DE69736642T2

DE69736642T2 - Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69736642T2
Application number: DE69736642T
Authority: DE
Inventors: Yu Takarazuka-shi MOMOSE; Etsuya Suita-shi Matsutani
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2017-07-18
Also published as: WO1998003505A2; CN1223653A; CA2260999C; KR20000065227A; DE69736642D1; CA2260999A1; EP1270571B1; EP1270571A1; CN1349990A; ID17851A; EP0912562A1; WO1998003505A3; AU3461697A; US6211215B1; CN1077107C; ATE338754T1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine heterocyclische Verbindung, die als Hemmer der Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase (insbesondere HER2) brauchbar ist, ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung und eine die Verbindung umfassende medizinische Zusammensetzung.
Stand der Technik
Gene des Zellwachstumsfaktors und von Wachstumsfaktorrezeptoren werden Protoonkogen genannt und spielen eine wichtige Rolle beim Verhalten humaner Tumoren einschließlich Brustkrebs (Arronson et al., Science Bd. 254, S. 1141-1153, 1991). HER2-Gene (humaner EGF-Rezeptor-2) mit einer Homologie mit dem Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors EGF sind die des transmembranen Rezeptorglykoproteins und dieser Rezeptor weist eine Tyrosinkinaseaktivität auf (Akiyama et al., Science Bd. 232, S. 1644-1656, 1986). HER2 wird bei humanem Brustkrebs und Eierstockkrebs beobachtet (Slamon et al., Science, Bd. 244, S. 707-712, 1989) und weiter bei Prostatakrebs (Lyne et al., Proceedings of American Association for Cancer Research, Bd. 37, S. 243, 1996) oder Magenkrebs (Yonemura et al., Cancer Research, Bd. 51, S. 1034, 1991) beobachtet. Weiter wird das Substrat der HER2-Tyrosinkinase bei 90% des Pankreaskrebses beobachtet. Das HER2-Gen tragende transgene Mäuse entwickeln beim Wachsen Brustkrebs (Guy et al., Proceedings of National Academy of Science USA, Bd. 89, S. 10578-10582, 1992).
Es wird offenbart, daß für HER2 spezifische Antikörper die Proliferation von Tumorzellen in vitro unterdrücken (Mckenzie et al., Oncogene, Bd. 4, S. 543-548, 1989) und ein humanisierter monoklonaler Antikörper zeigte bei klinischen Tests an Brustkrebs leidender Patienten vielversprechende Ergebnisse (Baselga et al., Journal of Clinical Oncology, Bd. 14, S. 737-747, 1996).
Diese Antikörper behindern das Binden eines Wachstumsfaktors an den HER2-Rezeptor und hemmen die Aktivierung von Tyrosinkinase. Da gezeigt worden war, daß das Fortschreiten von Brustkrebs unterdrückt wurde, wurde als Ergeb nis gezeigt, daß der direkt Tyrosinkinase von HER2 hemmende Wirkstoff möglicherweise als Arzneimittel zur Therapie von Brustkrebs (Hayes, Journal of Clinical Oncology, Bd. 14, S. 697-699, 1996) wirksam ist.
Obschon mehrere Verbindungen niedrigen Molekulargewichts, die Tyrosinkinase des Rezeptortyps enthaltenden HER2 hemmen, mitgeteilt wurden, sind die meisten davon styrolartige Verbindungen, die zu Tyrosin analog sind, das selbst einen aromatischen Ring aufweist. Zum Beispiel hemmt Erbstatin die Proliferation der humanen epidermalen Karzinomzellinie A431 (Journal of Antibiotics, Bd. 39, S. 170, 1986) und es wird berichtet das Tyrphostin in vivo bei nackten, das gut charakterisierte humane Schwammzellenkarzinom MH-85 tragenden Mäusen eine Antitumoraktivität aufweist (Cancer Research, Bd. 51, S. 4430, 1991). Es wird auch berichtet, daß Sulfonylbenzoylnitrostyrolderivate in vivo bei nackten, die A431-Zellinie tragenden Mäusen Antitumoraktivitäten aufweist. Es ist weiter bekannt, daß Indolderivate Tyrosinkinase des EGF-Rezeptortyps hemmen und in vivo das Wachstums der A431-Zellinie hemmen (internationale Anmeldung Nr. PCT/US93/7272, japanische Patentanmeldung unter PCT, offengelegt unter Kohyo Nr. Toku-Hyo-Hei 8-503450).
Es ist auch bekannt, daß Triazol- und Diazolderivate, obschon sie keine Tyrosinkinase hemmenden Verbindungen sind, eine Aktivität des Hemmens der Signalweiterleitung der Zellproliferation aufgrund des Wachstumsfaktors aufweisen (US-Patent Nr. 5 482 954).
Offenbarung der Erfindung
Gegenstand dieser Erfindung ist das Bereitstellen einer Verbindung mit einer Tyrosinkinase hemmenden Wirkung, die als Antitumormittel mit geringerer Toxizität brauchbar ist.
Die Erfinder führten verschiedene Untersuchungen an heterocyclischen Verbindungen mit einer Tyrosinkinase-hemmenden Wirkung aus und als Ergebnis synthetisierten sie zum ersten Mal eine durch die allgemeine Formel (I) dargestellte heterocyclische Verbindung mit einer endständigen aromatischen Azolgruppe
wobei R für eine Oxazolyl- oder eine Thiazolylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus (i) Alkenyl, das mit einer oder zwei Arylgruppen substituiert ist, und (ii) Cycloalkyl ausgewählt sind, wobei das mit einer oder zwei Arylgruppen substituierte Alkenyl oder das Cycloalkyl 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht:

(a) C_1-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer Mydroxygruppe und einer C_1-6-Alkoxygruppe ausgewählt sind;
(b) C_2-6-Alkenylgruppe;
(c) C_2-6-Alkinylgruppe;
(d) C_3-10-Cycloalkylgruppe;
(e) C_5-10-Cycloalkenylgruppe;
(f) C_6-14-Arylgruppe;
(g) aromatische heterocyclische Gruppe;
(h) nichtaromatische heterocyclische Gruppe;
(i) C_7-20-Aralkylgruppe;
(j) Aminogruppe;
(k) N-Mono(C_1-6)alkylaminogruppe;
(l) N,N-Di(C_1-6)alkylaminogruppe;
(m) C_2-7-Acylaminogruppe;
(o) Amidinogruppe;
(p) C_2-7-Acylgruppe;
(q) Carbamoylgruppe;
(r) N-Mono(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe;
(s) N,N-Di(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe;
(t) Sulfamoylgruppe;
(u) N-Mono(C_1-6)alkylsulfamoylgruppe;
(v) N,N-Di(C_1-6)alkylsulfamoylgruppe;
(v) Carboxygruppe;
(y) C_2-7-Alkoxycarbonylgruppe;
(z) C_8-21-Aralkyloxycarbonylgruppe;
(aa) Hydroxygruppe;
(bb) C_1-6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer C_1-6-Alkoxygruppe ausgewählt sind;
(cc) C_2-6-Alkenyloxygruppe;
(dd) C_3-10-Cycloalkyloxygruppe;
(ee) C_5-10-Cycloalkenyloxygruppe;
(ff) C_7-20-Aralkyloxygruppe;
(gg) C_6-14-Aryloxygruppe;
(hh) Mercapto;
(ii) C_1-6-Alkylthiogruppe;
(jj) C_3-10-Cycloalkylthiogruppe;
(kk) C_7-20-Aralkylthiogruppe;
(ll) C_6-14-Arylthiogruppe;
(mm) Sulfogruppe;
(nn) Cyangruppe;
(oo) Azidgruppe;
(pp) Nitrogruppe;
(qq) Nitrosogruppe; und
(rr) Halogenatom;
X für ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -C(=O)oder -CH(OH) steht;
Y für CH oder N steht;
m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht;
n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; die cyclische Gruppe
für Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Benzimidazolyl steht, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus (i) Alkyl, (ii) Aryl, (iii) Hydroxyalkyl, (iv) Carbonyl, (v) Alkoxycarbonyl und (vi) Carbamoyl ausgewählt sind; und der Ring A weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den obigen Substituenten (a) bis (rr) ausgewählt ist (nachstehend einfach als "Verbindung (I)" bezeichnet); oder ein Salz davon und fanden, daß diese Verbindung (I) oder ein Salz davon unerwarteterweise eine ausgezeichnete Wirkung des Unterdrückens von Tyrosinkinase auf der Grundlage der speziellen chemischen Struktur aufweist. Auf der

Grundlage dieses Befundes wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
Genauer stellt die vorliegende Erfindung

(1) die heterocyclische Verbindung (I) oder ein Salz davon,
(2) eine medizinische Zusammensetzung, die die heterocyclische Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt,
(3) die Verwendung der heterocyclischen Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines medizinischen Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs und
(4) ein Verfahren zum Herstellen der heterocyclischen Verbindung (I) oder eines Salzes davon bereit.

In der vorliegenden Beschreibung ist R eine gegebenenfalls substituierte Thiazolyl- (z.B. 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl) oder Oxazolylgruppe (z.B. 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl).
Die durch die cyclische Gruppe
dargestellte gegebenenfalls substituierte aromatische Azolgruppe ist aus Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl), Imidazolyl (z.B. 1-Imidazolyl), Pyrazolyl (z.B. 1-Pyrazolyl), Triazolyl (z.B. 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl), Tetrazolyl (z.B. Tetrazol-1-yl) und Benzimidazolyl (z.B. Benzimidazol-1-yl) ausgewählt. Diese Gruppen sind durch das Stickstoffatom, das als eines der ringbildenden Atome enthalten ist, an -(CH₂)_m- gebunden. Bevorzugte Beispiele der aromatischen Azolgruppe schließen eine Imidazolylgruppe und Triazolylgruppe ein.
Die durch R dargestellte aromatische heterocyclische Gruppe und die durch die Formel
dargestellte aromatische Azolgruppe kann gegebenenfalls einen oder zwei vorstehend definierte Substituenten in jeder substituierbaren Stellung aufweisen.
Der Ring A kann gegebenenfalls außer X und -(CH₂)_m- 1 bis 4 (vorzugsweise ei nen oder zwei) Substituenten in jeder substituierbaren Stellung aufweisen. Als Substituenten werden die angeführt, die als Substituenten veranschaulicht wurden, welche die durch R dargestellten aromatischen heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls aufweisen können. Weitere Beispiele sind aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppen, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, eine mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine mit einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische heterocyclische Gruppen, eine mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, Cyangruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe und eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe. Die vorstehend als Substituenten angeführte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, mit einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe, nichtaromatische heterocyclische Gruppe und mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann gegebenenfalls weiter substituiert sein.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen werden geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenwasserstoffgruppen, zum Beispiel eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe und Alkinylgruppe angeführt.
Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe schließen C_1-10-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl und 2-Ethylbutyl, bevorzugter C_1-6-Alkylgruppen ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkenylgruppe schließen C_2-10-Alkenylgruppen wie etwa Vinyl (Ethenyl), Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl, bevorzugter C_2-6-Alkenylgruppen ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkinylgruppe schließen C_2-10-Alkinylgruppen wie etwa Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl, bevorzugter C_2-6Alkinylgruppen ein.
Beispiele der alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen gesättigte oder ungesättigte alicyclische C_3-12-Kohlenwasserstoffgruppen wie etwa eine Cycloalkylgruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe oder teilweise ungesättigte, kondensierte, dicyclische Kohlenwasserstoffgruppe ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkylgruppe schließen C_3-10-Cycloalkylgruppen wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl und C_6-10-Bicycloalkylgruppen wie etwa Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo]2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl und Bicyclo[4.3.1]decyl ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkenylgruppe schließen C_5-10-Cycloalkenylgruppen wie etwa 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl und 3-Cyclohexen-1-yl ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkadienylgruppe schließen C_5-10-Cycloalkadienylgruppen wie etwa-2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl und 2,5-Cyclohexadien-1-yl ein.
Bevorzugte Beispiele der teilweise ungesättigten, kondensierten, dicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen durch Kondensation eines Benzolrings mit einem alicyclischen Kohlenwasserstoff gebildete C_9-12-Gruppen wie etwa eine Indanylgruppe oder teilweise ungesättigte Naphthylgruppe (z.B. Dihydronaphthylgruppe wie etwa 3,4-Dihydro-2-naphthyl und Tetrahydronaphthyl wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) ein.
Als aromatische Kohlenwasserstoffgruppe wird eine monocyclische oder eine kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe angeführt, die vorzugsweise durch C_6-14-Arylgruppen wie etwa Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Acenaphthylenyl und 9-Fluoren-2-yl veranschaulicht wird. Unter diesen sind monocyclische oder kondensierte, dicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie etwa Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugt.
Als mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe werden zum Beispiel aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen angeführt, die mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) aromatischen C_7-20-Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sind. Bevorzugte Beispiele einer derartigen mit einer vorstehenden aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen eine mit 1 bis 3 C_6-14-Arylgruppen substituierte C_1-6-Alkylgruppe (z.B. eine mit 1 bis 3 Phenylgruppen substituierte C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Benzyl, 2-Phenylethyl, 1,2-Diphenylethyl und 2,2-Diphenylethyl)) und mit 1,3 C_6-14-Arylgruppen substituierte C_2- ₆-Alkenylgruppen (z.B. mit 1 bis 3 Phenylgruppen substituierte C_2-6-Alkenylgruppen wie etwa (E)-2-Phenylethenyl, (Z)-2-Phenylethenyl, 2,2-Diphenylethenyl, 2-(2-Naphthyl)ethenyl und 4-Phenyl-1,3-butadienyl und C_2-6-Alkenylgruppen oder eine 9-Fluorenyl-C_1-6-alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Naphthylgruppen substituiert ist) ein.
Als mit einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe werden die vorstehend angeführten, mit den vorstehend angeführten alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen angeführt.
Bevorzugte Beispiele einer derartigen mit einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen mit 1 bis C_3-10-Cycloalkylgruppen substituierte C_1-6-Alkylgruppen wie etwa Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl, mit 1 bis 3 C_3-10-Cycloalkylgruppen substituierte C_2-6-Alkenylgruppen, mit 1 bis 3 C_5-10-Cycloalkenylgruppen substituierte C_1-6-Alkylgruppen und mit 1 bis 3 C_5-10-Cycloalkenylgruppen substituierte C_2-6-Alkenylgruppen ein.
Als bevorzugte Beispiele der aromatischen heterocyclischen Gruppe wird die 5- oder 6gliedrige aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen als Ringatome 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Atome enthält, wie etwa Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, und die aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe angeführt, die durch Kondensation (i) einer 5- oder 6gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen als Ringatome 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Atome enthält, mit (ii) einer 5- oder 6gliedrigen, aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen als Ringatome 1 bis 2 Stickstoffatome enthält, einem Benzolring oder einer 5gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen als Ringatome ein Schwefelatom enthält, wie etwa Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl und 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl gebildet wird.
Bevorzugte Beispiele der nichtaromatischen heterocyclischen Gruppe schließen eine 3- bis 7gliedrige nichtaromatische heterocyclische Gruppe ein, die außer Kohlenstoffatomen als Ringatome 1 oder 2 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Atome enthält, wie etwa Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl.
Als mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe wird eine mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) vorstehend angeführten aromatischen heterocyclischen Gruppen substituierte aliphatische C_1-6-Kohlenwasserstoffgruppe (zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe und C_2-6-Alkenylgruppe) angeführt. Bevorzugte Beispiele der mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe schließen eine C_1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 zum Beispiel Furylgruppen, Thienylgruppen, Imidazolylgruppen oder Pyridylgruppen (z.B. (2-Furyl)methyl, Thienylmethyl und 2-(1-Imidazolyl)ethyl) und mit 1 bis 3 Furylgruppen, Thienylgruppen, Imidazolylgruppen oder Pyridylgruppen substituierte C_2-6-Alkenylgruppe ein.
Als Halogenatome werden zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom und Iod angeführt, wobei Fluor und Chlor besonders bevorzugt sind.
Als gegebenenfalls substituierte Aminogruppe werden Aminogruppen, die gegebenenfalls mit zum Beispiel einer C_1-10-Alkylgruppe, einer C_3-10-Cycloalkyl-, einer C_2-10-Alkenylgruppe, einer C_5-10-Cycloalkenylgruppe, einer C_1-10-Acylgruppe oder einer aromatischen C_6-12-Kohlenwasserstoffgruppe mono- oder di- substituiert sind (z.B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, Phenylamino und N-Methyl-N-phenylamino), und 4- bis 6gliedrige cyclische Aminogruppen angeführt (z.B. 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino und 1-Piperazinyl).
Die 4- bis 6gliedrigen cyclischen Aminogruppen können gegebenenfalls mit einer (1) C_1-6-Alkylgruppe, (2) gegebenenfalls mit Halogen, einer C_1-6-Alkoxygruppe oder Trifluormethyl substituierten C_6-14-Arylgruppe (z.B. Phenyl und Naphthyl), (3) 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 2 Stickstoffatome als ringbildende Atome enthält (z.B. 2-Pyridyl und Pyrimidinyl) oder (4) 6gliedrigen cyclischen Aminogruppe (z.B. Piperidino und 1-Piperazinyl) weiter substituiert sein.
Als Acylgruppe der gegebenenfalls substituierten Acylgruppe werden C_1-13-Acylgruppen, genauer außer Formyl die angeführt, die durch Verknüpfung zum Beispiel einer C_1-6-Alkylgruppe, einer C_3-10-Cycloalkylgruppe, einer C_2-6-Alkenylgruppe, eine C_5-10-Cycloalkenylgruppe, einer aromatischen C_6-12-Kohlenwasserstoff gruppe (z.B. Phenyl und Naphthyl) oder eines aromatischen heterocyclischen Rings (z.B. Pyridyl) mit einer durch C_2-7-Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl), C_3-10-Cycloalkylcarbonylgruppen (z.B. Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl und Cycloheptancarbonyl), C_3-7-Alkenoylgruppen (z.B. Crotonoylgruppe), C_5-10-Cycloalkenylcarbonylgruppen (z.B. 2-Cyclohexencarbonyl), Benzoylgruppe und Nicotinoylgruppe veranschaulichten Carbonylgruppe gebildet werden.
Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Acylgruppe werden zum Beispiel C_1-3-Alkylgruppen, C_1-3-Alkoxygruppen, Halogen (z.B. Chlor, Fluor und Brom), eine Nitrogruppe, Hydroxygruppe und Aminogruppe angeführt. Die Anzahl der Substituenten reicht zum Beispiel von 1 bis 3.
Beispiele der gegebenenfalls substituierten Hydroxygruppe schließen eine Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, Cycloalkyloxygruppe, Alkenyloxygruppe, Cycloalkenyloxygrupe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe und Acyloxygruppe ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkoxygruppe schließen C_1-10-Alkoxygruppen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyl, Hexyloxy, Heptyloxy und Nonyloxy ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkyloxygruppe schließen C_3-10-Cycloalkyloxygruppen wie etwa Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkenyloxygruppe schließen C_2-10-Alkenyloxygruppen wie etwa Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy und 3-Hexenyloxy ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkenyloxygruppe schließen C5-10-Cycloalkenyloxygruppen wie etwa 2-Cyclopentenyloxygruppen und 2-Cyclohexenyloxy ein.
Bevorzugte Beispiele der Aralkyloxygruppe schließen C_7-12-Aralkyloxygruppen wie etwa C_6-14-Aryl-C_1-6-alkoxygruppen wie etwa eine Phenyl-C_1-6-alkoxygruppe (z.B. Benzyloxy und Phenethyloxy) und Naphthyl-C_1-6-alkoxygruppe ein.
Bevorzugte Beispiele der Aryloxygruppe schließen eine gegebenenfalls mit einer C_1-3-Alkylgruppe, einer C_1-3-Alkoxygruppe, Halogen, Nitrogruppe, Hydroxygruppe oder Aminogruppe substituierte C_6-14-Aryloxygruppe ein, die genauer durch Phenoxy und 4-Chlorphenoxy veranschaulicht wird.
Bevorzugte Beispiele der Acyloxygruppe schließen C_2-15-Acyloxygruppen wie etwa C_2-7-Alkanoyloxygruppen (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy und Isobutyryloxy) und C_6-14-Arylcarbonyloxy (z.B. Benzoyloxy und Naphthoyloxy) ein.
Beispiele der gegebenenfalls substituierten Thiolgruppe schließen eine Mercaptogruppe, Alkylthiogruppe, Cycloalkylthiogruppe, Alkenylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Arylthiogruppe, Heteroarylthiogruppe, Heteroarylalkylthiogruppe und Acylthiogruppe ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkylthiogruppe schließen C_1-10-Alkylthiogruppen wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio und Nonylthio ein.
Bevorzugte Beispiele der Cycloalkylthiogruppe schließen C_3-10-Cycloalkylthiogruppen wie etwa Cyclobutylthio, Cyclopentylthio und Cyclohexylthio ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkenylthiogruppe schließen C_2-10-Alkenylthiogruppen wie etwa Allylthio, Crotylthio, 2-Pentenylthio und 3-Hexenylthio ein.
Bevorzugte Beispiele der Aralkylthiogruppe schließen C_7-20-Aralkylthiogruppen wie etwa C_6-14-Arylthiogruppen ein, die genauer durch Phenyl-C_1-6-alkylthio (z.B. Benzylthio und Phenethylthio) und Naphthyl-C_1-6-alkylthio veranschaulicht werden.
Bevorzugte Beispiele der Arylthiogruppe schließen eine gegebenenfalls mit einer C_1-3-Alkylthiogruppe, einer C_1-3-Alkoxygruppe, Halogen, Nitrogruppe, Hydroxygruppe oder Aminogruppe substituierte C_6-14-Arylthiogruppe wie etwa Phenylthio, Naphthylthio und 4-Chlorphenylthio ein.
Als Heteroarylthiogruppe wird zum Beispiel die mit einer vorstehend angeführten aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte Mercaptogruppe angeführt, wobei eine, die Imidazolylthio (z.B. 2-Imidazolylthio) oder Triazolylthio (z.B. 1,2,4-Triazol-5-ylthio) ist, besonders bevorzugt ist.
Als Heteroarylalkylthiogruppe wird zum Beispiel die mit der vorstehend angeführten aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte, vorstehend angeführte Alkylthiogruppe angeführt. Bevorzugte Beispiele der Heteroarylthiogruppe schließen Pyridyl-C_1-6-alkylthiogruppen (z.B. 2-Pyridylmethylthio und Pyridylmethylthio) ein.
Bevorzugte Beispiele der Acylthiogruppe schließen C_2-15-Acylthiogruppen wie etwa C_2-7-Alkanoylthiogruppen (z.B. Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio und Isobutyrylthio), C_6-14-Arylcarbonylthio (z.B. Benzoylthio und Naphthoylthio) ein.
Als gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppen werden eine Carboxygruppe, veresterte Carboxygruppe und amidierte Carboxygruppe angeführt.
Beispiele der veresterten Carboxygruppe schließen Alkoxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen und Heteroarylalkyloxycarbonylgruppen ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkoxycarbonylgruppen schließen C_2-7-Alkoxycarbonylgruppen wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl ein.
Bevorzugte Beispiele der Alkoxycarbonylgruppe schließen C_8-21-Aralkyloxycarbonyl wie etwa Phenyl-C_2-7-alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl) und Naphthyl-C_2-7-alkoxycarbonyl ein.
Bevorzugte Beispiele der Aryloxycarbonylgruppe schließen C_7-15-Aryloxycarbonylgruppen, die gegebenenfalls mit C_1-3-Alkylgruppen, C_1-3-Alkoxygruppen, Halogen, einer Nitrogruppe, Hydroxygruppe oder Aminogruppe substituiert sind, wie etwa Phenoxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl ein.
Als Heteroarylalkyloxycarbonyl werden zum Beispiel die mit den vorstehend angeführten aromatischen heterocyclischen Gruppen substituierten, vorstehend angeführten Alkoxycarbonylgruppen angeführt. Bevorzugte Beispiele der Heteroarylalkyloxycarbonylgruppe schließen Pyridyl-C_2-7-alkoxycarbonylgruppen (z.B. 2-Pyridylmethoxycarbonyl und 3-Pyridylmethoxycarbonyl) ein.
Als amidierte Carboxygruppe werden durch die Formel -CON(R¹)(R²) [worin R¹ und R² unabhängig für H und gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen stehen] dargestellte Gruppen angeführt. Als Kohlenwasserstoffgruppe bei den durch R¹ oder R² dargestellten gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen werden die aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen angeführt, die als Substituenten an den durch R dargestellten aromatischen heterocyclischen Gruppen veranschaulicht wurden. Weiter werden als heterocyclische Gruppe bei den durch R¹ oder R² dargestellten gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppen die aromatischen heterocyclischen Gruppen angeführt, die als Substituenten bei den durch R dargestellten aromatischen heterocyclischen Gruppen veranschaulicht wurden.
Als Substituenten an den Kohlenwasserstoffgruppen oder heterocyclischen Gruppen bei R¹ oder R² werden 1 bis 3 aus Halogenatomen (z.B. Chlor, Fluor, Brom und Iod), C_1-6-Alkylgruppen und C_1-6-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten angeführt.
Wenn bei der allgemeinen Formel (I) die durch R dargestellte aromatische heterocyclische Gruppe, die durch die cyclische Gruppe
dargestellte aromatische Azolgruppe oder der Substituent an Ring A eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe, nichtaromatische heterocyclische Gruppe oder mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, können die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe in der mit einer aromatischen Kohlenwas serstoffgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe, nichtaromatische heterocyclische Gruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in der mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls weitere 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten in den jeweiligen substituierbaren Stellungen aufweisen. Beispiele derartiger Substituenten schließen gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppen, C_2-6-Alkenylgruppen, C_2-6-Alkinylgruppen, C_3-10-Cycloalkylgruppen, C_5-10-Cycloalkenylgruppen, C_6-14-Arylgruppen (z.B. Phenyl und Naphthyl), aromatische heterocyclische Gruppen (z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl), nichtaromatische heterocyclische Gruppen (z.B. Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Pyrrolidyl und Piperazinyl), C_7-20-Aralkylgruppen (z.B. Phenyl-C_1-6-alkylgruppen, Naphthyl-C_1-6-alkylgruppen), Aminogruppe, N-Mono(C_1-6)alkylaminogruppe, N,N-Di(C_1-6)alkylaminogruppen, C_2-7-Acylaminogruppen (z.B. C_2-7-Alkanoylaminogruppen wie etwa Acetylamino und Propionylamino und Benzoylaminogruppe), Amidinogruppe, C_2-7-Acylgruppen (z.B. C_2-7-Alkanoylgruppen und Benzoylgruppe), Carbamoylgruppe, N-Mono(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe, N,N-Di(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, N-Mono(C_1-6)alkylsulfamoylgruppen, N,N-Di(C_1-6)alkylsulfamoylgruppen, Carboxygruppe, C_2-7-Alkoxycarbonylgruppen, C_8-21-Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Phenyl-C_2-7-alkoxycarbonyl und Naphthyl-C_2-7-alkoxycarbonyl), Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkoxygruppen, C_2-6-Alkenyloxygruppen, C_3-10-Cycloalkyloxygruppen, C_5-10-Cycloalkenyloxygruppen, C_7-20-Aralkyloxygruppen (z.B. Phenyl-C_1-6-alkoxygruppen, Naphthyl-C_1-6-alkoxygruppen), C_6-14-Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy und Naphthyloxy), Mercapto, C_1-6-Alkylthiogruppen, C_3-10-Cycloalkylthiogruppen, C_7-10-Aralkylthiogruppen (z.B. Phenyl-C_1-6-alkylgruppen und Naphthyl-C_1-6-alkylthio), C_6-14-Arylthiogruppen (z. B. Phenylthio und Naphthylthio), Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidgruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod) ein.
Als Substituenten bei den vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten C_1-6-Alkoxygruppen und gegebenenfalls substituierten C_1-6-Alkylgruppen werden zum Beispiel 1 bis 3 aus Halogenatomen (z.B. Chlor, Fluor, Brom und Iod), einer Hydroxygruppe und C_1-6-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten angeführt.
Als substituierte C_1-6-Alkoxygruppen werden zum Beispiel Trifluormethoxy, Diflu ormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 1,1-Difluorethoxy angeführt.
Als substituierte C_1-6-Alkylgruppen werden zum Beispiel Trifluormethyl, Difluormethyl, 2,2-Trifluorethyl, Trichlormethyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl und 2,2-Dimethoxyethyl angeführt.
Wenn bei der allgemeinen Formel (I) die durch R dargestellte aromatische heterocyclische Gruppe, die durch die cyclische Gruppe
dargestellte aromatische Azolgruppe oder der Substituent an Ring A eine mit einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, kann die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe in der mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe in der mit einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe weitere 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten in den jeweiligen substituierbaren Stellungen aufweisen. Beispiele dieser Substituenten schließen nichtaromatische heterocyclische Gruppen (z.B. Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Piperidyl, Pyrrolidyl und Piperazinyl), eine Aminogruppe, N-Mono(C_1-6)alkylaminogruppen, N,N-Di(C_1-6)alkylaminogruppen, C_2-7-Acylaminogruppen (z.B. C_2-8-Alkanoylaminogruppen wie etwa eine Acetylamino- und Propionylamino- und Benzoylaminogruppe), Amidinogruppe, C_2-7-Acylgruppen (z.B. eine C_2-7-Alkanoylgruppe und Benzoylgruppe), Carbamoylgruppe, N-Mono(C_1-6)alkylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C_1-6)alkylcarbamoylgruppen, Sulfamoylgruppe, N-Mono(C_1-6)alkylsulfamoylgruppen, N,N-Di(C_1-6)alkylsulfamoylgruppen, Carboxygruppe, C_2-7-Alkoxycarbonylgruppen, C_8-21-Aralkyloxycarbonylgruppen (z.B. Phenyl-C_2-7-alkoxycarbonylgruppen und Naphthyl-C_2-7-alkoxycarbonylgruppen), Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkoxygruppen, C_2-6-Alkenyloxygruppen, C_3-10-Cycloalkyloxygruppen, C_5-10-Cycloalkenyloxygruppen, C_7-20-Aralkyloxygruppen (z.B. Phenyl-C_1-6-alkoxygruppen und Naphthyl-C_1-6-alkoxygruppen), C_6-14-Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy und Naphthyloxy), Mercaptogruppe, C_1-6-Alkylthiogruppen, C_3-10-Cycloalkylthiogruppen, C_7-20-Aralkylthiogruppen (z.B. Phenyl-C_1-6-alkylgruppen, Naphthyl-C_1-6-alkylgruppen), C_6-14-Arylthiogruppen (z.B. Phenylthio und Naphthylthio), Sulfongruppe, Cy angruppe, Azidgruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe und Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod) ein.
Als Substituenten bei der vorstehend angeführten, gegebenenfalls substituierten C_1-6-Alkoxygruppe werden zum Beispiel 1 bis 3 aus Halogenatomen (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), einer Hydroxygruppe und C_1-6-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten angeführt.
Als vorstehend angeführte substituierte C_1-6-Alkoxygruppen werden zum Beispiel Trifluormethoxy, Difluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 1,1-Difluorethoxy angeführt.
Bevorzugte Beispiele von R sind eine Oxazolylgruppe oder Thiazolylgruppe, die jeweils mit 1 oder 2 aus (i) einer Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus einer Hydroxygruppe, Alkoxygruppe (z.B. C_1-6-Alkoxygruppe), Arylalkoxygruppe (z.B. Phenyl-C_1-6-alkoxygruppe), Alkylgruppe (z.B. C_1-6-Alkylgruppe), Cyangruppe, Halogenatom und Tetrazolylgruppe (z.B. Phenylgruppe und Naphthylgruppe) ausgewählten Substituenten substituiert ist, (ii) Alkylgruppe (z.B. C_1-10-Alkylgruppe, (iii) Hydroxyalkylgruppe (z.B. Hydroxy-C_1-10-alkylgruppe), (iv) Alkoxycarbonylalkylgruppe (z.B. C_2-7-Alkoxycarbonyl-C_1-10-alkylgruppe), (v) Alkylgruppe, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert ist (z.B. C_1-6-Alkylgruppe, die mit 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist), (vi) Alkenylgruppe, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert ist (z.B. C_2-6-Alkenylgruppe, die mit 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist), (vii) Cycloalkylgruppe (z.B. C_3-10-Cycloalkylgruppe), (viii) teilweise gesättigten Naphthylgruppe (z.B. Dihydronaphthylgruppe), (ix) Thienyl- oder Furylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus einer Hydroxygruppe, Alkoxygruppe, Arylalkoholgruppe, Alkylgruppe, Cyangruppe, Arylgruppe und einem Halogenatom ausgewählten Substituenten substituiert ist, (x) Benzofuranylgruppe und (xi) Benzothienyl ausgewählten Substituenten substituiert sind und eine mit einer Arylalkenylgruppe (z.B. Phenyl-C_2-6-alkenylgruppe) substituierte Oxazolylgruppe und eine mit einer Arylalkoxyarylgruppe (z.B. Phenyl-C_1-6-alkoxyphenylgruppe) substituierte Oxazolylgruppe oder Benzoxazolylgruppe sind bevorzugter.
Bevorzugte Beispiele der cyclischen Gruppe
schließen eine Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Triazolylgruppe, Tetrazolylgruppe oder Benzimidazolylgruppe ein, die jeweils mit 1 oder 2 aus (i) einer Alkylgruppe (z.B. C_1-10-Alkylgruppe), (ii) Arylgruppe (z.B. Phenylgruppe), (iii) Hydroxyalkylgruppe (z.B. Hydroxy-C_1-10-alkylgruppe), (iv) Carboxygruppe, (v) Alkoxycarbonylgruppe (z.B. C_2-7-Alkoxycarbonylgruppe) und (vi) Carbamoylgruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind und eine Imidazolylgruppe und Triazolylgruppe sind bevorzugter.
Der Ring A bildet in Abhängigkeit von der Art von Y (CH oder N) einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder gegebenenfalls substituierten Pyridinring. Als bevorzugte Beispiele wird ein gegebenenfalls substituierter Benzolring angeführt. Bevorzugtere Beispiele schließen einen Benzolring, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist, oder Pyridinring ein. Bevorzugte Beispiele des Rings A
schließen
ein und die bevorzugtesten sind eine 1,3-Phenylengruppe oder 1,4-Phenylengruppe.
X steht für ein Sauerstoffatom (O), ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom [S(O)_k (k bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 2)], -C(=O)- oder -CH(OH)- und die bevorzugten Beispiele schließen ein Sauerstoffatom ein.
Das Symbol m bezeichnet eine ganze Zahl von 3 bis 5.
Das Symbol n bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1.
Als Salze der Verbindung (I) dieser Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare, wie sie durch Salze anorganischer Basen, Salze organischer Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren und Salze basischer oder saurer Aminosäuren veranschaulicht werden, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Basen schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz und Magnesiumsalz und ein Aluminiumsalz und Ammoniumsalz ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Basen schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Säuren schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit basischen Aminosäuren schließen Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer sauren Aminosäure schließen Salze mit Asparaginsäure und Glutaminsäure ein. Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon können gegebenenfalls als Hydrate verwendet werden.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz davon [hierin nachstehend Verbindung (I) oder ein Salz davon enthaltend] kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Außerdem können bei den folgenden Herstellungsverfahren nicht nur die durch die jeweiligen Formeln dargestellten Verbindungen, sondern gegebenenfalls auch ihre Salze verwendet werden. Beispiele dieser Salze schließen die als Salze der Verbindung (I) angeführten ein. Wenn das Produkt in freier Form erhalten wird, kann es bei jedem Herstellungsverfahren in das entsprechende Salz umgewandelt werden, beziehungsweise wenn das Produkt als Salz erhalten wird, kann es nach herkömmlichen Verfahren in die freie Verbindung umgewandelt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Reaktionen zum Beispiel NH₂, OH oder COOH in den Substituenten enthalten sind, können die Verbindungen, bei denen diese Gruppen geschützt sind, gegebenenfalls als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden und nach dem Abschluß der Reaktion wird die Schutzgruppe zum Herstellen der angestrebten Verbindung entfernt. Als Aminoschutzgruppe wird zum Beispiel eine Acylgruppe (z.B. eine C_2-7-Alkanoylgruppe wie etwa Ace tyl; C_2-7-Alkoxycarbonyl wie etwa Benzyloxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl; Phthaloylgruppe und Hydroxygruppe) angeführt. Als Hydroxyschutzgruppe werden zum Beispiel C_1-6-Alkylgruppen, Phenyl-C_1-6-alkylgruppen, C_2-7-Alkanoylgruppen und eine Benzoylgruppe angeführt. Als Carboxyschutzgruppen werden zum Beispiel eine C_1-6-Alkylgruppe und Phenyl-C_1-6-alkylgruppen angeführt.
Wenn die angestrebte Verbindung ungesättigte Bindungen in den Substituenten enthält, kann sie übrigens gegebenenfalls zum Beispiel einer herkömmlichen katalytischen Reduktion unterzogen werden, um zu der angestrebten Verbindung mit den entsprechenden gesättigten Substituenten zu führen. Verfahren A
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (I) durch Unterziehen der Verbindung (II) einer Kondensation mit der Verbindung (III) hergestellt. Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Phosphorverbindung wie etwa Triphenylphosphin oder Tributylphosphin und eines elektrophilen Reagenzes wie etwa Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Azodicarbonyldipiperazin ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform und Dichlormethan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Die einzusetzende Menge dieser organischen Phosphorverbindungen und elektrophilen Mittel reichen vorzugsweise von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (II). Die einzusetzende Menge der Verbindung (III) reicht vorzugsweise von 1 bis 10 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (II). Diese Reaktion wird üblicherweise bei von –50°C bis 150°C, vorzugsweise von etwa –1 bis 100°C reichenden Temperaturen über einen von 0,5 bis 20 Stunden reichenden Zeitraum ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (I) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren B
worin W für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Beispiele der durch W dargestellten Abgangsgruppe schließen Halogenatome und eine durch die Formel -OSO₂R³ dargestellte Gruppe ein. R³ steht für eine gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl und Ethyl substituierte Arylgruppe oder p-Tolyl (z.B. eine gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe).
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (I) durch Unterziehen der Verbindung (IV) einer Kondensation mit der Verbindung (III) hergestellt. Diese Reaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone wie etwa Aceton und 2-Butanon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform und Dichlormethan; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Beispiele der Base schließen Alkalimetallsalze wie etwa Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat; Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin; Metallhydride wie etwa Kaliumhydrid und Natriumhydrid und Natriummethoxid, Natriumethoxid und tert-Butoxid ein. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (IV). Die einzusetzende Menge der Verbindung (III) reicht vorzugsweise von etwa 1 bis 10 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (IV). Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –50 bis 150°C, vorzugsweise von etwa –10 bis 100°C reichenden Temperaturen über einen von 0,5 bis 20 Stunden reichenden Zeitraum ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (I) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren C
worin X¹ für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht, W¹ für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Beispiele der durch W¹ dargestellten Abgangsgruppe schließen Halogenatome und eine durch die Formel -OSO₂R⁴ dargestellte Gruppe ein. R⁴ steht für eine gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl und Ethyl substituierte Arylgruppe oder p-Tolyl (z.B. eine gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe).
Bei diesem Verfahren läßt man die Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) unter Herstellen der Verbindung (Ia) reagieren. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Toluol und Xylol; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Wasser und ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Beispiele der Base schließen Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydroxid, Natri umhydroxid und Lithiumhydroxid ein. Die einzusetzende Menge der Verbindung (VI) reicht von etwa 1 bis 10 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (V). Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –20 bis 150°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 100°C reichenden Temperaturen über einen von 1 bis 20 Stunden reichenden Zeitraum ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Ia) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren D
Es ist auch möglich, daß die Verbindung (Ic), die eine Verbindung (I) ist, bei der R und/oder
eine Gruppe mit einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe ist, einer Reduktion unter Ergeben der Verbindung (Id) unterzogen wird, die eine Verbindung (I) ist, bei der R und/oder
eine Gruppe mit einer Hydroxymethylgruppe ist. Diese Reduktion kann durch ein an sich bekanntes Mittel, zum Beispiel eine Reduktion mittels eines Metallhydrids, einer Metallhydrid-Komplexverbindung, Diboran oder eines substituierten Borans ausgeführt werden. Genauer wird diese Reaktion durch Umsetzen der Verbindung (Ic) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Beispiele des Reduktionsmittels schließen Alkalimetallborhydride (z.B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), Metallhydrid-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, zinnorganische Verbindungen wie etwa Triphenylzinnhydrid und Diboran ein. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird zum Beispiel von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Chloroform, Dichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, einem Alkohol wie etwa Methanol und Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder einem Lösungsmittelgemisch davon geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des dabei eingesetzten Reduktionsmittels Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –20 bis 150°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 100°C reichenden Temperaturen über einen von 0,1 bis 10 Stunden reichenden Zeitraum ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Id) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren E
Es ist ferner möglich, daß man die Verbindung (Ie), die eine Verbindung (I) ist, bei der R und/oder
eine Gruppe mit einer Cyangruppe ist, mit einer Azidverbindung unter Ergeben der Verbindung (If) reagieren läßt, die eine Verbindung (I) ist, bei der R und/oder
eine Gruppe mit einer 1H-Tetrazol-5-ylgruppe ist. Diese Reaktion kann durch ein an sich bekanntes Verfahren ausgeführt werden. Die Reaktion wird zum Beispiel gemäß dem in Journal of American Chemical Society Bd. 80, S. 3908 (1957), beschriebenen Verfahren durch die Reaktion mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in N,N-Dimethylformamid ausgeführt. Die Mengen Natriumazid und Ammoniumchlorid sind jeweils 1 bis 7 Moläquivalent, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung (Ie). Diese Reaktion wird bei üblicherweise von 0 bis 180°C, vorzugsweise von 50 bis 150°C reichenden Temperaturen über einen von 1 bis 48 Stunden reichenden Zeitraum ausgeführt. Weiter kann diese Reaktion auch gemäß dem in Journal of Organic Chemistry Bd. 56, S. 2395 (1991), beschriebenen Verfahren durch die Reaktion mit Trimethylzinnazid oder Tributylzinnazid, gefolgt vom Behandeln mit einer Säure ausgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung (If) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren F
Es ist ferner möglich, daß die Verbindung (Ih), die die Verbindung (I) ist, bei der X ein oxidiertes Schwefelatom ist [S(O)_k (worin k 1 oder 2 bezeichnet)], durch Unterziehen der Verbindung (Ig), die die Verbindung (I) ist, bei der X ein oxidiertes Schwefelatom ist [S(O)_k (worin k 0 bezeichnet)], der Oxidation. Diese Reaktion wird durch Oxidieren der Verbindung (Ig) mit einem Oxidationsmittel ausgeführt. Als Oxidationsmittel wird zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Perestern und Natriummetaperiodat Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des dabei eingesetzten Oxidationsmittels von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkoholen wie etwa Methanol und Ethanol oder einem Lösungsmittelgemisch davon Gebrauch gemacht. Wenn das Oxidationsmittel in äquimolarer oder geringerer Menge bezogen auf die Verbindung (Ig) verwendet wird, wird vorzugsweise die Verbindung (Ih), bei der k = 1, erzeugt. Wenn das Oxidationsmittel in einer größer als äquimolaren Menge bezogen auf die Verbindung (Ig) verwendet wird, wird vorzugsweise die Verbindung (Ih), bei der k = 2, produziert. Diese Reaktion wird bei üblicherweise von 50 bis +100°C vorzugweise von –20 bis +50°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 0,5 bis 10 Stunden ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Ih) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristalliation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren G
Es ist ferner möglich, daß die Verbindung (Ij), die die Verbindung (I) ist, bei der X -CH(OH)- ist, durch Unterziehen der Verbindung (Ii), die die Verbindung (I) ist, bei der X -C(=O)- ist, einer Reduktion hergestellt werden kann. Diese Reaktion wird durch Umsetzen der Verbindung (Ii) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Als Reduktionsmittel wird zum Beispiel von Alkalimetallborhydriden wie etwa Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid; Metallhydrid-Komplexverbindungen wie etwa Lithiumaluminiumhydrid und Dibroran Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des dabei eingesetzten Reduktionsmittels von aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Benzol, Tolul und Xylol; halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkoholen wie etwa Methanol und Ethanol; N,N-Dimethylformamid oder einem Lösungsmittelgemisch davon Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –20 bis +150°C, vorzugsweise von 0 bis +100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 0,5 bis 10 Stunden ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Ij) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren H
Es ist ferner möglich, daß die Verbindung (Im), die die Verbindung (I) ist, bei der R eine Alkoxygruppe ist, durch Unterziehen der Verbindung (Ik), die die Verbindung (I) ist, bei der R eine Hydroxygruppe ist, hergestellt werden kann. Diese Reaktion wird im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei Verfahren A oder C ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Im) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Verfahren I
Es ist ferner möglich, daß die Verbindung (Io), die die Verbindung (I) ist, bei der R Alkoxy ist, dadurch hergestellt werden kann, daß man die Verbindung (In), die die Verbindung (I) ist, bei der R Halogen oder eine Gruppe mit einer Sulfonyloxygruppe ist, mit einer Arylborsäure reagieren läßt. Diese Reaktion wird durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel in Gegenwart eines Metallkatalysators wie etwa nullwertiges Palladium oder nullwertiges Nickel und einer Base gemäß einem in Journal of Organic Chemistry, Bd. 58, 2201 (1993), oder Journal of Organic Chemistry, Bd. 60, 1060 (1955), beschriebenen Verfahren ausgeführt. Als Palladiumkatalysator wird zum Beispiel von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium Gebrauch gemacht; als Nickelkatalysator wird zum Beispiel von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocennickel usw. Gebrauch gemacht. Als Base wird zum Beispiel von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Trikaliumphosphat Gebrauch gemacht. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des dabei eingesetzten Metallkatalysators zum Beispiel von Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch davon Gebrauch gemacht. Die einzusetzende Arylborsäuremenge ist 1-7 Moläquivalent, vorzugsweise 1-5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (In). Die einzusetzende Menge des Metallkatalysators ist 0,01–1 Moläquivalent, vorzugsweise 0,05-0,5 Moläquivalent. Diese Reaktion wird üblicherweise bei –20-+150°C, vorzugsweise 0-100°C über 0,1 bis 24 Stunden ausgeführt. Die so erhaltene Verbindung (Io) kann durch ein bekanntes Isolierungs- und Reinigungs mittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die bei Verfahren A einzusetzende Verbindung (II) kann zum Beispiel durch das nachstehend dargestellte Verfahren hergestellt werden.

(1) Wenn X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist:
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.

Diese Reaktion dient zum Synthetisieren der Verbindung (IIa) durch Unterziehen der Verbindung (VII) und der Verbindung (VI) einer Kondensation. Diese Reaktion wird im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei Verfahren C ausgeführt.
Es ist übrigens bevorzugt, daß die Hydroxygruppe von -(CH₂)_m-OH bei der Verbindung (VII) geschützt wird. Anschließend wird die Verbindung (VII) einer Kondensation mit der Verbindung (VI) unterzogen und die Schutzgruppe wird nach dem Abschluß der Reaktion entfernt.

(2) Wenn X ein oxidiertes Schwefelatom ist [S(O)_k (worin k 1 oder 2 bezeichnet)]
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.

Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (IIc) durch Unterziehen der Verbindung (IIb) einer Oxidation. Diese Reaktion wird im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei Verfahren F ausgeführt.
Die hierin eingesetzte Verbindung (IIb) kann dadurch erhalten werden, daß man die vorstehend angeführte Verbindung (VII) mit der Verbindung (VI) reagieren läßt.

(3) Wenn X -C(=O)- ist:
worin R⁵ für eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C_1-6-alkylgruppe steht, W² für ein Halogenatom steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.

Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (IId) durch Kondensieren der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX), gefolgt von der Decarboxylierung. Bei dieser Reaktion wird zuerst die Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base kondensiert. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Als Base werden zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid angeführt. Die einzusetzende Basenmenge reicht von etwa 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (VIII). Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –20 bis +150°C, vorzugsweise von 0 bis +100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 0,5 bis 10 Stunden ausgeführt.
Anschließend wurde das so vorstehend erhaltene, kondensierte Produkt der Hydrolyse unterzogen und wurde anschließend einer Decarboxylierung unter Synthetisieren der Verbindung (IId) unterzogen. Die Hydrolyse wird gemäß einem an sich bekannten Verfahren in einem wasserhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Base ausgeführt. Die so erhaltene Carbonsäureverbindung wird nach dem Isolieren oder ohne Isolieren unter Herstellen der Verbindung (IId) einer Decarboxylierung unterzogen. Diese Decarboxylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel unter Erhitzen ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Diese Reaktion wird bei üblicherweise von +50 bis +250°C, vorzugsweise von +70 bis +150°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 5 bis 24 Stunden ausgeführt.
Die hierin eingesetzte Verbindung (VIII) kann zum Beispiel durch das nachstehend dargestellte Verfahren synthetisiert werden.
worin W³ für ein Halogenatom steht; R⁶ für eine C_1-6-Alkylgruppe oder Phenyl-C_1-6-alkylgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.
Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (VIII) durch Kondensieren der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI), gefolgt von der Decarboxylierung. Bei dieser Reaktion wird zuerst die Verbindung (X) mit der Verbindung (XI) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon ein. Als Base wird zum Beispiel Magnesium ethoxid angeführt. Die einzusetzende Basenmenge reicht von etwa 1 bis 5 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (XI). Diese Reaktion wird bei üblicherweise von –20 bis +150°C, vorzugsweise von 0 bis +100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 0,5 bis 10 Stunden ausgeführt.
Nachfolgend wird das so erhaltene kondensierte Produkt der Hydrolyse unterzogen, gefolgt von der Decarboxylierung unter Synthetisieren der Verbindung (VIII). Diese Hydrolyse und Decarboxylierung werden auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei der Hydrolyse und Decarboxylierung nach der Kondensation der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) ausgeführt.
Es ist übrigens auch möglich, daß die Verbindung (VIII) durch Unterziehen der Verbindung (XI) einer Kondensation nach dem Schützen der Hydroxygruppe von -(CH₂)_m-OH in der Verbindung (X) und durch Unterziehen des Kondensats einer Decarboxylierung, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe oder ohne Unterziehen der Verbindung (VIII), bei der die Hydroxygruppe geschützt ist, einer Entschützungsreaktion durch Unterziehen der Verbindung (VIII) einer Kondensation mit der Verbindung (IX) und Decarboxylierung, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe erhalten wird.

(4) Wenn X -CH(OH)- ist:
worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist.

Diese Reaktion ist ein Verfahren des Synthetisierens der Verbindung (IIe) durch Unterziehen der Verbindung (IId) einer Reduktion. Diese Reduktion wird auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren G ausgeführt.
Die bei Verfahren B einzusetzende Verbindung (IV) kann zum Beispiel durch das nachstehend dargestellte Verfahren synthetisiert werden. (II) → (IV)
Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (IV), indem man ein Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel mit der Verbindung (II) reagieren läßt. Als Halogenierungsmittel wird zum Beispiel von Salzsäure, Thionylchlorid oder Phosphortribromid Gebrauch gemacht und in diesem Fall wird die Verbindung (IV), bei der W Halogen (z.B. Chlor oder Brom) ist, hergestellt. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan oder Chloroform oder unter Verwenden einer Überschußmenge eines Halogenierungsmittels als Lösungsmittel bei von –20 bis +100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 5 bis 24 Stunden ausgeführt. Die einzusetzende Menge des Halogenierungsmittels reicht von 1 bis 10 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (II). Als Sulfonylierungsmittel wird zum Beispiel von Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid Gebrauch gemacht. Die Verbindung (IV), bei der W eine durch die Formel -OSO₂R³ (worin R³ von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist) dargestellte Gruppe ist, zum Beispiel Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, wird hergestellt. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Chloroform und Ethylacetat in Gegenwart einer Base bei von –20 bis +100°C reichenden Temperaturen über einen Zeitraum von 5 bis 24 Stunden hergestellt. Beispiele der Base schließen Triethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Die zu verwendende Basenmenge reicht von 1 bis 10 Moläquivalent bezogen auf die Verbindung (II).
Die bei Verfahren C einzusetzende Verbindung (V) kann zum Beispiel durch ein nachstehend dargestelltes Verfahren synthetisiert werden.
worin W⁴ für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind.
Als durch W⁴ dargestellte Abgangsgruppe werden zum Beispiel Halogenatome und durch die Formel -OSO₂R⁷ dargestellte Gruppen angeführt, worin R⁷ für eine C_1-6-Alkylgruppe wie etwa Methyl und Ethyl oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe wie etwa p-Tolyl (z.B. eine gegebenenfalls mit einer C_1-6-Alkyl gruppe substituierte Phenylgruppe) steht.
Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung (V) durch Unterziehen der Verbindung (XII) einer Kondensation mit der Verbindung (III). Diese Reaktion wird auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren B ausgeführt.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon sind von verhältnismäßig niedriger Toxizität und können als solche oder als medizinische Zusammensetzung für Säuger einschließlich Mensch (z.B. Pferd, Kuh, Hund, Katze, Ratte und Maus, Kaninchen, Schwein und Affe) verwendet und durch Mischen mit einem an sich bekannten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder dergleichen hergestellt werden. Weiterhin kann in der medizinischen Zusammensetzung neben der Verbindung (I) dieser Erfindung oder einem Salz davon gegebenenfalls eine andere aktive Komponente wie etwa die folgenden Hormontherapeutika, Chemotherapeutika und Immuntherapeutika vorhanden sein.
Die Verabreichung der Verbindung (I) oder eines Salzes davon als Arzneimittel an Säuger einschließlich des Menschen wird üblicherweise oral in Form zum Beispiel von Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), pulverförmigen Zubereitungen und Granulatzubereitungen und fallabhängig nicht-oral in Form zum Beispiel von Injektionen, Suppositorien und Pellets ausgeführt. Die Dosierung der Verbindung (I) oder eines Salzes davon für einen Patienten (40 bis 80 kg Körpergewicht) mit Brustkrebs oder Prostatakrebs reicht unter Schwanken mit den Verabreichungswegen, Symptomen oder dergleichen im Fall der oralen Verabreichung vorzugsweise von 1,0 bis 100 mg/kg, bevorzugter von 5 bis 50 mg/kg täglich. Diese Menge kann einmal täglich oder auf zwei oder drei Mal täglich verteilt verabreicht werden.
Die mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern gemischten Verbindungen (I) und (II) dieser Erfindung oder ihre Salze können oral oder nicht-oral in Form fester Zubereitungen wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulate und pulverförmige Zubereitungen oder in Form flüssiger Zubereitungen wie etwa Sirupe und Injektionen verabreicht werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Träger wird von herkömmlichen organischen oder anorganischen Trägern für pharmazeutische Zubereitungen, genauer zum Beispiel Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel bei festen Zubereitungen und Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und Lokalanästhetika bei flüssigen Zubereitungen, Gebrauch gemacht. Auch werden bei Bedarf weiter solche Additive wie Antiseptika, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe verwendet.
Bevorzugte Beispiele von Arzneimittelträgern schließen Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und leichtes Silziumdioxid ein.
Bevorzugte Beispiele von Gleitmitteln schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumoxid ein.
Bevorzugte Beispiele von Bindemitteln schließen kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin ein.
Bevorzugte Beispiele von Zerfallhilfsmitteln schließen Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium ein.
Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln schließen destilliertes Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl ein.
Bevorzugte Beispiele von Löslichmachern schließen Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein.
Bevorzugte Beispiele von Suspendiermitteln schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein.
Bevorzugte Beispiele von Isotoniemitteln schließen Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein.
Bevorzugte Beispiele von Puffern schließen Pufferlösungen aus Phosphaten, Acetaten, Carbonaten und Citraten ein.
Bevorzugte Beispiele von Lokalanästhetika schließen Benzylalkohol ein.
Bevorzugte Beispiele von Antiseptika schließen p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure ein.
Bevorzugte Beispiele von Antioxidantien schließen Sulfite und Ascorbinsäure ein.
Die pharmazeutische Zubereitung dieser Erfindung kann unter Ändern mit zum Beispiel der Formen, Verabreichungswege und Träger gemäß einem herkömmlichen Verfahren dadurch formuliert werden, daß man es gestattet, daß die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz davon in einer Menge von 0,1 bis 90% (Gew./Gew.) bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthalten ist.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung kann auch demselben Patienten gleichzeitig mit anderen Mitteln der Hormontherapie, Chemotherapie oder Immuntherapie verabreicht werden oder sie kann demselben Patienten mit einer Zeitverzögerung verabreicht werden.
Beispiele der Hormontherapeutika schließen Estrogenzubereitungen oder estrogenantagonistische Zubereitungen (z.B. Tamoxifen), Androgenzubereitungen oder androgenantagonistische Zubereitungen (z.B. Flutamid) oder ein LH-RH-Analogon (z.B. Leuprorelin, Goserelin) oder einen LH-RH-Antagonisten ein.
Beispiele der Chemotherapeutika schließen Alkylierungsmittel (z.B. Cyclophosphamid, Iphosphamid), Stoffwechselantagonisten (z.B. Methotrexat, 5-Fluoruracil), Antitumorantibiotika (z.B. Mitomycin, Adriamycin) und aus Pflanzen stammende antineoplastische Mittel (z.B. Vincristin, Vindesin, Taxol), Cisplatin, Carboplatin und Etoposid ein.
Beispiele von Immuntherapeutika schließen Mikroorganismen oder Zellkomponenten (z.B. Muramyldipeptidderivate, Pycivanyl), Polysaccharide mit immunstimulierender Aktivität (z.B. Lentinan, Sizofiran, Krestin) und mittels Gentechnik erhaltene Zytokine (z.B. Interferon, Interleukin) ein.
Beste Ausführungsweise der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Testbeispielen, Formulierungsbeispielen, Bezugsbeispielen und Ausführungsbeispielen, die diese Erfindung nicht auf den Umfang dieser Beispiele einschränken sollen, genauer veranschaulicht.
Die Elution bei der in den Bezugsbeispielen und Ausführungsbeispielen ausgeführten Säulenchromatographie wurde unter Überwachen mit DSC (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der DSC-Überwachung wurde als DSC-Platte von durch Merck & Co., Inc., hergestellte 60F₂₅₄-Platten (70 bis 230 Mesh) Gebrauch gemacht. Als Entwicklungslösungsmittel wurde von demselben Lösungsmittel, wie es zum Eluieren bei der Säulenchromatographie eingesetzt wurde, Gebrauch gemacht und der Nachweis wurde mit einem UV-Detektor ausgeführt. Das Kieselgel für die Säule war durch Merck & Co., Inc., hergestelltes Kieselgur 60F₂₅₄ (70 bis 230 Mesh). Die NMR-Spektren zeigen das Protonen-NMR und wurden unter Verwenden von Tetramethylsilan als interner Standard mit einem VARIAN Gemini-200 (Spektrometer des 270-MHz-Typs) gemessen. Alle δ-Werte wurden in ppm ausgedrückt. Weiter weisen die in den Ausführungsbeispielen verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen auf.

s: Singulett, br: breit, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, dd: Dublett von Dubletts, dt: Dublett von Tripletts, ddd: Dublett von Dubletts von Dubletts, m: Multiplett, J: Kopplungskonstante, Hz: Hertz.

Bei den Testbeispielen bedeutet die Verbindungsnummer die Ausführungsbeispielnummer (zum Beispiel wird die Verbindung des Ausführungsbeispiels 2 als Verbindung 2 ausgedrückt)
[Ausführungsbeispiele]
Testbeispiel 1 Hemmung der Aktivität von Tyrosinkinasen des humanen Wachstumsfaktors
Als Enzymstandard wurde die Tyrosinkinasedomäne des humanen HER2-Gens kloniert, um das rekombinante Gen eines Insektenvirusvektors herzustellen, mit dem die Insektenzellinie SF-21 unter Herstellen eines Enzymproteins infiziert wurde (Guy P. M. et al., Journal of Biological Chemistry, Bd. 267, S. 13851-13856, 1992). Als Substrat wurde die phosphorylierte Tyrosindomäne des HER3-Proteins kloniert, um das rekombinante Gen eines Plasmidvektors herzustellen, mit dem der Stamm Escherichia coli JM109 unter Ergeben eines Enzymproteins (Sierke S. L. et al., Biochemistry, Bd. 32, S. 10102-10108, 1993) infiziert wurde. Die enzymatische Reaktion wurde durch das enzymverknüpfte immunologische Verfahren ausgeführt, das aus dem Fixieren des Substratproteins in Näpfchen einer 96-Näpfchen-Mikrotiterplatte, Zufügen des Enzyms zu den Näpfchen und mengenmäßiges Bestimmen des phosphorylierten Tyrosins, das das Reaktionsprodukt war, durch Verwendung des anti-phosphorylierten Tyrosinantikörpers (Cleaveland J. S. et al., Analytical Biochemistry, Bd. 190, S. 249-253, 1990) bestand. Die Ergebnisse wurden als IC₅₀ ausgedrückt, der Konzentration der Verbindung, die die Phosphorylierung von Tyrosin um 50% hemmte, wobei die Phosphorylierung von Tyrosin bei der Kontrolle, die die Lösung der Verbindung nicht enthielt, als 100% bezeichnet wurde.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 1] dargestellt. [Tabelle 1] Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität des HER2-Rezeptortyps
Testbeispiel 2 Hemmung der Phosphorylierung von Rezeptortyrosin in humanen Brustkrebszellen (1)
Die humane Brustkrebs-Zellinie T-47D wurde 7 Tage in einem Medium kultiviert, das 0,1% Rinderfetusalbumin statt Serum enthielt, um das Medium an Estrogen abzureichern. Am 7. Tag wurden 1000 μl Zellsuspension (250000 Zellen) in jedes Näpfchen der 24-Näpfchen-Platten eingesät. Die Kultur wurde bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO₂-Gas inkubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl der 10fachen seriellen Verdünnung jeder Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt und 2 Stunden später wurden 0,5 μg/ml Heregulin hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde die Extraktlösung hinzugefügt, um die Reaktion zu beenden und die Proteinfraktion wurde extrahiert. Dem Extrakt wurde ein Antikörper gegen das humane Onkogen des Rezeptortyps HER2 unter Ausfällen des humanen Onkogens des Rezeptortyps HER2-Protein durch die Immunfällungsreaktion zugefügt. Die Ausfällung wurde durch Proteinelektrophorese fraktioniert. Das Protein in dem Elektrophoresegel wurde auf ein Nylonfilter überführt. Man ließ den Filter mit dem für das phosphorylierte Tyrosin spezifischen Antikörper reagieren. Das Reaktionsprodukt wurde zum Belichten eines Photofilms fluoreszenzmarkiert. Die Intensität der Belichtung auf dem Photofilm wurde durch einen Bildanalysator größenmäßig bestimmt. Der Anteil der Phosphorylierung von HER2-Tyrosin in den Zellen, denen eine Lösung der Verbindung jeder Konzentration zugesetzt worden war, wurde berechnet, wobei die Phosphorylierung von HER2-Tyrosin bei den Zellen, denen Heregulin zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 2] dargestellt. Bei der Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung zeigte sich, dass sie dosisabhängig die Phosphorylierungsreaktion des Tyrosinrests in dem Rezeptorprotein hemmt, die durch Aktivierung der Rezeptortyrosinkinase induziert und von der Stimulierung der Wachstumsfaktoren begleitet wird, wenn humane Brustkrebszellen durch den Wachstumsfaktor Heregulin stimuliert werden. [Tabelle 2] Hemmung der Phosphorylierung des Rezeptortyrosinrests
Testbeispiel 3 Hemmung der Phosphorylierung von Rezeptortyrosin bei humanen Brustkrebszellen (2)
Die humane Brustkrebs-Zellinie MCF-7 wurde verwendet. 1000 μl Zellsuspension (250000 Zellen) wurden in jedes Näpfchen der 24-Näpfchen-Platten eingesät. Die Kultur wurde bei 37°C in einem Inkubator mit 5% CO₂-Gas indubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl der 10fachen seriellen Verdünnung jeder Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt und 2 Stunden später wurden 0,5 μg/ml Heregulin hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde die Extraktlösung hinzugefügt, um die Reaktion zu beenden und die Proteinfraktion wurde extrahiert. Das Protein wurde durch Proteinelektrophorese fraktioniert. Das Protein in dem Elektrophoresegel wurde auf ein Nylonfilter überführt. Man ließ den Filter mit dem für das phosphorylierte Tyrosin spezifischen Antikörper reagieren. Das Reaktionsprodukt wurde zum Belichten eines Photofilms fluoreszenzmarkiert. Die Intensität der Belichtung auf dem Photofilm wurde durch einen Bildanalysator größenmäßig bestimmt. Der Anteil der Phosphorylierung von HER2-Tyrosin in den Zellen, denen eine Lösung der Verbindung jeder Konzentration zugesetzt worden war, wurde berechnet, wobei die Phosphorylierung von HER2-Tyrosin bei den Zellen, denen Heregulin zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 3] dargestellt. Bei der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zeigte sich, daß sie dosisabhängig die Phosphorylierungsreaktion des Tyrosinrests in dem Rezeptorprotein hemmt, die durch Aktivierung der Rezeptortyrosinkinase induziert und von der Stimulierung der Wachstumsfaktoren begleitet wird, wenn humane Brustkrebszellen durch den Wachstumsfaktor Heregulin stimuliert werden. [Tabelle 3] Phosphorylierung des Rezeptortyrosinrests (%)
Testbeispiel 4 In-vitro-Hemmung der Zellproliferation (1)
100 μl (2000 Zellen enthaltend) einer Zellsuspension der humanen Brustkrebs-Zellinie MDA-MB-453 wurden in jedes Näpfchen von 96-Näpfchen-Mikrotiterplatten eingesät. Die Kulturen wurden bei 37°C in einen Inkubator mit 5% CO₂-Gas inkubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl der 2fachen seriellen Verdünnung jeder Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt und die Gemische wurden 3 Tage lang inkubiert. Die die Verbindung enthaltende Lösung wurde entfernt und die Zellen wurden mit Wasser gewaschen. Den Zellen wurde eine 0,4%ige (Gew./Vol.) Lösung des Farbstoffs SRB (in 1% Essigsäure gelöst) zum Fixieren und Anfärben des Zellproteins zugesetzt (Skehan P. et al., Journal of the National Cancer Institute, Bd. 82, S. 1107-1112, 1990). Die Farbstofflösung wurde entfernt und das fixierte und angefärbte Zellprotein wurde gewaschen. Der proteingebundene Farbstoff wurde mit 200 μl 10 mM Tris-Puffer extrahiert. Die optische Dichte des extrahierten Farbstoffs wurde bei der Wellenlänge 540 nm bestimmt, um die Menge der Zellen als Proteinmenge abzuschätzen. Indem die Proteinmenge bei der Kontrolle, der keine Lösung der Verbindung zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde, wurde der Anteil der Restproteinmenge bei jeder behandelten Gruppe berechnet und die IC₅₀, die die zum Hemmen der Restproteinmenge zu 50% der Kontrollmenge erforderliche Konzentration ist, wurde berechnet.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 4] dargestellt. [Tabelle 4]
Testbeispiel 5 In-vitro-Hemmung der Zellproliferation (2)
100 μl (2000 Zellen enthaltend) einer Zellsuspension der humanen Brustkrebs-Zellinie MDA-MB-453 wurden in jedes Näpfchen von 96-Näpfchen-Mikrotiterplatten eingesät. Die Kulturen wurden bei 37°C in einen Inkubator mit 5% CO₂-Gas inkubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl der 2fachen seriellen Verdünnung jeder Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt und die Gemische wurden 3 Tage lang inkubiert. Die die Verbindung enthaltende Lösung wurde entfernt und die Zellen wurden mit Wasser gewaschen. Den Zellen wurde eine 0,4%ige (Gew./Vol.) Lösung des Farbstoffs SRB (in 1% Essigsäure gelöst) zum Fixieren und Anfärben des Zellproteins zugesetzt (Skehan P. et al., Journal of the National Cancer Institute, Bd. 82, S. 1107-1112, 1990). Die Farbstofflösung wurde entfernt und das fixierte und angefärbte Zellprotein wurde gewaschen. Der proteingebundene Farbstoff wurde mit 200 μl 10 mM Tris-Puffer extrahiert. Die optische Dichte des extrahierten Farbstoffs wurde bei der Wellenlänge 540 nm bestimmt, um die Menge der Zellen als Proteinmenge abzuschätzen. Indem die Proteinmenge bei der Kontrolle, der keine Lösung der Verbindung zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde, wurde der Anteil der Restproteinmenge bei jeder behandelten Gruppe berechnet und die IC₅₀, die die zum Hemmen der Restproteinmenge zu 50% der Kontrollmenge erforderliche Konzentration ist, wurde berechnet.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 5] dargestellt. [Tabelle 5]
Testbeispiel 6 Selektive In-vitro-Hemmung des Brustkrebs-Zellwachstums
100 μl (2000 Zellen enthaltend) einer Zellsuspension verschiedener, in [Tabelle 6] dargestellter humaner Brustkrebs-Zellinien wurden in jedes Näpfchen von 96-Näpfchen-Mikrotiterplatten eingesät. Die Zellen wurden bei 37°C in einen Inkubator mit 5% CO₂-Gas inkubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl einer 2fachen seriellen Verdünnung einer Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt. Die Kulturen wurden 3 Tage lang inkubiert. Die die Verbindung enthaltende Lösung wurde entfernt und die Zellen wurden mit Wasser gewaschen. Den Zellen wurde eine 0,4%ige (Gew./Vol.) Lösung des Farbstoffs SRB (in 1% Essigsäure gelöst) zum Fixieren und Anfärben des Zellproteins zugesetzt. Die Farbstofflösung wurde entfernt und das fixierte und angefärbte Zellprotein wurde gewaschen. Der proteingebundene Farbstoff wurde mit 200 μl 10 mM Tris-Puffer extrahiert. Die optische Dichte des extrahierten Farbstoffs wurde bei der Wellenlänge 540 nm bestimmt, um die Menge der Zellen als Proteinmenge abzuschätzen. Indem die Proteinmenge bei der Kontrolle, der keine Lösung der Verbindung zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde, wurde der Anteil der Restproteinmenge bei jeder behandelten Gruppe berechnet und die IC₅₀, die die zum Hemmen der Restproteinmenge zu 50% der Kontrollmenge erforderliche Konzentration ist, wurde berechnet.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 6] dargestellt. Von Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, daß sie das Zellwachstum einer humanen Brustkrebs-Zellinie spezifisch hemmt. [Tabelle 6] Hemmung der Zellproliferation verschiedener Zellinien
Testbeispiel 7 Selektive In-vitro-Hemmung des Brustkrebs- und Prostatakrebs-Zellwachstums
100 μl (2000 Zellen enthaltend) einer Zellsuspension verschiedener, in [Tabelle 7] dargesteliter humaner Krebszellinien wurden in jedes Näpfchen von 96-Näpfchen-Mikrotiterplatten eingesät. Die Zellen wurden bei 37°C in einen Inkubator mit 5% CO₂-Gas inkubiert. Am nächsten Tag wurden 100 μl einer 2fachen seriellen Verdünnung einer Lösung der Verbindung jedem Näpfchen zugefügt. Die Kulturen wurden 3 Tage lang inkubiert. Die die Verbindung enthaltende Lösung wurde entfernt und die Zellen wurden mit Wasser gewaschen. Den Zellen wurde eine 0,4%ige (Gew./Vol.) Lösung des Farbstoffs SRB (in 1% Essigsäure gelöst) zum Fixieren und Anfärben des Zellproteins zugesetzt. Die Farbstofflösung wurde entfernt und das fixierte und angefärbte Zellprotein wurde gewaschen. Der proteingebundene Farbstoff wurde mit 200 μl 10 mM Tris-Puffer extrahiert. Die opti sche Dichte des extrahierten Farbstoffs wurde bei der Wellenlänge 540 nm bestimmt, um die Menge der Zellen als Proteinmenge abzuschätzen. Indem die Proteinmenge bei der Kontrolle, der keine Lösung der Verbindung zugesetzt worden war, als 100% festgelegt wurde, wurde der Anteil der Restproteinmenge bei jeder behandelten Gruppe berechnet und die IC₅₀, die die zum Hemmen der Restproteinmenge zu 50% der Kontrollmenge erforderliche Konzentration ist, wurde berechnet.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 7] dargestellt. Von Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, daß sie das Zellwachstum einer humanen Brustkrebs-Zellinie spezifisch hemmt. [Tabelle 7] Hemmung der Zellproliferation verschiedener Zellinien
Wie aus Tabellen 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 ersichtlich ist, wurde von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, daß sie die Wachstumsfaktor-stimulierte Aktivierung von Tyrosinkinasen im Rezeptor hemmen. Sie weisen keine nachteiligen Wirkungen auf die Proliferation normaler Zellen auf und hemmen die Proliferation von Tumorzellen, insbesondere von Brust- und Prostatakrebszellen.
Testbeispiel 8 Brustkrebs-Hemmwirkung in vivo (1)
5000000 Zellen der humanen Brustkrebs-Zellinie MDA-MB-453 wurden in einer Gelmatrixlösung suspendiert. Die Suspension wurde subkutan in die Brust 7 Wochen alter, weiblicher, athymischer Nacktmäuse des Balb/C-Stamms implantiert (Friedman R. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Bd. 87, S. 6698-6702, 1990). Zwölf Tage nach der Implantation wurden die Durchmesser der Tumoren bestimmt. Zu dem Versuch wurden 5 Mäuse je Gruppe mit ähnlicher Tumorgröße verwendet. Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung wurde in 5%iger Gummiarabicumlösung (physiologische Kochsalzlösung) suspendiert und zweimal täglich in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht 10 Tage lang oral verabfolgt oder es wurden 2 Zyklen einer oralen Verabfolgung ausgeführt, die aus 3 Tage lang täglich 45 mg/kg Körpergewicht und 3 Tage keine Behandlung bestand. An dem Tag, als die Dosierung beendet wurde, wurden die Durchmesser der Tumoren gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch die folgende Formel berechnet: Tumorvolumen = längster Durchmesser × kürzester Durchmesser × kürzester Durchmesser × ½. Die Wachstumsrate von Tumoren wurde als das Verhältnis zu dem Tumorvolumen bei den Kontrolltieren erhalten, denen nur die Gummiarabicumlösung verabfolgt worden war. Das Körpergewicht der Mäuse, denen Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, wurde während des Versuchs unter Feststellen keiner Abnahme gemessen.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 8] dargestellt. [Tabelle 8] Hemmung des Wachstums des in athymische nackte Mäuse implantierten Krebses
Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung hemmte dosisabhängig das Wachstum von in athymische Nacktmäuse implantiertem humanem Brustkrebs.
Testbeispiel 9 Brustkrebs-Hemmwirkung in vivo (2)
5000000 Zellen der humanen Brustkrebs-Zellinie MDA-MB-453 wurden in einer Gelmatrixlösung suspendiert. Die Suspension wurde subkutan in die Brust 7 Wochen alter, weiblicher, athymischer Nacktmäuse des Balb/C-Stamms implantiert (Friedman R. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Bd. 87, S. 6698-6702, 1990). Zwölf Tage nach der Implantation wurden die Durchmesser der Tumoren bestimmt. Zu dem Versuch wurden 5 Mäuse je Gruppe mit ähnlicher Tumorgröße verwendet. Verbindung 72 oder 109 der vorliegenden Erfindung wurde in 5%iger Gummiarabicumlösung (physiologische Kochsalzlösung) suspendiert und zweimal täglich in einer Dosis von 60 mg/kg oder 90 mg/kg Körpergewicht 10 Tage lang oral verabfolgt. An dem Tag, als die Dosierung beendet wurde, wurden die Durchmesser der Tumoren gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch die folgende Formel berechnet: Tumorvolumen = längster Durchmesser × kürzester Durchmesser × kürzester Durchmesser × ½. Die Wachstumsrate von Tumoren wurde als das Verhältnis der Tumorvolumenzunahme, die das vom Endvolumen bei den behandelten Tieren subtrahierte Anfangsvolumen war, zu der Tumorvolumenzunahme, die das vom Endvolumen bei den Kontrolltieren subtrahierte Anfangsvolumen war, erhalten. Das Körpergewicht der Mäuse, denen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden waren, wurde während des Versuchs unter Feststellen keiner Abnahme gemessen.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 9] dargestellt. [Tabelle 9] Hemmung des Wachstums des in athymische Nacktmäuse implantierten Krebses
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmten dosisabhängig das Wachstum von in athymische Nacktmäuse implantiertem humanem Brustkrebs.
Versuchsbeispiel 10 Hemmung von Prostatakrebs in vivo (1)
5000000 Zellen der humanen Prostatakrebs-Zellinie LNCaP wurden in einer Gelmatrixlösung suspendiert und subkutan in die Brust 8 Wochen alter, männlicher, athymischer Nacktmäuse des Balb/C-Stamms implantiert (Friedman R. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Bd. 87, S. 6698-6702, 1990). 42 Tage (im Fall von Verbindung 72) oder 57 Tage (im Fall von Verbindung 109) nach der Implantation wurden die Durchmesser der Tumoren bestimmt. Zu dem Versuch wurden 5 Mäuse je Gruppe mit ähnlicher Tumorgröße verwendet. Verbindung 72 oder 109 der vorliegenden Erfindung wurde in 5%iger Gummiarabicumlösung (physiologische Kochsalzlösung) suspendiert und zweimal täglich in einer Dosis von 60 mg/kg oder 90 mg/kg Körpergewicht 10 Tage lang oral verabfolgt. An dem Tag, als die Dosierung beendet wurde, wurden die Durchmesser der Tumoren gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch die folgende Formel berechnet: Tumorvolumen = längster Durchmesser × kürzester Durchmesser × kürzester Durchmesser × ½. Die Wachstumsrate von Tumoren wurde als das Verhältnis der Tumorvolumenzunahme, die das vom Endvolumen bei den behandelten Tieren subtrahierte Anfangsvolumen war, zu der Tumorvolumenzunahme, die das vom Endvolumen bei den Kontrolltieren subtrahierte Anfangsvolumen war, erhalten. Das Körpergewicht der Mäuse, denen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden waren, wurde während des Versuchs unter Feststellen keiner Abnahme gemessen.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 10] dargestellt. [Tabelle 10] Hemmung des Wachstums des in athymische Nacktmäuse implantierten Krebses
Die Verbindungen 72 und 109 der vorliegenden Erfindung wiesen eine Hemmwirkung auf das Tumorwachstum des hormonabhängigen Prostatakrebses LNCaP auf.
Versuchsbeispiel 11 Hemmung von Prostatakrebs in vivo (2)
5000000 Zellen der humanen Prostatakrebs-Zellinie LNCaP wurden in einer Gelmatrixlösung suspendiert. Die Suspension wurde subkutan in die Brust 8 Wochen alter, männlicher, athymischer Nacktmäuse des Balb/C-Stamms implantiert (Friedman R. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Bd. 87, S. 6698-6702, 1990). 33 Tage nach der Implantation wurden die Durchmesser der Tumoren bestimmt. Zu dem Versuch wurden fünf Mäuse je Gruppe mit ähnlicher Tumorgröße verwendet. Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung wurde in 5%iger Gummiarabicumlösung (physiologische Kochsalzlösung) suspendiert und zweimal täglich in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht 21 Tage lang oral verabfolgt. Bei einem weiteren Versuch wurden die Mäuse 33 Tage nach der Implantation der Krebszellen kastriert, um die Wirkung einer Hormonverarmung auf das Prostatakrebswachstum festzustellen. Weiterhin wurde Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung 21 Tage lang zweimal täglich in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht an die kastrierten Mäuse oral verabfolgt. Nach Abschluß der Dosierung wurden die Durchmesser der Tumoren gemessen. Das Tumorvo lumen wurde durch die folgende Formel berechnet: Tumorvolumen = längster Durchmesser × kürzester Durchmesser × kürzester Durchmesser × ½. Die Wachstumsrate von Tumoren wurde als das Verhältnis zu dem Tumorvolumen bei den Kontrolltieren erhalten, denen nur die Gummiarabicumlösung verabfolgt worden war. Das Körpergewicht der Mäuse, denen Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung verabfolgt worden war, wurde während des Versuchs unter Feststellen keiner Abnahme gemessen.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 11] dargestellt. [Tabelle 11] Hemmung des Wachstums des in athymische nackte Mäuse implantierten Krebses
Verbindung 8 der vorliegenden Erfindung wies eine Hemmwirkung auf das Tumorwachstum des hormonabhängigen Prostatakrebses LNCaP auf. Von der Tumorwachstum-Hemmwirkung dieser Verbindung wurde gefunden, daß sie weiter verstärkt wurde, als die Hormonspiegel durch Kastration verringert wurden. Testektomie wird zur Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs weitverbreitet ausgeführt. Ferner wird eine Hormontherapie wie etwa Behandlung mit einem LH-RH-Antagonisten derzeit zur Behandlung ausgeführt. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein wirkungsvolleres therapeutisches Verfahren zur Behandlung von Prostatakrebs durch Kombination mit diesen herkömmlichen therapeutischen Verfahren bieten. Formulierungsbeispiel 1 (Dosierung je Tablette)

(1) Verbindung des Ausführungsbeispiels 8 10,0 mg

(2) Lactose 60,0 mg

(3) Maisstärke 35,0 mg

(4) Gelatine 3,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Ein Gemisch aus 10,0 mg der Verbindung des Ausführungsbeispiels 8, 60,0 mg Lactose und 35,0 mg Maisstärke wurde durch Verwenden von 0,03 ml 10 gew.-%iger wäßriger Gelatinelösung (3,0 mg als Gelatine) durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wurde bei 40°C getrocknet und erneut dem Sieben unterzogen. Das sich ergebende Granulat wurde mit 2,0 mg Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerntabletten wurden mit einer aus Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabicum bestehenden Suspension zuckerbeschichtet, gefolgt vom Polieren mit Bienenwachs. Formulierungsbeispiel 2 (Dosierung je Tablette)

(1) Verbindung des Ausführungsbeispiels 8 10,0 mg

(2) Lactose 70,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) lösliche Stärke 7,0 mg

(5) Magnesiumstearat 3,0 mg
Ein Gemisch aus 10,0 mg Verbindung des Ausführungsbeispiels 8 und 3,0 mg Magnesiumstearat wurde unter Verwenden von 0,07 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 mg als lösliche Stärke) granuliert und getrocknet und mit 70,0 mg Lactose und 50,0 mg Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde unter Ergeben einer Tablette verpreßt.
Bezugsbeispiel 1
Einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (350 mg) in Diethylether (10 ml) wurde tropfenweise bei 0°C eine Lösung von Ethyl-4-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyrat (3,00 g) in Diethylether (10 ml) - Tetrahydrofuran (10 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Wasserzugabe. Das Gemisch wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butanol (2,00 g, 74%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan lieferte farblose Nadeln; Schmp. 90-91°C.
Bezugsbeispiel 2
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propionat unter Ergeben von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol reduziert. Die Ausbeute war 94%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 95-96°C.
Bezugsbeispiel 3
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Methyl-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenylacetat unter Ergeben von 2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethanol reduziert. Die Ausbeute war 50%. Umkristallisation aus Aceton - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 123-124°C.
Bezugsbeispiel 4
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-5-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentanoat unter Ergeben von 5-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentanol reduziert. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 93-94°C.
Bezugsbeispiel 5
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-6-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexanoat unter Ergeben von 6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexanol reduziert. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 94-95°C.
Bezugsbeispiel 6
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-[3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propionat unter Ergeben von 3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol der Reduktion unterzogen. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 57-58°C.
Bezugsbeispiel 7
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-[2-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propionat unter Ergeben von 3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol reduziert. Die Ausbeute war 33%. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 76-77°C.
Bezugsbeispiel 8
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-[3-methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propionat unter Ergeben von 3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol reduziert. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 95-96°C.
Bezugsbeispiel 9
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-[4-methoxy-3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propionat unter Ergeben von 3-[4-Methoxy-3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol reduziert. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 126-128°C.
Bezugsbeispiel 10
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-4-[4-benzyloxyphenyl)butyrat unter Ergeben von 4-(4-Benzyloxyphenyl)butanol reduziert. Die Ausbeute war 87%. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Blättchen; Schmp. 59-60°C.
Bezugsbeispiel 11
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propionat unter Ergeben von 3-(4-Benzyloxyphenyl)propanol reduziert. Die Ausbeute war 95%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 63-64°C.
Bezugsbeispiel 12
Einem Gemisch aus 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butanol (1,74 g), Triethylamin (660 mg) und Ethylacetat (50 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (745 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin (350 mg) und Methansulfonylchlorid (405 mg) ergänzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, 1N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat (2,00 g, 94%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 82-83°C.
Bezugsbeispiel 13
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 92%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 111-112°C.
Bezugsbeispiel 14
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Aceton - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 121-122°C.
Bezugsbeispiel 15
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 5-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 5-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 96%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 105-106°C.
Bezugsbeispiel 16
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 97%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 88-89°C.
Bezugsbeispiel 17
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 75-76°C.
Bezugsbeispiel 18
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 95%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 93-94°C.
Bezugsbeispiel 19
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 99%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 130-131°C.
Bezugsbeispiel 20
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-[4-Methoxy-3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-[4-Methoxy-3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 94%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Nadeln; Schmp. 112-113°C.
Bezugsbeispiel 21
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 12 ließ man 3-(4-Benzyloxyphenyl)propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-(4-Benzyloxyphenyl)propylmethansulfonat reagieren. Die Ausbeute war 98%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 74-75°C.
Bezugsbeispiel 22
Ein Gemisch aus 3-[4-Methoxy-3-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat (900 mg), Natriumiodid (3,00 g) und Aceton (20 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-[3-(3-Iodpropyl)-2-methoxyphenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (905 mg, 95%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 103-104°C.
Bezugsbeispiel 23
Ein Gemisch aus 4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]benzaldehyd (5,00 g), Natriumborhydrid (620 mg), Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethanol (50 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und in Chloroform (50 ml) suspendiert. Der Suspension wurde Thionylchlorid (2,00 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti onsgemisch wurde eingeengt und es wurde Ethylacetat zugesetzt, gefolgt vom Waschen mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Hinterlassen von Kristallen abdestilliert, gefolgt von der Umkristallisation aus Chloroform - Isopropylether unter Ergeben von 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (3,25 g, 61%) als farblose Prismen; Schmp. 116-117°C.
Bezugsbeispiel 24
Eine Lösung von Aluminiumchlorid (7,07 g) in Diethylether (90 ml) wurde langsam bei 0°C einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,59 g) in Diethylether (300 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat (50,0 g) in Diethylether (250 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und anschließend wurde bei 0°C vorsichtig 5N Schwefelsäure (280 ml) zugesetzt. Die Diethyletherschicht wurde abgenommen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (3:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propen-1-ol (34,2 g, 79%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 81-82°C.
Beispiel 25
Einer Lösung von 4-(Benzyloxyphenyl)butanol (3,55 g), Tributylphosphin (6,84 9) und 1,2,4-Triazol (1,86 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Diethylazodicarboxylat (40%ige Toluollösung, 11,8 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 1-[4-(4-Benzyloxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol (3,45 g, 83%) erhalten. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 68- 69°C.
Bezugsbeispiel 26
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 25 ließ man 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propen-1-ol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 34%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen, Schmp. 70-72°C.
Bezugsbeispiel 27
Ein Gemisch aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)propylmethansulfonat (55,0 g), Imidazol (17,6 g), Kaliumcarbonat (35,7 g) und N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde 6 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von 1-[3-(4-Benzyloxyphenyl)propyl]imidazol (34,7 g, 69%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 80-81°C.
Bezugsbeispiel 28
Ein Gemisch aus 1-[4-(4-Benzyloxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol (3,15 g), Palladiumkohle (5%, 3,0 g) und Ethanol (50 ml) wurde der katalytischen Hydrierung unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Das aus der mit Tetrahydrofuran-Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltene Produkt wurde unter Ergeben von 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol (1,22 g, 55%) als farblose Prismen aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert; Schmp. 135-136°C.
Bezugsbeispiel 29
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 28 wurde 1-[3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenyl]-1,2,4-triazol unter Ergeben von 1-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-propyl]-1,2,4-triazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 97-98°C.
Bezugsbeispiel 30
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 28 wurde 1-[3-(4-Benzyloxyphenyl)propyl]imidazol unter Ergeben von 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 158-160°C.
Bezugsbeispiel 31
Ein Gemisch aus Zimtsäureamid (25,3 g) und 1,3-Dichloraceton (20,9 g) wurde eine Stunde bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Diethylether - Hexan eluierten Fraktion wurde 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (16,9 g, 47%) erhalten. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 72-73°C.
Bezugsbeispiel 32
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 3,4-Dihydro-2-naphthalincarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3,4-dihydro-2-naphthyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 73-74°C.
Bezugsbeispiel 33
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man Phenylacetamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-Benzyl-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 33%. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 31-32°C.
Bezugsbeispiel 34
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man Isobutyramid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-isopropyloxazol als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 6,2%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.35 (6H, d, J = 7Hz), 3.0-3.15 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.55 (1H, s).
Bezugsbeispiel 35
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 4-Chlorbenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 54%. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 97-98°C.
Bezugsbeispiel 36
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 4-Benzyloxybenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 33%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 119-120°C.
Bezugsbeispiel 37
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 3-Benzyloxybenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 26%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 49-50°C.
Bezugsbeispiel 38
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 3,5-Dimethoxybenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 59%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 85-86°C.
Bezugsbeispiel 39
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 3,5-Dimethylbenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3,5-dimethylphenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 52%. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 76-77°C.
Bezugsbeispiel 40
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 4-Cyanbenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(4-cyanphenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 41%. Umkristallisation aus Ethylace tat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 134-135°C.
Bezugsbeispiel 41
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man Cyclohexancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-cyclohexyloxazol als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 2,7%.
MMR (δ ppm in CDCl₃): 1.2-1.9 (8H, m), 2.0-2.15 (2H, m), 2.6-2.95 (1H, m), 4.49 (2H, s), 7.54 (1H, s).
Bezugsbeispiel 42
Ein Gemisch aus Thiozimtsäureamid (11,7 g), 1,3-Dichloraceton (9,10 g) und Ethanol (145 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Diethylether – Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]thiazol (9,40 g, 66%) erhalten. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Platten; Schmp. 88-89°C.
Bezugsbeispiel 43
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 2-Naphthalincarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(2-naphthyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 116-117°C.
Bezugsbeispiel 44
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 2-Benzo[b]thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 33%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 150-151°C.
Bezugsbeispiel 45
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man Ethylsuc cinamidat mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von Ethyl-4-chlormethyl-2-oxazolpropionat als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 7,2%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.26 (3H, t, J = 7Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.48 (2H, s), 7.56 (1H, s).
Bezugsbeispiel 46
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 31 ließ man 3,3-Diphenylpropenamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 49%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 107-108°C.
Bezugsbeispiel 47
Ein Gemisch aus 2-Thiophencarbonsäureamid (5,09 g) und 1,3-Dichloraceton (457 g) wurde 2 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Diethylether-Hexan (1:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol (4,09 g, 57%) erhalten. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 59-59°C.
Bezugsbeispiel 48
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man Crotonamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(1-propenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 10%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.94 (3H, dd, J = 6.6, 1.6H₂), 4.50 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 15.8, 1.6Hz), 6.76 (1H, dq, J = 15.8, 6.6Hz), 7.53 (1H, s).
Bezugsbeispiel 49
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 3-Cyclohexylpropenamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-cyclohexylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 4,5%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.05-1.4 (5H, m), 1.65-1.9(5H,m), 2.05-2.3 (1H, m) 4.49 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.70 (1H, dd, J = 16.2, 7Hz), 7.53 (1H, s).
Bezugsbeispiel 50
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 4-Benzoylbenzamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(4-Benzoylphenyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 46%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 138-139°C.
Bezugsbeispiel 51
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 2-Benzofurancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(2-Benzofuranyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 30%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 133-134°C.
Bezugsbeispiel 52
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 9-Fluorenon-2-carbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(9-fluorenon-2-yl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 18%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Prismen; Schmp. 188-189°C.
Bezugsbeispiel 53
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 9-Fluorenylidenacetamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(9-fluorenyliden)methyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 36%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Prismen; Schmp. 175-176°C.
Bezugsbeispiel 54
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Methyl-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 46%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 84-85°C.
Bezugsbeispiel 55
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Chlor-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(5-chlor-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 51%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 90-91°C.
Bezugsbeispiel 56
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 3-Thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 50%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 91-92°C.
Bezugsbeispiel 57
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 2-Furancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(2-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 47%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 4.56 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.5, 1.8Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.5, 0.6Hz), 7.55-7.6 (2H, m).
Bezugsbeispiel 58
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 2-Phenyl-5-benzoxazolcarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 5-(4-Chlormethyl-2-oxazolyl)-2-phenylbenzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab braune Nadeln; Schmp. 194-195°C.
Bezugsbeispiel 59
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 3-Methyl-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 61%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 95-96°C.
Bezugsbeispiel 60
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Ethyl-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlor methyl-2-(5-ethyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 54%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.34 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.89 (2H, gd, J = 7.6, 1Hz), 4.54 (2H, d, J = 0.8Hz), 6.80 (1H, dt, J = 3.8, 1Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 0.8Hz).
Bezugsbeispiel 61
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 4,5,6,7-Tetrahydro-2-benzothiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 53%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 102-103°C.
Bezugsbeispiel 62
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Brom-4-methyl-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 53%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 71-72°C.
Bezugsbeispiel 63
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Chlor-2-furancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(5-Chlor-2-furyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 24%. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 107-108°C.
Bezugsbeispiel 64
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Brom-2-furancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 2-(5-Brom-2-furyl)-4-chlormethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 23%. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 90-92°C.
Bezugsbeispiel 65
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Methyl-2-furancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 38%. Umkristal lisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 93-94°C.
Bezugsbeispiel 66
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 3-Chlor-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3-chlor-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 54%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 84-85°C.
Bezugsbeispiel 67
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 4-Chlor-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(4-chlor-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 48%. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 72-73°C.
Bezugsbeispiel 68
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 ließ man 5-Methoxy-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(5-methoxy-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 1,2%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 64-65°C.
Bezugsbeispiel 69
Ein Gemisch aus 2-Amino-4-phenylphenol (5,00 g), Chloracetylchlorid (3,35 g), Triethylamin (3,00 g), Pyridiniumtosylat (2,24 g) und Xylol (100 ml) wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugesetzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 2-Chlormethyl-5-phenylbenzoxazol (2,01 g, 31%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Nadeln; Schmp. 96-97°C.
Bezugsbeispiel 70
Ein Gemisch aus 2-Amino-5-brompyridin (10,0 g), 1,3-Dichloraceton (7,71 g) und 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und es wurde E thanol (100 ml) zugesetzt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von Kristallen von 6-Brom-2-chlormethylimidazo[1,2-a]pyridin (1,48 g, 10%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 129-130°C.
Bezugsbeispiel 71
Einer Lösung von Methyl-3-amino-4-hydroxybenzoat und Triethylamin (2,42 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Thiophencarbonylchlorid (3,50 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0°C zugesetzt. Das sich Ergebende wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (100:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von Methyl-3-(2-thiophencarbonsäureamid)-4-hydroxybenzoate (2,24 g, 34%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 241-242°C. Ein Gemisch aus Methyl-3-(2-thiophencarbonsäureamid)-4-hydroxybenzoat (2,20 g), Phosphorpentoxid (4,49 g), Hexamethyldisiloxan (10,3 g) und 1,2-Dichlorbenzol (30 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatagraphie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Methyl-2-(2-thienyl)-5-benzoxazolcarboxylat (1,70 g, 83%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 141-142°C.
Bezugsbeispiel 72
Einer Lösung von Methyl-2-(2-thienyl)-5-benzoxazolcarboxylat (1,50 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid (220 mg) bei 0°C zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, es wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (4:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-(2-Thienyl)-5-benzoxazolylmethanol (1,03 g, 77%) erhalten. Die Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 158-159°C.
Bezugsbeispiel 73
2-(2-Thienyl)-5-benzoxazolylmethanol (600 mg) wurde Thionylchlorid (3 ml) bei 0°C zugefügt und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von Kristallen von 5-Chlormethyl-2-(2-thienyl)-5-benzoxazol (550 mg, 85%) eingeengt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 152-153°C.
Bezugsbeispiele 74
Ein Gemisch aus 2-Thiophencarbonsäureamid (10,2 g), Lawesson-Reagenz (16,2 g) und Toluol (150 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, es wurde Ethylbrompyruvat (15,7 g) und Ethanol (100 ml) zugesetzt und 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, es wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-(2-thienyl)-4-thiazolcarboxylat (14,6 g, 76%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 72-73°C.
Bezugsbeispiel 75
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 72 wurde Ethyl-2-(2-thienyl)-4-thiazolcarboxylat mit Lithiumaluminiumhydrid unter Ergeben von Kristallen von 2-(2-Thienyl)-4-thiazolylmethanol reduziert. Die Ausbeute war 94%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 54-55°C.
Bezugsbeispiel 76
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 73 ließ man 2-(2-Thienyl)-4-thiazolylmethanol mit Thionylchlorid unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)thiazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 54-55°C.
Bezugsbeispiel 77
Ein Gemisch aus 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (5,0 g), Natriumacetat (7,48 9) und N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 4,5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Kaliumcarbonat (4,73 g), Wasser (25 ml) und Methanol (50 ml) zugesetzt und anschließend wurde das sich Ergebende 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, ihm wurde Kochsalzlösung zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von 2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethanol (4,18 g, 91%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 94-95°C.
Bezugsbeispiel 78
Im Wesentlichen auf dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 77 ließ man 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol mit Natriumacetat reagieren und hydrolysierte anschließend unter Ergeben von 2-(2-Thienyl)oxazolylmethanol. Die Ausbeute war 80%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 98-99°C.
Bezugsbeispiel 79
Einer Lösung von 3-(4-Mercaptophenyl)propionsäure (2,0 g) und Triethylamin (2,23 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (2,20 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei 0°C zugesetzt und anschließend 2,5 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Diethylether extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethyl acetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von Kristallen von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propionsäure (3,05 g, 84%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 120-121°C.
Bezugsbeispiel 80
Einem Gemisch aus 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propionsäure (365 mg) und Ethanol (10 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (ein Tropfen) zugesetzt und es wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, ihm wurde gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von Kristallen von Ethyl-3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propionat (310 mg, 80%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 77-78°C.
Bezugsbeispiel 81
Einer Lösung von Ethyl-3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propionat (205 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0°C Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und anschließend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser und 1N Salzsäure zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck unter Ergeben von Kristallen von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propanol (135 mg, 77%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 91-92°C.
Bezugsbeispiel 82
Eine Lösung von Ethyl-3-benzyloxycinnamat in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (300 ml) zugesetzt und anschließend 2 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde vorsichtig Wasser zugesetzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Nexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 3-(3-Benzyloxyphenyl)propanol (52,7 g, 62%) erhalten. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.8-1.95 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.05 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.15-7.5 (6H, m).
Bezugsbeispiel 83
Eine Lösung von 4-(3-Benzyloxyphenyl)buttersäure (22,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei 0°C tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (6,18 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O abgebrochen, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von 4-(3-Benzyloxyphenyl)butanol (20,5 g, 99%) unter verringertem Druck eingeengt. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.5-1.8 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.05 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.15-7.45 (6H, m).
Bezugsbeispiel 84
Methansulfonylchlorid (320 mg) wurde einer Lösung von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propanol (500 mg) und Triethylamin (280 mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C zugesetzt und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propylmethansulfonat (540 mg, 90%) unter verringertem Druck eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 97-98°C.
Bezugsbeispiel 85
Methansulfonylchlorid (17,9 g) wurde einer Lösung von 4-(4-Benzyloxyphenyl) butanol (20,0 g) und Triethylamin (15,8 g) in Ethylacetat (500 ml) bei 0°C zugesetzt und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von 4-(4-Benzyloxyphenyl)butylmethansulfonat (26,0 g, quantitativ) unter verringertem Druck eingeengt. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.6-1.85 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7Hz), 2.97 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 5:04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.3-7.45 (5H, m).
Bezugsbeispiel 86
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 85 ließ man 3-(3-Benzyloxyphenyl)propanol unter Ergeben von 3-(3-Benzyloxyphenyl)propylmethansulfonat mit Methansulfonylchlorid reagieren. Die Ausbeute war quantitativ. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.15 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.06 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.15-7.5 (6H, m).
Bezugsbeispiel 87
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 85 ließ man 4-(3-Benzyloxyphenyl)butanol unter Ergeben von 4-(3-Benzyloxyphenyl)butylmethansulfonat mit Methansulfonylchlorid reagieren. Die Ausbeute war quantitativ. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.7-1.8 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6Hz), 5.06 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 7.2Hz), 7.3-7.5 (5H, m).
Bezugsbeispiel 88
Ein Gemisch aus 4-(4-Benzyloxyphenyl)butylmethansulfonat (25,0 g), Imidazol (11,2 g), Kaliumcarbonat (15,5 g) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde 16 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Metthanol (20:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 1-[4-(4-Benzyl oxyphenyl)butyl]imidazol (14,0 g, 61%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen, Schmp. 97-98°C.
Bezugsbeispiel 89
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 88 ließ man 3-(3-Benzyloxyphenyl)propylmethansulfonat unter Ergeben von 1-[3-(3-Benzyloxyphenyl)propyl]imidazol mit Imidazol reagieren. Die Ausbeute war 44%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen, Schmp. 82-83°C.
Bezugsbeispiel 90
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 88 ließ man 4-(3-Benzyloxyphenyl)butylmethansulfonat unter Ergeben von 1-[4-(3-Benzyloxyphenyl)butyl]imidazol mit Imidazol reagieren. Die Ausbeute war 61%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.5-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz), 5.03 (2H, s), 6.7-6.85 (4H, m), 7.04 (1H, s), 7.15-7.5 (7H, m).
Bezugsbeispiel 91
Ein Gemisch aus 1-[4-(4-Benzyloxyphenyl)butyl]imidazol (13,0 g), Palladiumkohle (5%, 10,0 g) und Ethanol (100 ml) wurde einer katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter 1 atm unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Ergeben von 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol (8,58 g, 94%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 124-125°C.
Bezugsbeispiel 92
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 91 wurde 1-[3-(3-Benzyloxyphenyl)propyl]imidazol unter Ergeben von 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 90%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 110-111°C.
Bezugsbeispiel 93
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 91 wurde 1-[4-(3-Benzyloxyphenyl)butyl]imidazol unter Ergeben von 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 80%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 133-134°C.
Bezugsbeispiel 94
Einem Gemisch aus 5-Amino-2-methoxypyridin (5,00 g), 47%iger Bromwasserstoffsäure (8,75 g) und Aceton (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (3,06 g) in Wasser (5 ml) bei 5-10°C zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde Methylacrylat (20,8 g) zugesetzt und unter heftigem Rühren bei 15°C wurde Kupfer(I)-oxid (50 mg) zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, es wurde konzentrierter wäßriger Ammoniak zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Methyl-2-brom-3-(2-methoxy-5-pyridyl)propionat (6,40 g, 58%) erhalten. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 3.18 (1H, dd, J = 14.6, 7.6Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.6, 7.6Hz), 3.15 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4Hz).
Die ölige Substanz (6,30 g) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und der katalytischen Hydrierung an Palladiumkohle (5%, 4,0 g) unterzogen. Der katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Dem Rückstand wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von Methyl-3-(2-methoxy-5-pyridyl)propionat (3,68 g, 82%) unter verringertem Druck eingeengt. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.88 (2H, t, 7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4Hz).
Bezugsbeispiel 95
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 82 wurde Methyl-3-(2-methoxy-5-pyridyl)propionat unter Ergeben von 3-(2-Methoxy-5-pyridyl)propanol durch Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die Ausbeute war quantitativ. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1,8-2.0 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.6-3.75 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6Hz).
Bezugsbeispiel 96
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 85 wurde 3-(2-Methoxy-5-pyridyl)propanol mit Methansulfonylchlorid unter Ergeben von 3-(2-Methoxy-5-pyridyl)propylmethansulfonat umgesetzt. Die Ausbeute war quantitativ. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1,95-2.1 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.01 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 1.2Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.2Hz).
Bezugsbeispiel 97
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 88 wurde 3-(2-Methoxy-5-pyridyl)propylmethansulfonat mit Imidazol unter Ergeben von 5-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-methoxypyridin umgesetzt. Die Ausbeute war 94%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.SHz), 3.9-4.0 (5H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.96 (1H, s).
Bezugsbeispiel 98
Ein Gemisch aus 5-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-methoxypyridin (2,10 g), Phosphoroxychlorid (7,44 g) und N,N-Dimethylformamid (14,6 g) wurde 10 Stunden bei 100°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumacetat und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (20:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-Chlor-5-[3-(1-imidazolyl)propyl]pyridin (1,28 g, 60%) erhalten. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.99 (2H, t, J = 7Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.25-7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.BHz).
Bezugsbeispiel 99
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 3-Furancarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(3-furyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 44%. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 70-71°C.
Bezugsbeispiel 100
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 2-Thiophenacetamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(2-thienylmethyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 27%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 4.32 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.95-7.0 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.58 (1H, s).
Bezugsbeispiel 101
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 77 wurde Ethyl-2-(1-pyrrolyl)-4-thiazolcarboxylat durch Lithiumaluminiumhydrid unter Ergeben von 2-(1-Pyrrolyl)-4-thiazolylmethanol reduziert. Die Ausbeute war 69%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 111-113°C.
Bezugsbeispiel 102
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 77 wurde Ethyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolcarboxyiat durch Lithiumaluminiumhydrid unter Ergeben von 2-(3-Pyridyl)-4-thiazolylmethanol reduziert. Die Ausbeute war 16%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 121-122°C.
Bezugsbeispiel 103
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 47 wurde 5-Cyan-2-thiophencarbonsäureamid mit 1,3-Dichloraceton unter Ergeben von 4-Chlormethyl-2-(5-cyan-2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 22%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 146-147°C.
Bezugsbeispiel 104
Ein Gemisch aus 2-Thiophencarbonsäureamid (15,2 g) und Ethyl-4-chloracetoacetat (19,6 g) wurde 4 h bei 130°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser, Ethylacetat und Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Ethylacetat wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Diethylether – Hexan (1:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylacetat (1,48 g, 5%) erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 56-57°C.
Bezugsbeispiel 105
Natriumhydrid (60% in Öl, 1,20 g) wurde einer gerührten Lösung von Diethylmalonat (6,01 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde dem Gemisch eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol (5,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) tropfenweise zugesetzt und anschließend wurde das Rühren 5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (100 ml) und 6N HCl (40 ml) gelöst. Nach 5 h Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit konz. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol (200 ml) und konz. H₂SO₄ (0,5 ml) zugesetzt und anschließend wurde das sich Ergebende 9 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbi carbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben eines Öl eingeengt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde. Aus der mit Ethylacetat – Hexan (1:9, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-3-[2-(2-thienyl)-4-oxazolyl]propionat (1,81 g, 29%) erhalten. Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 42-43°C.
Bezugsbeispiel 106
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 72 wurde Ethyl-2-(2-thienyl)-4-oxazolylacetat der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalten von 2-[2-(2-Thienyl)-4-oxazolyl]ethanol als Öl unterzogen. Die Ausbeute war 73%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.82 (2H, td, J = 6, 1Hz), 3.94 (2H, t, J = 6Hz), 7.11 (1H, dd, J = 5, 3.6Hz), 7.42 (1H, dd, J = 5, 1.2Hz), 7.46 (1H, t, J = 1Hz), 7.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz).
Bezugsbeispiel 107
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 72 wurde Ethyl-3-[2-(2-thienyl)-4-oxazolyl]propionat der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalten von 3-[2-(2-Thienyl)-4-oxazolyl]propanol als Öl unterzogen. Die Ausbeute war 97%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.8-2.2 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7Hz), 3.75 (2H, td, J = 6, 1Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
Bezugsbeispiel 108
Ein Gemisch aus 2-Bromacetylthiophen (4,10 g), Ethylthiooxamat (2,93 g) und Ethanol (40 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben eines Öls eingeengt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-4-(2-thienyl)-2-thiazolcarboxylat erhalten. Umkristallisation aus Isopropylether ergab blaßgelbe Prismen (1,37 g, 29%); Schmp. 50-52°C.
Bezugsbeispiel 109
2-Bromacetylthiophen (10,3 g) wurde einer gerührten Lösung von Hexamethylentetramin (7,71 g) in Chloroform (60 ml) zugesetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene 2-Thiophencarbonylmethylhexaminiumbromid (15,9 g, 92%) wurde durch Filtration gesammelt. Die Kristalle (10,4 g) wurden einem Gemisch aus Ethanol (100 ml) und konz. HCl (24 ml) zugesetzt und anschließend 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die unlöslichen Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Ergeben von Kristallen eingeengt, die durch Filtration gesammelt wurden. Die Kristalle (1,80 g) wurden einem Gemisch aus Ethylchlorglyoxylat (1,34 ml) und Toluol (20 ml) zugesetzt und anschließend 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben eines Öls eingeengt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von Ethyl-N-(2-thiophencarbonylmethyl)oxamat (1,24 g, 51%) erhalten. Die Kristalle (1,11 g) und Diphosphorpentasulfid (2,05 g) wurden in Chloroform (20 ml) suspendiert und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalten von Ethyl-5-(2-thienyl)-2-thiazolcarboxylat (1,07 g, 97%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 68-69°C.
Bezugsbeispiel 110
Essigsäure (3,78 ml) wurde einem gerührten Gemisch von 2-Thiophencarbothiamid (3,15 g), Ethylchloroformylacetat-Kaliumsalz (6,23 g) und Ethanol (60 ml) zugefügt. Nach 4 h Erhitzen unter Rückfluß wurde Ethylchloroformylacetat-Kaliumsalz (4,15 g) und Essigsäure (2,52 ml) zugesetzt und anschließend wurde das Erhitzen unter Rückfluß weitere 20 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben eines Öls eingeengt, das durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt wurde. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von Ethyl-2-(2-thienyl)-5-thiazolcarboxylat (3,29 g, 63%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 61-62°C.
Bezugsbeispiel 111
Methanol (1,5 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise einem gerührten und unter Rückfluß erhitzten Gemisch von Ethyl-4-(2-thienyl)-2-thiazolcarboxylat (1,36 g), Natriumborhydrid (0,35 g) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt. Nach 1 h Stunde Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylmethanol (0,92 g, 82%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 113-114°C.
Bezugsbeispiel 112
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 111 wurde Ethyl-5-(2-thienyl)-2-thiazolcarboxylat der Reduktion mit Natriumborhydrid unter Erhalten von 5-(2-Thienyl)-2-thiazolylmethanol unterzogen. Die Ausbeute war 74%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 67-68°C.
Bezugsbeispiel 113
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 111 wurde Ethyl-2-(2-thienyl)-5-thiazolcarboxylat der Reduktion mit Natriumborhydrid unter Erhalten von 2-(2-Thienyl)-5-thiazolylmethanol unterzogen. Die Ausbeute war 94%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 89-90°C.
Bezugsbeispiel 114
Ein Gemisch aus 5-Methyl-2-thiophencarbonsäureamid (0,79 g), 1,3-Dichloraceton (0,63 g) und Ethanol (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Diethylether - Hexan (1:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazol (0,60 g, 52%) erhalten. Umkristallisation aus Diethylether - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 89-90°C.
Bezugsbeispiel 115
Ein Gemisch aus 2-Thiophencarbonylmethylhexaminiumbromid (10,4 g), Ethanol (100 ml) und konz. HCl (24 ml) wurde 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die unlöslichen Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Ergeben von Kristallen (5,20 g, quant.) eingeengt, die durch Filtration gesammelt wurden. Die Kristalle (3,55 g) wurden einem Gemisch aus Toluol (20 ml) und Wasser (20 ml) zugesetzt und anschließend wurden dem Gemisch Chloracetylchlorid (1,43 ml) und 2N Natriumhydroxid (10 ml) tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von Kristallen eingeengt. Die vereinigten Kristalle wurden unter Ergeben von N-(2-Thiophencarbonylmethyl)chloracetamid (1,82 g, 42%) aus Ethylacetat umkristallisiert. Ein Gemisch aus den Kristallen (1,67 g), Toluol (20 ml) und Phosphoroxychlorid (1,8 ml) wurde 4 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-Chlormethyl-5-(2-thienyl)oxazol (1,40 g, 92%) als Öl erhalten.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 4.65 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5, 3.8Hz), 7.18 (1H, s), 7.3-7.4 (2H, m).
Bezugsbeispiel 116
Ein Gemisch aus Ethyl-7-methoxy-3-chinolincarboxylat (12,0 g) und 47%iger HBr (200 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle (12,63 g) wurden gesammelt und einem Gemisch aus Ethanol (400 ml) und konz. H₂SO₄ (2 ml) zugesetzt. Nach 20 h Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von Ethyl-7-hydroxy-3- chinolincarboxylat (5,70 9, 51%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 179-180°C.
Bezugsbeispiel 117
Natriumhydrid (60% in Öl, 1,07 g) wurde einer gerührten Lösung von Ethyl-7-hydroxy-3-chinolincarboxylat (5,30 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei 0°C zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (10,47 9) zugesetzt und das sich ergebende würde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-7-trifluormethansulfonyloxy-3-chinolincarboxylat (7,65 g, 90%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 153-154°C.
Bezugsbeispiel 118
Eine Lösung von Phenylboronsäure (2,48 g) in Ethanol (30 ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch aus Ethyl-7-trifluormethansulfonyloxy-3-chinolincarboxylat (7,40 g), 2N Natriumcarbonat (28 ml), Lithiumchlorid (2,70 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,27 g) und Toluol (120 ml) unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 14 h Rühren bei 90°C wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:4, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-7-phenyl-3-chinolincarboxylat (5,14 g, 87%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 118-119°C.
Bezugsbeispiel 119
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 118 wurde 7-Trifluormethansulfonyloxy-3-chinolincarboxylat mit 2-Thienylboronsäure unter Erhalten von Ethyl-(2-thienyl)-3-chinolincarboxylat umgesetzt. Die Ausbeute war 67%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 146- 147°C.
Bezugsbeispiel 120
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 72 wurde 7-Phenyl-3-chinolincarboxylat mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalten von 7-Phenyl-3-chinolinylmethanol unterzogen. Die Ausbeute war 39%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 128-129°C.
Bezugsbeispiel 121
Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Toluol, 7,2 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 7-(2-Thienyl)-3-chinolincarboxylat (500 mg) in Tetrahydrofuran (30 m) bei 0°C zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:2, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 7-(2-Thienyl)-3-chinolylmethanol (270 mg, 63%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab gelbe Prismen; Schmp. 143-144°C.
Bezugsbeispiel 122
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 73 wurde 7-Phenyl-3-chinolylmethanol mit Thionylchlorid unter Erhalten von 3-Chlormethyl-7-phenylchinolin umgesetzt. Die Ausbeute war 96%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 105-106°C.
Bezugsbeispiel 123
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 73 wurde 7-(2-Thienyl)-3-chinolylmethanol mit Thionylchlorid unter Erhalten von 3-Chlormethyl-7-(2-thienyl)chinolin umgesetzt. Die Ausbeute war 77%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Blättchen; Schmp. 120-121°C.
Bezugsbeispiel 124
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 82 wurde Ethyl-4-benzyloxy-3-methoxycinnamat der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalten von 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propanol unterzogen. Die Aus beute war 56%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 57-58°C.
Bezugsbeispiel 125
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 83 wurde 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propanol mit Methansulfonylchlorid unter Erhalten von 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propylmethansulfonat umgesetzt. Die Ausbeute war quantitativ. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 87-88°C.
Bezugsbeispiel 126
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 88 wurde 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propylmethansulfonat unter Erhalten von 1-[3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propyl]imidazol als Öl umgesetzt. Die Ausbeute war 57%.
MMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2(2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 5.13 (2H, s), 6.6-6.7 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 6.9-7.5 (8H, m).
Bezugsbeispiel 127
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 91 wurde 1-[3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)propyl]imidazol der katalytischen Hydrierung unter Erhalten von 1-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]imidazol unterzogen. Die Ausbeute war 83%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 127-128°C.
Bezugsbeispiel 128
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 82 wurde Ethyl-3-(3-chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propionat der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalten von 3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propanol als Öl unterzogen. Die Ausbeute war 97%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.8-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.52 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.22 (2H, s), 6.95-1.25 (3H, m).
Bezugsbeispiel 129
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 85 wurde 3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propanol mit Methansulfonylchlorid unter Erhalten von 3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propylmethansulfonat als Öl umgesetzt. Die Ausbeute war quantitativ.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.95-2.15 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.22 (2H, s), 6.95-7.15 (2H, m), 7.2-7.25 (1H, m).
Bezugsbeispiel 130
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 88 wurde 3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propylmethansulfonat mit Imidazol unter Erhalten von 1-[3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propyl]imidazol als Öl umgesetzt. Die Ausbeute war 65%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 5.22 (2H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.05-7.2 (3H, m), 7.45 (1H, s).
Bezugsbeispiel 131
Ein Gemisch aus 1-[3-(3-Chlor-4-methoxymethoxyphenyl)propyl]imidazol (4,50 g), 10%iger H₂SO₄ (50 ml) und Aceton (50 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dem Gemisch wurde Natriumhydroxid (7,0 g) bei 0°C zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalten von 1-[3-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)propyl]imidazol (3,50 g, 92%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 112-113°C.
Bezugsbeispiel 132
Ein Gemisch aus 2-Cyanthiophen (10,9 g), Hydroxylaminhydrochlorid (6,96 g) und 70%igem Ethanol (100 ml) wurde 2 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 2N HCl extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von Kristallen (12,4 g, 87%) eingeengt. Die Kristalie (7,11 g) wurden mit Kali umcarbonat in Aceton gemischt und anschließend wurde Chloracetylchlorid dem Gemisch tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und unter Ergeben von Kristallen (8,82 g, 81%), die durch Filtration gesammelt wurden, mit Wasser behandelt. Die Kristalle (7,82 g) wurden Xylol (100 ml) zugesetzt und anschließend 2 h unter Abtrennen von Wasser zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:10, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 5-Chlormethyl-3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen (6,23 g, 87%); Schmp. 58-59°C.
Ausführungsbeispiel 1
Einer Lösung von 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol (760 mg), Tributylphosphin (1,01 g) und 1,2,4-Triazol (280 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise bei 0°C Diethylazodicarboxylat (700 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Die aus der mit Ethylacetat - Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben von 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1,2,4-triazol (540 mg, 70%) als farblose Prismen aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert; Schmp. 108-109°C.
Ausführungsbeispiel 2
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 71%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 94-95°C.
Ausführungsbeispiel 3
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 5-[4- [2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[5-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 103-104°C.
Ausführungsbeispiel 4
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 61%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 59-60°C.
Ausführungsbeispiel 5
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 54%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 72-73°C.
Ausführungsbeispiel 6
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 90-91°C.
Ausführungsbeispiel 7
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 1 ließ man 2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethanol mit 1,2,4-Triazol unter Ergeben von 1-[2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 75%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 136-137°C.
Ausführungsbeispiel 8
Einer Lösung von Imidazol (70 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 0°C Natriumhydrid (60%, in Öl, 50 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenylpropylmethansulfonat (350 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das sich ergebende kristalline Produkt wurde unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (200 mg, 61%) als farblose Prismen aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert; Schmp. 127-128°C.
Ausführungsbeispiel 9
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]methansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 61%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 103-104°C.
Ausführungsbeispiel 10
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 1,2,3-Triazol mit 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat reagieren. Das extrahierte Gemisch wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (2:3, Vol./Vol.) eluierten Fraktion 2-[4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-2H-1,2,3-triazol. Die Ausbeute war 35%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Blättchen; Schmp. 90-91°C.
Ausführungsbeispiel 11
Bei der Säulenchromatographie in Ausführungsbeispiel 10 wurde aus der nachfolgend mit Ethylacetat - Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion 1-[4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1H-1,2,3-triazol erhalten. Die Ausbeute war 25%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 125-126°C.
Ausführungsbeispiel 12
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 1,2,3-Triazol mit 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2H-1,2,3-triazol erhalten. Die Ausbeute war 35%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 103-104°C.
Ausführungsbeispiel 13
Bei der Säulenchromatographie in Ausführungsbeispiel 12 wurde aus der nachfolgend eluierten Fraktion 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1H-1,2,3-triazol erhalten. Die Ausbeute war 22%. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Nadeln; Schmp. 142-143°C.
Ausführungsbeispiel 14
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Pyrazol mit 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-[4-3-(1-pyrazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 67%. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Blättchen; Schmp. 94-95°C.
Ausführungsbeispiel 15
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 2-Methylimidazol mit 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[3-(2-Methyl-1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-Phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 47%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 93-94°C.
Ausführungsbeispiel 16
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-methoxyphenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 95-96°C.
Ausführungsbeispiel 17
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 5-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]pentylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[5-(1-Imidazolyl)pentyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 66%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 101-102°C.
Ausführungsbeispiel 18
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 3-[3-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 63%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 86-87°C.
Ausführungsbeispiel 19
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 3-[2-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[2-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 80%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.12 (2H, quint, J = 7.4Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.4Hz), 5.04 (2H, s), 6.9-7.58 (16H, m).
Ausführungsbeispiel 20
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Imidazol mit 6-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]hexylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[6-(1-Imidazolyl)hexyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 66%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 108-109°C.
Ausführungsbeispiel 21
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Ben zimidazol mit 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat unter Ergeben von 1-[4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]benzimidazol reagieren. Die Ausbeute war 36%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 148-149°C.
Ausführungsbeispiel 22
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 2-Methylimidazol mit 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[4-(2-Methyl-1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 42%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 122-123°C.
Ausführungsbeispiel 23
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 2-Phenylimidazol mit 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat unter Ergeben von 2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-[4-[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 40%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 85-86°C.
Ausführungsbeispiel 24
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man Pyrrol mit 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-[4-[3-(1-pyrrolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 57%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 108-109°C.
Ausführungsbeispiel 25
Ein Gemisch aus 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butylmethansulfonat (430 mg), Ethyl-2-imidazolcarboxylat (155 mg), Kaliumcarbonat (305 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zwei Stunden bei von 80 bis 90°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Das aus der mit Ethylacetat - Hexan (2:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltene kristalline Produkt wurden unter Ergeben von Ethyl-1-[4-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-2-imidazolcarboxylat (280 mg, 60%) als farblose Prismen aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert; Schmp. 96-97°C.
Ausführungsbeispiel 26
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol unter Ergeben von 4-[4-(1-Imidazolylmethyl)phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol mit Imidazol reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 149-150°C.
Ausführungsbeispiel 27
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 2-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]ethylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[2-(1-Imidazolyl)ethyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol mit Imidazol reagieren. Die Ausbeute war 38%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 169-166°C.
Ausführungsbeispiel 28
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]benzimidazol mit Benzimidazol reagieren. Die Ausbeute war 49%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 115-117°C.
Ausführungsbeispiel 29
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von Ethyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2-imidazolcarboxylat mit Ethyl-2-imidazolcarboXylat reagieren. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 123-124°C.
Ausführungsbeispiel 30
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von Dimethyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldicarboxylat mit Dimethyl-4,5-imidazoldicarboxylat reagieren. Die Ausbeute war 63%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 85-86°C.
Ausführungsbeispiel 31
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldicarbonsäureamid mit 4,5-Imidazoldicarbonsäureamid reagieren. Die Ausbeute war 44%. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 194-195°C.
Ausführungsbeispiel 32
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 25 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat unter Ergeben von 4-[4-[3-(4,5-Diphenyl-1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol mit 4,5-Diphenylimidazol reagieren. Die Ausbeute war 53%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 137-138°C.
Ausführungsbeispiel 33
Ein Gemisch aus 4-(4-Chlormethylphenoxymethyl)-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (500 ml), 1,2,4-Triazol (160 mg), Kaliumcarbonat (620 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden bei von 80 bis 90°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (20:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion 1-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-1H-1,2,4-triazol (430 mg, 80%). Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 148-149°C.
Ausführungsbeispiel 34
Bei der Säulenchromatographie in Ausführungsbeispiel 33 wurde aus der nachfolgend eluierten Fraktion 4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]benzyl]-4H-1,2,4-triazol (40 mg, 7,4%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 209-210°C.
Ausführungsbeispiel 35
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 33 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propylmethansulfonat mit Tetrazol reagieren und das Reaktionsgemisch wurde der Extraktion unterzogen. Der Extrakt wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan (1:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 2-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2H-tetrazol erhalten. Die Ausbeute war 41%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 97-98°C.
Ausführungsbeispiel 36
Bei der Säulenchromatographie in Ausführungsbeispiel 35 wurde aus der nachfolgend eluierten Fraktion 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1H-tetrazol erhalten. Die Ausbeute war 23% Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Blättchen; Schmp. 147-148°C.
Ausführungsbeispiel 37
Ein Gemisch aus 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol (450 mg), 4-Chlormethyl-2-(3,4-dihydro-2-naphthyl)oxazol (565 mg), Kaliumcarbonat (290 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 6 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Ein aus der mit Chloroform - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltenes kristallines Produkt wurde unter Ergeben von 1-[4-[4-[2-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1,2,4-triazol als farblose Prismen aus Ethylacetat - Hexan umkristallisiert; Schmp. 96-97°C. Die Ausbeute war 49%.
Ausführungsbeispiel 38
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-naphthyl)oxazol unter Ergeben von 1-[4-[4-[5-methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 54%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 134-135°C.
Ausführungsbeispiel 39
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol mit 2-(2-Benzofuranyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol unter Ergeben von 1-[4-[4-[2-(2-benzofuranyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 43%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 105-107°C.
Ausführungsbeispiel 40
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]-1,2,4-triazol mit 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol unter Ergeben von 1-[4-[4-[2-(2-Benzo[b]thienyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 59%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 131-132°C.
Ausführungsbeispiel 41
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]-1,2,4-triazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol unter Ergeben von 1-[3-[3-Methoxy-4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1,2,4-triazol reagieren. Die Ausbeute war 62%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 113-114°C.
Ausführungsbeispiel 42
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-phenyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 42%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 111-112°C.
Ausführungsbeispiel 43
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3,4-dihydro-2-naphthyl)oxazol unter Ergeben von 2-(3,4-Dihydro-2-naphthyl)-4-[4-[3-(1-imidazo-lyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 42%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 99-100°C.
Ausführungsbeispiel 44
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlormethyl-5-methyloxazol unter Ergeben von 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-methyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 38%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 142-143°C.
Ausführungsbeispiel 45
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-Benzyl-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-Benzyl-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 23%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 61-62°C.
Ausführungsbeispiel 46
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 37 ließ man 1-(4-Hydroxyphenyl)imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol unter Ergeben von 4-[4-(1-Imidazolyl)phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 160-162°C.
Ausführungsbeispiel 47
Natriumhydrid (90 mg) wurde bei Raumtemperatur einer Lösung von 1-[3-(4- Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (405 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und ihm wurde 4-Chlormethyl-2-isopropyloxazol (350 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan - Methanol (20:10:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-isopropyloxazol (450 mg, 69%) als öliges Produkt.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.36 (5H, d, J = 6.8Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.96 (2H, s), 6.9-7.0 (3H, m), 7.0-1.1 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, s).
Ausführungsbeispiel 48
Natriumhydrid (440 mg) wurde bei Raumtemperatur einer Lösung von 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (2,02 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und ihm wurde 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol (3,60 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Ein aus der mit Ethylacetat - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion erhaltenes kristallines Produkt wurde unter Ergeben von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (2,88 g, 62%) als farblose Prismen aus Ethanol umkristallisiert; Schmp. 133-134°C.
Ausführungsbeispiel 49
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol unter Ergeben von 2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 76%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 116-117°C.
Ausführungsbeispiel 50
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)oxazol unter Ergeben von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 76%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 59-60°C.
Ausführungsbeispiel 51
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3,5-dimethylphenyl)oxazol unter Ergeben von 2-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 74%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 110-111°C.
Ausführungsbeispiel 52
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(4-cyanphenyl)oxazol unter Ergeben von 2-(4-Cyanphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 72%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 98-99°C.
Ausführungsbeispiel 53
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 112-113°C.
Ausführungsbeispiel 54
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-cyclohexyloxazol unter Ergeben von 2-Cyclohexyl-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 38%. Umkristallisation aus Ether - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 46-47°C.
Ausführungsbeispiel 55
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-methyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 66%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 94-95°C.
Ausführungsbeispiel 56
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]thiazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]thiazol reagieren. Die Ausbeute war 58%. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 129-130°C.
Ausführungsbeispiel 57
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-isopropylbenzoxazol unter Ergeben von 5-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-isopropylbenzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 59%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 76-77°C.
Ausführungsbeispiel 58
Ein Gemisch aus Ethyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2-imidazolcarboxylat (300 mg), 1N wäßrigem Natriumhydroxid (1,32 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N Salzsäure (1,32 ml) und anschließend Wasser zugesetzt. Der sich daraus ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran ergab 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2-imidazolcarbonsäure (176 mg, 63%) als farblose Prismen; Schmp. 116°C (Zers.).
Ausführungsbeispiel 59
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 58 wurde Dime thyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldicarboxylat unter Ergeben von 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldicarbonsäure der Hydrolyse unterzogen. Die Ausbeute war 26%. Umkristallisation aus Aceton - Methanol ergab farblose Prismen; Schmp. 216°C (Zers.).
Ausführungsbeispiel 60
Einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (25 mg) in Ether (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von Ethyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2-imidazolcarboxylat (300 mg) in Ether (5 mg) - Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und ihm wurde 4N wäßriges Natriumhydroxid (0,025 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und es wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Hinterlassen eines kristallinen Produkts eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-2-imidazolmethanol (160 mg, 58%) als farblose Prismen; Schmp. 143-144°C.
Ausführungsbeispiel 61
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 60 wurde Dimethyl-1-[3-[4-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldicarboxylat unter Ergeben von 1-[3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-4,5-imidazoldimethanol der Reduktion unterzogen. Die Ausbeute war 9%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 146-148°C.
Ausführungsbeispiel 62
Einer Lösung von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (300 mg) in Ethanol (100 ml) wurde Palladiumkohle (5%, feucht, 300 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterzogen. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Hinteriassen eines kristallinen Produkts eingeengt, das unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2- phenylethyl)oxazol (170 mg, 57%) aus Ethylacetat - Hexan als farblose Prismen umkristallisiert wurde; Schmp. 67-68°C.
Ausführungsbeispiel 63
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 62 wurde 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol unter Ergeben von 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 60%. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 182-183°C.
Ausführungsbeispiel 64
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 62 wurde 2-(3-Benzyloxyphenyl)-4-[4-[3-1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol unter Ergeben von 2-(3-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 42%. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 164-165°C.
Ausführungsbeispiel 65
Ein Gemisch aus 2-(4-Cyanphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (700 mg), Natriumazid (585 mg), Ammoniumchlorid (480 mg) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 24 Stunden bei von 130 bis 135°C reichenden Temperaturen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das mit 1N Salzsäure neutralisiert wurde. Der sich ergebende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde der Extraktion mit Ethylacetat - Tetrahydrofuran unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Hinterlassen eines kristallinen Produkts eingeengt. Beide kristallinen Produkte wurden vereinigt und unter Ergeben von 5-[4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-oxazolyl]phenyl]-1H-tetrazol (250 mg, 33%) als farblose Prismen aus Methanol umkristallisiert; Schmp. 273-275°C (Zers.).
Ausführungsbeispiel 66
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-naphthyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2- naphthyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 77%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 131-132°C.
Ausführungsbeispiel 67
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 48 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(2-Benzo[b]thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 149-150°C.
Ausführungsbeispiel 68
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 47 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit Ethyl-4-chlormethyl-2-oxazolpropionat unter Ergeben von Ethyl-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-oxazolpropionat als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 70%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 3.11 (2H, t, J = 7Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.94 (2H, s), 6.85-6.95 (3H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.59 (1H, s)
Ausführungsbeispiel 69
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 47 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2,2-diphenylethenyl-)oxazol unter Ergeben von 2-(2,2-Diphenylethenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol als öliges Produkt reagieren. Die Ausbeute war 88%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 4.95 (2H, s), 6.85-7.0 (4H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.2-7.5 (10H, m)
Ausführungsbeispiel 70
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 60 wurde Ethyl-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-oxazolpropionat unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-oxazolpropanol der Reduktion unterzogen. Die Ausbeute war 80%. Umkristallisation aus Ethylacetat - He xan ergab farblose Prismen; Schmp. 63-64°C.
Ausführungsbeispiel 71
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 62 wurde 2-(2,2-Diphenylethenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol unter Ergeben von 2-(2,2-Diphenylethyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol der katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 79-80°C.
Ausführungsbeispiel 72
Alatriumhydrid (90 mg) wurde einer Lösung von 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (405 mg) in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt und 1,5 Stunden gerührt. Es wurde 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol (480 mg) zugesetzt und das sich Ergebende wurde weitere 2 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)oxazol (650 mg, 89%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 84-85°C.
Ausführungsbeispiel 73
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(1-propenyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(1-propenyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 31%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 61-62°C.
Ausführungsbeispiel 74
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-cyclohexylethenyl)oxazol unter Ergeben von 2-[(E)-2-Cyclohexylethenyl]-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 67%. Um kristallisation aus Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 62-63°C.
Ausführungsbeispiel 75
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(4-Benzoylphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzoylphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 112-113°C.
Ausführungsbeispiel 76
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(2-Benzofuranyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(2-Benzofuranyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 85%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 122-123°C.
Ausführungsbeispiel 77
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(9-fluorenon-2-yl)oxazol unter Ergeben von 2-(9-Fluorenon-2-yl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 86%. Umkristallisation aus Ethanol ergab gelbe Nadeln; Schmp. 153-154°C.
Ausführungsbeispiel 78
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(9-fluorenyliden)methyloxazol unter Ergeben von 2-(9-Fluorenylidenmethyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 84%. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab gelbe Prismen; Schmp. 116-117°C.
Ausführungsbeispiel 79
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-Chlormethyl-5-phenylbenzoxazol unter Ergeben von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-phenylbenzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 77%, Umkristallisation aus Ethylacetat - He xan ergab blaßgelbe Platten; Schmp. 123-124°C.
Ausführungsbeispiel 80
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-(2-thienyl)benzoxazol unter Ergeben von 5-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)benzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 130-131°C.
Ausführungsbeispiel 81
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)oxazol reagieren; ölige Substanz. Die Ausbeute war 78%.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 5.04 (2H, d, J = 0.8Hz), 6.75-6.9 (4H, m), 7.05-7.3 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 1.65-7.7 (2H, m).
Diese ölige Substanz wurde in Methanol (1 ml) gelöst, ihr wurde 4N Salzsäure - Ethylacetat zugesetzt und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und aus Diethylether kristallisiert. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Prismen; Schmp. 112-113°C.
Ausführungsbeispiel 82
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 71%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.54 (3H, d, J = 0.8Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 5.03 (H, d, J = 0.7Hz), 6.75-6.95 (5H, m), 7.07 (1H, br s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 0.7Hz).
Ausführungsbeispiel 83
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1- [3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(4-Benzoylphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzoylphenyl)-4-[3-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 85%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 97-98°C.
Ausführungsbeispiel 84
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[3-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 144-145°C.
Ausführungsbeispiel 85
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol unter Ergeben von 4-[3-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 75-76°C.
Ausführungsbeispiel 86
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[3-[4-(1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 87-88°C.
Ausführungsbeispiel 87
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-phenyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 89%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 113-114°C.
Ausführungsbeispiel 88
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1- [3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol unter Ergeben von 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-phenyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 62-63°C.
Ausführungsbeispiel 89
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-(2-thienyl)benzoxazol unter Ergeben von 5-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)benzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 76%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 86-87°C.
Ausführungsbeispiel 90
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-(2-thienyl)benzoxazol unter Ergeben von 5-[3-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)benzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 97-98°C.
Ausführungsbeispiel 91
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-phenylthiazol reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 110-111°C.
Ausführungsbeispiel 92
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-phenylthiazol reagieren. Die Ausbeute war 91%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 93-94°C.
Ausführungsbeispiel 93
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1- [3-(3-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol unter Ergeben von 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-phenylthiazol reagieren. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 63-64°C.
Ausführungsbeispiel 94
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)thiazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)thiazol reagieren. Die Ausbeute war 79%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 76-77°C.
Ausführungsbeispiel 95
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3-methyl-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(3-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 72-73°C.
Ausführungsbeispiel 96
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3-methyl-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(3-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 87%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 88-89°C.
Ausführungsbeispiel 97
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazcl mit 4-Chlormethyl-2-(5-ethyl-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 2-(5-Ethyl-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 55%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 57-58°C.
Ausführungsbeispiel 98
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1- [3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 83-84°C.
Ausführungsbeispiel 99
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 77%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 92-93°C.
Ausführungsbeispiel 100
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-[4-[4-(1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 93%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 85-86°C.
Ausführungsbeispiel 101
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 84%. Umkristallisation aus Aceton - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 102-103°C.
Ausführungsbeispiel 102
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-5-methyl-2-(2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 81%. Umkristallisation aus Aceton - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 85-86°C.
Ausführungsbeispiel 103
sAuf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-furyl)-5-methyloxazol unter Ergeben von 2-(2-Furyl)-4-[4-(3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-methyloxazol reagieren. Die Ausbeute war 79%. Umkristallisation aus Aceton - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 89-90°C.
Ausführungsbeispiel 104
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(2-thienyl)ethenyl]oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-(2-thienyl)ethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 92%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 131-132°C.
Ausführungsbeispiel 105
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-[(E)-2-(2-furyl)ethenyl]oxazol unter Ergeben von 2-((E)-2-(2-Furyl)ethenyl]-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 122-123°C.
Ausführungsbeispiel 106
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(5-Chlor-2-furyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(5-Chlor-2-furyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 86%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 88-89°C.
Ausführungsbeispiel 107
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-(5-Brom-2-furyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(5-Brom-2-furyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 87%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 115-116°C.
Ausführungsbeispiel 108
sAuf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-furyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 94%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp. 109-110°C.
Ausführungsbeispiel 109
Ein Gemisch aus 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (465 mg), 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol (600 mg), Kaliumcarbonat (315 mg) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde 14 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat – Methanol (20:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol (490 mg, 56%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 83-84°C.
Ausführungsbeispiel 110
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-chlor-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 2-(5-Chlor-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 68%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 77-78°C.
Ausführungsbeispiel 111
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(3-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 102-103°C.
Ausführungsbeispiel 112
sAuf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Fiydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-furyl)oxazol unter Ergeben von 2-(2-Furyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 31%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 92-93°C.
Ausführungsbeispiel 113
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-Chlormethylbenzoxazol unter Ergeben von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]benzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 28%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßbraune Prismen; Schmp. 81-82°C.
Ausführungsbeispiel 114
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-(2-thienyl)benzoxazol unter Ergeben von 5-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)benzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 53%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 130-131°C.
Ausführungsbeispiel 115
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-(4-Chlormethyl-2-oxazolyl)-2-phenylbenzoxazol unter Ergeben von 5-[4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-oxazolyl]-2-phenylbenzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 53%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 166-167°C.
Ausführungsbeispiel 116
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-phenyl-2-benzothienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-phenyl-2-benzothienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 67%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 168-169°C.
Ausführungsbeispiel 117
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-2-phenylbenzoxazol unter Ergeben von 5-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-phenylbenzoxazol reagieren. Die Ausbeute war 67%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 137-138°C.
Ausführungsbeispiel 118
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-Benzyloxy-5-chlormethylpyridin unter Ergeben von 2-Benzyloxy-5-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]pyridin reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 84-85°C.
Ausführungsbeispiel 119
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 3-Chlormethyl-7-phenylchinolin unter Ergeben von 3-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-7-phenylchinolin reagieren. Die Ausbeute war 59%. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 135-136°C.
Ausführungsbeispiel 120
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 6-Brom-2-chlormethylimidazo[1,2-a]pyridin unter Ergeben von 6-Brom-2-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]imidazo[1,2-a]pyridin reagieren. Die Ausbeute war 57%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 103-104°C.
Ausführungsbeispiel 121
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chiormethyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 61%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 106-107°C.
Ausführungsbeispiel 122
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 65%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 82-83°C.
Ausführungsbeispiel 123
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 2-(4-Benzoylphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzoylphenyl)-4-[4-[4-(1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 64%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 91-92°C.
Ausführungsbeispiel 124
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 109 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-chlormethyloxazol unter Ergeben von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[4-[4-(1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 54%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 118-120°C.
Ausführungsbeispiel 125
Natriumhydrid (ölig, 60%, 660 mg) wurde einer Lösung von 2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethanol (3,02 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugesetzt und 30 Minuten bei 90°C gerührt und es wurde eine Lösung von 2-Chlor-5-[3-(1-imidazolyl)propyl]pyridin (1,10 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Das sich Ergebende wurde 14 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Hexan - Methanol (10:1:0,5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 5-[3-(1-Imidazoiyl)propyl]-2-[2-[(E)-2-phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]pyridin (900 mg, 47%) erhalten. Umkristallisation aus Ethyl acetat - Hexan ergab blaßbraune Prismen; Schmp. 120-121°C.
Ausführungsbeispiel 126
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 125 ließ man 2-(2-Thienyl)-4-oxazolylmethanol mit 2-Chlor-5-[3-(1-imidazolyl)propyl]pyridin unter Ergeben von 5-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-[2-(2-thienyl)-4-oxazolylmethoxy]pyridin reagieren. Die Ausbeute war 67%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab braune Prismen; Schmp. 86-87°C.
Ausführungsbeispiel 127
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 8 ließ man 3-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethylthio]phenyl]propylmethansulfonat mit Imidazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenylthiomethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 74-75°C.
Ausführungsbeispiel 128
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 62 wurde 2-(9-Fluorenylidenmethyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol unter Ergeben von 2-(9-Fluorenylmethyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 72%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 145-146°C.
Ausführungsbeispiel 129
Einer Lösung von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenylthiomethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (500 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (260 mg) bei 0°C zugesetzt und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumsulfit, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat – Methanol (20:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenylsulfonylmethyl]-2-[(E)-2-phenyiethenyl]oxazol (380 mg, 73%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 116-117°C.
Ausführungsbeispiel 130
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 129 wurde 4-[4-(3-(1-Imidazolyl)propyl]phenylthiomethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol (500 mg) durch Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure (540 mg) unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenylsulfonylmethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol oxidiert. Die Ausbeute war 72%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 140-141°C.
Ausführungsbeispiel 131
Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (300 mg), 2-Chlormethylpyridin·Salzsäure (260 mg), Kaliumcarbonat (330 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 8 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat - Hexan wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Chloroform - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]oxazol (95 mg, 26%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose; Schmp. 119-120°C.
Ausführungsbeispiel 132
Einer Lösung von 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (250 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (ölig, 60%, 30 mg) zugesetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Chlordiphenylmethan (270 mg) zugesetzt und 6 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 2-(4-Diphenylmethoxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (155 mg, 43%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 106-107°C.
Ausführungsbeispiel 133
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 131 ließ man 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol mit 4-Chlorbenzylchlorid unter Ergeben von 2-[4-(4-Chlorbenzyloxy)phenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 30%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 151-152°C.
Ausführungsbeispiel 134
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 131 ließ man 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol mit Piperonylchlorid unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[4-(3,4-methylendioxyphenylmethoxy)phenyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 43%. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 124-125°C.
Ausführungsbeispiel 135
Einem Gemisch aus 2-(5-Chlor-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)prupyl]phenoxymethyl]oxazol (600 mg), 2N Natriumcarbonat (2,4 ml), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (105 mg) und Toluol (12 ml) wurde tropfenweise wäßrige Phenylboronsäure (245 ml) in Ethanol (3 ml) unter einem Argonstrom bei Raumtemperatur zugesetzt und es wurde 15 Stunden bei 90°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugesetzt, es wurde mit 2N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Chloroform - Methanol (50:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle von 4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-phenyl-2-thienyl)oxazol (430 mg, 54%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 128-129°C.
Ausführungsbeispiel 136
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 131 ließ man 6-Brom-2-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]imidazo[1,2-a]pyridin mit Phenylboronsäure unter Ergeben von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxyme thyl]-6-phenylimidazo[1,2-a]pyridin reagieren. Die Ausbeute war 78%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 106-107°C.
Ausführungsbeispiel 137
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 131 ließ man 2-(5-Brom-2-furyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol mit Phenylboronsäure unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-phenyl-2-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 92%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Isopropylether ergab farblose Nadeln; Schmp. 130-131°C.
Ausführungsbeispiel 138
Ein Gemisch aus 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol (700 mg), Zinkpulver (200 mg), Essigsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt, es wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Ergeben von Kristallen von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(4-methyl-2-thienyl)oxazol (470 mg, 81%) unter verringertem Druck eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 077-178°C.
Ausführungsbeispiel 139
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 138 wurde 2-(5-Brom-4-methyl-2-thienyl)-4-[4-[4-(1-imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]oxazol durch Zinkpulver unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(4-methyl-2-thienyl)oxazol reduziert. Die Ausbeute war 89%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 77-78°C.
Ausführungsbeispiel 140
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3-chlor-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 2-(3-Chlor-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 77%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farbiose Prismen; Schmp. 69-70°C.
Ausführungsbeispiel 141
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(4-chlor-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 2-(4-Chlor-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol reagieren. Die Ausbeute war 80%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 69-70°C.
Ausführungsbeispiel 142
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methoxy-2-thienyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methoxy-2-thienyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 74%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 96-97°C.
Ausführungsbeispiel 143
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(3-furyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(3-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 93%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 85-87°C.
Ausführungsbeispiel 144
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 ließ man 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-furyl)oxazol unter Ergeben von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-furyl)oxazol reagieren. Die Ausbeute war 99%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 91-92°C.
Ausführungsbeispiel 145
Natriumhydrid (ölig, 60%, 120 mg) wurde Ethanol (15 ml) bei 0°C zugesetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (506 mg) hinzugesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 4-Chlormethyi-2-(2-thienylmethyl)oxazol (580 mg) wurde zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, es wurde Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat schicht wurde mit 2N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (95:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienylmethyl)oxazol. Die Ausbeute war 93%. Ölige Substanz.
NMR (δ ppm in CDCl₃): 2.0-2.2 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.85-7.0 (5H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s).
Ausführungsbeispiel 146
Einem Gemisch aus 2-(1-Pyrrolyl)-4-thiazolylmethanol (0,45 g), Triethylamin (0,42 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,23 ml) bei 0°C zugesetzt und anschließend eine Stunde gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, das einer Lösung zugesetzt wurde, die durch Hinzufügen von Natriumhydrid (ölig, 60%, 92 mg) zu einer Lösung von 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (420 mg) in N,N-Dimethylformamid (10 m) hergestellt worden war. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 2N wäßrigem Natriumhydroxid und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Aus der mit Ethylacetat – Methanol (95:5, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurden Kristalle erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(1-pyrrolyl)thiazol (530 mg, 70%); farblose Prismen, Schmp. 93-94°C.
Ausführungsbeispiel 147
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 146 wurde 2-(3-Pyridyl)-4-thiazolylmethanol mesyliert und man ließ mit 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol unter Ergeben von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(3-pyridyl)thiazol reagieren. Die Ausbeute war 35%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 67-68°C.
Ausführungsbeispiel 148
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-cyan-2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 2-(5-Cyan-2-thienyl)-4-[4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 70%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 73-74°C.
Ausführungsbeispiel 149
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-methoxyphenoxymethyl]-2-(2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 80%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 94-95°C.
Ausführungsbeispiel 150
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2-methoxyphenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 72%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 92-93°C.
Ausführungsbeispiel 151
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 4-[2-Chlor-4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)oxazolumgesetzt. Die Ausbeute war 77%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 93-94°C.
Ausführungsbeispiel 152
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 4-[2-Ghlor-4-[3-(1-imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 83%. Um kristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 95-96°C.
Ausführungsbeispiel 153
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(2-thienyl)thiazol unter Erhalten von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)thiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Ethylacetat – Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 108-109°C.
Ausführungsbeispiel 154
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 3-Chlormethyl-7-(2-thienyl)chinolin unter Erhalten von 3-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-7-(2-thienyl)chinolin umgesetzt. Die Ausbeute war 82%. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp. 157-158°C.
Ausführungsbeispiel 155
Diethylazodicarboxylat (1,20 g) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch aus 2-(2-Thienyl-4-oxazolyl)ethanol (700 mg), 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (670 mg), Triphenylphosphin (1,73 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3 h Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Aus der mit Ethylacetat -Methanol (100:1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-[2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxy]ethyl]-2-(2-thienyl)oxazol (690 mg, 55%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 77-78°C.
Ausführungsbeispiel 156
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 146 wurde 3-[2-(2-Thienyl)-4-oxazolyl]propanol mesyliert und anschließend mit 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol unter Erhalten von 4-[3-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxy]propyl]-2-(2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 72%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 99-100°C.
Ausführungsbeispiel 157
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 146 wurde 4-(2-Thienyl)-2-thiazolylmethanol mesyliert und anschließend mit 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol unter Erhalten von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-4-(2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 84%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 123-124°C.
Ausführungsbeispiel 158
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 146 wurde 5-(2-Thienyl)-2-thiazolylmethanol mesyliert und anschließend mit 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol unter Erhalten von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-(2-thienyl)thiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 66%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab orangefarbene Prismen; Schmp. 82-84°C.
Ausführungsbeispiel 159
2-(2-Thienyl)-5-thiazolylmethanol (395 mg) wurde bei 0°C in Thionylchlorid (3 ml) gelöst. Nach 15 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und einer gerührten Lösung zugesetzt, die aus 60%igem Natriumhydrid in Öl (76 mg), 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol (344 mg) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) hergestellt worden war. Nach 2 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Erhalten von 5-[4-[3-(1-Imidazoiyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)thiazol (567 mg, 87%) eingeengt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 112-113°C.
Ausführungsbeispiel 160
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 159 wurde 2-(2-Thienyl)-5-thiazolylmethanol chloriert und anschließend mit 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol unter Erhalten von 5-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(2-thienyl)thiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 86%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 128-129°C.
Ausführungsbeispiel 161
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazol unter Erhalten von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 88%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 78-79°C.
Ausführungsbeispiel 162
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 4-Chlormethyl-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazol unter Erhalten von 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-(5-methyl-2-thienyl)thiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 74%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Nadeln; Schmp. 81-82°C.
Ausführungsbeispiel 163
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 2-Chlormethyl-5-(2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 2-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-5-(2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 90%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 75-76°C.
Ausführungsbeispiel 164
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 2-Chlormethyl-5-(2-thienyl)oxazol unter Erhalten von 2-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-5-(2-thienyl)oxazol umgesetzt. Die Ausbeute war 98%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 136-138°C.
Ausführungsbeispiel 165
Eine Lösung von 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-(2-thienyl)ethenyl]oxazol (200 mg) in Methanol (10 ml) – Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei 4 atm an Palladiumkohle (10%, feucht, 70 mg) hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat eingeengt. Die Hydrierung wurde unter Erhalten von 4-[4-[3-(i-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[2-(2- thienyl)ethyl]oxazol drei Mal wiederholt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Methanol ergab farblose Prismen (155 mg, 79%); Schmp. 68-70°C.
Ausführungsbeispiel 166
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol unter Erhalten von 5-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 51%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan farblose Nadeln; Schmp. 124-125°C.
Ausführungsbeispiel 167
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol unter Erhalten von 5-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 41%. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab blaßgelbe Prismen; Schmp. 118-119°C.
Ausführungsbeispiel 168
Auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie bei Ausführungsbeispiel 72 wurde 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)butyl]imidazol mit 5-Chlormethyl-3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol unter Erhalten von 5-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol umgesetzt. Die Ausbeute war 29%. Umkristallisation aus Ethylacetat - MeOH ergab farblose Prismen; Schmp. 94-95°C.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen mit ausgezeichneten Hemmwirkungen auf Tyrosinkinase bereit und stellt Antitumormittel mit geringeren nachteiligen Nebenwirkungen auf der Grundlage eines neuen Wirkungsmechanismus bereit.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon weisen eine Tyrosinkinase-Hemmaktivität auf, die zur Prophylaxe oder Therapie Tyrosinkinase-abhängiger Krankheiten bei Säugern verwendet werden können. Diese Tyrosinkinaseabhängigen Krankheiten schließen Krankheiten ein, die aufgrund einer abnormalen Tyrosinkinaseaktivität die Zellproliferation stimulieren. Mit anderen Worten kann die Verbindung (I) oder Salze davon sicher zur Prophylaxe oder Therapie durch eine abnormale Zellproliferation verursachter Erkrankungen einschließlich unter anderem Brustkrebs, Prostatakrebs, Pankreaskrebs, Magenkrebs oder Atherosklerose, Angiogenese (solider Tumor oder von Angiogenese begleitetes Sarkom, Metastase von Tumoren, die von Angiogenese begleitet werden und von Angiogenese begleitete diabetische Retinopathie), Viruserkrankungen (z.B. HIV-Infektion) verwendet werden.
Tyrosinkinase-abhängige Krankheiten schließen weiter eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ein, die mit abnormalen Tyrosinkinaseaktivitäten verbunden ist. Daher kann die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon auch zur Prophylaxe oder Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie etwa Restenose verwendet werden.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder Salze davon sind daher als Antitumormittel wie etwa Therapeutika insbesondere für Brustkrebs, Prostatakrebs, Pankreaskrebs und Magenkrebs brauchbar.

Claims

Heterocyclische Verbindung, dargestellt durch die Formel:
wobei R für eine Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein können, die aus (i) Alkenyl, das mit einer oder zwei Arylgruppen substituiert ist, und (ii) Cycloalkyl ausgewählt sind, wobei das mit einer oder zwei Arylgruppen substituierte Alkenyl oder das Cycloalkyl 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: (a) C₁ _-6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer C₁ _-6-Alkoxygruppe ausgewählt sind; (b) C_2-6-Alkenylgruppe; (c) C_2-6-Alkinylgruppe; (d) C_3-10-Cycloalkylgruppe; (e) C_5-10-Cycloalkenylgruppe; (f) C_6-14-Arylgruppe; (g) aromatische heterocyclische Gruppe; (h) nichtaromatische heterocyclische Gruppe; (i) C_7-20-Aralkylgruppe; (j) Aminogruppe; (k) N-Mono(C_1-6)alkylaminogruppe; (l) N,N-Di(C_1-6)alkylaminogruppe; (m) C_2-7-Acylaminogruppe; (o) Amidinogruppe; (p) C_2-7-Acylgruppe; (q) Carbamoylgruppe; (r) N-Mono(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe; (s) N,N-Di(C_1-6)alkylcarbamoylgruppe; (t) Sulfamoylgruppe; (u) N-Mono(C_1-6)alkylsulfamoylgruppe; (v) N,N-Di(C_1-6)alkylsulfamoylgruppe; (v) Carboxylgruppe; (y) C_2-7-Alkoxycarbonylgruppe; (z) C_8-21-Aralkyloxycarbonylgruppe; (aa) Hydroxygruppe; (bb) C_1-6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, die aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer C_1-6-Alkoxygruppe ausgewählt sind; (cc) C_2-6-Alkenyloxygruppe; (dd) C_3-10-Cycloalkyloxygruppe; (ee) C_5-10-Cycloalkenyloxygruppe; (ff) C_7-20-Aralkyloxygruppe; (99) C_6-14-Aryloxygruppe; (hh) Mercapto; (ii) C_1-6-Alkylthiogruppe; (jj) C_3-10-Cycloalkylthiogruppe; (kk) C_7-20-Aralkylthiogruppe; (ll) C_6-14-Arylthiogruppe; (mm) Sulfogruppe; (nn) Cyanogruppe; (oo) Azidgruppe; (pp) Nitrogruppe; (qq) Nitrosogruppe; und (rr) Halogenatom; X für ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom, -C(=O)- oder -CH(OH)- steht; Y für CH oder N steht; m für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht; n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; die cyclische Gruppe
für Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Benzimidazolyl steht, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein können, die aus (i) Alkyl, (ii) Aryl, (iii) Hydroxyalkyl, (iv) Carboxyl, (v) Alkoxycarbonyl und (vi) Carbamoyl ausgewählt sind; und der Ring A weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den obigen Substituenten (a) bis (rr) ausgewählt ist; oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R eine Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe ist, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein können, die aus (i) Alkenyl, das mit einer oder zwei Arylgruppen substituiert ist, und (ii) Cycloalkyl ausgewählt sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem Alkenyl um C_2-10-Alkenyl und bei dem Cycloalkyl um C_3-10-Cycloalkyl handelt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei n = 1 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Oxazolyl oder Thiazolyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sein können, die aus (i) Alkenyl, das mit einer oder zwei Arylgruppen substituiert ist, und (ii) Cycloalkyl ausgewählt sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Oxazolyl ist, das mit Arylalkenyl substituiert ist; X ein Sauerstoffatom ist; m = 3 oder 4 ist; n = 1 ist; die cyclische Gruppe
Imidazolyl oder Triazolyl ist; der Ring A = 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder -CH(OH)- ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 1-[4-[4-[2-[(E)-2-Phenylethenyl]-4-oxazolylmethoxy]phenyl]butyl-1,2,4-triazol oder ein Salz davon; 4-[4-[4-(1-Imidazolyl)butyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol oder ein Salz davon; 4-[4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol oder ein Salz davon; oder 4-[3-[3-(1-Imidazolyl)propyl]phenoxymethyl]-2-[(E)-2-phenylethenyl]oxazol oder ein Salz davon; handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, bei der es sich um eine Antitumorzusammensetzung handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, bei der es sich um eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Brustkrebs oder Prostatakrebs handelt.
Tyrosin-Kinase-Inhibitor, der eine Verbindung oder ihr Salz gemäß Anspruch 1 umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei W für eine Abgangsgruppe steht und die anderen Symbole dieselben wie in Anspruch 1 sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei die cyclische Gruppe
wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Salz davon.