]Η-Π比唑-心基]丙烯酸 (0.80克）’ 5%鈀-碳（0·3〇克），四氫呋喃（]〇毫升）及乙醇（]〇 138 315128 200416029 毫升）之混合物於室溫於大氣壓之氫氣氣氛下攪拌6小 時。過 >慮去除把-碳，〉慮液經〉辰縮’獲得3 - [ 5 - ( 4 -氟本基）* 1-曱基-1H-吼唑-心基]丙酸（〇·78克，產率97%)，呈無色固 體° i NMR (CDC13)5 : 2.50 (2H5 t? J = 7Hz)? 2.69 (2H? X, J = 7Hz)? 3.71 (3H? s)? 7.1-7.25 (2H? m)? 7.25-7.3 (2H? m)? 7.42 (1H，s). 參考例45 φ 2-(4-硝基苯基）乙烷硫醯胺（1.50克），1-溴-2-丁酮（1.27 克）及乙醇（50毫升）之混合物回流加熱30分鐘。反應混合 物經濃縮，乙酸乙酯添加至殘餘物。混合物依次以飽和石炭 酸氫納水溶液及飽和鹽水洗條，以無水硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（7 :丨-4 : i， v/v)抽提分，獲得4-乙基-2-(4-硝基苄基）“，3-噻唑，呈褐 色油（]·59克，產率84%)。 NMR (CDC13) (5 : 1.30 (3Η，t，Ju Ηζ)，2.80 (2Η，qd，J : φ 7.6，1.0Hz)，4.41 (2Η，s)，6.80 (旧，、J=1 〇 Ηζ)，7 体7 51 (2Η，m)，8.15-8.22 (2Η，m). 參考例46 2-(4-硝基苯基）乙硫醯胺（l.5〇克），溴丙酮酸乙酯（1 64 克）及乙醇（50毫升）之混合物回流加熱3〇分鐘。反應混合 物經濃縮，添加乙酸乙醋至殘餘物。該混合物依次以飽和 水性碳酸氫納及飽和鹽水洗蘇，以無水硫酸鎮脫水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙s|(1:1，v/v) 315128 139 200416029 一4〜羧酸乙酯，呈灰 乙酸乙酯-己烷再結 抽^^分，獲得2-(4_石肖基〒基）_1，3-噻咬 黃色晶體（1 · 79克，產率8 1 %)。晶體由 晶獲得灰黃色稜晶。熔點122-123。(：。 參考例4 7 2-(4-硝基苯基）乙硫醯胺（〇·5〇克），卜溴―^丙酮（〇 a 克）及乙醇（20毫升）之混合物回流加熱丨小時。反應混合物 經濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉至殘餘物。混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷_乙酸乙酯 V/V)抽提分，獲得4_曱基_2_(4_硝基苄基兴^^噻 唑，呈灰黃色晶體(0.37克，產㈣％)。由乙酸乙酷_己烷 再結晶獲得無色稜晶。熔點：8 1 - 8 2。(：。 參考例4 8 2-(4-硝基笨基）乙硫醯胺（0.80克），氯乙醛（4〇%水溶 液，2.88克）及乙醇（20毫升）之混合物回流加熱15小時。 飽和水性碳酸氫鈉添加至反應混合物，該混合物以乙酸乙 醋萃取。有機層以鮮鹽水洗*，以無水魏錢水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由使用己烷-乙酸乙酯 (9:1·2:1，ν/ν)抽提分，獲得2_(心硝基苄基广^-噻唑，呈橙 色油（0.35克，產率39%)。 NMR (CDCl3) 〇- : 4.45 (2Η, s)，7.26 (iH，d，J = 3 8 Ηζ)， 7-45-7.52 (2Η, m), 7.74 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.16-8.23 I2H, m). 參考i歹i 49 315128 140 200416029 2-(4_硝基卞基）乙fe肼（2.50克），原甲酸三乙酯（5·69 克）、甲烷磺酸（0.25克）及四氫呋喃（5〇毫升）之混合物回流 加熱1小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋。混合物依次以 飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷_乙酸乙酿 (3:1-1:1，wv)抽提分，獲得2气扣硝基苄基）_丨，3,4-噚二唑， 呈灰黃色晶體(1.92克，產帛73%)。由乙酸乙酯_己烷再結 晶獲得無色稜晶。溶點：1 0 4 ] 〇 5 t。 參考例5 0 2 (4硝基苯基）乙醯肼（7 · 〇克），原丁酸三甲酯（1 6 · 〇工 克）’甲烷〜酸（〇·69克）及四氫呋喃（2〇〇亳升）之混合物回 /瓜加；^ 2 j Β寸。水倒入反應混合物，該混合物以乙酸乙酯 卒取。有機層依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術， 由己烷-乙酸乙酯（Hi :2, v/v)抽提分，獲得2_(4_硝基苄 基）-5-丙基- 卩琴二唑，呈無色油（7·73克，產率87〇/〇)。 NMR (CDC13)(5 ； 1.00 (3H? t? j = 7.2 Hz)? 1.69- 1.89 (2H? m)? 2.79 (2H? t? J-7>2 Hz)5 4.28 (2H? s)5 7.47-7.53 (2H5 m)? 8.18-8.25 (2H5 m). 參考例5 1 心石肖基〒駿（15.1克），1，3-噻唑啶-2,4-二酮（11.70克）、 哌咬（1.70克）及乙醇（goo毫升）之混合物回流加熱24小 時。反應混合物經濃縮。所得殘餘物以乙醇洗滌，獲得5_(4-硝基亞卞基噻唑啶二酮，呈黃色晶體（]4.8克， 141 315128 200416029 產率5 9 %)。由丙酮-己；)：完再結晶獲得灰黃色稜晶。溶點： 2 7 2-273〇C。 參考例5 2 於5-(4-硝基亞苄基）-1,3-噻唑啶- 2,4-二颜I ’呈黃色晶 體（4.0克）及N，N-二曱基曱醯胺（1〇〇毫升）之混合物’於室 溫加入氫化鈉（6 0 %於油，〇 · 7克）。反應混合物於室溫搜摔 30分鐘，添加碘曱烷（6.81克）至反應混合物。該混合物又 • 於室溫攪拌1 5小時。加水至反應混合物，過濾收集沉殿晶 體獲得3-曱基_5-(4_硝基亞苄基）1,3-噻唑啶_2,4-二酮，主 黃色晶體（4.02克，產率95%)。其由四氫呋喃，己烷再結曰曰 獲得黃色稜晶。炼點：23 3-243 °C。 參考例5 3 於5 _(4-硝基亞苄基;Μ噻唑啶-2,心二酮’呈育色曰曰 體（3.5 0克）及Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1〇〇毫升）之混合 田 室溫加入氫化鈉（6 0 %於油，〇. 6 2克）。反應品合物方、 ^ 授拌3 〇分鐘，添加蛾乙烧（6.5 5克）至反應浪合物 物又於室溫授拌1 5小時。加水至反應混合物’過;慮收 截晶體獲得3 -乙基-(4-硝基亞节基）_ 1，3 _噻嗅σ疋-2’ 2、咬爲> 結 酮’呈黃色晶體（3.8 1克，產率9 8 %)。，其由两酮一 晶獲得黃色稜晶。熔點：2 1 7-2 1 8°C。 參考例5 4 j〆g同(1 · 0 於3 -曱基-；5-(4 -石肖基亞节基）-1，3_噻。生17定_2， / 克），5 0/〇 I巴碳（]· 〇克）及四氫[]夫喃（]$ 〇毫开）ta ^ kgf · cm·2之氫壓下接受催化還原。藉過濾表除催化釗’〜 315128 142 200416029 液經濃縮獲得5-(4-胺基苄基）甲基_丨，3_噻唑啶_2，心二 酬I，呈無色晶體（0.71克，產率79%)。其由乙酸乙酯-己烷 再結晶獲得無色棱晶。溶點：9 1 _ 9 2 °C。 參考例5 5 於3-乙基-5-(4-硝基亞〒基）_153_噻唑啶-2,4-二酮 (3.60克）’ 5%把碳（5·〇克）及四氫呋喃（3 〇〇毫升）之混合物 於5 ·0 kgf · cm 2之氫壓下接受催化還原。藉過濾去除催化 劑，濾液經濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷一 乙酸乙酯（3:1-1:1，v/v)抽提分，獲得胺基苄基）_3•乙 基-1，3-噻峻唆-2,4-二酮，呈無色晶體（3 〇5克，產率94%)。 其由乙酸乙_ -己烷再結晶獲得黃色稜晶。熔點：1 〇3-丨04 °C。 參者例5 6 2-(心硝基苯基）乙醯肼（〇·50克），氯碳酸乙酯（0.34克） 及N，N_二甲基乙il胺（].〇毫升）之混合物於室溫授拌1小 時。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎭 脫水及濃縮獲得無色晶體。所得晶體，五氧化二磷（1.5〇 克）、六甲基一石夕氧烧（2.96克）及1，2 -二氯苯（1〇毫升）之混 合物於1 6 0 C授掉2小時。加水至反應混合物，混合物以 乙酸乙酯萃取。有機層依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得5-(4-硝基〒 基）-1，3,4-卩f二唑- 2(3H)-酮，呈無色晶體（0.29克，產率 5 0 %)。其由乙酸乙酯-己；I：完再、结晶獲得灰黃色稜晶。熔點： 143 315128 200416029 170- 171°C。 參考經5 7 於3_(4_石肖基苯基）丙酸（3.〇〇克）’心曱基嗎啉（2 〇2克） 及四氫呋喃（1 00毫升）之混合物於0°C逐滴加入氯碳酸異丁 酯（2.95克）。反應混合物於〇°C攪拌1小時，過漶出不溶 性物質。濾液於〇 °C添加至肼水合物（3 · 8 5克）與四氫D夫喃 (100毫升）之混合物。反應混合物於攪拌1小時，餘和 _ 水性氯化銨添加至反應混合物，混合物以乙酸乙_萃取。 有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得 殘餘物，原丙酸三乙酯（8.14克），曱烷磺酸（0.30克）及四 氫咲喃（1 0 0毫升）之混合物回流加熱1小時。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，有機層依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽 水洗滌，以無水硫酸錢脫水及濃縮。所得殘餘物接受秒膜 管柱層析術，由己烧-乙酸乙酯（1 :2，v/v)抽提分，獲得2 乙基-5- [2-(心硝基本基）乙基-嗜二唾，呈無色晶㉝ • (2_28克，產率60%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色 稜晶。熔點：65-66°C ° 參考例5 於^^-硝基苯基丨丙酸丨乂⑽克^‘曱基嗎啉^们克） 與四氫呋喃（1 00毫升）之混合物於〇°C逐滴加入氯碳酸異丁 酯（2.95克）。反應混合物於〇它攪拌1小時，過濾出不溶 性物質。濾液於添加至肼水合物（3.85克）及四氫呋喃 (1 00毫开）之混合物。反應混合物於〇t攪拌丨小時，飽和 水性氯化銨添加至反應心合物。該混合物以乙酸乙酯萃 315128 144 200416029 铖層以飽和鹽水洗〉條’以無水硫酸錢脫水及濃縮。 所知殘餘物，原丙酸三曱酯（6.84克），甲烷磺酸（0.30克） 及四氣D夫喃（1〇〇毫升）之混合物回流加熱1小時。反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，有機層依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽 和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物接受 石夕膠管桂層析術，由己嫁-乙酸乙酯（1:2, v/v)抽提分，獲得 2_[2·(4-硝基苯基）乙基]-1，3,4-噚二唑，呈無色晶體（2.70 克’產率80%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。 '溶點：9 3 - 9 4 °C。
參考♦U Q ' """"' 4-氯曱基-1,3-卩琴唑鹽酸鹽（5· 16克），碳酸鉀（4.19克）， 水（60毫升）及乙酸乙酯（60毫升）之混合物攪拌15分鐘。反 應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無 水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物，’三苯基膦（7.95克）及 乙腈（2 00毫升）之混合物回流加熱1 5小時。反應混合物經 冷卻，沉澱晶體以乙越洗條’獲得[(丨，3-噚唑-4-基）曱基] 三苯基氯化鱗，呈無色晶體（8 ·1 1克’產率6 8 %)。炼點： 268-270〇C 0 參考例60 4-氣曱基-2-乙基―1，3』琴唑（4·87克），三苯基膦（7.89 克）及乙腈（1 〇〇毫升）之混合物回流加熱]5小時。反應混合 物經濃縮，所得晶體以乙鱗洗務獲得[(2_乙基-1，3-噚嗤_4 — 某）曱某]二苯基氯化鱗，王幾色晶體（10.克，產率79%)。 其由乙膳_乙祕再，结晶獲付幾：色棱晶。'丨谷點.2 2 2 -2 2 3 °C。 315128 145 200416029 參者例6 1 4-硝基卞醛（0.42克）’碳酸鉀（〇·58克），[(1，3_哼唑_4 基）甲基]二苯基氯化鎮（1·65克）及Ν，Ν_二曱基甲醯胺（2〇 毫升）之混合物於室溫授拌15小時。水倒入反應混合物 内，混合物以乙酸乙酷萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物接受矽膠管柱層析 術，由己烷-四氫呋喃（1:1，ν/ν)抽提分獲得黃色晶體。所得 晶體，5%!巴碳（1.00幻及四氫咲喃（5〇毫升）於大氣壓之氯 氣氣氛下接受催化還原。藉過濾去除催化劑，濾液經濃縮。 所得殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷_乙酸乙醋（2:1_ 抽提分，獲得4_[2_(1，3_噻唑_4_基）乙基]苯胺呈無 土晶體(0.27 1 ’產率47%)。其由乙酸乙酯_己烷再結晶獲 得無色稜晶。熔點：69-70。(：。 兔彦例62 4-硝基苄醛（1.0克），碳酸鉀（1 37克），[(2_乙基^ 卩萼唑-4-基）甲基]三苯基氣化鑷（4·2〇克）及n，n_二甲基甲醯 胺（50毫升）之混合物於室溫攪拌4〇小時。水倒入反應混= 物内，該混合物以乙酸乙酷萃取。有機層以飽和鹽水洗滌： 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物接受矽膠管柱層析 術，由己烧-乙酸乙酷（3 :1 -2:1，v/v)抽提分獲得黃色油。所 得油，5%鈀碳（2.00克）及四氫呋喃（2〇〇毫升）於大氣壓之 虱氣氣氛下接受催化還原。藉過濾去除催化劑，濾液經濃 縮。所得殘餘物接受㈣管柱層析術，由己乙酸乙^ (2:1，v/v)抽提分獲得4_[2_(2_乙基_1;3_噻唑基）乙基/芽 315128 146 200416029 胺呈褐色油（1.11克，產率73%)。 NMR (CDC13)5 ： 1.39 (3H, t3 J = 7.6 Hz), 2.84-3.08 (6H, m), 3.56 (2H, brs)5 6.59-6.66 (3H, m)5 6.95-7.00 (2H, m). 參考例63 5-(4-篆苯基）-lH-吡唑-心曱醛（1〇克），丙二酸（〇·67 克），哌啶（〇·54克）及貳（2_曱氧基乙基）醚（1〇毫升）之混合 物於110°C攪拌6小時。加水及添加1Ν鹽酸來酸化該反應 混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物接受矽膠管柱層折 術，由己烷-乙酸乙酯（1:9, ν/ν)抽提分獲得（2ε)_3_[5_(4_氟 苯基）-1Η-吡唑-4-基]丙烯酸，呈無色晶體（〇12克，產率 1 0%)。其由丙S同-二異丙基醚再結晶獲得無色稜晶。熔點·· 276-277〇C。 參考例64 於3-(心硝基笨基）丙酸（1 3 45克），N，N_二甲基曱醯垵 (〇·1 ^:升）及四氫呋喃〇〇毫升）之混合物内，於室溫逐滴 加入草醯氯（10.5克）。反應混合物於室溫攪拌1小時及濃 細。所彳于殘餘物溶解於四氫呋喃（5()毫升），於室溫逐滴添 加至25%水性氨（1〇〇毫升）及四氫呋喃（100毫升）之混合 物。反應混合物於室溫攪拌2小時，該混合物以乙酸乙崦 卒取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮， 獲付3-(4-硝基笨基）丙醯胺呈無色晶體（118〇克，產率 8 8。/。）。其由乙駿乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點： ]7 7 - ] 7 8 X：， 315128 147 200416029 參考例65 3-(4 -石肖基苯基）丙酸胺（0.50克），2,4 -武（4 -甲氣基苯 基）-1，3 -二硫雜-2，4 -二碟丁環_ 2 4 _二硫化物（〇 · 8 1克）及口比 啶（5毫升）之混合物於5〇°c授拌1 5小時。反應混合物經濃 縮，添加1N鹽酸至所得殘餘物，該混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎭脫水及濃縮。 殘餘物接受矽膠管柱層析術，由已烷-乙酸乙酯（2:1-1:1， _ v/v)抽提分獲得3-(4-硝基笨基）丙硫醯胺，呈無色晶體（0.40 克’產率73%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。 熔點：1 57- 1 5 8°C。 t考例66 3-(4_硝基苯基）丙硫醯胺（1 〇克），氯乙醛（4〇%水溶 液’ 2.83克）及第三丁醇（2〇毫升）之混合物回流加熱2小 B^r。反應混合物經濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉至殘餘物。 該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無 籲水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己 烷-乙酸乙酯（3:1，v/v)抽提分獲得2-[2-(‘硝基苯基）乙 基μι，3-嚷嗤，呈灰黃色晶體（0·31克，產率28%)。其由乙 酸乙酯-己烷再結晶獲得灰黃色稜晶。熔點：92_93艽。 兔考例67 3-(4-硝基苯基）丙硫醯胺（1.25克），]_溴_2_ 丁酮（〇 % 克）及第三丁醇（30毫升）之混合物回流加熱3〇分鐘。反應 混合物經濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉至人 物以乙酸乙鳴。有機層以飽和鹽水洗條；：無：二 315128 148 200416029 鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己燒·乙酸 乙酯（4 :1-2:15 v/v)抽提分獲得4-乙基-2-[2-(4-硝基苯基）乙 基]-1，3 -噻唾呈黃色油（1 · 4 8克，產率9 5 %)。 NMR (CDC13) 5 : 1.29 (3H? t? J = 7.6 Hz)5 2.78 (2H5 qd? J = 7.6? 1.0 Hz)，3.17-3.37 (4H，m)，6·73 (1H，t5 J=l.〇 Hz)，7·32_ 7.39 (2H，m)5 8.10-8.18 (2H，m)· 參考例68 4-硝基酚（3·92克），心氯甲基q，弘噻唑鹽酸鹽（4〇 克），碳酸鉀(8· 13克）及n，N-二甲基曱醯胺（100毫升）之混 合物於室溫攪拌40小時。水倒入反應混合物内，該混合物 以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無 水硫酸鎭脫水及濃縮。獲得4_(4_硝基苯氧基）曱基卜丨^-噻 唑呈無色晶體（3·38克，產率61%)。其由乙酸乙酯-己烷再 結晶’獲知無色稜晶。溶點：1 7 5 -1 7 6 °C。 參考例69 4-硝基酚（5·48克），心氯甲基乙基_l53_噻唑鹽酸鹽 (7·4〇克），碳酸鉀（5·45克）及N，N_二甲基曱醯胺（5〇亳升） 之混合物於室溫攪拌丨5小時。水倒入反應混合物内，該混 合物以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層依次以1N水性氫 氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷·乙酸乙酯（4:]，Wv) 抽提分獲得2-乙基-4〜[(心硝基苯氧基）甲基μ ]，3_噻唑呈無 色晶體(3.60 1 ’產率35%)。其由乙酸乙酯_己烷再結晶， 獲得無色稜晶。熔點：7 9 _ 8 Q ^。 149 315128 ουζν ^LZi 於2-(4 -石肖基苯氧基）乙酸（5 〇券、 ^ ^ 1 ·υ見），‘甲基嗎啉（3·34克） 四氧D夫喃（1 〇 〇宅升）之混合物 _ ^ 7門万、U C逐滴加入氯碳酸異 曰（4.86克）。反應混合物於室溫授拌}小時，過滤出不 冷1生物質。滤液於o°c逐滴添加至肼一水合物（6·36克声 四氫1南（50毫升）之混合4勿。反應混合物於代授掉/小 時。餘和氯化敍水溶液添加至反應混合物，職收集沉殿 晶體，獲得2_(4_确基苯氧基）乙醢肼，呈無色晶體（ι·3〇克’ 產率24%)。其由四氫呋喃-己烷再結晶，獲得無色稜晶。 熔點：191-192。(：。 m 71 2-(心硝基苯氧基）乙醯肼（1·10克），甲烷磺酸（〇1〇 克），原曱酸三乙酯（2·3 1克）及四氫呋喃（5〇毫升）之混合物 回流加熱1小時。加水至反應混合物，該混合物以乙酸乙 酯萃取。有機層依次以飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗 務，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析 術，由己烷-乙酸乙酯（1:1，ν/ν)抽提分，獲得2_(‘硝基笨 氧基）曱基噚二唑，呈無色晶體（0.79克，產率 69%)。其由乙酸乙酯·己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點： 125-126〇C。 參考例7 2 2-(4_硝基笨基）乙醯胺（15·0克），1-溴丙酮（] 9·〇3克） 及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）之混合物於1 20°C攪拌3小 時。加水，碳酸鉀及乙酸乙酯來鹼化反應混合物，該混合 150 3J5128 200416029 物以乙酸U萃取。過^不溶性物質，有機層經分離。 有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘 物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙醋（2:1，v/v)抽提 分，獲得4-甲基-2-(4-硝基苄基）el，弘噚唑，呈無色晶體 (1 ·50克’產率8·2°/〇)。其由己烷_乙酸乙酯再結晶，獲得無 色稜晶。熔點：67-68°C。 參考例73 於2-(4“肖基苯氧基）乙醯肼u ·57克）及N，N•二曱基乙 祕胺（50宅升）之混合物内，於室溫逐滴加入乙醯氯（〇 7〇 克）。反應此合物搜拌2小時。加水至反應混合物，該混合 物以乙酸乙_卒取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 鎮脫水及濃縮。所得殘餘物五氧化二磷（丨· 7 6克），六甲基 二矽氧烷（4.03克）及ι，2-二氯苯（1〇毫升）之混合物於14〇 °C攪拌3小時。飽和水性碳酸氫鈉添加至反應混合物5該 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（3:2-1 v/v)抽提分，獲得2-甲基-5-(4-硝基苯氧 基）曱基]-1,3噚二唑，呈無色晶體（0.41克，產率56%)。 其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：1 05-1 06 〇C。 t考例74 2-(4-硝基苯基）乙醯胺（丨4.6克），1-溴-2-丁酮（20.46克） 及N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）之混合物於1 40°C攪拌2小 時。加水，碳酸鉀及乙酸乙酯來鹼化反應混合物，該混合 151 3)5128 200416029 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸 乙醋（2:1，v/v)拙提分，獲得扣乙基_2·(心硝基苄基）口琴 坐’呈褐色晶體（2.65克，產率14%)。其由己烷-乙酸乙酯 再結晶’獲得褐色稜晶。炼點：5 8 - 5 9 °C。 例 75 於4-{[(节氧基）羰基]胺基}苯基）乙酸乙酯（〇·3()克）及 馨四氫D夫喃（1 0毫升）之混合物内於0 °C逐滴加入1Μ甲基溴 化錢（1 Μ四氫咲喃溶液，1 〇毫升）。反應混合物於室溫擾 掉1小時。添加1Ν鹽酸至反應混合物，該混合物以乙酸 乙S旨萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 /辰縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙醋 (4:1-2:1, ν/ν)抽提分，獲得4彳2_羥基-2-甲基丙基）笨基胺 基曱酸〒酯，呈無色晶體（〇.] 7克，產率59%)。其由乙酸 乙酷〜已烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點：1 1 7-11 8。(3。 鲁 76 於4-{[(〒氧基）戴基]胺基}苯基）乙酸乙醋（15.3克）及 四氫1:1夫喃（100毫升）之混合物内於0°C逐滴加入1 Μ乙基漠 錢（1 Μ四氫D夫喊溶液，5 0 0克）。反應混合物於室溫攪拌 1 5小時。添加1Ν鹽酸至反應混合物，該混合物以乙酸乙 S曰卒取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃 ’ °殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（2 : : i， /v)柄提分，獲得4-(2 -乙基-2-羥基丁基）笨基胺基曱酸苄 6旨、〇 '乏無色晶體。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色棱 315128 152 200416029 曰曰（6.86 ’產率43%)。熔點：⑻。c。 參考例77 4兴2~羥基曱基丙基）苯基胺基甲酸苄酯（8·60克）， 10%鈀碳（9.0克）及四氫呋喃（3〇〇毫升）之混合物於大氣壓 之氫氣氣氛下接受催化還原。過濾去除催化劑，濾液經濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（丨：丨，Wv) 抽提分，獲得1-(4-胺基笨基）-2_甲基丙_2-醇，呈無色晶體 (3 · 54克’產率75 %)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無 色棱晶。熔點：1 〇 7 -1 0 8 °C。 參考例78 4-(2-乙基-2-羥基丁基）笨基胺基甲酸〒酯（6 3〇克）， 10%纪碳（5.0克）及四氫呋喃（1 50毫升）之混合物於大氣壓 之氫亂氣氣下接受催化還原。過渡去除催化劑，滤液經濃 縮獲得3-(4-胺基〒基）-3-戊醇，呈無色晶體（3.5 1克，產率 9 5 %)。其由乙酸乙酯-己烧再結晶，獲得無色稜晶。熔點： 85-86〇C。 參者例79 於羥基胺鹽酸鹽（21.5克）及二曱亞楓（5〇毫升）之混合 物内於室溫逐滴加入28%甲氧化納曱醇溶液（5 9.6克）。（4~ 硝基苯基）乙腈（1〇·〇克）於二甲亞楓之溶液（50毫升）進一步 逐滴添加至反應混合物。該反應混合物於1 〇 〇 °C攪拌3小 時。加水至反應混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機 層以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鎮脫水及濃縮獲得N ’ -. 基-2 - (4 -硝基苯基）乙醯亞胺醯胺，呈褐色晶體（7.1 0克，產 153 315128 200416029 率59°/。）。其由乙酸乙酯_二 晶。溶點：1 7 0 -1 7 1。(：。 參考例8 〇 異丙基醚再結晶獲得褐色稜
於Ν’-羥基_2-(4_硝基苯基）乙醯亞胺醯胺克）及 Ν，Ν-二甲基曱醯胺(3〇毫升)之混合物内於室溫加入乙醯氯 (〇^克）’混合物於室溫搜掉15小日夺。水倒入反應混合物 内，該混合物以乙酸乙雖萃取。有機層以飽和鹽水洗務， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘餘物與二曱苯之混合物 (1 00毫升）回流加熱24小時。 反應混合物經濃縮，添加乙 酸乙酷至所得殘餘4匆。混合物以飽和鹽水洗;條，以無水硫 酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷- 乙酸乙醋（4:1-3:1^/¥)抽提分，獲得51基_3_(4一石肖基节 基μ，2,4·噚二唑，呈無色晶體（1·〇〇克，產率37%)。其由 乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得橙色稜晶。熔點：6“rc。 參考例8 1 5曱基-3-(4-硝基卞基）,2,4-嗜二唑（3.89克），林德催 化劑（Lindlai. Catalyst)(2.〇克）及四氫呋喃（2〇〇毫升）之混合 物於大氣壓之氫氣氣氛下接受催化還原。過濾去除催化 劑，濾液經濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷_ 乙酸乙酯（3:1-2:1，乂^)抽提分，獲得5_甲基_1，2,4-曙二唑 -3-基）曱基]笨胺，呈褐色油（〇·33克，產率ι〇%)。 NMR (CDC13) ο : 2.52 (3H? s)? 3.62 (2H5 brS)5 3.92 (2H? s)5 6.62-6.66 (2 H 5 m) ? 7.08-7.12 (2 H ? m). 參考例8 2 315128 200416029 W臭…3-(4-硝基苯基）-2-丙酮（〇·5〇克），丙乙醯胺（〇17 克）及乙醇（10毫升）之混合物回流加熱2小時。飽和水性碳 酸氫鈉倒入反應混合物内，該混合物以乙酸乙酯萃取。有 機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物 接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（9:^44，v/v)抽提 分’獲得2 -乙基- 4-(4-石肖基卞基）-1，3 -噻ϋ坐，呈無色油（〇 克，產率96%)。 NMR (CDC13)(5 : 1.38 (3Η，t5 J = 7.5 Ηζ)，3·〇2 (2Η, q，J = 7.5
Hz)，4.19 (2H，s)，6·74 (1H，s)5 7.40-7.44 (2H5 m)，8 15- 8.18 (2H? m). 參考例8 3 於N，-羥基-2-(心硝基笨基）乙醯亞胺醯胺（617克）及 N，N-二曱基乙酿胺（50亳升）之混合物内於室溫加入丙醯氯 (3.22克）。反應混合物於室溫攪拌2小時。水倒入反應混 合物内，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗 滌’以無水硫酸鎭脫水及濃縮。所得殘餘物舆二甲苯之混 合物（200毫升）以共沸蒸餾脫水回流加熱1 5小時。反應混 合物經濃縮，所得殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己院― 乙酸乙酯（3:1-2:1^~)抽提分，獲得5_乙基_3<4“肖基节 基）-1，2,4-卩等二唑，呈褐色晶體（4.4〇克，產率6〇%)。其由 乙酸乙醋-己烷再結晶，獲得灰黃色稜晶。熔點：69_7〇〇c。 參考例84 5-乙基-3-(心硝基苄基噚二唑（4 3〇克），鐵（還 原鐵，5 . 1 4克）/氯化妈（〇. 2 0克）及8 〇。/。乙醇（$ 〇毫升）之混 315128 155 200416029 合物回流加熱2小時。過濾去除不溶性〜 ,，^ y 刃貝’濾液經濃縮〇 口水至&餘物，該混合物以乙酸乙g旨 瞒V j 卞取0有機層以飽和 -水洗滌，以無水硫酸鎭脫水及濃縮。 乂餘物接受矽膠管 柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（2: ^ ,r/ ，Wv)抽提分，獲得 4-[(5-乙基-1，2,4-噚二唑-3-基）曱基]笨 口 妝壬橙色油（2·73 見，產率73%)。 觀MCDCim ⑶㈤，t，】 = 7.6Hz)，2 86 ㈤，q j = 76 HZ)，3.62(2H,brs)，3.93(2H，s)，6.61_6 66 (2Hm) 7〇8_ 7.12 (2H，m)· ^ΛΜΛΙ 1-漠-3_(4_瑣基苯基广2_丙酮（〇 8〇克），硫乙醯胺^ 克)及乙醇(20毫升)之混合物回流加熱2小時。反應混合物 經濃縮，飽和水性碳酸氫鈉添加至殘餘物。該混合物以乙 酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水_，以無水硫酸鎮脫水 及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷_乙酸乙醋 (3:1-2:1, Wv)抽提分，獲得2_曱基_4_(4_硝基〒基）^，弘噻 坐，呈灰汽色晶體（0.5 8克，產率79〇/〇)。其由乙酸乙酯-己 烷再結晶，獲得灰黃色稜晶。熔點：丨丨8 _丨丨9。 垄^例86 於5-(4-硝基苯基）-1，3,4-卩琴二唑_2(3]9[)_酮（1〇克），碘 曱烷（0.97克）及Ν,Ν-二曱基甲醯胺（3〇毫升）之混合物内於 至溫加入氫化納（6 0 %於油，〇. 2 〇克）。反應混合物於室溫 授拌2小時。水倒入反應混合物内，該混合物以乙酸乙酯 萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。 156 315128 200416029 殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（3 : U : i， Wv)抽提分，獲得夂曱基乃彳4•硝基苄基卜噚二唑_ 2(3H)-酮’呈無色晶體（0.75克，產率71%)。其由乙酸乙 醋-己烧再結晶，獲得無色稜晶。熔點：1丨5 _丨丨6 °C。 參考例87 於5-(4-硝基笨基）4,3,心噚二唑-2(311)_酮（1.50克）， 蛾乙J：完（1.59克）及n，N-二曱基甲醯胺（50毫升）之混合物内 於室溫加入氫化鈉（60%於油，〇·3〇克）。反應混合物於室 溫攪拌3小時。水倒入反應混合物内，該混合物以乙酸乙 酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（3 :丨_2 :! v/v)抽提分，獲得3-乙基-5-(4-硝基苄基;二唑一 2(3H)-酮，呈無色晶體（0.99克，產率59%)。其由乙酸乙 _ -己烧再結晶，獲得無色稜晶。炫點：1 8 _】〇 9。(3。 參考例88 於5-(4-硝基〒基）-(1^>四唑（5.0克）及队义二甲基甲 醯胺（200毫升）之混合物内，於〇°C加入氫化鈉（6〇%於油， 1.1 7克）。反應混合物於0 °C攪拌1小時及於〇艽加入碘乙 垸（5 · 6 9克）。反應混合物於〇 C攪拌2小時，水倒入反應 混合物内。該混合物以乙酸乙酷萃取。有機層以飽和鹽水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受石夕膠管柱層 析術，由己炫-乙酸乙2 . ] · ] : 2，v / v)抽提分，獲得2 -乙基 ~5_(4 -石肖基节基）-(2Η) -四吐’壬褐色油（2.7〇克，產率 4 8 %卜 315128 157 200416029 NMR (CDC13)(5 ： 1.63 (3H? t? J = 7.5 Hz)? 4.35 (2H5 s)? 4 63 (2H，q，J = 7.5 Hz)，7.48-7.52 (2H，m)5 8.1 6-8.20 (2H5 此外’由隨後循序抽提分，獲得1-乙基_5_(4·硝基节 基）-1Η-四唑，呈褐色晶體（〇·69克，產率11。/。）。其由 乙酯-己烷再結晶，獲得褐色稜晶。熔點：i 04] 05 。 NMR (CDCl3)〇 ： 1.44 (3H? t9 J = 7.4 Hz)? 4.25 (2H? q5 / · 4
Hz)? 4.40 (2H? s)5 7.40-7.44 (2H? m)? 8.20^8.24 (2H5 m) • 參考例89 於2-(4-硝基苯基）乙硫醯胺（l (0.75克）及第三丁醇（50毫升）之混合物回流加熱4曰。 應混合物經濃縮，加水及飽和水性碳酸氫鈉至殘餘物 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗終，、 /小 無水 硫酸镁脫水及濃縮。殘餘物接受石夕膠管柱層析術，由己一 乙酸乙酯（2: ] -1 : 1，vA/)抽提分，獲得4.5- -甲| 一 ，一 T 硝基 Τ基）-1,3-噻唑，呈灰黃色晶體（〇·67克，產率47%)。其由 乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得灰黃色稜晶。溶點：93 参考例90 於2-(4-硝基苯基） 」^氣~環已酮(7.28 克）及第三丁醇（100毫升）之混合物回流加埶 "、'」日。反應混 合物經濃縮，加水及飽和水性碳酸氫鋼？於从 芏汶餘物。該混合 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽1咮收 N /无备'，以無水硫酸 鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層柄淋 ^ 曰π’丨何，由己烧-乙酸 乙酯（3 :1，v/v)抽提分，獲得2-(4·硝基苄美） 土尸斗，5，6,7 -四氫- 1:3-苯并噻唑，呈灰褐色晶體（6.58克，產去 座卞66。/。）。其由乙 315128 158 200416029 酸乙酯-己烷再結晶，獲得灰黃色稜晶。熔點：118_119°c。 參考例9 1 2一（4-碗基苄基）-5-丙基-1，3，心噚二唑（7.70克），5%鈀 碳（7.0克）及四氫呋喃（2〇〇毫升）於大氣壓之氫氣氣氛下接 受催化還原。過濾去除催化劑，濾液經濃縮。殘餘物接受 石夕膠管柱層析術，由己烧-乙酸乙酯（1 :1 · 1 :2, v/v)抽提分， 獲得4-[(5-丙基-153,4_卩署二唑基）曱基苯胺，呈灰黃 色晶體（3.74克，產率55%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶， 獲得灰黃色稜晶。熔點：60-6 TC。 以實施例9 1之類似方式，製造實施例92-11 2所述化 合物。 參考例92 獲得5-(4-胺基苄基卜丨，3,4·噚二唑^^印-酮，呈無色 晶體（產率75%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜 晶。熔點：267-268°C。 參考例9 3 獲得4-[2-(5-乙基二嗤_2_基）乙基]苯胺，呈無 色油（產率97°/。）。 NMR(CDC13)0 ： 1.35(3H5 t? J = 7.6 Hz)? 2.83 (2H? q? J-7.6Hz)? 2.92^3.11 (4H? m) 3 6] , 、“ ?
^ ^.01 (2H? brs)? 6.58-6.66 (2H m), 6.95^7.02 (2H? m). ? 參考例94 後得4 - [ 2 - (1，3，4 -丨]咢二〇坐9其 2_基）乙基]笨胺，呈無色油（產 ¥ 77%)。其由乙酸乙酯-已烷爯ά士曰 广 垸再結晶，擭得無色稜晶。熔 315128 159 200416029 點：73-74°C。 參考例95 獲得4-[2-(4-乙基噻唑-2-基）乙基]苯胺，呈褐色 油（產率96%)。 NMR (CDC13) 5 ： 1.29 (3H? t? J = 7.6 Hz)? 2.73-2.85 (2H? m)? 2.93-3.07 (2H? m)? 3.18-3.27 (2H? m)? 3.58 (2H? brs)? 6.59-6.71 (3H5 m)? 6.90-7.11 (2H? m). _ 參考例96 獲得4-(1,3-噻唑-4-基甲氧基）苯胺，呈灰黃色晶體（產 率7 8%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得灰黃色稜晶。 熔點：114-115°C。 參考例97 獲得4-[(2-乙基-1,3-噻唑-4-基）曱氧基]苯胺，呈褐色 油（產率83%)。 NMR(CDCl3)o:1.40(3H，t5J = 7.2Hz)53.04 (2H，q，>7.2 φ Hz)? 3.44 (2H5 brs)5 5.08 (2H5 d? J = 0.9 Hz)? 6.60-6.65 (2H5 m)? 6.79-6.84 (2H? m)5 7.14 (1H5 d? J = 0.9 Hz). 參考例9 8 獲得4-( 1,3,4-噚二唑-2-基曱氧基）苯胺，呈無色晶體 (產率83%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜晶。 熔點：56-57°C。 參考例99 獲得4-[(4-曱基-1，3-曙唑基-2-基）曱基]苯胺，呈無色 晶體（產率8 0%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜 160 315128 200416029 晶。熔點：84-85°C。 參考例100 獲得4-[(5-曱基-1,3琴二唑-2基）曱氧基]苯胺，呈無 色油（產率87%)。 NMR (CDC13) (5 : 2.55 (3H，s)，3.49 (2H，brs)5 5.13 (2H，s)， 6.60-6.65 (2H，m)5 6.80-6·86 (2H，m)· 參考例1 0 1 獲得4-[(4-乙基-1,3，-噚唑-2-基）曱基]苯胺，呈無色油 (產率94%)。 NMR (CDC13)(5 ： 1.20 (3H? t? J = 7.5 Hz)? 2.52 (2H? q? J = 7.5 Hz)? 3.63 (2H? brs)? 3.96 (2H5 s)? 6.61-6.66 (2H? m)? 7.06-7.09 (2H，m)，7·23 (1H，s)· 參考例102 獲得4-[(2-乙基噻唑-4-基）曱基]苯胺，呈無色油 (產率92%)。 NMR (CDC13)o ： 1.37 (3H? t5 J = 7.5 Hz)? 3.01 (2H? q? J = 7.5 Hz)5 3.5 9 (2H? brs)5 3.98 (2H? s), 6.56 (1H5 s)5 6.62-6.67 (2H? m)? 7.04-7.08 (2H5 m). 參考例103 獲得4-[(2-曱基噻唑-4-基）曱基]苯胺，呈無色油 (產率95%)。 NMR (CDC13)(5 : 2.68 (3H? s)? 3.59 (2H? brs)? 3.97 (2H? s)? 6.56 (1H? s)? 6.63-6.67 (2H? m)? 7.04^7.07 (2H5 m). 參考例]0 4 161 315128 200416029 獲得5-(4-胺基T基）-3-乙基-1，3,4-噚二唑-2(3H)-酮， 呈無色晶體（產率7 1 %)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得 無色稜晶。熔點：88-89°C。 參考例105 獲得4-[(1-曱基-1H-四唑-5-基）甲基]苯胺，呈灰黃色 晶體（產率8 1 %)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得灰黃色 稜晶。熔點：1 04-105°C。 φ 參考例106 獲得4-[(2-曱基-2H-四唑-5-基）甲基]苯胺，呈無色油 (產率94%)。 NMR (CDC13)o ： 3.61 (2H? brs)? 4.11 (2H? s)5 4.28 (3H? s)? 6.62-6.65 (2H，m)，7.08-7.13 (2H, m). 參考例107 獲得4-[(卜乙基>1H-四唑-5-基）甲基]苯胺，呈灰黃色 晶體（產率7 8%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得灰黃色 φ 稜晶。熔點：94-95°C。 參考例1 0 8 獲得4-[(2-乙基-2H-四唑-5-基）曱基]苯胺，呈無色油 (產率98%)。 NMR (CDC13)o ： 1.60 (3H? t? J = 7.4)? 3.61 (2H? brs)5 4.12 (2H，s)5 4·59 (2H，q，J = 7.4)，6.60-6.65 (2H，m)5 7.09-7.13 (2H，m). 參考例109 獲得6-胺基-13-苯并噚唑-2(3H)-酮，呈無色晶體（產 ]62 3】5]28 200416029 率96%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色色稜晶。 熔點：205-207°C (分解）。 參考例11 0 獲得4-(1，3-曙唑-2-基甲基）笨胺，呈無色晶體（產率 7 8%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜晶。炫點： 105-106〇C 〇 參考例11 1 獲付4-[(4,5-一曱基-1，3-D蕃唾-2-基）甲基]苯胺，呈無 色晶體（產率82%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色 稜晶。溶點：91-92°C。 參考例Π 7 獲得4-(4,5,6,7-四氫“，3-笨并噻唑-2-基曱基）苯胺，呈 灰黃色晶體（產率95%)。 NMR (CDC13)5 : 1.80-1.85 (4H5 m)? 2.64-2.76 (4H5 m)? 3»62 (2H5 brs)? 4.12 (2H? s)? 6.62-6.66 (2H? m)? 7.08-7.20 (2H，m)· 163 315128 200416029 時，藉加入5 %水性碳酸氫鈉分選。水層以乙酸乙酯萃取。 有機層經組合，依次以水及1 〇%鹽水洗務，蒸發去除溶劑 而定量獲得卜乙基-5-(4-氟苯基比嗤，呈油狀。 NMR (CDC“）〇 : 1.38-1.43 (3H，m)，4.09-4.1 7 (2H5 m)5 6.24 (1H，s)，7.14-7.17 (2H，m)5 7.3 4-7.39 (2H，m)，7.53 (1H? s). 於所得油於N，N-二甲基甲醯胺（16毫补）之溶液内，於 _ 7 0 -8 〇 °C以約2小時時間逐滴加入碟酿氯（7 · 5 5克）。混合物 於8 0-85°C攪拌1小時，並於90-95°C攪拌3小時。再於40 °C或以下逐滴加水（1 6毫升），於3 0°C或以下逐滴加入4N 氫氧化鉀水溶液而調整至pH 7-8。該混合物以乙酸乙酯萃 取，有機層以水洗滌。蒸發去除溶劑，殘餘物接受矽膠管 柱層析術，以乙酸乙酯-己烷（丨：5，v/v)抽提，獲得1-乙基一 5-(4-氟苯基）-11^-口比唾-4-曱酸（3.66克，產率58%)，呈油 狀。 φ NMR (CDC13)o : 1.39- 1.45 (3H? m)5 4.05-4.1 6 (2H? m)? 7.26-7.29 (2H? m)? 7.40-7.46 (2H5 m)? 8.05 (1H? s)? 9.58 (1H，s). 參考例11 4 4’-氟苯乙酮（3.95克），N，N-二甲基曱醯胺二甲基縮酸 (4.43克）及N，N-二甲基曱醯胺（4毫升）之混合物於1 i〇°c授 摔1小時。混合物進一步於大氣壓下攪拌6小時伴以去除 曱醇。冷卻至2 5 °C後，加入乙酸乙(4 8宅升）溶解。經由 溶解〒基肼一鹽酸鹽（4.99克）於水（5毫升）分開製備之溶 164 315128 200416029 液於25-3 0 C，以約5分鐘時間添加至前述乙酸乙酯溶液。 混合物於室溫攪拌1 7小時，藉加入水性碳酸氫鈉分 遠。水層以乙酸乙酯萃取。有機層經組合，依次以水及丨〇% 鹽水洗務，蒸發去除溶劑而定量獲得卜苄基_5兴4_氟苯 基）-1Η-吡唑，呈油狀。 NMR (CDC13)(5 : 5.32 (2H? s)? 6.32 (1H? d? J=1.84 Hz)? 7·02-7·10 (4H，m)，.7.24-7.31 (5H5 m)5 7·60 (1H，d，J=1.82
Hz). 所得油於N，N-二曱基曱醯胺（16毫升）之溶液内，於 7〇-80°C以約2小時時間逐滴加入磷醯氯（7·45克）。該混合 物於8 0 - 8 5 C授拌4小時，並於9 〇 - 9 5 °C攪:拌3小時。再於 40°C或以下逐滴加水（16毫升），於3〇。〇或以下逐滴加入4N 氫氧化钟水溶液而調整至pH 7-8。該混合物以乙酸乙酯萃 取’有機層以水洗滌。蒸發去除溶劑，殘餘物接受矽膠管 柱層析術，以乙酸乙酯-己烷:5, v/v)抽提，獲得卜苄基一 5-（4 -氟苯基）-1Η-吡唑-4 -曱醛（5· 1 8克，產率65%)，呈油 狀。 NMR (CDCl3)〇 ： 5.24 (3H5 s)? 7.02-7.05 (2H? m)? 7.15-7.21 (2H，m)，7.27-7.33 (5H，m)，8·1〇 (1H，s)，9·60 (1H，s) 參考例11 5 對曱基笨乙酮（5.00克），二曱基曱醯胺二曱基縮 酸（6.66克）及N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）之混合物於11() C攪拌1 0小時。該混合物進一步於大氣壓下攪拌丨〇小時 伴以去除曱醇。冷卻至25 °C後，加入乙酸乙酯（6〇毫升） 315128 165 200416029 /谷角午。經由溶解對甲苯磺酸一水合物（7.80克）於水（7毫升） 及逐滴添加甲肼（189克）分開製備之溶液於25-3 0°C，以約
5 名立 η X 、里守間添加至前述乙酸乙酯溶液。混合物於室溫攪拌5 / j、Qtt /、守’藉加入5%水性碳酸氫鈉分選。水層以乙酸乙酯萃 取有機層經組合，依次以水及丨〇 %鹽水洗滌，蒸發去除 洛劑而定量獲得1-甲基-5-(4-曱基苯基）-1Η-吡唑，呈油 狀0 φ NMR (CDC13)(5 : 2.37 (3H? s)? 3.86 (3H? s)? 6.26 (1H5 d? j~1*88Hz)? 7.23-7.33 (4H? m)5 7.49 ( 1 H? d? J-1.86 Hz). 於所得油於N，N-二甲基曱醯胺（20毫升）之溶液内，於 70-80 C以約2小時時間逐滴加入磷醯氯（9·7ι克）。該混合 物於80-8 5°C攪拌1小時，並於90_9 5°C攪拌3.5小時。再 表4〇 C或以下逐滴加水（16毫升），於3(Γ(：或以下逐滴加入 4N氫氧化鉀水溶液而調整至pH 7-8。該混合物以乙酸乙 -卞取有機層以水洗務。蒸發去除溶劑，殘餘物接受石夕 籲膠管柱層析術，以乙酸乙酿·已烧（mi Wv)抽提，獲得 1-曱基4-(4-曱基苯基）-iH-吼唑-4-甲醛（4·52克，產率 6 1 %)，呈油狀。 NMR (CDC13)5 : 2.47 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.31-7.38 (4H, m)? 8.03 (1H? s)? 9.61 (1H? s). 參考例1 1 6 對甲氧基苯乙酮（5·。。克），N，N二曱基甲酿胺二甲基 縮路（5.95克）及N，N_二甲基甲酿胺（5毫升）之混合物於工1〇 °C攪拌！小時。混合物進一步於大氣壓下攪拌1〇小時伴以 315128 166 去除曱醇。冷卻$ . 王C後，加入乙酸乙酯（60毫升）溶解。 、、生由溶解對甲# $ 3 ^ —水合物（6.97克）於水（7毫升）及逐 滴添加曱腸（1 6 Q 4、 时1 9克）分開製備之溶液於25-30°C，以約5 分鐘時間添加至前 】护 」迷乙酸乙酯溶液。混合物於室溫攪拌18 、藉加入5 /()水性碳酸氫鈉分選。水層以乙酸乙酯萃 一有機層絰組合，依次以水及1 〇%鹽水洗滌，蒸發去除 /奋片丨而疋里獲侍5_(肛曱氧基苯基卜卜曱基-吡唑，呈油 狀。 NMR(CDC13).：3.85(3H5 s)?3.87(3H? s)?6.25(1H? s)? 7 7·〇〇 (2H，m)5 7·33_7 36 (2H，m)，7 49 (1H，s) 所得油於N，N-二曱基甲醯胺（20毫升）之溶液内，於 7〇-8(TC以約2小時時間逐滴加入磷醯氣（8·55克）。該混合 物於80-8YC攪拌i小時，並於9〇_95t攪拌3小時。再於 40 C欢以下逐滴加水（2〇毫升），於3〇t：或以下逐滴加入4N 氫氧化鉀水溶液而調整至ρΗΙδ〇該混合物以乙酸乙酷萃 取5有機層以水洗滌。洛發去除溶劑，殘餘物接受矽膠管 柱層析術，-以乙酸乙酯-己烷（1:7七4, ν/ν)抽提，獲得5七_ 甲氧基苯基）-1-曱基-1Η-吡唑曱醛（4 〇5克，產率56%)， 呈油狀。 NMR(CDC13)5 : 3.81 (3H? s)? 3.89 (3H5 s)5 7.04-7.08 (2H? 7·33138 (2H，m)，8.02 (1H，s)，9 61 (1H/S) 免^考例111 4’ -氟苯乙酮（10.00克），n，n_:曱基甲醯胺二曱基縮 s全（11 .2 1克）及二曱基曱醯胺（} 〇毫升）之混合物於I } 〇 167 315128 200416029 °C攪拌1小時。混合物進一步於大氣壓下攪拌8小時伴以 去除甲醇。冷卻至25_30°C後，加入乙酸乙酯（12〇毫升）★ 解。經由溶解對甲苯磺酸一水合物（15.1克）於水（3毫升f 以及於2 5 °C或以下逐滴添加3 5 %曱肼水溶液（1 〇 ·4 8克）八 開製備之溶液，於25°C内溫以約1 〇分鐘時間添、、 王月逃 乙酸乙酯溶液。混合物於室溫攪拌4小時，加入5%水性 石炭酸氫納及混合物以乙酸乙S旨卒取。水層以乙酸乙g旨其 參取。有機層經組合，依次以水及5%鹽水洗滌，蒸發去除 溶劑而定量獲得5 -(4-氟苯基）-1 -曱基_ 1 H- D比嗤，呈油狀。 NMR (CDCl3)d : 3.86 (3H5 s)? 6.27 (1H? s)? 7.11-7.18 (2H3 m)? 7.36-7.41 (2H? m)? 7.50 (1H? s). 於所得油於N，N-二曱基曱醯胺（丨〇毫升）之溶液内，於 70-8 0°C以約2小時時間逐滴加入磷醯氯（18·87克）。該混 合物於8 0 °C攪拌1小時，並於9 〇 °c授拌4小時。再於9 0 。(3或以下逐滴加水（2 0毫升），於3 〇。(3或以下逐滴加入4N φ 氫氧化鉀水溶液而調整至pH 7.5-8.0。逐滴加水（28毫升）， 混合物於25。(：攪拌1小時。過濾收集沉澱晶體，以20%乙 醇洗務。所得晶體由乙醇-水再結晶，獲得5 氟苯基）_卜 曱基-1 Η - D比哇-4 -曱S筌（11 · 〇 1克，產率7 4 % )，呈油狀。 NMR (CDC13) d : 3.80 (3Η，s)5 7.22-7.28 (2Η，m)，7.3 9-7.44 (2H? m), 8.03 (1H5 s)5 9.61 (1H5 s). 參考例11 8 於5-(4-氟苯基曱基比唑甲酪（3.00克），丙 二酸（1.99克）及貳（2-曱氧基乙基）醚（9毫补）之混合物内以 315128 168 200416029 約10分鐘時間逐滴加入哌啶（1 ·89毫升）。混合物於90-95 C攪拌1小時及又於1 〇 5 -11 〇 °C授拌4小時。冷卻至2 5 °C 後，加入曱苯（1 2毫升）及1N氫氧化納水溶液（1 5毫升）， 且該混合物經攪拌。水層經分離，有機層以1N氫氧化鈉 水溶液（6毫升）萃取。水層經組合及以曱苯洗滌。於20-30 C以2N鹽酸調整各層至ρΗ3·5-4.〇及逐滴加水（9毫升）。 於25 °C攪拌1小時後，過濾收集沉澱晶體，以20%乙醇洗 條獲得2(E)-3-[5-(4 -氟苯基）_卜曱基-1H-D比哇-4-基]丙稀酸 (3.24 克，產率 90%)。 NMR (CDC13) 5 : 3.73 (3H? s)? 6.25 (1H? d5 J=15.9Hz)? 7.14 (1H，d，J=15.9Hz)，7.41-7.56 (4H，m)5 8·09 (1H, s)，12.11 (1H，br). 參考例11 9 3-(3-呋喃基）-3-酮基丙酸乙酯（7· 8克）及n，N-二曱基 曱醯胺二甲基縮醛（6· 1 5毫升）之混合物回流加熱攪拌1小 時。反應混合物經濃縮，加入曱基肼（5.92克）及乙醇（50 毫升）。該混合物回流加熱攪拌3 0分鐘。反應混合物經濃 縮，加水至殘餘物，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術， 由己烧-乙酸乙|旨（4:1，v/v)抽提分獲得灰紅色油（7.55 克）。此灰紅色油溶解於四氫呋喃（250毫升），於〇c>c小心 加入鋁氫化鋰（1 .3克），混合物於0°C攪拌30分鐘。小心 添加1 N氫氧化納水溶液至反應混合物，直至固體停止沉 殿，於室溫搜拌3 G分鐘後混合物經過〉慮。濾液經濃縮獲得 315128 169 200416029 育色油（4.89克）。黃色油溶解於四氫呋喃（2〇〇毫升），於其 中加入活性二氧化錳（1 0克），該混合物於室溫攪拌14小 時。反應混合物經過濾。濾液經濃縮，殘餘物接受矽膠管 柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（2:1，v/v)抽提分獲得5_(3_呋 喃基>1-曱基_1H-吼唑-4-甲醛（4·25克），呈晶體。其由乙 酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點：7〇_7丨。 由前述化合物之後抽提抽提分，獲得3-(3_呋喃基）_卜 _曱基吡唑-4-曱醛（0·60克），呈晶體。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點：77_78t。 參考』1 2 0 5-（3-呋喃基）-1-曱基-111-[1比唑-4-甲醛（9〇〇克），氫化鈉 (60%於油，245毫克），二乙基膦基乙酸乙酯（126克）及ν，Ν-二曱基曱醯胺（1 0毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。反應 混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以 無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物由乙酸乙酯-己烧再結晶， # 獲得（2Ε)-3-[5-(3-呋喃基）-卜曱基-1Η-吼唑-4-基丙烯酸乙 酯（866毫克，69%)，呈無色稜晶。熔點：82-83 °C。 ϋ 例 12 1 於（2Ε)-3-[5-(3-呋喃基）_1_曱基唑-4-基丙烯酸 乙酯（800毫克），四氫呋喃（1〇毫升）及乙醇（1〇毫升）之混合 物内加入2N氫氧化鈉水溶液（6.5毫升），混合物於6〇°C攪 拌1小時。1 N鹽酸倒入反應混合物，過濾收集沉澱固體， 以水洗滌及以氣流乾燥，獲得（2E)-3-[5-(3-呋喃基）-卜曱基 -1 Η-Π比唑-4-基丙烯酸（7〇3毫克，產率99%)，呈晶體。其 ]70 315128 200416029
由乙酸乙-己烧再結晶，獲得益备技曰 。1。。1 A J又付煞色狻晶。熔點：2 1 8-2 1 9 t：。 列 122 於3-酮基-3-(2-噻吩基）丙酸乙酯（1〇·3克）及n，n_二曱 基甲酿胺二曱基縮酸（7.28克升）之混合物回流加熱攪拌3〇 分鐘。反應混合物經濃縮，加入甲基肼（719克）及乙醇（5〇 毫升）。該混合物回流加熱搜拌3〇分鐘。反應混合物經濃 縮及水倒入殘餘物。該混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱 層析術，由己烷-乙酸乙醋（4:1，v/v)抽提分獲得灰紅色油 (9.37克）。此灰紅色油溶解於四氫呋喃（25〇毫升），於 小心加入铭氫化鐘（1.5克），混合物於代授掉3〇分鐘。 小心添加1N氫氧化鈉水溶液至反應混合物，直至固雕疒 止沉殿，於室溫攪拌30分鐘後混合物經過渡。渡液二: 獲得黃色缘53克）。黃色油溶解於四氫口夫喃（25()毫升^ 加入活性二氧化猛（15克）’混合物於室溫攪拌Μ小時 應混合物經過濾、。濾液經濃縮，殘餘物接切膠管層才 術’由己烷-乙酸乙酯（2:1，v/v)抽提分獲得丨_甲基—曰二 吩基）_卜曱基-1H-吡唑_4-曱醛（3.10克），呈灰普色、、由 卷 NMR (CDC13) 6 ： 3.92 (3H, s), 7.20-7.30 (2H; m), 7.^^ dd，J二5.1，1.2 Hz)，8.03 (1H, s)，9.74 (1H, s)· 由前述化合物而後之抽提分，獲得N甲基」气h噻。八 基>卜曱基吡唑曱醛（181克），呈晶體。其由 乙酯·己）元再結晶，獲得無色稜晶。熔點·· 7卜乃它。· 315128 171 200416029 例 123 1-曱基-5-(2-噻吩基曱基吼唑甲醛（2 〇 克），氫化鈉（60%於油，〇.5克），二6基膦基乙酸乙酯（2.57 克）及Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1〇毫升）之混合物於室溫攪拌} 小時。反應混合物倒入水中，以I乙g旨萃取。有機層以 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物由乙酸乙酯一 己烷再結晶，獲得（2E)-3-[卜甲基-噻吩基）-1Η-吡唑-4-% 基丙烯酸乙酯（2.09克，產率7%)，呈灰黃色稜晶。熔點： 7 3-74°C 。 參考例124 於（2Ε)-3-[1-曱基_5-(2_噻吩基）-lH-D比唑_心基]丙烯酸 乙酯（2.0克）及甲醇（20毫升）之混合物内加入2N氫氧化鈉 水〉谷液（7.6愛升）’該混合物於6 0 C授掉3 0分鐘。1 n鹽酸 倒入反應混合物，過濾收集沉澱固體，以水洗條及以氣流 乾燥，獲得（2Ε)-3-[1-曱基-5-(2-噻吩基）-111-吡唑-4-基丙烯 _ 酸（1.6 9克，產率9 5 % )，呈晶體。其由曱醇-異丙再結晶， 獲得無色稜晶。熔點：210-212°C。 參者例1 2 5 3-酮基- 3-(3-0比咬基）丙酸乙酯（7.58克）及N，N-二甲基 曱醯胺二曱基縮醛（6.07克）之混合物回流加熱攪拌30分 鐘。反應混合物經濃縮，加入曱基肼（5 · 8 5克）及曱醇（5 0 毫升）。混合物回流加熱擾拌3 0分鐘。反應混合物經濃縮， 水倒入殘餘物。該混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗 條，以無水硫酸鎮脫水及濃縮。殘餘物接受;δ夕膠管柱層析 172 315128 200416029 術’由己烷-乙酸乙酯（2:1，v/v)抽提分獲得卜甲基_5-(3-吡 σ疋基）-1Η-Π比唑-扣羧酸曱酯（115克，13%)，呈灰黃色油。 NMR (CDCl3)d ： 3.71 (3H? s)? 3.78 (3H? s)5 7.44-7.50 (1H? m)，7.76-7.82 (ih，m)，8·01 (1H，s)，8 64 (1H，s)，8·72·8.76 (1H，m)· 126 於1-曱基吡啶基）-1 H-吼唑-4-羧酸甲酯（1.1克） 及四氫咲喃（20毫升）之混合物内，於〇°C小心加入鋁氫化 經（1 92毫克），該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。1N氫氧化鈉 水岭液小心添加至反應混合物，直至固體停止沉澱，於室 狐擾掉30分鐘後過濾。濾液經濃縮獲得黃色油·95克）。 黃色油溶解於四氫呋喃（5〇毫升）。加入活性二氧化錳（3 克）’混合物於室溫攪拌1 4小時。反應混合物經過濾，濾 液經濃縮。殘餘物由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得卜曱基一 吼咬基）·1Η-吡唑-心曱醛（77〇毫克，82〇/〇)，呈灰黃色 稜晶。熔點：丨丨8 _丨丨9它。 參考例127_ 1-曱基-5-(3-吡啶基吡唑-4-曱醛（750毫克），氫化 鈉（6 0%於油，176毫克），二乙基膦基乙酸乙酯（1〇8克）及 N，N-二曱基曱醯胺（8毫开）之混合物於室溫攪拌i小時。 反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮^殘餘物由乙酸乙酯-己烷再結 晶，獲得（2£)_3七〜甲基_5 — (3』比啶基）-1Η-吡唑-4-基]丙烯 酸乙酯（770毫克，75%)，呈灰黃色稜晶。熔點：159·16〇 315128 200416029 °C。 參考例128 於（2E)-3-[l -甲基- 5-(3-0比啶基）-1]H[-哦唑基丙烯酸 乙酯（700毫克）及甲醇（5毫升）之混合物内加入2N氫氧化 納水/谷液（2 · 7毫升），混合物於4 0 C揽掉1 4小時。飽和摔 檬酸水溶液倒入反應混合物而調整pH至5，該混合物以乙 酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。 % 殘餘物由乙酸乙酯-異丙醚再結晶，獲得（2Ε)-3-[1-甲基-5-(3-D比σ疋基比σ坐-4-基]丙稀酸（296毫克，產率47%)， 呈灰黃色稜晶。熔點：236-2374°C。 參考例129 1，5_二曱基-1H-D比唑曱醛（4〇〇毫克），氫化鈉（6〇% 於油，155毫克），二乙基膦基乙酸乙酯（795毫克）及N，N_ 二曱基曱酿胺（5毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。反應混 合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無 _ 水硫酸鎮脫水及濃縮。殘餘物由乙酸乙-己烧再结晶，獲 得（2Ε)-3-(1，5-二曱基-1H-D比。坐基）丙稀酸乙酯（3〇4毫 克，4 9 %)，呈無色稜晶。熔點：8 2 - 8 3。(：。 參考例1 3 0 於（2Ε)-3-(1，5-二甲基吡唑基丙烯酸乙酯（38〇 笔克）及曱醇（20耄升）之心合物内加入2Ν氫氧化鈉水溶液 (2.0耄升），混合物於60 C攪拌1 4小時。丨Ν鹽酸倒入反應 混合物及混合物以乙酸乙醋卒取。有機層以水洗條，以無 水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物由乙酸乙酯-異丙醚再結晶， Π4 315128 200416029 獲得（2E)_3-(1，5-二甲基-1H-吡唑基）丙烯酸（283毫克， 8 7%)，呈無色棱晶。熔點：217-219°C。 參考例13 1 卜曱基-1H-吡唑-心曱醛（2.95克），氫化鈉（60%於油， 1.13克），二乙基膦基乙酸乙酯（5.8克）及n，N-二曱基曱醯 胺（50毫升）之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物倒入 水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎮 脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙 酯（1:1，v/v)抽提分，獲得（2E)-3-(卜曱基-1H-D比唑-4-基）丙 烯酸乙酯（2·72克，64%)，呈晶體。其由乙酸乙酯-己垸再 結晶，獲得無色稜晶。溶點：4 3 - 4 4 °C。 參者例1 3 2 於（2Ε)-3-(1-甲基-1H-D比唾基丙烤酸乙醋（2·5克）， 乙醇（20毫升）及四氫呋喃（20毫升）之混合物内加入2N氫 氧化納水溶液（1 3.9毫升），混合物於6 0 °C揽拌3小時。1 n 鹽酸倒入反應混合物及混合物以乙酸乙酯卒取。有機層以 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得（2E)-3-(卜甲基-1H』比唑-4-基）丙烯酸（1.75克，83%)，呈非晶形。 NMR (CDC13) (5 : 3.93 (3H，s)5 6.16 (1H，d，J=15·8 Hz)，7.57 (1H，s)，7·65 (1H，d，J=15.8 Hz)，7·72 (lH，s)· 參考例1 3 3 [3-(溴曱基基]膦酸二乙酯（10克），笨二曱酿亞胺鉀 (5.77克）及N，N-二曱基甲醯胺（1〇〇毫升）之混合物於室溫 攪拌1 4小時。反應混合物倒入水中，浥合物以乙酸乙酯萃 315128 200416029 取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物 由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得{3-[(1，3-二酮基-1，3·一氮· 2H-異吲哚-2-基）曱基]〒基}膦酸二乙酯（9·4〇克’ 78/〇) ’ 呈無色稜晶。熔點：100-101 °C。 參考例1 3 4 [2-(溴曱基）苄基]膦酸二乙酯（11.2克），苯二f酸亞胺 鉀（6.46克）及N，N-二曱基曱醯胺（100毫升）之混合物於室 參溫攪拌1 4小時。反應混合物倒入水中，混合物以乙酸乙酉旨 萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘 物由乙酸乙酯-己烧再結晶，獲得{ 2 ·[( 1，3 -二酮基-1，3 — 一氫 _2H-異D引D朵-2-基）曱基]节基}膦酸二乙酯（11 ·3克’ 83°/〇) ’ 呈無色稜晶。炼點：9 1 - 9 2 °C。 參考例1 3 5 1H-1，2,4-三唑羧酸曱酯（7 〇6克），‘硝基节基溴（10 克）’碳酸钟（16.6克）及N，N•二甲基甲醯胺（6〇毫开）之混合 籲物於室溫攪拌4小時。反應混合物倒入水中，該混合物以 乙酸乙酷萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（1:1，v/v) 抽楗刀，獲知"硝基T基）-1H-152,4-三唑-5-羧酸甲酯 (5克1 2 /()) ’呈晶體。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲 付然色稜晶。熔點：126_13〇它。 由別述化合物而後之抽提分，獲得1-(4-硝基〒基）-⑶^ +王哇‘3邊酸曱酯（1.49克，】2%)，呈晶體。其由 -·θ己^兀再結晶’獲得無色稜晶。熔點：]7 5 - 1 7 7 °C。 176 315128 200416029 例 136 1-(4-硝基苄基）-11^1，2,4-三唑-5-羧酸曱酯（1.3克）， 10%絶碳（130毫克）及乙醇（2〇〇毫升）之混合物於室溫於氫 氣氣氛下攪拌2小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，慮 液經濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷-乙酸乙酿 (l:2，v/v)抽提分，獲得ι_(扣胺基苄基）_ιη-15254-三唑-5_ 緩酸曱§旨（0.88克，76%)，呈晶體。其由乙酸乙酯-異丙基 _再結晶，獲得無色稜晶。熔點：1 〇丨-丨〇3它。 參考例1 3 7 1-(2 ->臭乙基）-4 -硝基苯（18.7克），D比哇（5·53克）及氫氧 化钾（4.56克）之混合物於14〇。(：攪拌8分鐘。反應混合物 倒入水中，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術， 由己烷-乙酸乙酯（1 :2, ν/ν)抽提分，獲得]·[2·(扣硝基苯基） 乙基]-].Η』比嗤（ι·37克，8。/。），呈晶體。其由乙酸乙酯一異 丙基鱗再結晶，獲得黃色棱晶。溶點：9 2 - 9 3 。 1考例13 8 1-[2-(4-硝基苯基）乙基]-1Η·吡唑（0·8克），]〇%鈀碳（8〇 耄克）及乙醇（200毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌 6小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。殘 餘物由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得^[24扣胺基苯基）乙 基]-1Η-吡唑（520毫克，75。/。），呈無色棱晶。熔點：73·74 °C。 免考例]39 200416029 心硝基T基胺鹽酸鹽（8·〇克），4_氯酮基丁酸乙酯 (10·4?克），飽和水性碳酸氫鈉（100毫升）及乙酸乙酯G 00 宅升）之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯 卒取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘 物由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得4_[(4_硝基〒基）胺基]_4_ 酉同基丁酸乙酯（10.3克，87%)，呈無色稜晶。熔點：104-106 t。 _ 140 4-[(4-硝基卞基）胺基]-4 -酮基丁酸乙S旨（1〇克），10%|巴 碳（1克）及乙醇（300毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪 拌1 4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。 殘餘物由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得4-[(4-胺基苄基）胺 基]-4-酮基丁酸乙酯（3.6克，40%)，呈無色稜晶。熔點： 62-64〇C 〇 141 % 2-(4-硝基T基）-2H-四唑（5克），1〇%鈀碳（5〇〇毫克）， 乙醇（100宅升）及四氮卩夫喃（100宅升）之化合物於室溫於氮 氣氣氛下攪拌4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾 液經濃縮。殘餘物由乙酸乙酯己烷再結晶，獲得2-(4-胺基 T基）-2H-四唑（2.83克，66%)，呈黃色稜晶。熔點·· 86-87 °C。 參考例142 1 - (4-硝基T基）-1 H -四唑（5克），1 0%纪碳（5〇〇毫克）， 乙醇（]0 0毫升）及四氫呋喃（1 〇 〇毫升）之混合物於室溫於氫 178 315128 200416029 氣氣氛下攪拌4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾 液經遭縮。殘餘物由乙酸乙酯己烷再結晶，獲得1 -(4-胺基 卞基卜1H-四唑（3·03克，71%)，呈黃色稜晶。熔點：138-140〇C 〇 參考例1 4 3 Π-(心硝基苄基咪唑-2-基]甲醇（3.6克），10%鈀碳 (400毫克）及乙醇（50毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下 攪拌4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。 殘餘物由乙酸乙酯己烷再結晶，獲得[1-(4-硝基苄基）-1Η-咪°坐-2-基]甲醇（2.53克，95%)，呈無色稜晶。熔點：125 t：(分解）。 參考例1 4 4 4-曱基-1H-咪唑（25.5克），心硝基节基溴（56克），碳酸 鉀（86克）及N，N-二甲基曱醯胺（500毫升）之混合物於室溫 搜拌1 4小時。反應混合物倒入水中，該混合物以乙酸乙酯 卒取。有機層以水洗條，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘 物接受矽膠管柱層析術，由曱醇-乙酸乙酯（1:20, v/v)抽提 分，獲得5_曱基硝基节基）_1H-咪吐（1.6克，3%)，呈 晶體。其由乙酸乙酯-異丙基驗再結晶獲得無色稜晶。熔 點：120-121〇C 〇 由前述化合物之前抽提分，獲得4-甲基- 硝基节 基。坐與5 -曱基]硝基▼基σ坐之混合物 (25克，4 -曱基-1_(4-硝基|基米唑含量達約75〇/〇)。 參考例145 179 315128 200416029 前述參考例144所得之肛甲基硝基苄基）_1H-咪 唑與5-甲基-1-(4-硝基卞基:Μη-咪唑之混合物（25克，4-甲基硝基〒基）_1Η-咪唑含量達約75%)，ι〇%鈀碳（3 克）及乙醇（500毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌14 小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。殘餘 物由乙酸乙酯再結晶，獲得1-(4-胺基苄基）甲基-1Η-咪 唑（3.9 1克）呈無色稜晶。熔點·· 1 4丨、丨42。^。 _ 參考例146 5-甲基-1-(4-硝基卞基:Μ 咪唑（1 ·4克），1〇%鈀碳（200 耄克）及乙醇（20毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌4 小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。殘餘 物由乙酸乙酯己烷再結晶，獲得κ(‘胺基苄基）_5_曱基-11^。米咬（1.17克，97%)，呈無色稜晶。熔點：][24_125。(：。 147 4-乙基-1H-咪唑（2·46克），4·硝基苄基溴（6 〇8克），碳 _酸鉀（7·08克）及Ν,Ν-二曱基曱醯胺（5〇毫升）之混合物於室 /jhl攪拌1 4小時。反應混合物倒入水中，該混合物以乙酸乙 酿萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘 餘物接受矽膠管柱層析術，由乙酸乙酯-己烷（丨：丨，ν/ν)抽提 刀’獲得心乙基-1-(4 -石肖基卞基）-1Η-Ί坐（1.95克），呈黃 色油。4 -乙基-1-(4-硝基〒基）-1Η-咪唑（1.95克），10%纪碳 (50毫克）及乙醇（20毫升）之混合物於室溫於氳氣氣氛下攪 掉4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。 歹久餘物由乙酸乙酯己炫再結晶’獲得胺基节基）—5 _曱 315)28 ]80 200416029 基-1H-咪唑（ι·44克），呈無色稜晶。熔點：137_138艺。 參者例148 5,6-二甲基]卍苯并咪唑（5.0克），心硝基苄基溴（616 克），碳酸鉀（7.88克）及队义二曱基甲醯胺（6〇毫升）之混合 物於60t攪拌14小時。反應混合物倒入水中，該混合物 以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由甲醇-乙酸乙酯（丨：2〇, Wv)抽提分，獲得5,6-二曱基和硝基苄基）_ih_苯并咪唑 (2·6克，32%)，呈晶體。其由曱醇_乙酸乙酯再結晶，獲得 灰紅色稜晶。炫點：1 7 5 -1 7 7 °C。 1考例149 5,—甲基-1-(4-硝基苄基）_ 1H-笨并咪唑（2.5克），1 〇% 鈀厌〇〇〇笑克），乙醇（15〇毫升）及四氫呋喃（uo毫升）之混 :物方、二皿於氫氣氣氛下攪拌4小時。藉過濾由反應混合 勿矛夕出把故’遽液經濃縮。殘餘物由乙酸乙酯-甲醇再結 曰曰，獍得胺基T基）·5,6-二甲基-1H-苯并咪唑（ι·8δ 克’ 84%) ’呈無色稜晶。熔點：238-239。(：。 150 ^ 1一（4-硝基卞基）〜1H-D引唑（9.25克），10%鈀碳（1克），乙 醇（100亳升）u 忙〆 」汉四氧呋喃（100毫升）之混合物於室溫於氫氣 氣氣下搜拌4 /1、η士 _ 」¥。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液 經濃縮。殘餘物Λ ，、物由丙酮-己烷再結晶，獲得4-(1 Η-吲唑-1-基甲基）苯胺（677pt 。 1 /7克，83%)，呈無色稜晶。熔點：11(Μ Π 18] 315)28 200416029 ^ΛΜΛΣί 硝基节基）-2Η-1，2,3-苯并三唑（1·〇克），ι〇%絶碳 (1 〇〇毫克）及乙醇（20毫升）之混合物於室溫於氫氣氣氛下 授拌4小時。藉過濾由反應混合物移出鈀碳，濾液經濃縮。 殘餘物接受矽膠管柱層析術，由乙酸乙酯-己烷（丨：丨，v/v) 抽提分，獲得4-(2H-1，253-苯并三唑-2-基甲基）苯胺（313毫 克’ 3 5 %)’呈晶體。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色 _ 稜晶。溶點：229-230°C。 參考例1 5 2 於 •(4-氟苯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-甲醛（4·5〇克）及四 氫咲喃（50毫升）之混合物内於〇°c逐滴加入甲基漠化鎮〇 莫耳/升四氫呋喃溶液25毫升），混合物於〇t攪拌3〇分 釦。反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液。該混合物以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂脫水及濃縮，殘餘物 溶解於+丙嗣（60毫升）。此溶液冷卻至，逐滴加入瓊斯 試劑（藉實驗化學新課程第15期151頁，丸善公司出版之 所述方法製備)’直至瓊斯試劑的紅色不再消失為止。添加 異丙醇及水至反應混合物’肖混合物以乙酸乙龍其取。乙 酸乙s旨層以無水硫龍脫水及濃縮。殘餘物溶2 二甲基甲醯胺（50毫升）。此溶液内 5 卜 丄 G &膦基乙酸乙 混合物於 拌12小時。反應混合物倒入水中，混合物以乙酸乙酷萃 取。乙酸乙醋層以無水硫酸鎂脫水，濃縮， 管柱層析術純化，由乙酸乙Sgt_ 曰: 抽提分獲得黃 315128 182 200416029 色油。此黃色油溶解於乙酸37%鹽酸之混合物（20毫升j 0 毫升），混合物於120°C攪拌3小時。反應混合物經濃縮， 倒入水中。過濾收集沉澱晶體，以水洗滌及脫水獲得 (2E)-3-[5-(4 -氟笨基）-1-甲基-1H-D比哇基]丁- 2-稀酸 (4.60克，80%) ’呈無色晶體。其由乙酸乙酯-己烧再結晶 獲得無色稜晶。熔點：123-124°C。 參考例1 5 3 根據參考例44所述方法由3-[5-(心氟苯基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基]丁 -2-丁酸獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-D比唾基]丁 -2-稀酸，產率85%。無色稜晶。炫點：90-9 1 °C (由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 參考例154 於1,5-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（14.9克）及四氫呋 喃（250毫升）之混合物内於以冰冷卻下逐滴加入二異丁基 氫化鋁（1莫耳/升曱苯溶液，1 2 0毫升）。反應混合物於室 溫攪拌1小時，倒入1N鹽酸水溶液内。該混合物以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層依次以1N鹽酸水溶液及飽和鹽水 洗條，以無水硫酸鎭脫水及濃縮獲得（1，5 -二苯基-1 H-D比°坐 - 4 -基）曱醇（12.6克，99%)，呈無色晶體。其由乙酸乙s旨一 己烷再結晶獲得無色棱晶。熔點：147—148°c。 155 於（1,5 -二苯基基）甲醇（η·78克）’二乙基 胺（1〇毫升）及乙酸乙酯（300毫升）之混合物内，於〇°C逐满 加入曱烷磺醯氯（4.5毫升）。混合物於室溫搜拌1小時’乙 15128 183 200416029 酸乙酯層依次以水及飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂脫水及 濃縮獲得油。此油溶解於N，N-二甲基曱醯胺（1〇〇毫升）， 所得溶液於〇。(：逐滴添加至丙二酸二酯鈉於N，N-二曱基甲 醯胺之溶液[使用丙二酸二乙酯20·33克，氫化鈉（60%於 油，4.88克）及Ν,Ν-二甲基曱醯胺2〇〇毫升製備]。混合物 於室溫攪拌5小時，倒入1Ν鹽酸水溶液。該混合物以乙 酸乙S旨萃取。乙酸乙1旨層依次以1Ν鹽酸水溶液及飽和鹽 # 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得油。此油，6Ν鹽酸 水溶液（100毫升）及乙酸（50毫升）之混合物回流加熱5小 時。反應混合物經冷卻，濃縮及倒入水中。沉澱晶體藉過 濾收集，以水洗滌及脫水，獲得3-(1，5-二苯基吡唑-4一 基）丙酸。產率：68%。無色針晶。熔點·· 159-160°C。（由 丙酮-己烷再結晶）。 5-(4-氯苯基）-卜曱基比唑-4-曱醛（6.68克），二乙 翁基膦基乙酸乙酯（7.47克），氫化鈉（60%於油，uo克）及 - —曱基曱醯胺（100毫升）之混合物於室溫搜拌1小 日守。反應混合物倒入水中，該混合物以乙酸乙酯萃取。有 機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮 獲得無色晶體（8·37克）。晶體（4.55克）、二氧化鉑（228毫 克）及乙醇（50毫升）之混合物於室溫於大氣壓之氫氣氣氛 下攪拌2小時。過濾去除催化劑，濾液經濃縮及藉矽膠管 杈層析術純化，由己烷-乙酸乙酯（丨：2, v/v)抽提分獲得3、 [5~(4 -氣笨基）—]·甲基一 1H_d比唑基]丙酸乙酯（4 7〇克），呈 315128 184 200416029 無色油。 元素分析：計算值（CI5H17C1N202) C，61·54; Η，5·85; N， 9.57。實測值 C，61.28; Η，5 ·95; Ν，9.21。 參考例1 5 7 3-[5-(4-氯苯基）-1-曱基-1Η-吼唾_4_基]丙酸乙醋（235 克），11^氫氧化納水溶液（16毫升），四氫卩夫喃（3〇毫升）及 乙醇(30毫升)之混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物倒 入硫酸氫鉀水溶液内，混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮獲得3_[5_(4_ 氯苯基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-基]丙酸（1·46克，69%)，呈無 色晶體。熔點：138- 140。(：（由丙酮己烷再辞曰 °曰曰y 參考例1 5 8 貳（三曱基矽烷基）醯胺鉀（2〇%甲苯溶液，3 克）於_ 78 C添加至貳（2,2,2-三氟乙基）（曱氧羰基曱基）膦酸酯（973 毫克），18-冠-6(4·04克）及四氫呋喃（5〇毫升）之混合物。 此外，加入5-(4-氟苯基）-卜甲基·丨札吡唑-肛甲醛（312毫 克），混合物攪拌隔夜，同時由78t溫熱至室溫。添加飽 和水性氯化銨至反應混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。 有機層依次以1N鹽酸、水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由己烷—乙酸 乙酯（4:1-1:1, v/v)抽提分，獲得（2Ζ)·%[5·(心氟苯基卜卜甲 基-]Η-吡怍-4-基]丙烯酸曱酯，呈晶體㈧·35克，產率 95%)(由乙酸乙酯〜己烷再結晶）。熔點108-109。(：。 I考例]5 9 185 315128 200416029 1-(4 -氟苯基丙酮（1〇·〇克）及N，N-二甲基甲醯胺二 甲基縮醛（8·00克）之混合物於120°C攪拌2小時。反應混 合物經冷卻，己烷添加至沉澱固體，沉澱固體藉過濾收集， 獲得4-(二甲基胺基）-3-(4-氟苯基）丁 - 3-稀-2酮（11.3克，產 率83%)，呈灰黃色固體。 NMR (CDC13)5 : 1.94 (3H，s)5 2.70 (6H，寬 s)5 6.95-7.05 (2H? m)? 7.1-7.2 (2H? m)? 7.58 (1H? s). • 參考例1 6 0 4-(二甲基胺基）-3-(ζμ氟苯基）丁- 3-烯-2_酮（1〇·36 克）’曱基肼（2·3 1克）及乙醇（5〇毫升）之混合物回流加熱授 掉1小時。反應混合物經濃縮，倒入水中及以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮， 獲得黃色油。此黃色油溶解於四氯化碳（1〇〇毫升），加入
甲酸鈉（10 · 〇克）。混合物回流加熱攪拌i 6 水硫酸鎭脫水及濃縮，獲得^ (100毫升）及加入曱酸鈉（1〇〇
黃色固體。 186 315128 200416029 ，s)，4.74 (2H，s)，7.05-7.15 (2H， s)· 口比唑-3-基]甲醇：（60毫克）。灰黃 NMR (CDC13) (5 : 3.99 (3H m)? 7.3-7.4 (2H? m)? 7.53 [4-(4-氟苯基）-1-甲基 色固體。 NMR (CDC13) δ : 3·92 (3H，s)，4 72 (2H，s)，7 〇_7」（2H，叫， 7·4‘7·5 (2H，m)5 7·45 (1H，s)· ’ 參考例1 6 1 [4-(4-氟苯基）-1-曱基、1H、吡唑_5_基]甲醇（25〇毫克）， 活性二氧化錳（1.0克）及四氫呋喃（1〇毫升）之混合物於室 溫攪拌3小時。反應混合物、經過遽，有機層經濃縮獲得4·㈠一 氣苯基）小甲基-1H-□比嗤-5‘曱醛（172毫克，產率7〇%)，呈 灰黃色晶體。 NMR (CDC13)o : 4.23 〇H? s)? 7.1-7.2 (2H? m)5 7.3 5 ^7.45 (2H，m)，7·59 (1H，s)，9·84 (1H，s). 參考例162 4·(4-氟苯基）-1-甲基吼唑·3_甲酸 根據蒼考例1 6 1舉例說明之方法，標題化合物係由 [4-(4 -氟苯基）-1-曱基吡唑基]曱醇合成。 產率：80%。灰黃色固體。 NMR (CDC13) 0 : 4.05 (3H? s)5 7.05-7.1 5 (2H? m)? 7.52 (1H5 s)，7.55-7.6 (2H，m)，1〇·〇4 (1H，s) ’ U 例]63 4-(4-氟苯基）-l，2,3〜噻二唑_5·曱醛（]8〇毫克），二乙基 膦基乙酸乙酯（45〇毫克），氫化鈉（6〇%於油，4〇毫克）及 315128 ]87 200416029 N，N_二甲基曱醯胺（3毫升）之混合物於室溫攪拌2小時。 反應混合物倒入1N鹽酸水溶液内，該混合物以乙酸乙酿 卒取。乙酸乙酯層經濃縮，6N鹽酸水溶液（3毫升）及乙酸 (3毫升）添加至殘餘物。混合物回流加熱攪拌3小時。反應 混合物經濃縮及倒入水中。沉澱固體藉過濾收集，以水洗 務及脫水獲得（2E)-3-[4-(4-氟苯基）-1,2,3-噻二唑—5-基]丙 稀酸（130毫克，產率6〇%)，呈灰黃色固體。 # NMR (DMS〇-d6)(5 : 6.69 (1H? d? J = 15.5Hz)? 7.45-7.6 (3H? m)5 7.75-7.85 (2H? m). 實施例1 心胺基苄基膦酸二曱酯（〇·86克），（2Ε)_3_[5_(4·氟苯 基卜曱基-1Η-吼唑-扣基]丙烯酸（0.74克），；μ羥基-1Η一 1，2,3-苯并三。坐水合物（06ι克），！ ·乙基·3_(3-二曱基胺基 丙基）曱二醯亞胺鹽酸鹽（〇·77克）及Ν，Ν_二曱基甲醯胺（8 毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒入〇·5Ν鹽 •酸水溶液及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸 氫鈉洗條，，然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。 所得固體由丙酮··水再結晶，獲得（2Ε)-Ν-[4-(二曱基膦基曱 基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基曱基“吼唑-4-基]丙烯醯胺 (0.86克’產率65%)，呈無色棱晶。熔點：209-21〇它。 以實施例1之類似方式，製備實施例2_33、3 6 —5〇、 54-62、65、66、09-77 及 80 — 82 所述化合物。
實施tLA (2Ε)-Ν-[4-(二乙基膦基曱基）苯基卜‘氟苯基曱基 188 315128 200416029 1 Η - 卜坐-4 -基]丙稀醯胺 產率· 68%。無色稜晶。熔點：208-209°C (由丙酮-異丙醚 再結晶）。 實施例 3 (2E) 3-[5_(扣氟苯基卜1-曱基-1H-吡唑基卜N-{4_[(2-氧 化物基-1，3,2-二氧雜膦基己環基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率· 25%。無色稜晶。熔點：223_227亡（由丙酮-異丙醚 再結晶）。 貫施例 4 (2£)1[4-(二曱基膦基曱基）苯基]小[5-(心甲氧基笨基）小 曱基-1H-吡唑〜4_基]丙烯醯胺 產率· 55%。無色稜晶。熔點：199_2〇〇。〇(由乙酸乙醋-己 烧再結晶）。 复_施例5 (2Ε)-Ν·[4-(—乙基膦基甲基）苯基]-3-[5-(4-曱氧基苯其） 甲基-1Η·吡唑'4-基]丙歸酿胺 產率：57〇/〇 〇 盔 Λ a 。 热色稜晶。熔點：199-200°C (由乙酸乙醋-己 烷再結晶）。 實施例 6 (2E)-3-[5-(3-氯笨基曱基-1H-吡唑基]-N、[4《二曱基 膦基甲基）笨基]丙烯醯胺 產率· 39%。無色稜晶。熔點：248_249t (由乙酸乙酿·己 h再結晶）。 t施例7 315128 189 200416029 (2£)3[5-(3-氣苯基>1_甲基—1^_批唑_心基]_>^[4^二乙基 膦基曱基）苯基]丙烯醯胺 率 。概色稜晶。炫點：2 1 4 - 2 1 6 cC (由乙酸乙®旨-己 烷再結晶）。 貫施例8 (2E) 3-[5-(4^ 氯笨基）-1-甲基- 1H-吼唑-4-基]-N-[4-(二甲基 膦基甲基）苯基]丙烯醯胺 產率· 61% °無色稜晶。熔點：209-210°C (由乙酸乙酯-己 统再結晶）。 貫施例9 (2E)-3-[5-(4'氯苯基）]•曱基 _1H•吡唑基]_N_[4_(二乙基 膦基曱基）苯基]丙烯醯胺 產率· 45 %。無色稜晶。熔點：2丨7·2丨8艺（由乙酸乙酯-己 烧再結晶）。 施例1 0 (2£)-&[4-(二曱基膦基曱基）苯基]-3-(1-曱基-5-苯基-1^1-0比哇-4 -基）丙稀酸胺 產率：20%。無色稜晶。熔點：2 19-220°C (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 1施例11 (2£)_^[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-(1-曱基-5_笨基-1}1-吡唑-4 -基）丙烯醯胺 產率·· 61。/。。無色棱晶。熔點：239_24〇它（由乙酸乙酯一己 烧再結晶）。 ]90 315128 200416029 實毯例1 2 (2E>N-[4-(二曱基膦基甲基）苯基；曱基-5·[心（三氣 曱基）苯基]-1Η-Π比。坐-4-基}丙稀醯胺 產率：49%。無色稜晶。熔點：212-213〇c (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 例 1 3 (2Ε)-Ν-[4-(:乙基膦基甲基）笨基]_3_{1_甲基_5_[4《三氟 甲基）苯基]-出，°坐-4-基}丙烯醯胺 產率·· 5 8 °/〇。無色稜晶。炫 夂曰 ^點：200-20 1 °C (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 實施例1 4 (2E)-N-[4-(二甲基膦基甲 一甲基）本基]-3-[5-(2-氟苯基）-^曱基 -1H-吡唑_心基]丙烯醯胺 產率：6 7 %。無色稜晶。 。 —$ Λ丄、 4』·· 220-221 °C (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 i施例1 5 :):二(::基二基甲基)笨基”縣^ 比 I ]丙焊SI胺 熔點 238-240eC (由乙酸乙酯-己
BB 產率：43%。無色稜 烷再結晶）。 f施例]6 (2E)冬[5-(4-;臭苯基 膦A甲某^ I 1H-吡唑—基公1[4-(二曱基 ^基曱基）本基]丙烯醯胺 產率·· 5 7%。叙 …、夂日日。、力容點·· 21 2-21 4t：(由乙酸乙酯-己 315128 】91 200416029 少元再結晶）。 17 (2E)-3-[5-(4-溴笨基曱基]H_吡唑·心基]-N_[4q二乙基 科基曱基）苯基]丙稀醯胺 產率· 52%。無色稜晶。熔點·· 229-23]rc (由乙酸乙酯-己 燒再結晶）。 复jM列1 8 _ (2E)-N-[4-(—甲基膦基曱基）笨基]-3·[1-曱基K1-萘基）- 1Η-吼唑_4_基]丙烯醯胺 產率· 3〇/°。無色稜晶。熔點：207-209°C (由乙酸乙酯-己 垸再結晶）。 复座例1 9 (2Ε)-Ν_[4_(二乙基膦基曱基）笨基]-3-[1-曱基卜萘基）- 嗤-4-基]丙稀醯胺 產率· JJ%。無色稜晶。熔點·· 229-231°C (由乙酸乙酯-己 _ 燒再結晶）。 例 20 (2Ε>Ν_[4气二甲基膦基甲基）苯基]-3-[5-(3-氟苯基）-：u曱基 1 H- D比哇-4-基]丙稀醯胺 產率：35%。無色稜晶。熔點：224_226〇c (由乙酸乙酯-己 少完再結晶）。 复座例2 1 (2E)-N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]·3·[5·(3·氟苯基）·】·曱基 IH-Dt卜坐冰基]丙烯醯胺 192 315128 200416029 產率· 56 /〇。热色稜晶。熔點：205-206°C (由乙酸乙酯 烷再結晶）。 t已 一甲基膦基甲基）笨基]-3-[1_甲基-5-(4-甲基笨 -4 -基]丙稀酿胺 無色稜晶。熔點：207-209°C (由乙酸乙心 曰一己
Ajfe 例 22 (2E)-N-[4-(. 基）-1H-D比。坐 產率：58% $元再結晶）。 复皇例23 (2E)-N-[4-(二乙基膦基曱基）笨基卜3_[卜甲基_5_(4—曱基笨 基）-1Η-吡唑-4-基]丙烯醯胺 產率：57%。無色稜晶。熔點：243-245 °C (由乙酸乙酯 燒再結晶）。 _ 赏施例24 (2£)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基_1]9[-批唑-4-基]->^{44(5、甲 基-氧化物基_1，3,2-二氧雜膦基己環基）曱基]苯基}丙烯 產率：36%。無色稜晶。熔點：253_254^ (由乙酸乙酽 烷再結晶）。
Ajfe 例 25 烯醯胺 (2Ε)-Ν-{4·[(5,5-二曱基-氧化物基二氧雜膦基己環- 2-基）曱基]苯基卜3-[5-(4-氟笨基曱基_1H—吡唑_心美]丙 產率：6 9 %。無色稜晶。：)：容點：2 7 1 - 9 7 3。(：（由7仏 田乙酸乙酯-己 少元再結晶）。 315128 】9: 200416029 實施例26 (2E)-N-{4-[(4,6-二曱基-氧化物基—^义二氧雜膦基己環_ 2-基）曱基]苯基卜3-[5-(4-氟苯基）_1_甲基_1]9[_1]比唑_4_基]丙 稀S盘胺 產率：62%。無色稜晶。熔點：25〇-252〇c (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 實施例27 ㈣善{4-[(5_ 丁基·5•乙基·2•氧化物基:氧雜鱗基 己環-2-基）曱基]苯基卜3_[5_(肛氟苯基）_卜甲基^札吡唑-心 基]丙炼醯胺 產率·· 5 3%。無色稜晶。熔點：22〇_222t：(由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 貫施> 4歹》1 2 8 (2E)-N-[3-(—乙基膦基曱基）笨基]_3_[5彳心氟笨基卜1·曱基 -1H-吡唑-4-基]丙烯醯胺 _產卞· 76/〇。热色稜晶。炫點：1 70-1 72°C (由乙酸乙酷-己 烷再結晶）。 例 29 (E)N[2(—乙基膦基曱基）笨基卜(心氟苯基）_卜曱基 -1H-吡唑-4-基]丙烯醯胺 產率65/。热色稜晶。熔點：168」69t (由乙酸乙酯·己 烧再結晶）。 兔基例30 (E) N [4 (― 丁基膦基曱基）笨基卜㈠-氟笨基）曱基 194 315128 200416029 ”唑冰基]兩烯醯胺 產率：50%。無色固體。 NMR (CDC1) δ · 〇r, • 0.89 (6H，t，J = 7Hz)，1·3].4 (4H，m)， 5 1.65 (4H，m)5 3 u (2H，d，J==2i $ 叫，3 78 (3H，s)， 〇 (4Hi m)5 6·35 (m，d，J=15 Hz)，7.18-7.38 (6H，m)， 7·40 (1H，d，J=l5 Hz)，7·51 (2H，d，J = 8. Hz)，7.66 (1H，s), 7-82 (1H? s). i施例31 (2E)-N44*"(—乙基膦基）苯基]_3-[5-(4-氟苯基）-卜曱基-1H-D比唾_心基]丙烯醯胺 產率· 6%。無色稜晶。熔點·· 1?4-176。(：（由乙酸乙酯-己烷 再結晶）。 皇Jfe例3 2 (2£)養{4-[2-(二乙基膦基）乙基]笨基}-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-D比唑-‘基]丙烯醯胺 產率1 9 乂無色稜晶。少谷點：1 5 7 - 1 5 8。(3 (由乙酸乙酯-己 燒再結晶）。 例 33 (2E)-N-[4-(二乙基膦基甲基）_2_曱基苯基]_3_[5_(4-氟苯 基l·!-曱基-1H-吼唑基]丙烯醯胺 產率·· 50〇/。。無色稜晶。熔點：154]55t(由乙酸乙酿-己 燒再結晶）。 复jM列34 麥，例36製造之（2E)-3〜[1 —苄基_5兴‘氟笨基）_1H』比 315128 195 200416029 。坐基]丙烯酸與（2E)小[卜苄基氟苯基）-ih-吡唑冰 基]丙烯酸之混合物（25 0毫克），卜羥基]H-1，2,3-苯并三唑 水合物（142毫克），1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二醯亞 胺鹽酸鹽（178毫克），4-胺基苄基膦酸二乙酯（283毫克）及 N，N-二曱基曱醯胺（20毫升）之混合物於室溫攪拌14小 時。反應混合物倒入1N鹽酸水溶液，該混合物以乙酸乙 酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸氫鈉洗滌，然後以飽 _ 和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物接受;δ夕膠管柱 層析術，由乙酸乙酯抽提分獲得（2£)_3-[1-苄基-5-(4-氟苯 基）-1Η-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]丙烯醯胺 (1 06毫克），呈無色粉末。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得 無色棱晶。炼點· 207-208。(3。 實施例3 5 (2幻-3_[1一苄基-3-(4-氟苯基）-1]^吼唑-4-基]->^[4-(二 乙基膦基甲基）苯基]丙烯醯胺（242毫克），係呈無色粉末， _ 由實施例34所得之（2£)-3-[1-〒基-5-(4-氟笨基）-111-吡唑- 4-基]-N-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]丙烯醯胺隨後抽提分 獲得。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點： 199-200〇C。 實施例36 (2E)-N-[4_( —曱基膦基甲基卜2_曱基苯基卜3_[卜乙基_5‘（4_ 氟苯基）-1 H-吡唾-4-基]丙烯醯胺 產率· 7j%。灰頁色稜晶。熔點：1 87- 1 89。〔（由乙酸乙酯一 己烧再結晶）。 3 96 315128 屬416029
Ajld列 31 (2Ε)-Ν-[4-(二乙基膦基甲 氟笨基）-1 Η-D比嗤-4-基]丙 產率：74%。灰黃色稜晶 己烷再結晶）。 基甲基苯基]-3-[1-乙基-5-(4- 埽酸胺 °、嫁點：22 6-227°C (由乙酸乙酯- 复展J列3 8 ()3 [5 (4 t苯基)」，夂二曱基吡唑基]善[肛( 甲基鱗基曱基）·2-甲基苯基]丙歸酿胺 產率·· 70%。灰黃色稜晶 己烷再結晶）。 溶點：195-198°C (由乙酸乙酯-
列 3 9 (叫队[4-(二乙基膦基甲基）—2•甲基笨基]ι[5务氣苯 基二曱基吡唑基]丙烯醯胺產卞· 16 Λ。灰黃色稜晶。熔點：1 59- 1 60°C (由乙酸乙酯_己少元再結晶）。貫施例4 0 (2E)-3 -(5 - 3# p 曾乂基―1，曱基JH-D比唑_4 一基）-N-[4-(二甲基膦 基曱基）苯基]丙烯醯胺
產率：19%。灰黃色固體。 NMR (CDC13) 0 · 1 9 1 RWinTT 」* 1.2-1.85 (i〇H? 2.7-3.0 (1H? m)5 3.15 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.65 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.15 (1H, d, J=l5 9 Hz)j ? 17 8 (7H> m) 貫施例4 1 (2E)-3-(5-環己基 〜曱基吡唑j基卜N-[4-(二乙基膦 197 315128 200416029 基曱基）苯基]丙烯醯胺 產率：13%。灰黃色固體。 ， NMR (CDC13)(5 : 1.2-1.85 (16H，m), 2·70·3·00 (1H，m)， 3.13 (2H? d? J = 21.5 Hz)? 3.65 (3H5 s)? 3.95-4.1 (4H5 m)? 6.15 (1H? d? J=16 Hz)? 7.1-7.8 (7H? m). 實施例42 (2E)-N- [4-( 一曱基鱗基曱基）苯基]-3-[5-(2-D夫喃基曱基 φ -1 Η-吡唑_4-基]丙烯醯胺 產率：72%。無色稜晶。熔點：2〇1_2〇2^ (由乙酸乙酯—己 烷再結晶）。 實施例4 3 (2E)-N-[4-(二乙基膦基曱基）笨基]-3-[5气2-呋喃基>^曱基 -1Η - D比哇-4 -基]丙稀酸胺 產率：84%。無色稜晶。熔點：195_196CC (由乙酸乙酯·己 烷再結晶）。 φ f施例44 (2E)-N-{4-[(5·丁基·5_乙基氧化物基_丨，3,2•二氧雜膦喃_ 2-基）曱基]苯基卜3-[5-(2 一咲喃基）小甲基m心基]丙 烯醯胺 產率· 8 8 % 〇 辛箱：b 咖 …、巳杈日日^合點：20 1-2021：(由乙酸乙酯-己 烧再結晶）。 复基例4 5 UE)-N-{4-[(一乙基膦基）（甲氧基）甲基]苯基卜3·[5_(4_氟 苯基l·]-甲基L4_基]丙烯醯胺 315128 】98 200416029 產率：60%。無色稜晶。熔點：200-202cc (由乙酸乙酯-己 少元再結晶）。 貫施例 46 (2E)-N-{4-[(二乙基膦基）（羥基）甲基]苯基卜3·[5_(4_氟苯 基）-1-甲基-1Η、0比唑-4-基]丙烯醯胺 產率：15%。無色稜晶。熔點：194]9yc (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 t施例47 (2E)-3-[5-(4 -氟笨基甲基 口比唑 _4_ 基]-N-{4-[(2_ 氧 化物基-4,7_二氫二氧雜磷雜罩-2-基）甲基]苯基}丙 烯醯胺 產率：65%。無色稜晶。熔點：169_17rC (由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 實施例48 (2E)-N44-[(苄氧羰基）硫烷基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲 基-1H-吼哇-4-基]丙烯醯胺 產率：36%。無色固體。 NMR (CDC13)5 ： 3.78 (3H? s)5 5.24 (2H? s)5 6.27 (1H3 d5 J=15.5 Hz)5 7.15-7.3 (4H? m)5 7.3-7.4 (6H? m)3 7.5-7.6 (2H? m)? 7.61 (2H? d? J-8.5Hz)? 7.83 (1H? s). 貫施例 49 (2E)-3-[5-(心氟苯基•甲基口比唑-4-基]-N-{4-[羥基 (2-吼咬基）曱基]笨基）.丙烯醯胺 產率：23%。灰黃色晶體。 199 315128 200416029 NMR (CDC1)(5 : 3·75 (3H，s)，5·30 (1H，寬 s)，5.72 (1H，s)， 6.27 (1H，d，J二 15.5 Hz)，7.1-7.4 (9H，m)，7.40 (1H, d， J=15.5Hz)? 7.5-7.65 (3H? m)? 7.80 (1H? s)5 8.5 6 ( 1 H? d? J = 5Hz). 實施例 50 (2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H -卩比哇-4-基][輕基 (6-甲基-2-吼啶基）曱基]苯基}丙烯醯胺 φ 產率：68°/〇。無色晶體。 NMR (CDC1)(5 : 2.59 (3H? s)? 3.74 (3H? s)? 5.81 (1H? s)? 6.52 (1H5 d? J=15.5 Hz)? 7.14 (1H? d? J=15.5Hz)? 7.3-7.65 (11H，m)，7·89 (1H，s)5 8.03 (1H，寬 s)，10.06 (1H，s). 實施例5 1 (2E)-N-{4-[(T氧羰基）硫烷基]笨基卜3_[5彳4-氟苯 基）-卜曱基-1H-D比唑-4-基]丙烯醯胺（488毫克），3-(氯甲 基）-心丙基-4H-1，2,4_三唑（24〇毫克），in氫氧化鈉水溶液 φ (3毫升）及乙醇（3〇毫升）之混合物於室溫攪拌3小時。反應 混合物經濃縮，倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有機層以水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得（2E)-3-[5-(4-氟笨 基:μι -曱基-1H-口比唑-4-基]-N-(4 - {[(4-丙基-4HM，254-三。坐一 3-基）曱基]硫基}苯基）丙細酿胺（310毫克，65%)，呈灰黃 色晶體。 NMR (CDC13)(5 : 1.00 (3H，t，J = 7Hz)，1.8-1.95 (2H，m)5 3·77 (3H，s)，3·97 (2H，t，J = 4.19 (2H，s)5 6·34 (1H5 d5 J-15.5 Hz)5 7.15-7.4 (8H? m), 7.51 (1H? d, J-8.5HZ)? 7.7g 315128 200 200416029 (1H，s)5 8·02 (1H，寬 s)5 8·〇8 (1H，s)· 實施例52 (2£)-3-[5-(4-氟笨基）-1-曱基-11'1-〇比唾-4-基]-；^(4-{[(4-丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基）曱基]硫基}笨基）丙烯醯胺 (96毫克），間氯過苯曱酸（4〇毫克）及四氫呋喃（3毫升）之混 合物於室溫攪拌3小時。反應混合物藉HPLC濃縮及純化， 獲得（2Ε)-3-[5-(4-氟苯基）-卜曱基-1Η-吼唑_4一基]_]^(4_ {[(4-丙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基）甲基]亞磺醯基}苯基）丙烯 醯胺（36毫克，37%)，呈灰黃色晶體。 NMR (CDC13)(5 : 0.96 (3H? t5 J = 7Hz)? 1.7-1.9 (2H? m)? 3.79 (3H? s)? 3.98 (2H? t5 J = 7.5Hz)5 4.21 (1H5 d5 J = 9 Hz)? 4.32 (1H? d5 J = 9Hz)? 6.34 (1H? d5 J-15.5Hz)? 7.2-7.5 (8H5 m)5 7.73 (1H，d，J = 7·82 (1H，s)，8·01 (1H，寬 s)5 8.14 (1H? s). 實施例5 3 以實施例52之相同方式，但間氯過苯曱酸用量為6〇 宅克’合成（2E)-3-[5_(4 -氟苯基）-1-曱基- HD比唾>4 -美] N-(M[(4-丙基-4h-i，2,4-三唑冬基）曱基]石黃醯基}笨基）丙 稀酸胺。 產率：30%。灰黃色晶體。 NMR (CDCl)o ： 1.05 (3H? t? J = 7Hz)? 1.9-2.0 (2H? m)? 3 79 (3H，s)，4·18 (2H，t，J:7.5 Hz)，4.64 (2H，s)，6·37 (1H，d
J二 15.5Hz)，7.2J.45 (6H，m)，7.5-7.6 (2H，m)，7.7-7.8 (3H m)5 8·24 (1H，s)· ’ 201 200416029 實施例5 4 (2E)-N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]·3_[3_(4_氟苯基）_卜曱基 -1H-吡唑-心基]丙烯醯胺 產率· 60% °灰黃色稜晶。熔點：1 97- 198。(：（由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 f施例5 5 (2E>N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-1-甲基 _ -1H-吡唑-5-基]丙烯醯胺 產率：74%。灰黃色稜晶。熔點：Π8_139^ (由丙酮-己烷 再結晶）。 -貫施例 5 6 (2Ε)-Ν-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[4·(4_氟笨基）]•曱基 -1H-□比唑-3-基]丙烯醯胺 產率：62%。灰黃色稜晶。熔點：2〇3-2〇4。〇(由丙酮-己烷 再結晶）^ # 复Ife例5 7 N-[4-( 一乙基膦基曱基）苯基]-3_[5_(4_氟苯基）·]_曱基— 吡唑-4-基]丙醯胺 產率：53%。無色稜晶。熔點：i43]44t (由丙酮-己烷再 結晶）。 复_座例58 N~[4-(二曱基膦基曱基）苯基]_3-[5-(4 -氟苯基）-1-曱基-1H- 11比10坐-4 -基]丙酿胺 產率：47%。無色稜晶。熔點：(由丙酮—己烷再 202 315128 200416029 結
實施例5 3[5-(4-氯苯基）_1-甲基_11^吡唑_4_基]^_[4_(二乙基膦基 曱基）苯基]丙酸胺 產率：53%。無色晶體。 NMR (CDC1)(5 : 1.24 (6H5 t5 J-7Hz)? 2.53 (2H? t? J = 7Hz)5 2·82 (2H，t，J = 7Hz)，3·10 (2H5 d，J = 21.5Hz)，3.73 (3H，s)5 3.95 4.1 (4H，m)，7.17 (1H，dd5 J=i.5/8.5Hz)，7.2-7.3 (2H， )’ 7·37 (2H，d，J = 8.5Hz)，7·4-7·5 (4H5 m)5 7.72 ( 1 H5 寬 s) 免施例6 0 (E) N {4_[(2,4_二酮基-；l，3_噻唑啶·5_基）甲基]苯基卜 [5y氟笨基）小甲基]心比唾|基]丙烯醯胺 產卞· 5*3%。無色稜晶。熔點：149_丨5〇。〇(由丙酮-己烷再 結晶）。 (2Ε)_Ν-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]氟苯基）-1H-咪 唑—5 —基]丙烯醯胺 彥 率 · /- 〇
、 0 無色棱日日。炼點.165- 1 66C (由丙i同·《異丙_ (2£)~4‘（二曱基膦基甲基）苯基]-3-[1-(4-氟苯基比 唑基]丙烯醯胺 產率· 62°/〇。無色稜晶。熔點：1〇8_1〇9°c (由曱醇-水再結 203 315128 200416029 實施例63 (2E)-N-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]-3-[l-(4-氟苯基）-1H-咪唑-5-基]丙烯醯胺（92毫克），5%鈀-碳（100毫克）及乙 醇（1 0毫升）之混合物於室溫，於大氣壓之氫氣氣氛下攪拌 3小時。反應混合物經過濾，有機層濃縮獲得N-[4-(二乙 基膦基曱基）苯基]-3-[1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-基]丙醯胺 (60毫克，65%)，呈無色固體。 φ NMR (CDCl)o : 1.24 (6H? t? J = 7Hz)? 2.63 (2H? t? J = 7Hz)? 2.92 (2H? t? J = 7Hz)? 3.10 (2H? d? J = 21.5Hz)? 3.9-4.1 (4H? m)? 6.94 (1H? s)? 7.15-7.25 (4H? m)? 7.25-7.35 (2H? m)? 7.39 (2H, d5 J = 8Hz)，7.53 (1H，s)5 7.86 (1H，寬 s). 以實施例63之類似方式，合成實施例64、67及68 之化合物。 實施例6 4 [ζμ(二甲基膦基曱基）苯基卜3-[1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑-5-φ 基]丙醯胺 產率：63%。無色固體。 NMR (CDC1)(5 : 2.64 (2H? J = 7Hz)? 2.91 (2H5 t? J = 7Hz)? 3.12 (2H? d? J-21.5Hz)5 3.64 (3H? s)5 3.6 8 (3H? s)? 6.94 (1H? s)? 7.15-7.25 (4H? m)5 7.25-7.3 5 (2H? m)? 7.41 (2H5 d? J = 8Hz)，7·53 (1H，s)5 8.11 (1H，寬 s). 實施例65 (2£)->^[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-41·!-]，2,4-三唑-3-基]丙烯醯胺 204 315128 200416029 產率：64%。無色棱晶。熔點：217-218°C (由丙酮-異丙醚 再結晶）。 實施例66 (2£)*^-[4-(二曱基膦基甲基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-411-1，2,4-三唑-3-基]丙烯醯胺 產率：81%。無色稜晶。熔點：於250°C或以上分解（由曱 醇-丙酮再結晶）。 NMR (CDC1)5 : 3.21 (2H? d? J = 21.5Hz)5 3.5 7 (3H? s)5 3.62 (3H? s)? 7.08 (1H? d? J=15.5Hz)? 7.2-7.4 (3H? m)? 7.4-7.7 (6H5 m)5 8.90 (1H，s)5 10.46 (1H，寬 s)· 實施例67 N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-411-152,4-三 °坐-3 ·基]丙S&胺 產率：77%。灰黃色固體。 NMR (CDC1) δ : 1.24 (6H，t5 J = 7Hz)，3.0-3.1 (4H，m)5 3.10 (2H? d? 1 = 21 Hz)? 3.9-4.1 (4H? m)? 7.15-7.3 (4H? m)? 7.3-7.4 (2H? m)? 7.48 (2H? d? J = 8.5Hz)? 8.21 (1H5 s)? 8.8-9.0 (1H? m) · 實施例6 8 N-[4-(二曱基膦基曱基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-411-15254-三 唑-3-基]丙醯胺 產率：54%。灰黃色固體。 NMR (CDC1) 〇 : 3.0-3.1 (4H? m)? 3.11 (2H, d? J-2 1.S Hz), 3.64 (3H，s)P 3.67 (3H，s)，7.] 5-7.3 (4H，m)，7·3-7·4 (2H，m)， 205 315128 200416029 7·48 (2H，d，J = 8.5Hz)，8·20 (1H，s)5 9.22 (1H，寬 s)· 實施例69 (2E)-N-[4-(二乙基鱗基曱基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基）-l，2,3_ 噻二唑-4-基]丙烯醯胺 產率：45%。灰黃色固體。 NMR (CDC1) 5:1.30 (6H? t? J = 7Hz)? 3.15 (2H? d5 J = 21.5Hz)? 4.05-4.2 (4H5 m)? 7.15-7.3 (4H5 m)? 7.4-7.5 (2H? m)? 7.5-7.6 • (2H，m)5 7.65-7.75 (2H，m)5 9·29 (1H，寬 s). 實施例70 (2£)-^^[4-(二曱基膦基曱基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基）-411-噻二唑-4-基]丙烯醯胺 產率：54%。灰黃色晶體。 NMR (CDC1)5 : 3.20 (2H? d? J = 22Hz)? 3.71 (3H? s)? 3.75 (3H5 s)? 7.2-7.3 (4H? m)? 7.4-7.5 (3H? m)? 7.58 (2H? d? J = 8.5Hz)，7.73 (1H，d，J=15Hz)，8·06 (1H，寬 s)· φ 實施例7 1 (2E)-N-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-1,2,3 _ 噻二唑-5-基]丙烯醯胺 產率：37%。灰黃色稜晶。熔點：1 73- 1 75 1。（由丙酮-己 烷再結晶）。 實施例72 (2£)->^[4-(二曱基膦基曱基）苯基]-3-[4-(4-氟苯基）-41·!-1，2,3-噻二唑-5-基]丙烯醯胺 產率：53%。灰黃色稜晶。熔點：]96-]97°C。（由丙酮-己 206 315128 200416029 烷再結晶）。 實施例73 (2E)-N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基 -1H-唯嗤-4-基]丁 -2-烯醯胺 產率：65%。灰黃色晶體。 NMR (CDC1) 5 : 1.23 (6H? t? J-7Hz)? 2.2 9 (3H5 s)? 3.1 0 (2H5 d? J = 21.5Hz)5 3.70 (3H? s)? 3.95-4.15 (4H5 m)? 5.78 (1H? s)? 7.1-7.4 (7H? m)? 7.4-7.5 (2H? m)? 7.64 (1H? s). 實施例74 N-[4-(二乙基膦基甲基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁醯胺 產率：68%。無色晶體。 NMR (CDC1) 5:1.2-1.3 (9H? m)5 2.4-2.6 (2H5 m)? 3.10 (2H5 d5 J = 21.5Hz)，3.15-3.25 (1H，m)，3.68 (3H，s)，3.95-4.1 (4H， m)5 7.1 -7·2 (4H，m)，7·2-7·3 (2H，ni)5 7·34 (2H，d，J = 8.5Hz)， 7.48 (1H? s). 7.5-7.6 (1H? m). 實施例75 (2Z)-N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]-3-[5-(4-曱氧基苯基）-1-曱基唑-4-基]丙烯醯胺 產率：76%。無色稜晶。熔點：1 87- 1 88°C。（由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 實施例7 6 (2Z)-N-[4-(二曱基膦基曱基）笨基卜3-[5-(4-曱氧基苯基yL· 曱基-lH-吼唑-4-基]丙烯醯胺 207
3)5128 200416029 產率：76%。無色稜晶。熔點：172_173t。（由乙酸乙酯 己烷再結晶）。 ^ 實施例7 7 (2Z)-N-[4-(二乙基膦基曱基）苯基]_3_[5_(4_氟笨基曱美 -1H-吡唑-4-基]丙烯醯胺 土 產率：68%。無色稜晶。熔點：208-209t。（由乙酸乙t 己烷再結晶）。 φ 實施例78 以實施例之類似方式，製造（2E)-3-[5 —(扣氟笨 基卜卜曱基-1H-吡唑-心基卜1(心{[(卜丙基咪唑基） 曱基]硫基}笨基）丙稀酸胺。 產率：65%。灰黃色非晶形。 NMR (COC\)6 ： 0.97 (3H? t? J-7Hz)5 1.8-1.9 (2H? m)5 3.77 (3H? s)? 3.92 (2H5 t5 J-7Hz)5 3.97 (2H? s)? 6.33 (1H? d5 J^l5.5Hz)? 6.67 (iH? s)? 7.15^7.4 (7H? m)? 7.4^7.45 (2H? m)? φ 7.51 (1H? d? J-8.5Hz)5 7.78 ( 1 H? s)? 7.95-8.05 (1H? m). 實施J^LZ·^ 乙氧戴基氧基）-3-[4-({(2E)各[5-(4邊苯基）小曱 基]H-吡唑-4-基丙醯基）胺基）苯基]丙醯胺（42〇毫 克），1，8-二氮雜雙環[54〇卜7-十一烯（266毫克）及乙腈（ι〇 耄开）之心6物於至溫攪拌1小時。反應混合物經濃縮及以 乙酸乙S曰稀釋。混合物依次以丨N水性鹽酸溶液、水及飽 和鹽水洗1。有機層以無水硫酸鎂脫水及濃縮，獲得 + 2 3‘二s同基十3·丨辱唑啶一5_基）曱基]苯基}_3_ 208 3J5]28 200416029 [5-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-D比哇 77%)，呈無色晶體。 ‘基]丙烯醯胺（293 毫克 NMR (CDC1)(5 ·· 2·95-3.2 (2H m) 3 7" V m)5 3.74 (3H? s)5 5.15.5 25 (lH，m)，6.52(iH, d，J=15.5Hz) · ·υ^7.2 (3H? m)5 7.35.7 6 (6H，m)，7.89(1H，s)，1〇.〇4(1Hs),ii7〇(iH ·6 實K列80 · N-[4-( —乙基膦基曱基）苯基卜3-(ι 丙醯胺 *"—本基-1Η - 口比t»坐 +基） (由乙酸乙酯_ 產率· 9 2 %。無色稜晶。炼點：1 5 ί 5 $ 己烷再結晶）。 复_施例8 1 N-[4-(乙氧羰基曱基）苯基]_3_π，5_二笨基―丨札吡唑-^基） 丙醯胺 產率：92%。無色稜晶。熔點· 。（由乙酸乙醅 己烷再結晶）。 f施例82 N-[4-(曱氧羰基）苯基卜3·(1，5-二苯基-1H-〇比唑-4-基）丙酿 胺 產率·· 9 7 %。無色稜晶。熔點：1 9 6 -1 9 7 °C。（由乙酸乙酿一 己烷再結晶）。 .貫方包例8 3 N-[4_(乙氧羰基曱基）苯基二苯基-]^^比唑-4 -基）丙醯胺（0·76克），1N氫氧化鈉水溶液（5毫升）及乙醇（5 毫升）之混合物於5 〇 °C攪拌3小時。反應混合物倒入1Ν鹽 209 315128 200416029 酸水溶液，過濾收集沉澱晶體，以水洗滌及脫水，獲得 心{[3-(1，5-二苯基-1H-D比唑-4-基）丙醯基]胺基}苯基）乙 酸。 產率：94%。無色稜晶。熔點：199-20TC。（由乙酸乙酯-己嫁再結晶）。 免施例84 以實施例83之類似方式，製造4-{[3-(1，5-二苯基-1H-_ 吡唑-4-基）丙醯基]胺基}苯甲酸。 產率：93%。無色稜晶。熔點·· 254-256°C。（由丙酮-己烷 再結晶）。 f施例8 5 於（2E)-3-[5-(4-氟苯基甲基-iH-批唑-4-基]丙烯酸 (0.50克）’ N，N-二曱基曱醯胺（0.05毫升）及四氫咲喃（15毫 升）之混合物内於室、溫逐滴加入草醯氯（〇 · 3 〇克）。反應混合 物於室溫攪拌30分鐘及濃縮。所得殘餘物，‘（5-丙基> φ〗，3,4-曙二哇冬基）曱基]苯胺（〇·48克）及N，N-二曱基乙醯 胺（20毫升）之混合物内於室溫攪拌2小時。水倒入反應混 合物内’该混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以1N鹽 酸、飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫 水及濃縮獲得（2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-i -曱基吡唑-4_ 基]-N-{4-[(5-丙基琴二唑·2_基）曱基]苯基）丙烯醯 胺’王無色晶體（0.8 1克，產率9 1 %)。由丙酮-己烷再結晶 獲得無色稜晶。熔點：154_i55t。 以實施例85之類似方式，製造實施例86—】〇8所述化 2)0 3]5]28 200416029 合物。 貫施例8 6 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基]-N-{4-[(5-酉同基-4,5 - 一鼠-1%二哇-2-基）甲基]苯基}丙稀 醯胺，呈無色晶體（產率83%)。其由丙酮-己烷再結晶獲得 無色稜晶。熔點：262-263°C。 實施例87 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-1H-四唑-5-基曱基]苯基]丙烯醯胺，呈灰黃色晶體（產率 84%)。其由丙酮-曱醇再結晶獲得灰黃色稜晶。熔點·· 252-253〇C。 實施例8 8 獲传（2E)-N-{4-[2-[(5 -乙基-1，3,4-嗜二。坐-2-基）乙基] 苯基}-3-[5-(4 -氟苯基）-1-曱基-1H-吡唑基]丙烯醯胺，呈 無色晶體（產率93%)。其由乙酸乙酯—己烷再結晶獲得無色 稜晶。熔點：1 67-1 68°C。 實施例8 9
BB 獲得（2Ε)_3_[5_(4·氣苯基）_^甲基]札吡唾_4_基]_冰 H-[2-(1，3,4_嘻：。坐_2·基）乙基]苯基}丙稀醒胺，呈無色晶 體(產率87%)。其由乙酸乙^己烷再結晶獲得無色稜 熔點：177-178DC。
獲得（2E)-N-{4-[2-(2-乙基-；[3 π金， 丞，萎唑〜心基）甲基]苯基 (4-氟笨基）-1>甲基-1H』比唑〜4〜其1;^ μ t 曰曰 & 土 — I ]丙烯醯胺，呈無色 3】5]28 211 200416029 體（產率74%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。 熔點：190-191 °C。 實施例9 ] 獲得（2Ε)-3-[5-(4·氟苯基）-1-曱基比唑-4-基]-N- {4-[2-(1，3-噚唑-4-基）乙基]苯基}丙烯醯胺，呈無色晶體（產 率65%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點： 211-212〇C 〇 會實施例92 獲得（2E)-3-[5-(4-氟笨基）小曱基]Hn心基]善 171-172°C。 實施例93 [4-(1，3♦坐_4_基甲氧基）苯基}丙稀酿胺，呈無色晶體（產 率㈣。其由丙酮-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點： ^獲得㈣善Μ.乙基-…塞^基）甲氧基]苯
厂二[5-(4’本基甲基·1Η·°比。坐-4-基]丙稀1E胺，呈奔 =體（產率97%)。其由丙鋼-己烧再結晶，獲得無色棱晶。 少谷點：9 8 - 9 9 °C。 例 94 獲得（2E)-3-[5-(4—氟笨基 u / J T 基-ΙΗ-吡唑-4-基 μΝ- [4-(1，3,4-Π等二哇-2-基曱氧美）穿装 (產車7_ ^ 虱基）本基]丙烯醯胺，呈無色晶骨 獲得無色棱晶 (產率76%)。其由乙酸乙龍-己烷再結晶 熔點：1 54-1 55。(：。 日日 -1 比唾-4-基]-N- 3J5128 212 200416029 {4-[(4-曱基-1,3-噚唑-2-基）曱基]苯基 ^ 甘& ^ 土 }丙烯醯胺，呈無色晶 月豆（產率6 8%)。其由乙酸乙酯一二里 ,. /、内基_再結晶，獲得益 色稜晶。、熔點：220-221 °C。 …、 實施例96 曱基-1H-D比。坐-4-基] ’呈無色晶體（產率 ’獲得無色稜晶。熔點： 獲得（2E)-3_[5-(4 -氟苯基）β1· [4-(口比。定-2-基曱基）苯基]丙烯醯胺 8 7%)。其由乙酸乙醋-已烷再結晶 215-216〇C。
實施例97 獲得（2E)-3-[5-(4-蠢絮 |、1 m ， 本基）-1-甲基-1H-D比ϋ坐-4-基]-Ν- Η-[(5-甲基]，3,4-曙二唾_2_基）曱氧基]苯基}丙稀釀胺，】 無色晶體（產率74%)。其由丙酮_己烷再結晶，獲得無色杀 晶。熔點：117-118°C。 實施例98 名又％ (2E)-N-{4_[(4·乙基十3·噚唑j·基）甲基]苯基卜3·
[5·(4-氟苯基）-1-曱基-1Η_吡唑_心基]丙烯醯胺，呈無色晶 體（產率88%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色稜晶。 熔點：174-175°C。 實方[例9 9 獲知（2E)-N-{4-[(2 -乙基—噻唑基）曱基]苯基卜3_ [5-(4-氟苯基）-1-曱基吡唑基]丙烯醯胺，呈無色晶 體（產率3 5%)。其由丙__己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔 點：178-179°C。 100 213 315128 200416029 後付（2E)-3-[5-(4-氟苯基甲基_1H-吡唑—心基 {心[(2-曱基-1，3-噻唑、基）曱基]笨基丨丙烯醯胺，呈無色晶 體（產率63%)。其由丙自同_己烧再結晶，獲得無色稜晶。熔 點：192-193°C。 實1例101 獲得（2E>3-[5<4'氟笨基）-1-曱基-1H-口比唑-4-基]-N- {4-[(1-曱基-1H-四唑〜基）曱基]笨基丨丙烯醯胺，呈無色晶 月且（產率3 2%)。其由丙酮·己烧再結晶，獲得無色棱晶。溶 點：243-244°C。 豈^例102 - 1H-吼唑-4-基卜N- 丙烯醯胺，呈無色 ’獲得無色稜晶。 獲得（2E)-3-[5-(4_氟苯基甲基 晶 熔 {4-[(2-甲基_2H-四。坐基）甲基]笨基\ 體（產率96%)。其由丙酮_己烷再結晶 點：159-161。。。 曰曰 1¾例 103
獲得（2E)-N-{M(1_ 乙基 [5-(4 ^ ^ ^ 1 ^ ^ 四 A_5-基）曱基]苯基}-3- 鼠本基）-1-曱基-1Η·吡唑 ς7〇/, ^ ^ 丞J丙烯醯胺，呈無色晶 月且（產率87%)。其由丙酮_己烷再处曰 點：206-207Τ：。 、、'°日日，獲得無色稜晶。熔
Aju列 104
獲得（2E)-N-{M(2_ 乙基 _2H
[5-(4 i ^ A 1 Ψ A 基）曱基]苯基}-3 ^ 齓本基）-1-曱基吡唑Μ〜 ^ ^ ^ λ 〇/ \ -d- 1 丙~酸胺，呈無色晶 熔 Μ產率61%)。其由丙__己烷再妗曰^ 點：1 8 7 - 1 8 8^ s獲得無色稜晶 315128 214 實施例1 Ο 5 獲得（2E)-3-h。斤 (心新戊基笨基二:二笨父”基―1— 酸乙t己烷再杜曰^ £然色曰曰體(產率27%)。其由乙 、、，獲得無色棱晶。炫點：-心。。。 獲得（2E)d吖5 Μ^ * ^ ‘鼠本基）-卜曱基-1Η-Ι]比唑基;μΝ_
(2-酮基-2,3-二氫 4 λ 贫、，_ ^ J 嗜。坐_6·基）丙稀酿胺，呈無色晶 、由四氫呋喃-己烷再結晶，獲得無色稜晶。 少谷點·〉3 0 0 C 〇 實施例107 尸獲得（2E)-N、[4一（1>笨并嗜嗤_2•基甲基）苯基]小κ (4-亂苯基）-1-曱基—nu•基]丙_胺，呈無色晶體 (產率5 0 /〇)其由丙酮_己垸再結晶，獲得無色棱晶。炼點 1 95- 1 96〇C。 f施例108 獲得（2Ε)-Ν-[4-(1Η-笨并咪唑基曱基）苯基— (4-氟苯基）-1-曱基-1H_吡唑-4_基]丙烯醯胺，呈無色晶體 (產率56%)。其由N，N-二曱基甲醯胺-水再結晶，獲得無色 棱晶。炼點· > 3 0 〇 C。 f施例109 (4-胺基苯基）乙酸乙酯（0.88克），（2E)-3-[5-(4 -氟苯 基）-1-甲基-1H -□比。坐-4-基]丙稀酸（1.0克）， 1，2,3-苯并三唑水合物（0.81克），1-乙基-3-(3-二曱基胺基 丙基）曱二醯亞胺鹽酸鹽（1.02克）及N，N—二曱基曱醯胺（3〇 215 315128 200416029 毫升）之混合物於至溫授拌1 5小時。水倒入反應混合物 内，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以1N鹽酸、 飽和水性碳酸氫納及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 濃縮獲得[4-({(2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基] 丙-2-烯醯基}胺基）苯基]乙酸乙酯，呈無色晶體（1.49克， 產率89%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔 點：177_178〇C。 以實施例1 〇 9之類似方式，製造實施例丨丨〇 _丨2 4所述 化合物。 實施例11 〇 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基-1H-吡唑冰基] {4-[(3-曱基-2,4-二酮基-i，3-噻唑啶-5·基）曱基]笨基}丙稀 酸胺’呈無色晶體（產率6 5 %)。其由丙酮-己烧再結晶，獲 得無色稜晶。熔點：228-229°C。 貫施例 111 獲得（2E)-N-[(3 -乙基-2,4-二酮基-1,3-噻唑啶基）甲 基]笨基卜3-[5-(心氟苯基）曱基-1H-吼唑-4-基]丙烯驢 胺，呈無色晶體（產率40%)。其由丙酮-己烷再結晶，獲得 無色稜晶。溶點：2 1 4 - 2 1 5 。 實施例1 1 2 獲得4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）“H-吼唑—4-基]丙_2·烯 S藍基}胺基）苄基膦酸二乙酯，呈無色晶體（產率5 〇%)。其 由乙酸乙酯-己烷再結晶，獲得無色棱晶。炫點：]8卜1 p °C 〇 一 3.15128 216 200416029 實％例11 3 獲得（2Ε)-Ν-{4-[2-(4-乙 |， V G基4,3-噻唑-2-基）乙基]苯基}-3-[5-(心氟苯基）-1-甲基』 比唾-4-基]丙烯醯胺，呈無色晶 體（產率38%)。其由乙酸乙酯p ^ ~〜已烷再結晶，獲得無色稜晶。 熔點：200-201 °C。 實施例11 4 獲得（2E)-3-[5-(4_氟笨基）十甲基_則卜坐_4_基]-n_ [M2-經基-2-甲基丙基）笨基]丙稀酿胺，呈無色晶體（產率 89%)。其由乙酸乙酯-己烷 凡再結晶，獲得無色稜晶。熔點： 1 88- 1 89〇C。 實施例 115 獲得（2E)-N-[4-(2-乙其 〇、， G基·2·羥基丁基）苯基]-3-[5-(4-氟 笨基）-1 -曱基-1 卩比唾—4-其ί不β . &暴]丙：％醯胺，呈無色晶體（產率 5 5 %)。其由丙酮-己燒再紝曰 丹、'，σ日日’後得無色稜晶。熔點：1 5 (Μ 5 1 V。 實施例11 6 獲付（2E)-3-[5j心氟苯基卜丨·曱基」⑽比唑·心基卜^ {4-[(5_曱基-1，2,4-噚二唑基）曱基]苯基丨丙烯醯胺，呈灰 汽色日日妝（產率57%)。其由丙酮·己烷再結晶，獲得無色稜 晶。炫點：1 8 3 -1 8 4。〇。 實施例11 7 獲付（2E)-N-(t{[乙醯基（甲基）胺基]曱基}苯基）_3_[5一 (‘氟苯基:hi-曱基—]H_吡唑—4_基]丙烯醯胺，呈無色晶體 (產千5 8%)。其由丙酮—己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點： 217
315128 200416029 192-193〇C。 實施例11 8 獲得（2E)-N-{4-[(5-乙基]，2，心噚二唑基）甲基]苯 基卜3-[5-(4-氟苯基）-卜甲基-1只-0比唑-4-基]丙烯醯胺，呈無 色晶體（產率5 1 %)。其由丙S同-己烷再結晶，獲得無色稜晶。 熔點：1 50-1 52°C。 實施例11 9 獲得（2E)-3-[5-(4-氟笨基曱基-1H-吡唑-心基 {4-[(4 -曱基-5-酮基- 4,5-二氫·ι，3,4-曙二唑-2-基）曱基]苯 基}丙稀酿胺’呈無色晶體（產率54%)。其由丙酮-己烧再 結晶，獲得無色稜晶。熔點：2 〇 〇 - 2 〇 1。 實施例1 2 0 獲得（2Ε)-Ν-{4-[(4 -乙基 酮基 二氫 _ΐ53,4-1]等二 唑-2-基）甲基]苯基卜3 _ [5气‘氟笨基卜卜曱基·ιΗ_吡唑-心基] 丙烯醯胺，呈灰黃色晶體（產率73%)。其由丙酮-己烷再結 _晶，獲得無色稜晶。、溶點：149七代。 實施例2 1 r, ^ 既本基）-1-曱基-1H』比唑-4-基]-N- [4-(2-’基丙基）苯基]丙 布^&月女，呈灰音色晶體（產率 17。/。）。其由丙酮一己烷再紝曰“已日日妝（產卞 ^。 "日日’獍得無色稜晶。熔點：1 86-1 87 實施例1 2 2 獲得（2E)-3-[5~(4 (3-曱基-2-酮基-2,3-二 氣束基曱基-1H-吼唑-4-基]-N-氣]^〜笨并曙唑-6_基）丙烯醯胺，呈 315128 218 200416029 ’獲得 灰黃色晶體（產率56%)。其由四氫呋喃-己垸再辞 無色稜晶。熔點：265-266。(：。 實施例123 獲得（2E)-N-{4-[(4,5-二曱基-L3-噻唑_2_基）曱基]笨 基}-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1扎吡唑-4-美1兩|^;^^ 丞』丙~醯胺，呈無 色晶體（產率56%)。其由乙酸乙酯-己烧再处曰 訂、、、°曰曰，獲得無色 稜晶。炫點：210-21 It：。 實施例1 2 4 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基_]^_吡唑_4_基], [4-(4,5,6,7-四氫]，3_苯并喧唾_2_基曱基）笨基]丙^酿胺， 呈灰黃色晶體（產率73%)。其由丙酮-己烷再結晶，獲得無 色稜晶。熔點：205-206DC。 … 實施例125 4-乙基硝基苄基）4,3-噻唑（〇.5〇克），5%鈀碳 (〇·=克）及^四氫呋喃（30毫升）於大氣壓之氫氣氣氛接受催 化還原。藉過濾去除催化劑，濾液經濃縮。 ⑽-3仰i笨基）小甲基-則⑷如二;；4物9, 克），1-羥基苯并三唑水合物（0 .46克），丨_乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（〇.58克）及'象 二曱基曱醯胺（10毫升）之混合物於室溫攪拌15小時。水倒 入反應混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以 0.1Ν鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫 酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管杈層析術，由己烷— 乙酸乙酯（]:5, ν/ν)抽提分獲得（2Ε)_ν—(4·[(4—乙基 2)9 315128 200416029 唑-2-基）甲基]苯基卜3-[5•(心氟苯基卜丨―曱基“仏吡唑_[基] 丙烯醯胺，呈無色晶體（〇·35克，產率39%)。其由丙酮_已 烧再結晶獲得無色稜晶。熔點：211-212。〇。 以實施例125之類似方式，製造實施例126·ΐ3〇所述 化合物。 實施彳I 1 2 6
獲得 2-[4-(U2E)-3_[5_(4_ 氟苯基）小曱基 _iHn4_ 基]丙-2-烯醯基}胺基）〒基]_1，3_噻唑_4_羧酸乙酿，呈無色 曰曰 一體（產率23。/〇。其由四氫咲喃·己燒再結日曰曰，獲得無色棱 。熔點：1 89-190°C。 實施例1 27 -1H-D比哇-心基卜N-}丙烯醯胺，呈灰黃色 晶，獲得無色稜晶。 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基曱基 {4-[(心曱基-i，3-噻唑-2-基）曱基]笨基 晶體（產率3 1 %)。其由丙酮-己烷再結 熔點：2 1 7-2 1 8°C。 128 獲得（2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1_曱基 τ丞>1H —吡唑-肛基 _ {心（1，3-苯并噻唑-2-基）曱基}苯基}丙 /叼钸S&胺，呈灰普辛曰 體（產率2 2 %)。其由丙酮一己坑再結曰 口日日，後得盔多耪曰 點：2〇9-21(TC。 十…、邑杈日日。熔 列 129
獲得_冬[5·(4_氟苯基）小甲基-]H|坐w]N 陳二C基曱基)苯基]丙稀酿胺，呈灰黃色晶體 (產率6 3 %)。其由丙酮—己烷再結晶，联〜^ ^ 又奸恶色稜晶。熔點： 315128 220 200416029 223-224〇C。 實施例1 3 0 獲得（2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1 -甲基_ 1H•吡唑·4_基]^_ { 4 - [ 2 - (1，3 -唾。坐-2 -基）乙基]苯基}丙烯驗胺，呈灰黃色晶體 (產率24%)。其由乙酸乙__己烧再結日日日，獲得無色棱晶。 熔點：201-202t：。 膏施例1 3 1 氟苯基）小曱基_1H_吼唑冰基]丙 -2-乙烯醯基}胺基）〒基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯（〇·52克）， 1Ν氫氧化鈉水溶液（2毫升），四氫呋喃（2毫升）及乙醇 毫升）之混合物於5(TC攪拌30分鐘。添加1Ν鹽酸（2毫升） 及水至反應混合物，過濾收集沉澱晶體，獲得2_[4 — ({(2Ε)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基心士吼嗤冰基]丙冬稀醯基} 胺基）苄基l·1，3-噻唑羧酸，呈無色晶體（o.q克；產率 80%)。其由丙酮·己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：226_227 〇C。 實毯^例Π2 -2 -稀醯基}月女基）卞基l· 1，3 -噻哇-4 -窥酸（〇 · 2 4克），1 -經基-lH-l，2,3-苯并二唑氨錯合物（0.12克），^乙基_3-(3-二曱基 胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（0·15克）及队小二曱基甲醯 胺（5耄升）之此合物於室溫攪拌3日。水倒入反應混合物 内，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以〇.丨Ν鹽酸、 飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及 22] 315128 200416029 濃縮，獲得2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基吼唑-4-基]丙-2-烯醯基}胺基）苄基]噻唑羧醯胺，呈無色 曰曰體（0.21克；產率88%)。其由丙酮-己烷再結晶獲得無色 稜晶。熔點：1 5 9 -1 6 0 °C。 實施例1 3 ' [4-({(2Ε)-3-[5-(4-1 苯基）-i 一曱基-1H-D 比口坐-4-基]丙-2 -乙稀酿基}胺基）苯基]乙酸乙酯（1.33克” in氫氧化鈉水 _溶液（5毫升），四氫呋喃（5毫升）及乙醇（5毫升）之混合物於 5〇 C攪拌1小時。添加1 ν鹽酸（5毫升）及水至反應混合 物，過濾收集沉澱晶體，獲得[4_({(2Ε)·3·[5-(4-氟苯基）-^ 曱基-1H-吡唑-4-基]丙-2-乙烯醯基}胺基）苯基]乙酸，呈無 色晶體V 1 · 1 4克；產率9 1❻/。）。其由丙酮-己烧再結晶獲得無 色稜晶。炫點：245-246°C。 實施例]34 於[4'({(2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-i一曱基-1H-0比唑_心基]丙 • 乙烯醯基）胺基）苯基]乙酸（0.4〇克），4-曱基嗎啉（0.14 克）及四氫D夫喃（10毫升）之混合物内於〇 °c逐滴加入氯碳酸 異丁酯（0·2〇克）於四氫呋喃之溶液毫升）。反應混合物於 (TC授拌1小時，過濾去除不溶性物質。濾液於添加至 肼水合物（〇 · 2 8克）與四氫D夫喃（1 〇毫升）之混合物。反應混 合物於〇 C攪拌1小時，添加飽和水性氯化銨至反應混合 物。沉〉殿晶體經過濾獲得無色晶體。所得晶體原丙酸三乙 酷（0.58克），曱烷磺酸（〇 〇2克）及四氫呋喃〇 〇毫升）之混 合物回流加熱1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，有機 222 315128 200416029 層依次以餘和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂脫水及濃縮。所得殘餘物接受矽膠管柱層析術，由乙酽 乙酯-甲醇（20:1，v/v)抽提分，獲得乙美 1，3,4-噚二唑-2-基）甲基]笨基卜3_[5-(4-氟笨基甲基一 1H-吡唑_心基]丙烯醯胺，呈無色晶體（〇 24克，產率η%)。 其由丙酮-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：i以]Μ t。 !施例1 3 5 於[4-({(2E)-3-[5_(4_氣苯基）小甲基_m_Dn心基]丙 -2-烯醯基}胺基）苯基]乙酸（5.5克）’ 4_甲基嗎啉〇·9ι克） 及四氫呋喃（100毫升）之混合物内於〇t逐滴加入氯碳酸異 丁酯（2.98克）於四氫呋喃之溶液（1〇毫升）。反應混合物於 室溫攪拌1小時，過濾'去除不溶性物質。渡液於代逐滴 添加至肼一水合物（3·63克）及四氫呋喃（3〇毫升）之混合 物。反應混合物於攪拌2小時，及加入飽和水性&^化 氫鈉。沉澱晶體藉過濾收集獲得（2E)_3_[5_(4_氟苯基）_卜曱 基-1H-吼唑_4^]_Ν_[4·(2-肼基_2_酮基乙基）苯基]丙烯醯 胺’呈灰黃色晶體(4.97克’產率87%)。其& ν，ν_二曱基 曱醯胺-水再結晶，獲得無色稜晶。熔點：273_274t：。 f施例1 y (2Ε)1[5-(4-氟苯基）小曱基]·1Η•吡唑j基卜則心 (2-肼基-2-酮基乙基）苯基]丙烯醯胺（〇·5〇克），原乙酸三乙 δ曰（〇.6j克），曱烷磺酸（〇 〇25克）及四氫呋喃（1〇毫升）之混 乙酸乙酯稀釋，依次 ’以無水硫酸鎂脫水 合物回流加熱1小時。反應混合物以 以飽和水性碳酸氫納及飽和鹽水洗條 315128 223 200416029 及濃縮。殘餘物接受矽膠管柱層析術，由乙酸乙醋_甲醇 (1⑼:〇-2〇:1，V/V)抽提分，獲得（2Ε)_3_[5·(4-氟苯基）小甲 基]-1Η-吡唑基卜Ν_{4_[(5_曱基巧允肛噚二唑_2_基）甲基] 苯基}丙烯酿胺，呈灰黃色晶體（0·25克，產率46%)。其由 乙酸乙酯-己烷再結晶獲得灰黃色稜晶。熔點：ι 5丨_丨52它。 實施例 [4-({(2£)-3-[5彳4-氟苯基）-1-曱基_111-吼唑-心基]丙_ _ 2_乙烯醯基}胺基）苄基]胺基曱酸第三丁酯（2.0克）及4N鹽 酸於乙酸乙酯（8〇毫升）之混合物於70°C攪拌15小時。沉 殿晶體藉過濾收集，以乙酸乙酯洗滌。1N氫氧化鈉水溶液 (5 0毫升）添加至所得晶體（〇.3 0克），混合物以乙酸乙酯-四 氫呋喃萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水 及濃縮，獲得（2E)_N-[4-(胺基甲基）苯基]-3-[5气‘氟苯 基）-1-曱基-1H-D比唑-心基]丙烯醯胺，呈無色晶體（〇18 克）。其由乙酸乙_己纟元再結晶獲得無色禮晶。溶點： _ 20 卜202〇c。 實施例1 3 8 [4-({(2E) - 3-[5-([氟苯基曱基唯唑基]丙― 2-烯醯基}胺基）苄基]胺基曱酸第三丁酯（2.0克）及4Ν鹽酸 於乙酸乙酯（8 0毫开）之混合物於7 0 °C擾拌1 5小時。沉殿 晶體藉過濾收集，以^酸乙醋洗滌。三乙基胺（〇·39克）於 室溫添加至所得晶體（1 .00克）於N，N_二曱基乙醯胺之溶液 (]0毫升）。反應混合物於室溫攪拌3 0分鐘，及加入丙醯氯 (0.27克）。反應混合物又於室溫攪拌2.5日。水倒入反應 224 315128 200416029 混合物，該混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層依次 以0· 1N鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水 硫酸鎂脫水及濃縮，獲得（2E)-3-[5-(4-氟笨基曱某卜丨屮 吡唑-4-基}-1{4-[(丙醯基胺基）甲基]苯基}丙烯醯胺，呈無 色晶體（0.51克）。其由丙酮-己烷再結晶獲得無色棱晶。熔 點：271-272〇C。 以實施例138之類似方式，製造實施例ΐ39_ι42所述 化合物。 實施例 139 獲得（2E)-3-[5-(4-氟苯基）」_曱基_m_吡唑_4_基卜N_ {4-[(異丁醯基胺基）曱基]苯基}丙烯醯胺，呈灰黃色晶體。 其由丙酮-己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點：258_2591。 實施例1 4 0 獲得（2Ε)-Ν-{4-[(丁醯基胺基）曱基]苯基}·3_[5_(4_氟
本基甲基-1HJ比κ基]丙烯醯胺，呈灰黃色晶體。其 由丙酮-己：)：兀再結晶，獲得無色稜晶。熔點：⑼。^。 實施例1 4 I 獲得（2Ε)-3-[5-(/μ氟笨基）_卜曱基_1Η_吡唑-心基卜… (4-{[(3-甲基丁醯基）胺基]甲基}苯基）丙烯醯胺，呈灰黃色 晶體。其由丙酮-己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點·· 226_227 〇c。 實施例142 獲~ M_[4-({(2E)-3-[5-(4 -轨苯基）小甲基比唾冬 基]丙-2-烯醯基}胺基）节基]〒醯胺，呈無色晶體。其由丙 225 315128 200416029 酮-己烷再結晶，獲得無色稜晶。熔點：250-25 TC。 實施例143 一甲基月女（2M四氫〇夫喃溶液，ι·7毫升），[4-({(2E)-3 -[5-(4-氟苯基）-1-曱基吼唑-4-基]丙-2-烯醯基}胺基） 笨基]乙酸（0.70克），1-羥基」ιυ，、苯并三唑水合物（〇 35 克），1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（〇 44 克）及Ν，Ν-二曱基曱醯胺（2〇亳升）之混合物於室溫攪拌15 _小時。水傾倒入反應混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。 有機層依次以1Ν鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗 滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管杈層析 術'，由乙酸乙酯-曱醇（2〇:1，ν/ν)抽提分，獲得（2E),y4 [2-(二曱基胺基）-2-酮基乙基]苯基卜3 _[5气4_氟苯基'曱 基-1H-吼峰—4-基]丙烯醯胺，呈無色晶體（〇·36克，產率 49%)。其由丙酮-二異丙基醚再結晶獲得無色稜晶。 209-2WC。 ·· ⑩實施例144 二曱基胺（0.17克），[4_({(2Ε)_3_[5-(4-氟苯基甲基 -1HH4-基]丙1烯醯基}胺基）苯基]乙酸（〇 7〇克），】土 羥基-1Η-1，2,3-苯并三唑水合物（0·35克），卜乙基一 曱基胺基丙基）曱二醯亞胺鹽酸鹽（〇·44克）及Ν，Ν-二曱 曱醯胺（20毫升）之混合物於室溫攪拌15小時。水傾倒入^ 應混合物’該混合物以乙酸乙6旨萃取。有機層依次二反 鹽酸、飽和水性碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌，以無水硫醆釭 脫水及濃縮。殘餘物接受矽膠管杈層析術，由乙 二鎂 315]28 226 200416029 甲醇（20:1，v/v)抽提分，獲得（2E)-N-{4-[2-(二乙基胺基）-2-酮基乙基]苯基卜3-[5-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H-D比。坐-4-基]丙 烯醯胺，呈無色晶體（0·48克，產率62%)。其由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：1 75-1 76。(：。 實施例145 於（2E)-3-[5-(4 -氣本基甲基-1Η-Π比唾-4-基]丙稀酸 (3 5.0克），乙腈（24 5毫升）及二曱基曱醯胺（0175毫升）之 混合物内於40-45°C加入亞磺醯氯（11 ·4毫升），混合物攪拌 1小時。然後於5°C加入4-胺基节基膦酸二乙酯（36.3克）， 進一步逐滴加入二異丙基乙基胺（6 1.9毫升）。混合物於室 溫授拌1小時。添加1N氫氧化納水溶液（14 〇毫升）來中和 反應混合物，再加水（472.5毫升）。混合物於室溫攪拌1小 時。過濾收集沉澱晶體，以30%乙腈洗滌獲得[4-({(2E)_ 3-[5-(4 -氟苯基）-卜曱基-1H-D比唑-4-基]丙-2 -乙烯醯基}胺 基）T基]膦酸二乙_ (61.5克，產率92°/。）。 所得晶體籍加熱溶解於90%乙醇，於60-65 °C加入溫 水，以攪拌加入種晶，混合物冷卻至室溫獲得晶體。熔點： 208-209〇C。 實施例146 4-胺基〒基膦酸二曱酯（258毫克），（2£)-3_[5-(3_呋喃 基；M -甲基-1H』比唑基]丙烯酸（218毫克），卜羥基— 1苯并三唾水合物（]84毫克），1-乙基- 3-(3-二曱基胺基 丙基）曱二醯亞胺鹽酸鹽（230毫克）及N，N-二曱基曱醯胺（8 毫升）之混合物於室溫攪掉隔夜。反應混合物倒入〇. 5 N鹽 227 315128 200416029 酸水溶液内，該混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽 和水性碳酸氫納然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎮）及濃 縮。所得固體由乙酸乙酯··己烷再結晶獲得4-{[(2E)-3-[5· (3-呋喃基）-卜甲基-1H-吼唑-4-基]丙-2-烯醯基]胺基}〒基 膦酸二曱酯（123毫克，產率30%)，呈無色晶晶。其由丙酮 -己烷再結晶獲得無色稜晶。熔點：1 76-1 77°C。 以實施例1 4 6之類似方式，製造實施例1 4 7 -1 5 5戶斤达 _ 化合物。 實施例1 4 7 4-[{(2£)-3-[5-(3-呋喃基）_1一曱基-111-吼唑-4-基]丙-2-烯醯 基}胺基]T基膦酸二乙酯 產率·· 37%。無色晶體。熔點：208-2 10°C (由乙酸乙酯—己 烷再結晶）。 實施例148 4-({(2Ε)-3-[1-曱基气2·噻吩基）_1H』比唑-心基]丙·2•乙烯 φ 酿基}胺基）T基膦酸二曱酯 產率· 24%。無色晶體。溶點：247-248 °C (由乙酸乙酯—己 烧再結晶）。 實施例149 [4-({(2Ε)-3-[1-曱基·5_(2·噻吩基）·1Η』比唑_心基]丙乙 少币Sf基}月女基）卞基膦酸二乙面旨 產率· ·3ΐ°/〇。無色晶體。熔點·· 262_263 〇c (由乙酸乙酯—己 烷再結晶）。 實施例1 5 0 228 315128 200416029 4-({(2Ε)-3-[1-曱基-5-(3-吡啶基）-1-曱基-1HM比唑-4_基]丙 -2-烯醯基}胺基）节基膦酸二乙酯 產率：37%。無色晶體。熔點：211-214°C (由乙醇·乙酸乙 酯再結晶）。 實施例1 5 1 4-{[(2Ε)-3-(1，5-二曱基-1H-D比口坐-4-基）丙-2 -乙稀醯基]胺基} T基膦酸二乙酯 產率：29%。無色晶體。熔點：228-23(rc (由乙酸乙酯-己 烧再結晶）。 實施例1 5 2 4-{[(2Ε)-3-(1-曱基吼唑-4-基）丙_2_乙烯醯基]胺基}苄 基鱗酸二乙醋 產率· 34%。無色晶體。熔點：201-202°C (由乙酸乙酯-己 烧再結晶）。 實施例1 5 3 (2Ε)-3-[5-(4~氟笨基曱基-1H-吼唑-4-基][心（羥基甲 基）苯基]丙稀酸胺 產率· 74% °無色晶體。熔點：1 17-1 18°C (由乙酸乙酯··異 丙醚再結晶）。 實施例1 5 4 ‘[U2E>345 —(4〜氟苯基•曱基比唑_4一基]丙乙烯 醯基}胺基）苄基膦酸二乙酿 產率：74%。非晶形。 NMR (CDCj) δ . 1 .
Jo.].25(6H，t”K0Hz)73.11(2H,d5J = 2].6 229 315128 200416029
m)5 4.46-4.50 (2H? m)? = 15·4Ηζ)5 7·15-7·36 (9H
Hz)，3.76 (3H，s)，3.93-4.08 (4H 5.96-6.02 (1H，m)5 6·15 (1H，d5 J m)? 7.74 (1H? s). 實施例1 5 5 (2E)-N-[4-(2,4_二酮基噻唑吟 Q ^ 土主义-3-基）曱基]苯基}-3_[5_ (4-說苯基）-1-甲基-1H-1]比唾基]丙烯醯胺 產率n#色晶體。熔點：245_24rc (由乙酸乙醋-己
烧再結晶）。 實施例1 5 6 (2E)-3-[5-(4-氟苯基）小甲基]士吼唾冬基]_N_[心（經 基曱基）苯基]丙烯醯胺（8.4克），亞磺醯氯（2 59克）及四氫 呋喃（70毫升）之混合物回流加熱3小時。反應混合物倒入 飽和水性碳酸氫鈉，該混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酉旨 層以水然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得固 體（6.22 克）。於 1,3-Pf 唑啶-2,4-二酮（123·3 毫克）及 Ν,Ν- Φ二曱基甲醯胺（5毫升）之混合物内加入氫化鈉（60%於油， 4 8 · 8宅克）’混合物於室溫授拌3 〇分鐘。所得固體（3 〇 〇毫 克）添加至反應混合物，混合物又於室溫攪拌隔夜。加水至 反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以〇. i Ν 鹽酸、水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘 餘物由乙酸乙酯-己烷再結晶獲得（2E)-N-[4^2,4-二酮基-]噚唑啶-3-基）曱基]苯基}一3-[5-(4-氟苯基）-i - 甲基-iH-口比°坐-4 -基]丙稀酷胺，呈黃色稜晶（132毫克，產率37%)。 熔點：239-24CTC。 230 315128 200416029 以實施例146之類似方式，製造實施例157-158所述 化合物。 實施例157 (2E)-N-[4-(2,5-二酮基-1-咪唑啶基）甲基]苯基卜3-[5-(心氟 笨基）-卜曱基-1H-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：53%。黃色晶體。熔點：249-250°C (由乙酸乙酯-己 少完再結晶）。 f施例1 5 8 (2E)-N-{4-[(2,6-二酮基-卜脈啶基）曱基]苯基卜3-[5-(4-氟 苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：65%。無色稜晶體。熔點：218-220°C (由乙酸乙酯— 己烧再結晶）° 膏施例159 (2E)-3-[5_(4-氟苯基）-1-曱基·1H•吼唑-4-基]丙烯酸 (1.〇克），草醯氯（618毫克），四氫呋喃（6〇毫升）及队义> 曱基曱驢胺（2滴）之混合物於室溫授拌2小時。反應混合物 經濃縮及以N，N-二曱基乙驢胺（5〇毫升）稀釋。加入4_(丨1^ 咪唑-1-基曱基）笨胺（844毫克），混合物於室溫攪拌隔夜。 水倒入反應混合物内’混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 層以水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。所得固體由丙酮_己炼 再結晶彳隻得（2E)--氟苯基曱基“ 士吡唑_心基卜 N-[心（1H4嗤-卜基甲基）笨基]丙稀酸胺，呈灰黃色稜晶 (1 .41 克，產率 86%)。熔點：2l3Ql4t。 以實施例1 46之類似方式，制 '止—“ μ 芦 、衣造實施例16(Μ79所述 315128 231 200416029 化合物。 實施例160 (2E)-N-[4-(2-胺基-2-酮基乙基）苯基]_3-[5_(4-氟苯基卜卜 曱基-1H-口比峻-4-基]丙稀醯胺 產率：46%。無稜晶。熔點：253-255〇c (由乙酸乙酯-異己 烧再結晶）。 實施例161 _ (2E)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基]Η·吼唑冬基卜叫心⑽-吡 哇-1-基曱基）苯基]丙稀酿胺 產率：86%。無色稜晶。炫點：18919rc(由丙嗣己烧再 結晶）。 實施例162 (2E)-3_[5-(4-氟苯基）小曱基 丙基“Η·咪唑-卜基）甲基]笨基}丙烯醯胺 ’、 產率：74%。無色稜晶。熔點
- 71-272 C(由丙酮·己烷 結晶）。 f施例1 6 3 (2E)_3_卜（4_氟苯基）_】·甲基_ιη^4_基⑷ ^2,4 —三。坐-1-基曱基）笨基]丙烯醯胺 產率屬。纟色棱晶。炫點：22 結晶）。 （由丙綱_己烷再 f施例1 64 ~甲基-】Η-吼唑〜4〜基]丙 二哇-5 -緩酸曱_ 1-[4-({(2已）-3_[5-(4-氟苯基）、1 烯醯基}胺基）〒基μ]Η-1，254- 3]5】28 232 200416029 產率：87%。無色稜晶。熔點：203-2 0 5 °C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例165 (2£)-1^(4-乙醯基苯基）-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1^：-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：65%。無色稜晶。熔點：204-20 5°C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例166 (2E)-N-[4-(乙醯基胺基）苯基]-3-[5-(4-氟苯基）-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯醯胺 產率：87%。無色稜晶。熔點：281-282°C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例167 (2E^3-[5-(4-氟苯基）-l·曱基-lE^吼唑-4-基]-N-[4-(2-羥基 乙基）苯基]丙烯醯胺 產率：85%。無色稜晶。熔點·· 19 8-200t (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例168 (2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-11^吼唑-4-基]->1-(4-曱基笨 基）丙稀驢胺 產率：85%。無色稜晶。熔點：1 78- 1 80°C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例169 (2E)-3-[5 -（4-氟苯基）-1-曱基-1H-H比唑-4-基]-N-[3-（羥基曱 315)28 200416029 基）苯基]丙烯醯胺 產率· 42%。無色稜晶。熔點：1 3…丨3 2。〇 (由丙酮·己烷再 結晶）。 實施例170 4-({(2E)-3 一 [5 —(4-氟苯基）-1-曱基-ΙΗ-口比唑-4-基]丙-2-烯醯 基}胺基）卞基胺基曱酸第三丁酯 產率· 69%。無色稜晶。熔點：222-223°C (由丙酮-異丙醚 _ 再結晶）。 實施例1 7 1 (2£)->^{4-[(4-乙基-1『咪唑-1_基）曱基]苯基]_3-[5-(4-氟 笨基）-1-甲基-1H-□比唾-4-基]丙烯醯胺 產率· 30% °無色稜晶。熔點：22本226。(：(由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例172 (2Ε)·Ν·{4·[(556-二曱基-1H-苯并咪唑-1-基）曱基]苯基卜3-魯[5~(4_氟笨基）-1-曱基-1Η-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：74%。無色稜晶。熔點：279-28〇°c (由丙酮-曱醇再 結晶）。 f施例173 (2E)-3-[5-(‘ 氟苯基曱基-1H-吼唑-4-基]-N-{4-[(2-曱 基“ H-苯并咪唑-基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率·· 5 8%。無色稜晶。熔點：263-264°C (由丙酮-曱醇再 結晶）。 t施例 174 234 315128 200416029 > --氟苯基）-：U甲基]H-咄唑-4-基]-N-{4-[羥基 (苯基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率：50%。盔耷扶b “ …、色枚日日。烙點：192]95t (由乙酸乙酯再結 晶）。 1施例175 (2E)-N-(4-卞基苯基）ι[5_(4遠苯基w·甲基]H•吼唾冰 基]丙烯醯胺 產率：28%。益耷赭曰 a …、色I日日。t點：226-227〇c (由丙酮·己 結晶）。 f施例176 ()3 [5 (4氟笨基）·κ甲基，·吼嗤j基]善[心（旧一吲 唑_ 1-基甲基）笨基]丙烯醯胺 產率：7 1 %。無色稜晶。烷 。 · 146-148 C(由丙酮-己烷再 、结晶）。 f施例177 (2E)- N-[4-(lH-l 9 3-¾ ϋ - ^ ，一，本开二唾-1-基曱基）苯基]-3-[5-(4•氟 本基）-卜曱基-1Η-Π比σ坐-4-其1a L 土 4 I ]丙烯醯胺 產率· 41%。益奔赫曰 h …、色棱日曰熔點：226-227T：(由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例178 叫3-[5-(4-氟笨基）小甲基，勒_4_基]善[4-(2間 。坐-2 -基甲基）笨基]丙烯酿胺 產率：53%。益声猜曰 丨.々 …、日日^點：23]-232。(：（由丙酮·己烷再 結晶）。 335128 235 200416029 實施例179 (2Ε)-Ν-[4-(2Η-1，2,3-苯并三唑-2-基甲基）苯基]-3-[5-(4-氟 苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：50%。無色稜晶。熔點：222-223〇c (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例180 (2E)-3-[5_(4 -氟笨基）-1一曱基—^吼。坐·心基]丙烯酸 _ (1·0克），草醯氯（260毫克），四氫呋喃（10微升）及N，N-二 曱基f醯胺（2滴）之混合物於室溫攪掉3 經濃縮及以㈣二甲基乙酿胺（10毫升）稀釋。加:4_胺基 苯甲酸乙酷（482毫克），混合物於室溫攪拌3小時。反應混 合物倒入0.1N鹽酸水溶液内，該混合物以乙酸乙醋萃取。 乙酸乙酷層以飽和水性碳酸氯納洗梅，然後以飽和鹽水洗 滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。所得固體由丙酮-己烷再结晶， 獲得4_({(2Ε)_3_[5_(4_氟苯基）小甲基斗坐_4•基]丙_2_ •烯醯基}胺基）苯曱酸乙酷（810毫克，產率84%)’呈無色針 晶。熔點：202-203。(：。 以實施例180之類似方式，製造實施例181_2〇6所述 化合物。 實施例1 8 1 (2E)-N-[4-(胺基磺醯基）笨基卜3_[5_(4•氟苯基）_]·曱基」屮 口比。坐-4 -基]丙烯酷胺 產率：39°/。。灰黃色稜晶。熔點：3〇〇 —3〇5。〇(分解穴由丙_ -異丙醚再結晶）。 315128 236 200416029 實施例182 (2E)-3-[5-(4 -氟苯基）4 -曱基吼唑-4-基]-Ν·[4-(羥基苯 基）丙烯醯胺 產率：65%。無色棱晶。熔點：259-260T：(由乙酸乙酯-己 烷再結晶）。 實施例183
4-({(2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1β甲基— HD比唑-4-基]丙-2 -乙烯 醯基}胺基）苄醯胺 產率：76%。無色稜晶。熔點：276-278Τ：(由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例184 (2Ε)-ο-[5-(4 -氟苯基）小曱基-1Η一吼唑_心基]-Ν-[2-(羥基甲 基）苯基]丙稀酿胺 產率· 22%。無色稜晶。熔點：u9_12〇c>c (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例1 8 5
(2E)_N例1H_苯并味唾基曱基）苯基]_3私（4_氟苯基 1-甲基-1Η-吡唾-4-基]丙烯醯胺 。炫點：2 4 3 - 2 4 4 °C (由丙酮-己烧 產率：79%。灰黃色稜晶 再結晶）。 實施例1 8 6 (2E)-3-[5-(4 -氟苯基〜甲基 205-206°C (由乙酸乙酯一己 口比°坐-基）乙基]笨基}丙^希驢胺 產率：82%。無色稜晶。熔點： 315128 237 200416029 少完再結晶）。 實施例187 (2E)小[5-(4_氣苯基）小曱基]Hn心基]善{4·[2_(ιη· 啼吃-1-基）乙基]苯基}丙烯醯胺 產率.71%。無色稜晶。熔點：16〇]62。(：(由乙酸乙酯_己 少完再結晶）。 實施例1 8 8 _4-{[4-({阳）-3-[5-(4-氟笨基）小曱基_1]9[』比唾_4_基]丙_2_ 乙烯醯基}胺基）苄基]胺基卜肛酮基丁酸乙酯 產率· 57%。無色稜晶。熔點：195_197它（由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例189 (2Ε)養{4-[(乙酸胺基）曱基]笨基卜3七·⑷敦苯基卜卜甲基 -1Η-吡唑-4-基μ丙烯醯胺 產率：62%。益务德β 。卜…咖 …、色ί夂日日^谷點：233-234。(：（由丙酮-己烷再 •結晶）。 實施例190 (2E)-3-[5-(4 -氟笨基）_^曱 丙烯醯胺 基-1H』米哇小基）曱基]苯基} 產率· 6 3 % 〇益务接b 。松机 …、文日日^合點：23 2-2 3 3。(：（由乙醇-己烷再 結晶）。 實施例1 9 1 (2E)_N-{4-[(2 -乙基-1H-咪唑笨基）-】-甲基-1 Η - Π比哇—4 -基] ―1 —基）甲基]苯基 丙烯醯胺 }-3-[5-(4-氟 315)28 200416029 產率：56%。無色稜晶。熔點：237-23 8 °C (由乙醇-己烷再 結晶）。 實施例192 (2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-111-吼唑-4-基卜>^[4-(心嗎啉 基曱基）苯基]丙烯醯胺 產率：75%。無色稜晶。熔點：202-203 °C (由乙醇-己烷再 結晶）。 實施例193 (2E)-3-[5-(4-氟苯基）-l-曱基-lH-吼唑-4-基]-N-[4-(レ吼咯 啶基曱基）苯基]丙烯醯胺 產率：25%。無色稜晶。熔點：192-193 °C (由乙醇-己烷再 結晶）。 實施例194 (2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H-〇比唑-4-基]-Ν-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基曱基）苯基]丙烯醯胺 產率：50%。無色稜晶。熔點：25 2-25 3 °C (由乙醇-己烷再 結晶）。 實施例1 9 5 (2E)-3-[5-(4-氟苯基）_l-甲基-lH-吼唑-4-基]-N-[4-(lH^咪 °坐-1-基）苯基]丙浠酸胺 產率：10%。無色稜晶。熔點：23 8-2 39 °c (由乙醇-乙酸乙 S旨再結晶）。 實施例]9 6 (2E)-3-[5-(4 -氟笨基）-]-曱基-1H-唯唑-4-基]-N-[4-(2H- 239 315128 200416029 1，2,3-三哇-2-基甲基）苯基]丙烯醯胺 產率·· 74¾。無色稜晶。熔點· (由乙酸乙酯_己 烷再結晶）。 實施例1 9 7 (2Ε)-3-[5-(4·氟苯基甲基吼唑-4-基][心（1H-吼 哇-1 -基）苯基]丙烯酿胺 產率：63%。灰黃色稜晶。熔點：2〇〇_2〇1艺（由乙酸乙酯_ Φ 己烷再結晶）。 實施例198 (2Ε)-3-[5-(4-|^ 苯基）甲基 哇-2 -基甲基）笨基]丙稀酿胺 -1H-吼唑-4-基]-Ν-[4-(2Η-四 熔點·· 210-21TC (由乙酸乙酯- 產率·· 83%。灰黃色稜晶 己烷再結晶）。 實施例199
(2Ε)1[5-(4-氟苯基）]·甲基韻·吼 唑-1-基曱基）笨基]丙烯醯胺 少谷點：Ο ^ ^ Ί A °n / 1 C (由乙酸乙酯一己 產率：7 8 %。無色稜晶 烷再結晶）。 實施例200 (2E)-345-(4-氟苯基>^ )丄甲基-1H-吡唑一4一基
(羥基甲基咪唑―^基 ' J ^ ^ . 〇〇0/ _ . ^ 土 j本基）丙烯醯胺 產率· J 8 /〇。幾色稜晶。 )。 ”’ · 一9-230°C (由丙酮-己烷再 貫方包"(列 2 01 315128 240 200416029 (2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-lH-吼唑-4-基]-N-{4-[(5-曱 基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基}丙烯醯胺 產率：50%。無色稜晶。熔點：260-2 61°C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例202 (2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1_曱基-111-吼唑-4-基]-义{4-[(4-曱 基-1H-咪唑-1-基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率 5 7 A 無色棱晶。fe*點· 2 0 2 - 2 0 3 C (由丙§同-己烧再 結晶）。 實施例203 PELN-Hjdj •二氧化基_心硫嗎啉基）曱基]苯基卜一 (4-氟笨基）-Κ曱基_1H_吡唑—基]丙烯醯胺 產率· 73%。無色稜晶。熔點：237_238^ (由丙酮-己烷 結晶）。 几 實施例 (2E) j [5-(心氟苯基卜卜曱基·1Η_吡唑_心基卜N_[心（‘亡 基）笨基]丙歸醒胺 產率：76〇/〇。無色稜晶。熔點：l64_i65£>c (由乙酸乙 烷再結晶）。 ^ 實施例 ()(4笨甲醯基笨基(4 -氟苯基）-i_曱基·1H卜卜 °坐-4_基]丙烯醯胺 匕 ίΐ、82%。無色棱晶。熔點：ιι〇·ιΐ2°〇(由丙嗣-己燒再 315128 241 200416029 實施例2 0 6 (2Ε)-3-[5-(4-氟苯基）小曱基_1Η-哦唑-4-基；|-Ν-[4-(苯基磺 酿基）苯基]丙稀酿胺 產率：6 1 %。無色稜晶。焰:點·· 1 6 9 -1 7 2 C (由丙酮-己烧再 結晶）。 實施例207 (2Ε)-3-[5-(4-氟笨基戶卜甲基“Η-吼唑-4-基]-Ν-[4-(羥 φ 基曱基）笨基]丙烯醯胺（8.4克），亞磺醯氯（2·59毫升）及四 氫咲喃（7 0毫升）之混合物回流加熱3小時。反應混合物倒 入飽和水性碳酸氫鈉，該混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯層以水然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得 固體（6.22克）。此固體（1.〇克），硫代甲氧化鈉（0.57克）及 Ν，Ν-二曱基曱醯胺（1〇毫升）之混合物於40°C攪拌14小 時。反應混合物倒入〇. 1 N鹽酸水溶液内，該混合物以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸氫鈉洗滌，然後以 Φ 飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物接受矽膠管 柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（2: 1-1 : 1，v/v)抽提分，獲得 (2E)-3-{ 1-曱基-5-[4-(曱硫基）苯基]-iH-口比唑冰基}-N-{4-[(曱硫基）曱基]苯基}丙烯醯胺，呈晶體（65〇毫克）。其由丙 酮-己烧再結晶獲得無色稜晶。炫點·· 1 4 5 ] 4 61。 實施例208 (2E)-j»-[5-(4 -氟苯基）-1-甲基·ιη-口比哇》4-基]- N-[4-(經 基曱基）苯基]丙烯醯胺（8.4克），亞項醯氯（2.59毫升）及四 氫呋°南（70毫升）之混合物回流加熱3小時。反應混合物倒 242 315128 200416029 入飽和水性碳酸氫鈉，該混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯層以水然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得 固體（6.22克）。此固體（300毫升），硫代曱氧化鈉（56.9毫 克）及N，N-二曱基曱醯胺（1〇毫升）之混合物於室溫攪拌30 分鐘。反應混合物倒入〇. 1N鹽酸水溶液内，該混合物以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸氫鈉洗滌，然後 以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物接受矽膠 管柱層析術，由己烷-乙酸乙酯（1 ··卜〇: 1，v/v)抽提分，獲得 (2E)-3-[5-[4-(氟苯基）-l-曱基-1H-卩比唑-4-基；μN-{4-[(甲硫 基）甲基]苯基}丙稀醯胺，呈晶體（125毫克）。其由丙酮-己 少完再結晶獲得無色棱晶。炼點：1 6 5 -1 6 8 °C。 以實施例208之類似方式，製造實施例209-214所述 化合物。 實施例209 (2E)_3-[5-(4 -氟苯基）—曱基- HD比哇-4-基]-N-[4-(甲氧基 曱基）苯基]丙稀醒胺 無色稜晶。熔點：1 7CM 7 PC (由丙酮-己烷再結晶）。 實施例210 (2E)-N-{4-[(乙硫基）甲基]苯基卜345-(4·氟苯基曱基_ 1H-□比唑-4-基]丙烯醯胺 無色稜晶。熔點：157] 58 t (由乙酸乙酯-己烷再結晶）。 f施例2 1 ] (2£)-1^{4-[(第三丁硫基）甲基]笨基卜3^5_^4_氟苯基>1_曱 基-]Η - 口比°坐-4·-基]丙烯酿胺 315128 243 200416029 無色稜晶。熔點：166_168t (由丙酮_己烷再結晶 實施例212 口日日 (2E)-3-[M4-氟苯基）小甲基唑+基卜叫4七苯硫 基）甲基]苯基}丙烯醯胺 無色稜晶。熔點：197-198°C (由丙酮-己烷再結晶）。 實施例213 (2E)-3-[5-(4-氟笨基l·レ曱基-1H一吼唑-4一基l·ίvM心[(1H_ • I2,3·三嗤基硫基）甲基]苯基}丙烯醯胺 無色稜晶。熔點：1 82-1 83 °C (由丙酮-己烷再結晶）。 實施例214 (2E)-3-[5-(4 -敗笨基）-i_ 曱基 “Η-卩比。坐-4-基]-Ν-(4-{[(1_ 甲 基-ΙΗ-四°坐-5 -基）硫基]甲基}苯基）丙稀醯胺 無色稜晶。熔點：1 50- 1 52°C (由丙酮-己烷再結晶）。 實施例215 (2£)-3-[5-[心（氟苯基）-1-甲基-11^吼唑-4-基]->^{4- # [(甲硫基）曱基]苯基}丙烯醯胺（600毫克），間氯過苯曱酸 (3 87毫克）及四氫呋喃（50毫升）之混合物於〇°c攪拌20分 鐘。飽和亞硫酸鈉水溶液添加至反應混合物，混合物以乙 酸乙S旨卒取。乙酸乙醋層以飽和水性碳酸氣納洗條，然後 以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。所得固體由丙酮-己烷再結晶，獲得（2E)-3-[5-[4-(氟苯基）-卜甲基-1H-吡唑-4-基]4-[(曱基亞磺醯基）曱基]苯基）丙烯醯胺（3 40毫 克，產率54%)，呈無色稜晶。熔點：240-241 °C。 以實施例2 1 5之類似方式，製造實施例2 1 6_22 1所述 244 315128 200416029 化合物。 實施例216 (2E)-N-{4-[(乙基亞磺醯基）曱基]苯基卜3-[5_(4_氟苯基 甲基-1 Η - D比哇-4 -基]丙稀酸胺 產率：66%。無色稜晶。熔點：228_229ι (由乙酸乙酯_己 烷再結晶） 實施例2 1 7 (2Ε)-3-[5-(4 -氟本基）-1-甲基哦唾-4-基]-Ν-[4-(甲基亞 磺醯基）苯基]丙烯醯胺 產率：62%。無色稜晶。熔點：26〇_26rc (由丙酮_己烷再 結晶）。 實施例218 (2E)-N-{4-[(第三丁基亞磺醯基）曱基]苯基卜3_[5_(4•氟苯 基）-卜曱基-1 H- D比。坐-4-基]丙稀酸胺 產率：33%。無色稜晶。熔點：242_24；rc (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例2 1 9 (2E)-3-[5-(4 -氟笨基）-1-甲基-1H-吼唑》4一基]·N_{心[(‘苯 基亞磺醯基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率：47%。無色稜晶。熔點：236_237t (由丙酮-甲醇再 結晶）。 實施例220 (2Ε)-3-[5-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基卜N_[4_ ([( ^ 甲 基-1H-四唑-5-基）亞磺醯基]甲基}笨基]丙烯醯胺1 315128 245 200416029 產率·· 6 6%。無色稜晶。熔點：179-183°C (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例221 (2E)-3-[5-(4- 氟苯基）-1-曱基- ΙΗ-口比。坐-4-基]-Ν-{4-[(1Η· 1，2,3-三唑-4-基亞磺醯基）曱基]苯基}丙烯醯胺 產率：54%。無色稜晶。熔點：179-1 83 °C (由丙酮-己烷再 結晶）。 # 實施例222 (2£)-3-[5-[4-（氟苯基）-1_曱基-1仏卩比唑-4-基>>^{4-[(甲硫基）甲基]笨基}丙烯醯胺（600毫克），間氯過苯甲酸 (780毫克）及四氫卩夫喃（50毫升）之混合物於〇。〇攪拌20分 鐘。飽和亞硫酸鈉水溶液添加至反應混合物，混合物又攪 拌1 0分鐘及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸 氫納洗務，然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。 所得固體由丙酮-己烷再結晶，獲得（2E)_3-[5-[4-(氟苯 春基）_卜曱基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(曱基磺醯基）甲基]苯基} 丙烯酸胺（490耄克，產率75%)，呈無色稜晶。熔點：25丨_252 °C。 以貫施例222之類似方式，製造實施例223-227所述 化合物。 實施例223 (2E)-N-{4-[(乙基磺醯基）曱基]苯基卜3_[5_(4_氟苯基）_卜甲 基-]比唑-4-基]丙烯醯胺 產率· 64 /°。莱色稜晶。熔點：257-25 8°C (由乙酸乙酯-己 246 315128 200416029 烷再結晶）。 實施例224 (2E)-N-{4-[(第三丁基磺醯基）曱基]苯基卜3·[5_(心氣苯 基）-卜曱基-1Η-吼唑-4-基]丙烯醯胺 產率：71%。無色稜晶。熔點：26〇-261〇c (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例225 (2E)-3-[5-(4-氟苯基l·1·甲基-1H-卩比唑-4-基]-N-{4-[(苯基 磺醯基）甲基]苯基}丙烯醯胺 產率：66%。無色稜晶。熔點·· 223-224〇c (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例226 (2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1H_吼唑-心基]·甲 基-1H-四峻-5-基）磺醯基]甲基}苯基）丙烯醯胺 產率：21%。無色稜晶。熔點：224_225<t (由丙酮-己烷再 結晶）。 實施例2 2 7 (2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1-曱基巧士卩比哇·4·基卜Ν·{4_[(1Η一 1，2，3 -二°坐-4 -基績酿基）甲基]笨基丨丙稀醒胺 產率· 45 /〇。揲色稜晶。炼點：2〇4-206°C (由丙酮·己烧再 結晶）。 —貫施例 228 一酮基- i，3-二氫- 2H-異吲哚基）甲基]苄基} 膦酸二乙酯（8.0克），肼水合物㈠毫升）及甲醇（1〇〇毫升） 315128 247 200416029 之5物回流加熱1 4小時。反應混合物經冷卻，過濾去除 沉〉殿晶體。濾液經濃縮，1N氫氧化鈉水溶液（5 0毫升）添加 至殘餘物。混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水然後 以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮獲得無色油（2·0 克）°此油（3 10毫克），（2Ε)·3-[5_[心（氟苯基）·卜曱基_1H-吼唾-4-基]丙烯酸（246毫克），卜羥基]Η-1，2,3_苯并三唑水 合物（1 84毫克），1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺 Φ 鹽酸鹽（2 30毫克）及二曱基曱醯胺（8毫升）之混合物於 室溫授拌隔夜。反應混合物倒入〇·5Ν鹽酸水溶液，該混合 物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸氫鈉洗 滌’然後以飽和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物 接受矽聲管柱層析術，由己燒-乙酸乙酯（4:丨―丨：丨，ν/ν)抽提 分’獲得3-[({(2Ε)-3-[5-(4-氟苯基广1-曱基_ΐΗ-〇比唑-4-基] 丙-2-乙烯醯基}胺基）甲基]苄基膦酸二乙酯（391毫克），呈 非晶形。 φ NMR (CDC13)5 : 1.24 (6H? t5 J = 7.〇 Hz)5 3.12 (2H5 d? J = 21.6Hz)? 3.76 (3H5 s)5 3.93-4.08 (4H? m)? 4.27 (2H? d? J = 5.8 Hz)，5.95-6.10 (1H，m)5 6.16 (1H，d，J=15.6 Hz)， 7.15-7.37 (9H? m)? 7.76 (1H? s). 以實施例228之類似方式，製造實施例229所述化合 物。 實施例229 獲得2-[({(2£)-3-[5-(‘氟苯基）_1-曱基-1^1-〇比唑-4-基] 丙-2 -乙稀醯基}胺基）曱基]〒基膦酸二乙醋，呈非晶形（3 5 7 248 315128 200416029 毫克）。 J4z)? 3.23 (2H? d, 1 = 21.6 NMR (CDC13) 5 : 1·28 (6H，t，J二7·0 xti)，4 · 5 2 (2 H，d，J = 5 · 4 H z)， 42 (9H9 m)? 7.79 (1H5 s)9
Hz)，3.74 (3H，s)5 3.91-4.11 (4H， 6.22 (1H? d? J=15.4 Hz)? 7.14-7. 7·89 (1H，brs)· 以實施例1之類似方式 合物。 製造實施例230_231所述化 實施例 230 3-[5-(4-氯苯基）-卜曱基-1H-D比咬一4一 > 曱基麟基 曱基）苯基]丙醯胺 產率：97%。無色晶體。 士叫：3 ·3 89分鐘） HPLC分析：純度99.6%(滯留时间 MS (ESI + ):462 (Μ + Η) 實施例 2 3 1 3-[心（{(2Ε)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基 醯基}胺基）苯基]-2-羥基丙酸甲酿 口比唑-4-基]丙-2-烯
產率：97%。無色晶體。 HPLC分析：純度80%(滞留時間： MS (ESI + ):424 (M + H) 實施例2323-[4-({(2E)-345-(4-氟苯基）— 3 85分鐘） 甲基-1H-吼唑基]丙
街酯（1.34克），2Ν -2-：)：希81基}胺基）苯基]經基丙酸 ^ I)之混合物於室溫攪持 化鈉水溶液（]0毫升）及乙醇（20龛开 _ 1小時。反應混合物倒入丨Ν鹽酸水A 浪（]〇〇毫升）内 315128 249 200416029 澱固體藉過濾收集，以水洗滌及脫水，獲得扣（{(2E)· 3 [5 (4氟本基曱基卩比。坐-4-基]丙-2-稀醯基}胺基） 苯基l·2-羥基丙酸（800毫克，62%)，呈無色晶體。 HPLC分析：純度ι〇〇〇/0(滯留時間：mg分鐘） MS (ESI + ):41〇 (M + H) 實施例233 3-[4-({(2E)-3-[5-(心氟苯基）-i-曱基 _1H•□比唑 基]丙 -2-乙烯醯基}胺基）苯基卜2-羥基丙酸（4〇9毫克），氯碳酸乙 6曰（324笔克），三乙基胺（4〇5毫克）及乙酸乙酯（1〇毫升）之 混合物於0 C攪拌1小時。濃氨水（1〇毫升）添加至反應混 合物，混合物於室溫攪拌丨小時。反應混合物經濃縮，沉 澱固體藉過濾收集，以水洗滌及脫水獲得2_(乙氧羰基氧 基）-3-[4-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1一曱基_111-吼唑-4_基]丙_ 2-乙稀酿基}胺基）笨基]丙醯胺（471毫克，98%)，呈無色晶 HPLC分析··純度94.7%(滯留時間：3.398分鐘） MS (ESI + )：481 (M + H) 實施例234 4 ({(2Ε)·〇-[5-(4-|^ 苯基）-1-曱基- iH -卩比嗤-4-基]丙 烯醯基}胺基）笨曱酸乙酯（5 10毫克）5 2Ν氫氧化鈉水溶液 0.29毫升）及乙醇（2〇毫升）之混合物於5〇t：攪拌14小時。 添加1N鹽酸（2.6毫升）至反應混合物，該混合物以乙酸乙 酯卒取。乙酸乙酯層以飽和水性碳酸氫鈉洗滌，然後以飽 和鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及濃縮。所得固體由丙酮-己烷 315128 250 200416029 再結晶，獲得4-( {(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-卜曱基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯醯基}胺基）苯曱酸（390毫克，產率82%)，呈無 色稜晶。熔點：291-292°C。 前述實施例所得化合物中，具有不同名稱之化合物於 後文標示其不同名稱。 實施例1 [4-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1仏吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二甲酯 修 實施例2 [4-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-卜曱基-11^吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）〒基]膦酸二乙酯 實施例4 [4-({(2E)-3-[5-（4-曱氧基苯基）-l-曱基-lH^D比唑-4-基]丙-2-乙烯醯基}胺基）苄基]膦酸二甲酯 實施例5 [4-({(2E)-3-[5-(4-曱氧基苯基）-卜曱基-1HM比唑-4-基]丙- _ 2-乙烯醯基}胺基）〒基]膦酸二乙酯 實施例6 [4-({(2£)-3-[5-(3-氯苯基）-1-曱基-111-口比唑-心基]丙-2-乙
I 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二曱酯 實施例7 [4-({(2£)-3-[5-(3-氯笨基）-1-曱基-111-吼唑-4-基]丙-2-乙 少布S&基}胺基）卞基]鱗酸二乙S旨 實施例8 251 315128 200416029 [4-({(2£)-3-[5-(4-氯苯基）_1一曱基_1]9>吡唑_4_基]丙_2_乙 稀醯基}胺基）▼基]膦酸二曱酯 實施例9 [4-（{(2E)-3-[5-(4-氯笨基）-；[ -曱基·1Η_吼唑-4·基]丙·2_ 乙 沐基}胺基）卞基]鱗酸二乙酉旨 實施例1 0 (4-{[(2Ε)-3-(1-曱基-5-苯基-1H-吡唑-4-基）丙-2-乙烯醯基] φ 胺基} T基）膦酸二曱酯 實施例11 (4-{[(2Ε)-3-(1-甲基-5 -苯基-1H-D比唑-4-基）丙-2-乙烯醯基] 胺基}〒基）膦酸二乙酯 實施例1 2 {4-[(2Ε)-3」1-甲基(三氟曱基）苯基]_1]9[_吡唑-心基} 丙-2 -乙稀酿基]胺基节基}鱗酸二曱酯 貫施例 13 • {4-[(2Ε)Ί〇-曱基~5-[4-(三氟曱基）苯基[1H-吼唑-心基} 丙-2 -乙烯醯基]胺基苄基}膦酸二乙酯 實施例1 4 [4-({(2£)-3-[5-(2-氟笨基>1-甲基-1}1一[1比唑>_4_基]丙_2一乙 烤基）3¾:基）卞基]麟酸二曱醋 實施例1 5 [4-({(2Ε) —3·[5·(2_氟笨基•曱基_ιΗ』比唑-心基]丙乙 少布S&基}胺基）卞基]膦酸二乙西旨 實施例1 6 315128 252 200416029 [4-( {(2E)-3-[5-(4-溴苯基曱基-吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二甲酯 實施例1 7 [心（{(2£)-3-[5-(4-溴笨基）-1_曱基-11^1]比唑-4-基]丙_2>_乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例1 8 [4-({(2Ε)-3-[1-甲基萘基）-1Η_口比唑基]丙 乙烯 醯基}胺基）〒基]膦酸二甲酯 實施例1 9 [4-({(2Ε)·3-[1-曱基j-(1•萘基比唑μ一基]丙乙烯 醯基}胺基）节基]膦酸二乙酯 實施例2 0 [4-({(2Ε)-3-[5-(3-氟苯基）]•曱基_1Η•吡唑基]丙j·乙 稀酸基}胺基）〒基]膦酸二甲酯 實施例2 1 [4-({(2：£>3-[5-(3-氟苯基）-卜曱基-1小吡唑‘^基]丙_2-乙 稀酿基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施_土匕2 2 •4·基]丙-2- [4·({(2Ε)·3-[1-曱基^气心曱基苯基）-1Η_吡唑 乙稀酸基}胺基）苄基]膦酸二曱酯 [MU2E)-3-[l-曱基丄（4·甲基苯基）·1Η，。坐|基]丙^ 乙烯醯基}胺基）节基]膦酸二乙酯 "I" 2 8 315128 253 200416029 [3-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基-1Η^比唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例29 [2-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基-111-吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例3 0 [4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基]丙-2-乙 _ 稀醯基}胺基）节基]膦酸二丁西旨 實施例31 [4-（{(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苯基]膦酸二乙酯 實施例32 {2_[4-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-111-口比唑-4-基]丙-2-乙燁醯基}胺基）苯基]乙基}膦酸二乙酯 實施例3 3 φ [4-({(2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-曱基-11^吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）-3 -曱基T基]膦酸二乙酯 實施例3 4 [4-({(2E)-3-[l-〒基-5-（4-氟苯基）-1Η-吼唑-4-基]丙-2-乙 細酿基}胺基）卞基]鱗酸二乙酉旨 實施例3 5 [4-({(2Ε)-3-[1-Τ 基-3-(4-氟苯基）-]Η-吼唑-4-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）Τ基]膦酸二乙酯 實施例3 6 254 315128 200416029 [4-({(2Ε)-3-[1-乙基- 5- (4 -氟苯基）-lH-D 比。坐-4- 基]丙-2 -乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二甲酯 實施例3 7 [4-({(2Ε)-3-[1-乙基- 5·(4 -氟苯基）-1Η-口比。坐-4-基]丙-2 -乙 烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例3 8 [4-({(2Ε)-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基）-1，3-二甲基-1!1-口比唑-4 基]丙-2-乙稀醯基}胺基）节基]膦酸二甲醋 實施例3 9
[4-({(2Ε)-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基）一153-二甲基_1]9;_吡唑一4 基]丙-2-乙烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例40 基]胺基} Τ基}膦酸二曱酯 實施例4 1 醯 (4~{[(2E)-3-(5-環己基-レ甲基·1H-吼 基]胺基}〒基）膦酸二乙酯 貫施例42 丄-4-基）丙-2-乙烤酿
[‘（{(2£)-3-[5-(2-呋喃基）-^甲基 烯驢基}胺基）〒基]膦酸二甲酯 實施例43 H吼唑-4-基]丙 -2-乙 [4-({(2Ε)-345~(2-呋喃基l·卜甲基-1Η4比唑 烯醯基}胺基）▼基]膦酸二乙酯 基]丙乙 實施例45 15]28 255 200416029 [{4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-卜曱基-1H-吼唑-4·基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）苯基}(曱氧基）曱基]膦酸二乙酯 實施例4 6 [{4-({(2Ε)-3-[5-(4 -獻苯基）-1-甲基-1Η-口比。坐-4-基]丙-2 -乙 烯醯基}胺基）苯基}(羥基）甲基]膦酸二乙酯 實施例4 8 S-[4-({(2E)-3-[3-(4 -氟苯基）-1-甲基-1H-D比哇-4-基]丙-2 -乙 稀酿基}胺基）笨基]硫碳酸0 -节g旨 實施例54 [4-({(2E) - 3-[3-(4 -氟苯基）-1-甲基-口比。坐-4-基]丙-2 -乙 稀醯基}胺基）节基]膦酸二乙酉旨 實施例5 5 [4-({(2E)-3-[4-(4 -氟苯基）-1-曱基□比唑-5-基]丙-2 -乙 稀醯基}胺基）节基]膦酸二乙西旨 實施例5 6 Φ [4-({(2E)-3-[3-(4 -氟苯基）-1-曱基-1H-吡唑-3-基]丙-2 -乙 少布S备基}胺基）〒基]膦酸二乙醋 實施例5 7 [4-({3-[5-(4-氟苯基）_卜曱基_1H-吡唑_4_基]丙醯基}胺基） T基]膦酸二乙酯 實施例5 8 [4-(p [5-(4-氟苯基）-i -曱基-1H_吡唑基]丙醯基丨胺基） 节基]膦酸二甲酯 貫施例 59 315128 256 200416029 [4-({3-[5-（4-氣苯基）-1-曱基-1H-D比唑-4-基]丙醯基}胺基） 苄基]膦酸二乙酯 實施例6 1 [4-({(2Ε)-3-[1-(4-氟苯基）-卜曱基-1H-咪唑-5-基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）▼基]膦酸二乙酯 實施例62 [4-({(2Ε)-3-[1-(4-氟苯基）-1-甲基-1H-咪唑-5·基]丙-2-乙 烯醯基}胺基）〒基]膦酸二曱酯 實施例63 [4-({3-[1-(4-氟苯基）-1-曱基-111-咪唑-5-基]丙醯基}胺基） T基]膦酸二乙S旨 實施例6 4 [4-({3-[1-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-咪唑-5-基]丙醯基}胺基） 〒基]膦酸二曱酯 實施例6 5 [4-({(2E)-3-[心（4-氟苯基三唑-3-基]丙-2-乙烯 醯基}胺基）T基]膦酸二乙酯 實施例66 [4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]丙-2-乙烯 醯基}胺基）苄基]膦酸二曱酯 實施例6 7 [心（{3-[4-(4-氟苯基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]丙醯基）胺基）T 基]膦酸二乙酯 實施例6 8 315128 200416029 [4-({3-[4_(心氟苯基）-4Η-1，2,4 -三唾-3-基]丙酸基}胺基）节 基]膦酸二甲酯 f施例6 9 [4-({(2E)-3-[5-(4 -氟苯基）-1，2,3-噻二唾-4-基]丙-2-乙稀醒 基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 f施例70 [4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基）-1,2,3-噻二唑-4-基]丙-2-乙稀酸 Φ 基}胺基）苄基]膦酸二曱酯 實施例71 [4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基）-l，2,3-噻二哇-5-基]丙 _2_乙烯醯 基}胺基）苄基]膦酸二乙酯 實施例72 [4-({(2E)-3-[4-(4 -氟苯基）-i，2,3-噻二唑-5-基]丙 乙稀醯 基}胺基）卞基]膦酸二曱g旨 實施例73 • [4-({(2^)-3-[5-(心氟笨基）-卜曱基-1]^吡唑_4_基]丁-2_乙 稀酿基}胺基）节基]膦酸二乙酯 實施例7 4 [4-({3-[5-(4-氟苯基卜丨·曱基-1H-吡唑基]丁醯基}胺基） T基]膦酸二乙酯 實施例7 5 甲基-ΙΗ-吼唑-4-基] [4-({(2Z)-3-[5-(4-甲氧基苯基）一】 2-乙烯醯基}胺基基]膦酸二乙酯 實施例7 6
31512S 258 200416029 [4-({(2Z)-3-[5-(心曱氧基苯基）小甲基」化吼哇·心基]丁-2_乙稀酿基}胺基）节基]膦酸二曱酯 實施例7 7 [M{(2Z)-3-[5-(4-氟苯基）小甲基]士吼〇坐·心基]丁_2•乙 烯醯基}胺基）〒基]膦酸二乙酯 實施例80 [4-{[3-(1，5-二苯基]⑽比唾冬基巧酿基]胺基}节基]鱗酸 苯基-1H-吡唑-4-基）丙醯基]胺基}苯基）乙酸 二乙a旨 實施例8 1 (4-{[3-(1?5-乙酯 實施例82 4-U3-G，5-二笨基.心冰基）丙酿基]胺幻苯 酯 實驗例1 使用大既C 6神經膠_痴☆的 . 甲.、二♦瘤細胞，評比本發明化合物之 GDNF(親神經作用因子）製造促進作用。 塗久經膠瘤細胞(ATCC)生長於經過第一型膠原 二 、厘米培養瓶（住友貝克莱（BAKEUTE)公司） 直到接近融合，鷹式培#基（〇議）
曰、a母处理而脫離，使用含】〇% FBS 之D Μ E Μ洗一次。
洗綠後細胞以含]〇 % F R /〇FBS之DMEM稀釋至5x]〇4/毫 升派度，以0.3臺弁/a I^ 毛升孔播種於經過第一型膠原塗覆之48 3J5128 259 200416029 孔培養皿（住友貝克萊公司）之各孔。3曰後，培養皿之培養 基置於補充不等濃度試驗化合物之含1% BSA(牛血清白蛋 白，西格瑪公司）之DMEM培養基，又培養2日。培養上 清液經回收，保存於- 80°C至測量GDNF。 培養上清液之GDNF含量係藉下述ELISA(酵素聯合 免疫檢測）方法測定。 抗 GDNF 抗體（MAB2212，R&D)以 TBS [Tris 緩衝生理 #食鹽水：25亳莫耳/升Tris-HCl (pH 8.0)，150毫莫耳/升 NaCl]至2微克/毫升，以〇·ΐ毫升/孔分配至96孔免疫孔板 之各孔。96孔免疫孔板於4°C培養隔夜，以含0·05%吞恩 (Tween) 20之TBS(後文縮寫為TBST)洗一次。洗滌後封阻 溶液（含1% BS A及5%蔗糖之TBS)以0.2毫升/孔添加至各 孔’孔板於室溫培養1小時，隨後各孔以TBST洗兩次。 洗滌後，前述C6細胞之培養上清液（〇1毫升）添加至各 孔’孔板於室溫培養3小時，隨後各孔以TBST洗5次。 籲洗’條後’ 5 〇〇倍稀釋之抗GDNF抗體（G2 79 1 ,普美佳 (Pi omega))以0.1宅升添加至各孔，於室溫培養2小時，以 TBST洗5次。洗滌後，5000倍稀釋之經辣根過氧化酶標 記之抗雞IgY抗體（G1351，普美佳公司）以〇」毫升/孔添 加至各孔，於室溫培養2小時及以TBS丁洗5次。洗滌後， 酶基質溶液（TMB酶基質溶液，拜雷（m〇_RAD))以〇」毫 升/孔添加至各孔’讓其於室溫顯色8分鐘。為了中止反 應，0·1毫升1莫耳/升墙酸添加至顯色反應之各孔。測定 反應、/谷液於4 5 0奈米波長之吸光比。 315128 260 200416029 以前述相同方式 方法，用作為對照組 使用各種濃度之 ’但未使用試驗化合物，
礎行ELISA 〇 GDNF(普美佳公司），以前述相同方 式進行ELISA方法，準備標準線。 由前述吸光比及標準線，求出樣本之GDNF含量，由 迴歸線求出濃度（EC50)，ECsn Λ相料Μ
^ 50； 5G马相對於對照組造成GDNF 升高50°/。之濃度。結果顯示於表j。 [表1] 實施例編號 EC^佶 1 0.2 2 0.4 5 1.0 9 2.5 11 0.9 27 0.5 49 1.6 50 0.4 60 0.8 61 0.4 71 1.7 91 0.49 110 0.3 1 121 0.18 140 0.22 315128 261 200416029 147 0.46 149 0.51 159 0.12 161 0.13 163 0.19 185 0.3 190 0.59 192 0.54 193 0.16 195 0.12 222 0.12 223 0.036 如表1所示，本發明化合物具有GDN]F生產促進 用。 k作 實驗例2 使用PC12細胞，評比本發明化合物之神經保護作用。 pc】2細胞於含10%FCS(胎牛血清）之DMEM(杜別克 改性鷹式培養基）培養溶液内，於孵育器内於37。〇，5%二 氧化碳前培養一日，以5xl〇3/孔播種於Μ孔孔板（菲爾康 (Falcon))之相同培養基。細胞黏著於底面後，培養改成含 〇.5%FCS及2奈克/毫升NGF(瓦寇（Wako)純化學工業公司） 之DMEM培養溶液。培養隔夜後，試驗化合物以〇. 3 _3 . 〇 微莫耳/升濃度添加，細胞又培養二日。戊二醛添加至培養 液内至終濃度2%，細胞固定丨小時，然後以迪夫奎克 262 315128 200416029 (Diff-Quick)(國際試劑公司）染色。細胞經洗滌，風乾，於 顯微鏡下觀察。 結果以實施例2、實施例49、實施例60、實施例11 0、 實施例149、實施例159、實施例161、實施例1 85、實施 例1 92、實施例222及實施例223之化合物處理之細胞顯 示促進神經軸突網絡之生成，證實此等化合物具有神經保 護作用。 調配例1 (膠囊劑之製造） 1) 實施例1化合物 3 0毫克 2) 纖維素細粉 1〇毫克 3) 乳糖 19毫克 4) 硬脂酸鎂 _1毫克 總量 60毫克 1)、2)、3)及4)經混合且填入明膠膠囊内。 調配例2(錠劑之製造） 1) 實施例1化合物 30克 2) 乳糖 50克 3 )玉米澱粉 1 5克 4) 羧曱基纖維素鈣 44克 5) 硬脂酸鎂 LA, 1000錠 總量140克 1)、2)及3)全量及30克4)以水混練，真空脫水後，造 粒。顆粒與14克4)及1克5)混合，使用打錠機衝壓。藉 此方式獲得每錠含30毫克實施例1化合物共]0〇〇錠。 315128 26 200416029 (產業應用） 本發明化合物具有優異親神經作用因子製造或分泌促 進作用，可用於預防或治療神經病變等。 本案係基於曰本專利申請案第2002-3201 53號，其内 容以引用方式併入此處。 此處引用之參考文獻包括專利案及專利申請案全文皆 以引用方式併入此處至其揭示於此處之程度。 ’
264 315128

Claims (1)

  1. 200416029 拾、申請專利範圍： 1. 一種用於預防或治療神經病變之藥劑，包含一種下式表 示之化合物：
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、-S-、-NR2-、-CONR2-或-NR2CO- (R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基； R]為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為- 〇-， 或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之製劑，其中該環A表示之5 員芳香族雜環為吡唑、二噚唑、噻唑、三唑或四唑環。 3 .如申請專利範圍第1項之製劑，其中該R1表示之選擇 性經取代之環狀基團為一種下式表示之基圑： 265 315128 200416029 R3· 其中D為選擇柯^ 二價無壤炉 進一步具有取代基之環；γ]為鍵結或
    P〇3H4R5其土，R為下式基團：-S〇2R4、-SOR4或-烴基或雜譬及R5為相同或相異且各自為氫原子、 原子以乃工土以及R4及R5可與毗鄰經_基取代之鄰 代之雜環美 京子八同形成一個雜環，或選擇性經取 4·含種Γ二Γ親神經作用因子之製造或分泌之製劑，包 5 種下式化合物
    rr{B V A _c—X—-2 •Y—R1 (0 其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之 可進一步具有取代基； 員芳香族雜環，其 B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基 X為二價無環烴基； -C〇NR9、tNR2C〇 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基； R1為選擇性經取代之環狀基圑 (R為氫原子 選擇性經取代 之胺基或 315128 266 200416029 選擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-0- 5 或其鹽。 5. 如申請專利範圍第4項之製劑，其中該環A表示之5 員芳香族雜環為吼°坐、二卩等唾、噻°坐、三ϋ坐或四ϋ坐環。 6. —種用於改善疼痛之製劑，包含一種下式表示之化合 物：
    其中 環Α為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、-、-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基； R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為- 267 315128 200416029 或其鹽。 7. 如申請專利範圍第6項之製劑，其中該環A表示之5 員芳香族雜環為吡唑、二曙唑、噻唑、三唑或四唑環。 8. —種包含下式表示化合物之神經保護製劑： R
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； z 為-〇-、-s-、-NR2-、-CONR2-或-NR2CO- (R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基； 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽。 9. 一種化合物，其係以下式表示 268 315128 200416029
    (Μ) 其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、-S-、-NR2-、-CONR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y及Y1為相同或相異鍵結及各自為鍵結或二價無環烴 基；以及 D為選擇性進一步具有取代基之環； R3為選擇性經取代之醯基或選擇性經取代之雜環基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 以及但當環A表示之5員芳香族雜環為吡唑，X為亞甲 基，Z為-S-以及Y為鍵結時，D表示之環不可為曙二 口坐 ， 或其鹽。 ]〇.如申請專利範圍第9項之化合物，其中該環A表示之5 員芳香族雜環為吡唑、二卩f唑、噻唑、三唑或四唑環。 11 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中該R3表示之選 擇性經取代之醯基為下式基團：：-S〇2R4、-SOR4或- 269 315128 p〇3R4r5,其中反4及r5 烴λ 士 4 為相同或相異且各自為氫原子、 Λ工暴或雜環基，以及r4 鄭届工 及R可與毗鄰經酮基取代基之 ^原子以及兩個氯眉； 12.如申锖專牙…乳原子，、同形成-個雜環。 :專利乾圍第9項之化合物，其中該環Α表示之5 貝方3族雜環為吡唑環。 13=料利範圍第9項之化合物，其中B為選擇性經取 14·如申：香族烴基或選擇性經取代之芳香族雜環基。 铲肪二專利乾圍第9項之化合物’其中X為二價Cl_C8 月曰肪族烴基。 18 χ申°月專利範圍第9項之化合物，其中Z為-CONR2- (R2 ^ ^ 次&擇性經取代之烷基）。 • σ申晴專利範圍第 伸烷美。 固弟9項之化合物，其中Υ為鍵結或（VC4 •如申凊專利範圍箆 ρ 〇 圍弟9項之化合物，其中Υ】為鍵結或 L】*"C4伸烷基。 8 ·如申请專利範圍 P _ 弟9項之化合物，其中D表示之環為 d]4芳香族烴環。 •如申凊專利範圍莖 (扣t 弟9項之化合物，其為[4-({(2E)-3-[5- 、 氣本基）—甲I 其T 比唑-心基]丙-2-烯醯基}胺基）节 丞」糾酸二乙酯； (2E)-n /4~rf9 a rs ^ 一，-一嗣基〜1，3-噻唑啶基）曱基]苯基）—3_ [5~(4-氟笨基 (2e)_M5M 土 -1H-卩比。坐冬基]丙稀酿胺； 畔 弗本土）小甲基-1H』比唑-4-基]-N:(4-[(1H- 、 土曱基）笨基]丙烯醯胺； 270 315128 200416029 (2E)〜3-[5-(4-氟苯基）-卜甲基-1PL·哦唑-心基]-Ν-(4-[(1Η-口比唾〜1-基甲基）苯基]丙烯醯胺； [4〜（{(2E)-3-[卜甲基-5-(2-噻吩基）-1Η-卩比唑-4-基]丙-2-乙烯醯基}胺基）苄基]膦酸二乙酯； (2£)-3-[5-(4-氟苯基）-1-甲基_11~1_吼唑-4-基>>^{4-[(3- 甲基、2,4-二酮基-1,3-噻唑啶-5-基）曱基]苯基}丙烯醯 胺； UE)-N-[4-(lH-苯并咪唑_^基甲基）苯基]·3<5·(‘氟苯 基）4-曱基-1Η-吡唑_4-基]丙烯醯胺； (2Ε)-3-[5-(4-氟苯基甲基口比唑一‘基]_n_{4_[(甲 基續酿基）曱基]苯基}丙烯醯胺； (2办345-(4-氟苯基）小曱基·1Η，^4·基]善{心[經 基比啶基）曱基]笨基}丙烯醯胺； :叫3_[5 ♦氣苯基）小甲基_iH_n4_基]養（心[屮 馬啉基）曱基]苯基I丙烯醯胺；或 20 21 i ) N-{4-[(乙基續酸基）甲基]苯基卜3_[5_(心亂笨基）_ L甲基_1Η-吡。坐―4-基]丙稀酿胺。 ::藥：製劑’包含如申請專利範圍第9項之化合物或 共如驅藥。 乳類神經病 種下式表示 變之方法，該方法包 之化合物： •種用於預防或治療ϋ甫 含對該哺乳動物投予一 315128 27] 200416029
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、、_NR2-、-CONR2-或-NR2CO- (R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之酷基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽。 2 2. —種用於促進哺乳類製造或分泌親神經作用因子之方 法，該方法包含對該哺乳動物投予一種下式表示之化合 物··
    272 315128 200416029 其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； ' B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環美 X為二價無環烴基； z 為-0-、j、_NR …_c〇nr2 nr2c〇 忐、阳徑k z 為氣原子 或遮擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R]為選擇性經取代之環狀基圏 選擇性經取代之醯基， 選擇性經取代之胺基或 但當環A表示之5員芳香〇-， 或其鹽。 ^滅環為咪唑時 Z不可為- 23 · —種用於改善哺乳類疼痛之方去 動物投予一種下式之化合物· 該方法包含對該哺乳
    ⑴ 其中 環A為含兩個或兩個 可進一步具有取代基 B為選擇性經取代之 X為二價無環烴基； 上乂上氮； • ，、子之5員芳香族雜環，其 k基或選# 、擇性經取代之雜環基； 315128 27, 200416029 Z 為…_s»、-NR2-、-COXib ：> 。 uunR2Ur2ccmr2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； γ為鍵結或二價無環烴基；以及 R]為選擇性經取代之環狀其 、PD ^ 暴團、選擇性經取代之胺基或 遠擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香旌4 〇 私雜環為咪唑時，Z不可為- 或其鹽。 24· 一種用於哺乳類保護神經 ^又τ二之方法，該方法包含對該哺乳 動物投予一種下式表示之化合物：
    C—X—ζ 个R1 ⑴ 其中 壤Λ 為含兩個或兩個以上氮肩孑 g 可 八你于之5貝方香族雜環，苴 〜步具有取代基； ’、 X 1選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； 〜價無環烴基； Z 為、。 。 Ί ， ~NR'、-CONRk 或一 NR2C〇_(R2 或選娌u v 馬虱原子 \擇性經取代之烷基）； 為键結或二價無環烴基； 玖】為'〜 ^ 埯擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代 選摆）aL 、< fe基或 羊链經取代之醯基， 3]5128 274 200416029 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽。 2 5. —種下式表示之化合物之用途：
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-〇-、-S-、-NR2-、-C〇NR2-或-NR2C〇-(R2 為氫原子 或選擇性經取代之烷基）； Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽，其係用於製造神經病變之預防或治療用製劑。 26.—種下式表示之化合物之用途： 275 315128 200416029
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； Z 為-0-、、-NR2-、-CONR2-或-NR2CO- (R2 為氫原子 或選擇性經取代之烧基）； Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基團、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基， 但當環A表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Z不可為-〇-， 或其鹽，其係用於生產促進親神經作用因子之製造或分 泌之製劑。 27.—種下式表示之化合物之用途：
    其中 276 315128 200416029 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜琴， 可進一步具有取代基； I# B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基 X為二價無環烴基； 、 & 土 Z 為-〇_、|、_NR2·、·⑺NR2•或·NR2CQ_ (R2 為 或選擇性經取代之烷基）； μ Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基團、 選擇性經取代之酸基， 選擇 性經取代之胺基或 Ζ不可為- 但當環A表示之5員芳香族雜p 、 万θ刀矢才准％為咪唑時 Ο-， 或其鹽，其係用於製造疼痛改善用製劑。 28.—種下式表示之化合物之用途：
    其中 子之5員芳香族雜環，其 擇性經取代之雜環基； 環Α為含兩個或兩個以上氮原 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選 X為二價無環烴基； Z 為、一c〇NR2 或選擇性經取代之烷基）； ur2c〇-(r2為氫原 子 315128 277 200416029 Y為鍵結或二價無環烴基；以及 R1為選擇性經取代之環狀基圑、選擇性經取代之胺基或 選擇性經取代之醯基， 但當環Α表示之5員芳香族雜環為咪唑時，Ζ不可為- 〇-，
    或其鹽，其係用於製造神經保護劑。 29.—種製造下式表示之化合物之方法：
    其中 環A為含兩個或兩個以上氮原子之5員芳香族雜環，其 可進一步具有取代基； B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基； X為二價無環烴基； R2為氫原子或選擇性經取代烷基； Y及Y1為相同或相異鍵結或二價無環烴基； D為選擇性進一步具有取代基之環；以及 R3為選擇性經取代之醯基或選擇性經取代之雜環基， 或其鹽，該方法包含一種下式表示之化合物或其鹽：
    278 315128 200416029 其中各個符號定義如前與一種下式表示之化合物或其 鹽： Η—Ν—Υ*
    Υ1——R3 (1\〇 R2 ο 3 法 方 之 鹽 。 其 應或 反物 之合 前化 如之 義示 定表 號式 符下 個造 各製 中種 其一
    (XVI) 其中 B為選擇性經取代之烴基或選擇性經取代之雜環基以 及 alk4為CV6烷基或C7.]3芳烷基， 該方法包含一種下式表示之化合物或其鹽： (xv) 其中W為-〇H或-N(alk2)(alk3)，其中alk2及alk3為相 同或相異且各自為C ] _6烷基，以及B係定義如前，而與 C; _ 6 :)：完基肼或C 7 _ ^芳:)：完基肼，於酸存在下反應。 279 315128 200416029 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    315128
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7339052B2 (en) * 2005-02-08 2008-03-04 Honeywell International Inc. Phosphoramidite activator for oligonucleotide synthesis
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
TWI397417B (zh) * 2006-06-15 2013-06-01 Ucb Pharma Gmbh 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物
JPWO2008010511A1 (ja) 2006-07-19 2009-12-17 武田薬品工業株式会社 スクリーニング方法
EP1939180A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
SG176464A1 (en) * 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
EP2351743A4 (en) 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
JPWO2010076884A1 (ja) 2008-12-29 2012-06-21 武田薬品工業株式会社 新規縮合環化合物およびその用途
FR2943246B1 (fr) * 2009-03-19 2011-07-29 Biocodex Compose pour son utilisation dans le traitement des neuropathies peripheriques
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
MX2012001284A (es) 2009-07-28 2012-03-26 Takeda Pharmaceutical Tableta.
KR101149821B1 (ko) 2010-04-05 2012-05-24 하나제약 주식회사 디페닐아세테이트 유도체의 새로운 제조방법
EP2563765B1 (en) 2010-04-27 2015-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound derivatives and their use as acc inhibitors.
EP2583967B1 (en) 2010-06-16 2014-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of amide compound
JP5816626B2 (ja) 2010-09-17 2015-11-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
PE20140161A1 (es) 2010-11-30 2014-02-19 Takeda Pharmaceutical Compuesto biciclico
RU2445066C1 (ru) * 2011-01-13 2012-03-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО АГМА Росздрава) Способ лечения невропатии лицевого нерва
UY33913A (es) 2011-02-17 2012-09-28 Takeda Pharmaceutical Método de producción de derivado de dihidrobenzofurano ópticamente activo
EP2736887B1 (en) 2011-07-29 2017-10-18 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
BR112014001933A2 (pt) * 2011-07-29 2017-02-21 Karyopharm Therapeutics Inc moduladores de transporte nuclear e usos dos mesmos
CA2853221A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Tohru Yamashita Bicyclic compound
RU2486918C1 (ru) * 2011-10-25 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ стимулирования восстановления периферической иннервации тканей с помощью векторных конструкций
JP6129850B2 (ja) 2012-01-12 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US20150011549A1 (en) 2012-02-15 2015-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
ES2640258T3 (es) 2012-02-24 2017-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto anular aromático como inhibidor de grelina o-aciltransferasa
CN104350040B (zh) 2012-03-29 2016-06-01 武田药品工业株式会社 芳环化合物
PT3404027T (pt) 2012-05-09 2020-03-30 Biogen Ma Inc Moduladores do transporte nuclear e usos dos mesmos
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JPWO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2016-01-07 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013183784A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
EP2970331B1 (en) 2013-03-14 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
RU2538621C2 (ru) * 2013-05-08 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ стимулирования восстановления иннервации тканей после травм и ишемии с помощью векторной конструкции
CN105339358B (zh) 2013-06-21 2019-06-04 卡尔约药物治疗公司 核转运调节剂及其用途
CA2917490A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PL3031799T3 (pl) 2013-08-09 2018-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związek aromatyczny
JO3442B1 (ar) 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
ITMI20132201A1 (it) 2013-12-23 2015-06-24 Isagro Spa Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015155713A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Isagro S.P.A. Process for the regioselective synthesis of 1,3, 4 -substituted pyrazoles
MA40254B1 (fr) 2014-08-15 2022-09-30 Karyopharm Therapeutics Inc Polymorphes du selinexor
WO2017117535A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
JOP20180029A1 (ar) 2017-03-30 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب حلقي غير متجانس
JPWO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2020-03-05 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
EA202092269A1 (ru) 2018-03-23 2020-12-14 Кармот Терапьютикс, Инк. Модуляторы сопряженных с g-белком рецепторов
WO2020045326A1 (ja) 2018-08-27 2020-03-05 株式会社スコヒアファーマ 安息香酸エステル化合物
US20220135638A1 (en) 2018-09-24 2022-05-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022500483A (ja) 2018-09-24 2022-01-04 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
GB201901559D0 (en) * 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
CN115916812A (zh) 2020-03-25 2023-04-04 武田药品工业株式会社 Gip受体激动剂肽化合物及其用途
CA3173129A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Antoine Charles Olivier HENNINOT Qd dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
CR20230530A (es) 2021-05-13 2024-02-19 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de los receptores acoplados a proteínas g.
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3702330A (en) 1970-10-05 1972-11-07 Merck & Co Inc Imidazolyl acrylic acid derivatives
US4172136A (en) 1975-12-23 1979-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh 3-Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions
DE2739689C2 (de) * 1977-09-02 1986-10-16 Euratom Thermische Wärmepumpe
DE2853854A1 (de) * 1978-12-13 1980-07-03 Patra Patent Treuhand Leuchtstofflampen-set
DE3002413A1 (de) * 1980-01-24 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N,n-dialkyl-o-(pyrazol-5-yl)-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide
JPH064584B2 (ja) 1984-02-29 1994-01-19 沢井製薬株式会社 新規アニリド誘導体
DE3582674D1 (de) 1984-06-22 1991-05-29 Sandoz Ag Pyrazolanaloge von mevalonolakton und abkoemmlinge davon, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
US4835280A (en) 1985-01-18 1989-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles
US5464860A (en) * 1988-11-30 1995-11-07 Novapharme N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
JPH04184435A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料及びその処理方法
US5172136A (en) * 1991-09-06 1992-12-15 Eastman Kodak Company Color registration is scanning thermal printer
US5250504A (en) 1991-11-20 1993-10-05 Fmc Corporation Herbicidal β-pyrazolylacrylic acids
US5541213A (en) 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5552420A (en) * 1994-05-13 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Therapeutic phenoxyalkylazoles and phenoxyalkylazines
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
BR9911752A (pt) 1998-07-01 2001-04-03 Takeda Chemical Industries Ltd Agente de regulagem da função do receptor relacionado com a retinóide, derivados de oxazol, de imidazol e de tiazol, composto, processo para regular uma função de receptor relacionado com a retinóide, e, uso de um derivado
KR20010101675A (ko) 1999-01-26 2001-11-14 우에노 도시오 2ｈ-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
JP2005518371A (ja) 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
AU2003211385A1 (en) 2002-02-28 2003-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
AU2003241173A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity

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