KR20000065227A - 복소환 화합물, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 로 나타낸 복소환 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[식중, R 은 임의 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
X 는 산소원자, 임의 산화된 황원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH) 를 나타내고,
Y 는 CH 또는 N 을 나타내고,
m 은 0 내지 10 의 정수를 나타내고,
n 은 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
고리기;는 임의 치환된 방향족 아졸기를 나타내고,
고리 A 는 더 치환될 수 있다]. 화합물 (I) 은 티로신 키나제를 억제하는 작용을 가지며 항종양 제제로써 유용하다.

Description

복소환 화합물, 그의 제조방법 및 용도
세포 성장 인자 및 성장 인자 수용체의 유전자를 프로토-종양유전자이라 칭하고 이는 유방암을 포함하여 사람 종양의 행태에 중요한 역할을 한다 (Arronson et al., Science Vol.254, pp.1141-1153, 1991). 표피 성장 인자 EGF 의 수용체와 동종성을 갖는 HER2 (Human EGF Receptor-2) 유전자는 트랜스막 수용체 당단백질의 것으로, 이 수용체는 티로신 키나제 활성을 갖는다 (Akiyama et al., Science Vol.232, pp.1644-1656, 1986). HER2 는 사람 유방암 및 자궁암에서 관찰되고 (Slamon et al., Science, Vol.244, pp.707-712, 1989), 이는 전립선암 (Lyne et al., Proceedings of American Association for Cancer Research Vol.37, p.243, 1996) 또는 위암 (Yonemura et al., Cancer Research Vol.51, p.1034, 1991) 에서 또한 관찰된다. 더우기, HER2-티로신 키나제의 기질은 췌장암중 90 % 에서 관찰된다. HER2 유전자를 수반하는 트랜스제닉 마우스는 성장함에 따라 포유류 암을 진행시킨다 (Guy et al., Proceedings of National Academy of Sciece USA, Vol.89, pp.10578-10582, 1992).
HER2 에 특이적인 항체가 시험관내에서 종양 세포의 증식을 억제하고 (Mckenzie et al., Oncogene Vol.4, pp.543-548, 1989) 인간화 모노클로날 항체가 유방암을 앓고 있는 환자의 임상적 시험에서 고무적인 결과를 나타낸 (Baselga et al., Journal of Clinical Oncology, Vol.14, pp.737-747, 1996) 것으로 알려졌다.
상기 항체들은 HER2 수용체와 성장 인자의 결합을 저해하여 티로신 키나제의 활성화를 억제한다. 결과적으로, 이는 유방암의 진행이 억제된다는 것을 나타내므로, HER2 의 티로신 키나제를 직접적으로 억제하는 약제가 유방암의 치료용 약제로써 효과적일 수 있다는 것을 보여준다 (Hayes, Journal of Clinical Oncology, Vol.14, pp.697-699, 1996).
HER2 를 함유하는 수용체-형 티로신 키나제를 억제하는 몇몇 저분자량 화합물이 보고되어있으나, 그들 대부분은 히드록실화된 방향족 고리를 갖는 티로신 자체와 유사한 스티렌-유사 화합물이다. 예를 들면, 에르브스타틴이 인간 피부암 세포계 A431 의 증식을 억제하고 (Journal of Antibiotics, Vol.39, p.170, 1986), 타이르포스틴이 이미-특성화되어진 인간 판상 세포암 MH-85 를 나타내는 누드 마우스에서 생체내 항종양 활성을 갖는다는 것이 보고되었다 (Cancer Research, Vol.51, p.4430, 1991). 그리고, 술포닐벤조일-니트로스티렌 유도체가 A431 세포계를 수반하는 누드 마우스에서 생체내 항종양 활성을 갖는자는 것이 보고되었다. 더우기, 인돌 유도체가 EGF 수용체 타입 티로신 키나제를 억제하고 A431 세포계의 성장을 생체내 억제한다는 것이 공지되어 있다 (국제 출원 PCT/US93/7272, 일본 특허 출원 PCT 공개 8-503450 호).
그리고, 티로신 키나제를 억제하는 화합물이 아니라해도, 트리아졸 및 디아졸 유도체가 성장 인자로 인한 세포 증식의 신호 전달을 억제하는 활성을 갖는다는 것이 공지되어 있다 (US 특허 제 5,482,954 호).
본 발명은 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (특히, HER2) 억제제로서 유용한 복소환 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 독성이 적으며 항종양제로서 유용한 티로신 키나제를 억제하는 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 티로신 키나제 억제 작용을 갖는 복소환 화합물에 대해 다양한 연구를 수행한 결과, 최초로, 말단 방향족 아졸기를 갖는 화학식 I 로 나타내는 복소환 화합물 (이후, "화합물 (I)"로 간단히 언급) 또는 그의 염을 합성하였고, 화합물 (I) 또는 그의 염이 특정 화학구조를 근거로 하여 탁월한 티로신 키나제 억제 작용을 갖는다는 것을 밝혔다 :
[식중, R 은 임의 치환된 방향족 복소환기를 나타내고;
X 는 산소원자, 임의 산화된 황원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH)- 를 나타내고;
Y 는 CH 또는 N 을 나타내고;
m 은 0 내지 10 의 정수를 나타내고;
n 은 1 내지 5 의 정수를 나타내고; 및
시클릭기는 임의 치환된 방향족 아졸기를 나타내고, A 환은 더 임의 치환될 수 있다]. 상기 발견을 근거로 하여, 본 발명이 완성되었다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 하기를 제공한다 :
(1) 복소환 화합물 (I) 또는 그의 염;
(2) 복소환 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 치료 조성물;
(3) 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 복소환 화합물 (I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도;
(4) 약제학적으로 허용가능한 담체중 복소환 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량 투여하여 암에 대한 예방 또는 치료 작용을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법; 및
(5) 복소환 화합물 (I) 또는 그의 염을 제조하는 방법.
본 명세서에 있어서, R 로 나타낸 임의 치환된 방향족 복소환기중 복소환기로써, 예를 들면, (1) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 부터 선택된 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환기, 및 (2) (i) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 부터 선택된 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환기와 (ii) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 내지 2 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 복소환기, 벤젠 고리 또는 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 개의 황원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비방향족 단일환 복소환기를 축합하여 형성된 방향족 축합 복소환기가 언급된다.
상기 방향족 복소환기의 구체적인 예로는, 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5-일과 같은 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-5-일과 같은 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일과 같은 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-3-일), 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라지닐), 피롤로피리딜 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 이미다조피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 1H-이미다조[4,5-c]피리딜), 이미다조피라지닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐), 피롤로피리다지닐 (예를 들어, 피롤로[1,2-b]피리다지닐), 피라졸피리딜 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딜), 이미다조피리딜 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜), 이미다조피리다지닐 (예를 들어, 이미다조[1,2-b]피리다지닐), 이미다조피리미디닐 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미디닐), 푸릴, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 (예를 들어, 벤조[b]티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 바람직한 예로는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴과 같은 5-원 시클릭 방향족 아졸기, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈티아졸릴과 같은 벤젠 고리와 축합시켜 형성된 방향족 축합 아졸기, 및 피리딜 및 피리미딜과 같은 6-원 단일환 방향족 복소환기가 포함된다. 방향족 복소환기의 보다 바람직한 예로는 옥사졸릴기 및 티아졸릴기와 같은 5-원 단일환 방향족 아졸기가 포함된다.
하기의 고리기 :
로 나타낸 임의 치환된 방향족 아졸기중 방향족 아졸기로써, (1) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 내지 4 개의 질소원자를 함유하고, 1 개의 산소원자 또는 1 개의 황원자를 임의로 함유하는 5-원 방향족 단일환 복소환기, 및 (2) (i) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 내지 4 개의 질소원자를 함유하고, 1 개의 질소원자 또는 1 개의 황원자를 임의로 함유하는 5-원 방향족 단일환 복소환기와, (ii) 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 또는 2 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 복소환기, 벤젠 고리 또는 고리-형성 원자로써, 탄소원자 이외에, 1 개의 황원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비방향족 복소환기를 축합하여 형성된 방향족 축합 복소환기가 언급된다.
방향족 아졸기의 구체적인 예로는, 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 1-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일), 인돌릴 (예를 들어, 인돌-1-일), 인다졸릴 (예를 들어, 1H-인다졸-1-일), 피롤로피라지닐 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-1-일), 피롤로피리딜 (예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일), 이미다조피리딜 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일), 및 이미다조피라지닐 (예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일) 과 같은 방향족 복소환기가 포함된다. 상기 기들은 고리-형성 원자들중 하나로 함유되어 있는 질소원자를 통해 -(CH2)m- 에 결합된다. 방향족 아졸기의 바람직한 예로는 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기가 포함된다.
R 로 나타낸 방향족 복소환기 및 하기 식 :
으로 나타낸 방향족 아졸기는 임의 치환가능한 위치에 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환체를 임의로 가질 수 있다. 치환체의 예로는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 방향족 복소환기, 비-방향족 복소환기, 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아실기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 및 임의 에스테르화되거나 또는 아미드화된 카르복실기가 포함된다. 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 지방족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 방향족 복소환기, 비-방향족 복소환기 및 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기가 각각 더 임의 치환될 수 있다.
고리 A 는, X 및 (CH2)m외에, 임의 치환가능한 위치에 1 내지 4 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환체를 임의로 가질 수 있다. 치환체로써, 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 방향족 복소환기, 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화소기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아실기, 임의 치환된 히드록실기, 임의 치환된 티올기, 및 임의 에스테르화되거나 또는 아미드화된 카르복실기로 예시된 바와 같이, R 로 나타낸 방향족 복소환기상의 치환체가 임의로 가질 수 있는 치환체로써 예시된 것들을 들 수 있다. 치환체로써 상기 언급된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 방향족 복소환기, 비-방향족 복소환기 및 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기를 더 임의 치환될 수 있다.
지방족 탄화수소기로써, 1 내지 15 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 예를 들어, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 언급할 수 있다.
알킬기의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸과 같은 C1-10알킬기, 보다 바람직하게는 C1-6알킬기가 포함된다.
알케닐기의 바람직한 예로는, 비닐(에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐과 같은 C2-10알케닐기, 보다 바람직하게는 C2-6알케닐기가 포함된다.
알키닐기의 바람직한 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐과 같은 C2-10알키닐기, 보다 바람직하게는 C2-6알키닐기가 포함된다.
지환족 탄화수소기의 예로는, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 또는 부분적으로 불포화된 축합 이환 탄화수소기와 같은 C3-12포화 또는 불포화된 지환족 탄화수소기가 포함된다.
시클로알킬기의 바람직한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은 C3-10시클로알킬기; 및 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐 및 비시클로[4.3.1]데실과 같은 C6-10비시클로알킬기가 포함된다.
시클로알케닐기의 바람직한 예로는 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일과 같은 C5-10시클로알케닐기가 포함된다.
시클로알카디에닐기의 바람직한 예로는 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일과 같은 C5-10시클로알카디에닐기가 포함된다.
부분적으로 불포화된 축합 이환 탄화수소기의 바람직한 예로는 인다닐기 또는 부분적으로 불포화된 나프틸기 (예를 들어, 3,4-디히드로-2-나프틸과 같은 디히드로나프틸기; 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸과 같은 테트라히드로나프틸기)와 같은 벤젠 고리와 지환족 탄화수소를 축합시켜 형성된 C9-12기가 포함된다.
방향족 탄화수소기로써, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐 및 9-플루오레논-2-일과 같은 C6-14아릴기로 예시된, 단일환 또는 축합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 그중, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 단일환 또는 축합 이환 방향족 탄화수소기가 바람직할 수 있다.
방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기로써, 예를 들면, 1 내지 3 (바람직하게는, 1 또는 2) 개의 C7-20방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기를 들 수 있다. 상기에서와 같은 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기의 바람직한 예로는, 1 내지 3 개의 C6-14아릴기로 치환된 C1-6알킬기 (예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸, 1,2-디페닐에틸 및 2,2-디페닐에틸과 같은 1 내지 3 개의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기) 및 1 내지 3 개의 C6-14아릴기로 치환된 C2-6알케닐기 (예를 들어, (E)-2-페닐에테닐, (Z)-2-페닐에테닐, 2,2-디페닐에테닐, 2-(2-나프틸)에테닐 및 4-페닐-1,3-부타디에닐과 같은, 1 내지 3 개의 페닐기로 치환된 C2-6알케닐기, 및 1 내지 3 개의 나프틸기로 치환된 C2-6알케닐기 또는 9-플루오레닐-C1-6알킬기) 가 포함된다.
지환족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기로써, 상기 언급된 지환족 탄화수소기로 치환된 상기 언급된 지방족 탄화수소기를 들 수 있다.
지환족 탄화수소기로 치환된 상기 지방족 탄화수소기의 바람직한 예로는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜네틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸과 같은 1 내지 3 개의 C3-10시클로알킬기로 치환된 C1-6알킬기; 1 내지 3 개의 C3-10시클로알킬기로 치환된 C2-6알케닐기; 1 내지 3 개의 C5-10시클로알케닐기로 치환된 C1-6알킬기; 및 1 내지 3 개의 C5-10시클로알케닐기로 치환된 C2-6알케닐기가 포함된다.
방향족 복소환기의 바람직한 예로써, 고리-형성 원자로서, 탄소원자 외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 부터 선택된 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환기, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐; 및 (i) 고리-형성 원자로서, 탄소원자 외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 부터 선택된 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기와 (ii) 고리-형성 원자로서, 탄소원자 외에, 1 또는 2 개의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 복소환기, 벤젠 고리 또는 고리-형성 원자로서, 탄소원자 외에, 1 개의 황원자를 함유하는 5-원 방향족 또는 비-방향족 복소환기를 축합시켜 형성된 방향족 축합 복소환기, 예를 들어, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐을 들 수 있다.
비-방향족 복소환기의 바람직한 예로는 고리 형성 원자로서, 탄소원자 외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 부터 선택된 1 또는 2 개의 원자를 함유하는 3- 내지 7-원 비-방향족 복소환기, 예를 들어, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함된다.
방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기로서, 1 내지 3 개 (바람직하게는, 1 또는 2 개) 의 상기 언급된 방향족 복소환기 (예를 들어, C1-6알킬기 및 C2-6알케닐기) 로 치환된 C1-6지방족 탄화수소기 를 들 수 있다. 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기의 바람직한 예로는, 예를 들어, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기 또는 피리딜기를 1 내지 3 개 갖는 C1-6알킬기 (예컨데, (2-푸릴)메틸, 티에닐메틸 및 2-(1-이미다졸릴)에틸), 및 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기 또는 피리딜기중 1 내지 3 개로 치환된 C2-6알케닐기가 포함된다.
할로겐 원자로서, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, 특히, 불소 및 염소가 바람직할 수 있다.
임의 치환된 아미노기로는, 예컨대 C1-10알킬기, C3-10시클로알킬, C2-10알케닐기, C5-10시클로알케닐기, C1-10아실기 또는 C6-12방향족 탄화수소기로 1- 또는 2-임의 치환된 아미노기 (예 : 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아미노 및 N-메틸-N-페닐아미노) 및, 4- 내지 6-원 고리 아미노기 (예 : 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 및 1-피페라지닐) 가 있다.
상기 4- 내지 6-원 고리 아미노기는 (1) C1-6알킬기, (2) 할로겐, C1-6알콕시기 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환된 C6-14아릴기 (예 : 페닐 및 나프틸), (3) 고리 형성 원자로서, 탄소 원자 이외에 1 내지 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기 (예 : 2-피리딜 및 피리미디닐), 또는 (4) 6-원 고리 아미노기 (예 : 피페리디노 및 1-피페라지닐) 로 더 임의 치환될 수 있다.
임의 치환된 아실기의 아실기로는, C1-13아실기, 더욱 구체적으로는 포르밀 이외의 예컨대 C1-6알킬기, C3-10시클로알킬기, C2-6알케닐기, C5-10시클로알케닐기, C6-12방향족 탄화수소 (예 : 페닐 및 나프틸) 또는, 카르보닐기가 있는 방향족 복소환기 (예 : 피리딜) 의 결합으로 형성된 것이 있고, 그 예로는 C2-7알카노일기 (예 : 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일), C3-10시클로알킬-카르보닐기 (예 : 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 및 시클로헵탄카르보닐), C3-7알케노일기 (예 : 크로토노일기), C5-10시클로알케닐-카르보닐기 (예 : 2-시클로헥센카르보닐), 벤조일기 및 니코티노일기가 있다.
임의 치환된 아실기의 치환체로는, 예를 들어, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐 (예 : 염소, 불소 및 브롬), 니트로기, 히드록실기 및 아미노기가 있다. 치환체의 수는 예를 들어 1 내지 3 의 범위를 가진다.
임의 치환된 히드록실기의 예에는, 히드록실기, 알콕시기, 시클로알킬옥시기 , 알케닐옥시기기, 시클로알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴옥시기 및 아실옥시기가 포함된다.
알콕시기의 바람직한 예에는, C1-10알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 노닐옥시가 포함된다.
시클로알킬옥시기의 바람직한 예에는, C3-10시클로알킬옥시기, 예컨대 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
알케닐옥시기의 바람직한 예에는, C2-10알케닐옥시기, 예컨대 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시 및 3-헥세닐옥시가 포함된다.
시클로알케닐옥시기의 바람직한 예에는, C5-10시클로알케닐옥시기, 예컨대 2-시클로펜테닐옥시 및 2-시클로헥세닐옥시가 포함된다.
아르알킬옥시기의 바람직한 예에는, C7-12아르알킬옥시기, 예컨대 C6-14아릴-C1-6알콕시기, 예컨대 페닐-C1-6알콕시기 (예 : 벤조일옥시 및 페네틸옥시), 나프틸-C1-6알콕시기가 포함된다.
아릴옥시기의 바람직한 예에는, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐, 니트로기, 히드록실기 또는 아미노기로 임의 치환된 C6-14아릴옥시기가 포함되며, 예를 들면 더욱 구체적으로는 페녹시 및 4-클로로페녹시이다.
아실옥시기의 바람직한 예에는, C2-15아실옥시기, 예컨대 C2-7알카노일옥시기 (예 : 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시), C6-14아릴-카르보닐옥시 (예 : 벤조일옥시 및 나프토일옥시) 가 포함된다.
임의 치환된 티올기의 예에는, 메르캅토기, 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 알케닐티오기, 아르알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로아릴티오기, 헤테로아릴알킬티오기 및 아실티오기가 포함된다.
알킬티오기의 바람직한 예에는, C1-10알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 노닐티오가 포함된다.
시클로알킬티오기의 바람직한 예에는, C3-10시클로알킬티오기, 예컨대 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 및 시클로헥실티오가 포함된다.
알케닐티오기의 바람직한 예에는, C2-10알케닐티오기, 예컨대 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오 및 3-헥세닐티오가 포함된다.
아르알킬티오기의 바람직한 예에는, C7-20아르알킬티오기, 예컨대 C6-14아릴티오기가 포함되고, 더욱 구체적으로는 페닐-C1-6알킬티오 (예 : 벤질티오 및 페네틸티오), 및 나프틸-C1-6알킬티오가 있다.
아릴티오기의 바람직한 예에는, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐, 니트로기, 히드록시 또는 아미노기로 임의 치환된 C6-14아릴티오기, 예컨대 페닐티오, 나프틸티오 및 4-클로로페닐티오가 포함된다.
헤테로아릴티오기로는, 예를 들어 상기 방향족 복소환기로 치환된 메르캅토기가 있고, 특히 바람직한 것은 이미다졸릴티오 (예 : 2-이미다졸릴티오) 또는 트리아졸릴티오 (예 : 1,2,4-트리아졸-5-일티오) 이다.
헤테로아릴알킬티오기로는, 예를 들어 상기 방향족 복소환기로 치환된 상기 알킬티오기가 있다. 헤테로아릴티오기의 바람직한 예에는 피리딜-C1-6알킬티오기 (예 : 2-피리딜메틸티오 및 피리딜메틸티오) 가 포함된다.
아실티오기의 바람직한 예에는 C2-15아실티오기, 예컨대 C2-7알카노일티오기 (예 : 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오 및 이소부티릴티오), C6-14아릴-카르보닐티오 (예 : 벤조일티오 및 나프토일티오) 가 포함된다.
임의 에스테르화 또는 아미드화 카르복실기로는, 카르복실기, 에스테르화 카르복실기 및 아미드화 카르복실기가 있다.
에스테르화 카르복실기의 예에는 알콕시 카르보닐기, 아르알킬옥시 카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 헤테로아릴알킬옥시카르보닐기가 포함된다.
알콕시카르보닐기의 바람직한 예에는 C2-7알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐이 포함된다.
알콕시카르보닐기의 바람직한 예에는 C8-21아르알킬옥시카르보닐, 예컨대 페닐-C2-7알콕시카르보닐 (예 : 벤질옥시카르보닐) 및 나프틸-C2-7알콕시카르보닐이 포함된다.
아릴옥시카르보닐기에는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐, 니트로기, 히드록실기 또는 아미노기로 임의 치환된 C7-15아릴옥시카르보닐기, 예컨대 페녹시카르보닐 및 p-톨릴옥시카르보닐이 포함된다.
헤테로아릴알킬옥시카르보닐로는, 예를 들어 상기 방향족 복소환기로 치환된 상기 알콕시카르보닐기가 있다. 헤테로아릴알킬옥시카르보닐기의 바람직한 예에는 피리딜-C2-7알콕시카르보닐기 (예 : 2-피리딜메톡시카르보닐 및 3-피리딜메톡시카르보닐) 이 포함된다.
아미드화 카르복실기로는, 화학식 : -CON(R1)(R2) [식 중, R1및 R2는 각기 H 및 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 복소환기를 나타낸다] 로 표시되는 기가 있다. R1또는 R2로 표시되는 임의 치환된 탄화수소기 중 탄화수소기로는, R 로 표시되는 방향족 복소환기 상의 치환체로 예시화된 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기가 있다. 또한, R1또는 R2로 표시되는 임의 치환된 복소환기 중의 복소환기로는, R 로 표시되는 방향족 복소환기 상의 치환체로 예시화된 방향족 복소환기가 있다.
R1또는 R2의 탄화수소기 또는 복소환기 상의 치환체로는 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소, 브롬 및 요오드), C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체가 있다.
화학식 I 에서, R 로 표시되는 방향족 복소환기, 고리기로 표시되는 방향족 아졸기 또는 고리 A 상의 치환체가 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 방향족 복소환기, 비방향족 복소환기 또는 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기일 경우, 상기 지환족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기에서의 방향족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 비방향족 탄화수소기 또는, 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기에서의 방향족 복소환기는 각각의 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환체를 임의로 더 가질 수 있다. 그러한 치환체의 예에는 임의 치환된 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-10시클로알킬기, C5-10시클로알케닐기, C6-14아릴기 (예 : 페닐 및 나프틸), 방향족 복소환기 (예 : 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴), 비방향족 복소환기 (예 : 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐), C7-20아르알킬기 (예 : 페닐-C1-6알킬기, 나프틸-C1-6알킬기), 아미노기, N-모노(C1-6)알킬아미노기, N,N-디(C1-6)알킬아미노기, C2-7아실아미노기 (예 : C2-7알카노일아미노기, 예컨대 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노기), 아미디노기, C2-7아실기 (예 : C2-7알카노일기 및 벤조일기), 카르바모일기, N-모노(C1-6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-6)알킬카르바모일기, 술파모일기, N-모노(C1-6)알킬술파모일기, N,N-디(C1-6)알킬술파모일기, 카르복실기, C2-7알콕시카르보닐기, C8-21아르알킬옥시카르보닐기 (예 : 페닐-C2-7알콕시카르보닐 및 나프틸-C2-7알콕시카르보닐), 히드록실기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C3-10시클로알킬옥시기, C5-10시클로알케닐옥시기, C7-20아르알킬옥시기 (예 : 페닐-C1-6알콕시기, 나프틸-C1-6알콕시기), C6-14아릴옥시기 (예 : 페녹시 및 나프틸옥시), 메르캅토, C1-6알킬티오기, C3-10시클로알킬티오기, C7-20아르알킬티오기 (예 : 페닐-C1-6알킬기 및 나프틸-C1-6알킬티오), C6-14아릴티오기 (예 : 페닐티오 및 나프틸티오), 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기 및 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬 및 요오드)가 포함된다.
상기 임의 치환된 C1-6알콕시기 및 임의 치환된 C1-6알킬기에서의 치환체로는, 예를 들어 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체가 있다.
치환된 C1-6알콕시기로는, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 1,1-디플루오로에톡시가 있다.
치환된 C1-6알킬기로는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 2,2-디메톡시에틸이 있다.
화학식 I 에서, R 로 표시되는 방향족 복소환기, 고리기로 표시되는 방향족 아졸기 또는 고리 A 상의 치환체가 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기, 또는 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기인 경우, 상기 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기로 치환된 지방족 탄화수소기에서의 지방족 탄화수소기, 또는 방향족 복소환기로 치환된 지방족 탄화수소기에서의 지방족 탄화수소기가 각기 치환가능한 위치에 1 내지 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환체로 더 치환될 수 있다. 이 치환체들의 예에는, 비방향족 복소환기 (예 : 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리딜 및 피페라지닐), 아미노기, N-모노(C1-6)알킬아미노기, N,N-디(C1-6)알킬아미노기, C2-7아실아미노기 (예 : C2-8알카노일아미노기, 예컨대 아세틸아미노 및 프로피오닐아미노, 및 벤조일아미노기), 아미디노기, C2-7아실기 (예 : C2-7알카노일기 및 벤조일기), 카르바모일기, N-모노(C1-6)알킬카르바모일기, N,N-디(C1-6)알킬카르바모일기, 술파모일기, N-모노(C1-6)알킬술파모일기, N,N-디(C1-6)알킬술파모일기, 카르복실기, C2-7알콕시카르보닐기, C8-21아르알킬옥시카르보닐기 (예 : 페닐-C2-7알콕시카르보닐기 및 나프틸-C2-7알콕시카르보닐기), 히드록실기, 임의 치환된 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C3-10시클로알킬옥시기, C5-10시클로알케닐옥시기, C7-20아르알킬옥시기 (예 : 페닐-C1-6알콕시기 및 나프틸-C1-6알콕시기), C6-14아릴옥시기 (예 : 페녹시 및 나프틸옥시), 메르캅토기, C1-6알킬티오기, C3-10시클로알킬티오기, C7-20아르알킬티오기 (예 : 페닐-C1-6알킬기, 나프틸-C1-6알킬기), C6-14아릴티오기 (예 : 페닐티오 및 나프틸티오), 술폰기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 가 포함된다.
상기 임의 치환된 C1-6알콕시기에서의 치환체로는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예 : 불소, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체가 있다.
상기 치환된 C1-6알콕시기로는, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 1,1-디플루오로에톡시가 있다.
R 의 바람직한 예는 (i) 히드록실기, 알콕시기 (예 : C1-6알콕시기), 아릴알콕시기 (예 : 페닐-C1-6알콕시기), 알킬기 (예 : C1-6알킬기), 시아노기, 할로겐 원자 및 테트라졸릴기 (예 : 페닐기 및 나프틸기) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기, (ii) 알킬기 (예 : C1-10알킬기), (iii) 히드록시알킬기 (예 : 히드록시-C1-10알킬기), (iv) 알콕시카르보닐알킬기 (예 : C2-7알콕시카르보닐-C1-10알킬기), (v) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알킬기 (예 : 1 또는 2 개의 페닐기로 치환된 C1-6알킬기), (vi) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알케닐기 (예 : 1 또는 2 개의 페닐기로 치환된 C2-6알케닐기), (vii) 시클로알킬기 (예 : C3-10시클로알킬기), (viii) 부분적으로 포화된 나프틸기 (예 : 디히드로나프틸기), (ix) 히드록실기, 알콕시기, 아릴알콜기, 알킬기, 시아노기, 아릴기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의 치환된 티에닐 또는 푸릴기, (x) 벤조푸라닐 및 (xi) 벤조티에닐로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 각기 치환된 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기, 및 아릴알케닐기 (예 : 페닐-C2-6알케닐기) 로 치환된 옥사졸릴기이고, 아릴알콕시-아릴기 (예 : 페닐-C1-6알콕시-페닐기) 로 치환된 옥사졸릴기 또는 벤즈옥사졸릴가 더욱 바람직하다.
고리기의 바람직한 예에는, (i) 알킬기 (예 : C1-10알킬기), (ii) 아릴기 (예 : 페닐기), (iii) 히드록실알킬기 (예 : 히드록시-C1-10알킬기), (iv) 카르복실기, (v) 알콕시카르보닐기 (예 : C2-7알콕시카르보닐기) 및 (vi) 카르바모일기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 각기 치환된 피롤리기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 또는 벤즈이미다졸릴기가 바람직하고, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기가 더욱 바람직하다.
고리 A 는 Y 의 종류 (CH 또는 N)에 따라, 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 피리딘 고리를 형성한다. 바람직한 예로는, 임의 치환된 벤젠 고리가 있다. 더욱 바람직한 예에는 1 또는 2 개의 C1-6알콕시기 또는 피리딘 고리로 임의 치환된 벤젠 고리가 포함된다.
고리 A의 바람직한 예에는,
가 포함되고, 가장 바람직한 것은 1,3-페닐렌기 또는 1,4-페닐렌기이다.
X 는 산소 원자 (O), 임의 산화된 황 원자 [S(O)k(k 는 0 내지 2 의 정수를 나타낸다], -C(=O)- 또는 -CH(OH)-를 나타내고, 바람직한 예에는 산소 원자가 포함된다.
기호 m 은 0 내지 10, 바람직하게는 0 내지 6, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 의 정수를 나타낸다.
기호 n 은 1 내지 5, 바람직하게는 1 을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I) 의 염으로는 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 그 예는 무기 염기의 염, 유기 염기의 염, 무기 산과의 염, 유기 산의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산의 염이다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염 ; 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염 ; 및 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염이 포함된다. 무기 산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산 및 인산과의 염이 포함된다. 유기 산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신 및 오르니틴과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염은 경우에 따라 수화물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염 (이후 화합물 (I) 및 그의 염을 포함함) 을 예를 들어, 하기 방법들에 의해 제조될 수 있다. 부연하자면, 하기 제조 방법에서 각 화학식으로 표시되는 화합물 뿐만 아니라, 그것들의 염들도 임의 사용할 수 있다. 이 염들의 예에는 화합물 (I) 의 염으로 나타내는 것이 포함된다. 또한, 각 제조 방법에서 각기 통상적 방법으로, 생성물이 유리 형태로 수득되는 경우에는, 상응하는 염으로 전환시킬 수 있고, 생성물이 염으로 수득되는 경우에는, 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
하기 기술되는 반응에서, 예를 들어 NH2, OH 또는 COOH 가 치환체에 포함되는 경우, 이 기들이 보호되는 화합물을 출발 화합물로 임의 사용할 수 있으며, 반응 완료 후, 보호기를 제거하여, 목적 화합물을 제조한다. 아미노-보호기로는, 예를 들어, 아실기 (예 : C2-7알카노일기, 예컨대 아세틸; C2-7알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐; 프탈로일기 및 히드록실기) 가 있다. 히드록실-보호기로는, 예를 들어, C1-6알킬기, 페닐-C1-6알킬기, C2-7알카노일기 및 벤조일기가 있다. 카르복실-보호기로는, 예를 들어, C1-6알킬기 및 페닐-C1-6알킬기가 있다.
부수적으로 말하자면, 목적 화합물이 치환체에 불포화 결합을 갖는 경우, 경우에 따라, 예를 들면, 통상적 촉매 환원반응을 시켜 상응하는 포화 치환기를 갖는 목적 화합물을 수득할 수 있다 :
방법 A
[식중, 각 기호는 상기 정의한 대로이다].
이 방법에서, 화합물 (I) 은 화합물 (II) 을 화합물 (III) 과 축합 반응시켜 제조된다. 이 반응은 통상적 방법에 따라, 반응에 불활성인 용매 중에서, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 유기 인 화합물, 및 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 아조디카르보닐 디피페라진과 같은 구전자제 (electrophilic agent) 의 존재 하에 수행된다. 용매의 예에는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; N,N-디메틸포름아미드; 디메틸 술폭시드; 및 그것들의 혼합물이 포함된다. 사용되는 이 유기 인 화합물 및 구전자제의 양은 바람직하게 화합물 (II) 에 대해 1 내지 5 몰당량의 범위이다. 사용되는 화합물 (III) 의 양은 바람직하게 화합물 (II) 에 대해 1 내지 5 몰당량의 범위이다. 이 반응은 주로 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 -1 내지 100 ℃ 의 온도에서 0.5 내지 20 시간 동안 수행된다. 이에 수득된 화합물 (I) 은 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피로써 분리 및 정제될 수 있다.
방법 B
[식중, W 는 이탈기를 나타내고, 다른 기호들은 상기 정의한 대로이다].
W 로 표시되는 이탈기의 예에는 할로겐 원자 및 화학식 : -OS2OR3[식 중, R3은 C1-6알킬기, 예컨대 메틸 및 에틸로 임의 치환된 아릴기, 또는 p-톨릴 (예 : C1-6알킬기로 임의 치환된 페닐기) 를 나타낸다] 로 표시되는 기가 포함된다.
이 방법에서, 화합물 (I) 은 화합물 (IV) 을 화합물 (III) 과 축합 반응시켜 제조된다. 이 반응은 통상적 방법에 따라, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기의 존재 하에 수행된다. 용매의 예에는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부탄온; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄; N,N-디메틸포름아미드; 디메틸 술폭시드; 및 그것들의 혼합 용매가 포함된다. 염기의 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨; 아민, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸 아닐린; 금속 수소화물, 예컨대 수소화칼륨 및 수소화나트륨; 및 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 tert-부톡시드가 포함된다. 사용되는 상기 염기의 양은 화합물 (IV) 에 대해 바람직하게 1 내지 5 몰당량의 범위를 가진다. 사용되는 화합물 (III) 의 양은 화합물 (IV) 에 대해 바람직하게 약 1 내지 10 몰당량의 범위이다. 이 반응은 대개 -50 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 100 ℃ 의 온도에서 0.5 내지 20 시간 동안 수행된다. 이에 수득된 화합물 (I) 은 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이 및 크로마토그래피로써 분리 및 정제될 수 있다.
방법 C
[식중, X1은 산소원자 또는 황원자를 나타내고, W1은 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
W1로 나타낸 이탈기의 예로는 할로겐원자 및 식: -OS02R4[R4는 메틸 및 에틸 또는 p-톨릴과 같은 C1-6알킬기로 임의치환된 아릴기 (예컨데 C1-6알킬기로 임의치환된 페닐기) 를 나타낸다] 로 나타내어지는 기가 있다.
상기 방법에서, 화합물 (V) 를 화합물 (VI) 과 반응시켜 화합물 (Ia)를 생성할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에 상기 반응에 불활성인 용매내에서 수행된다. 용매의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤 또는 물; 및 이들의 혼합용매가 있다. 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 히드리드, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬이 있다. 사용될 수 있는 화합물 (VI) 의 양은 화합물 (V) 에 대해 약 1 내지 10 몰당량 범위이다. 상기 반응은 대개 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 1 내지 20 시간에 걸쳐 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Ia) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 D
화합물 (Ic) [R 및/또는이 임의 에스테르화된 카르복실기를 갖는 기인 화합물 (I)] 를 환원시켜 화합물 (Id) [R 및/또는이 히드록시메틸기를 갖는 화합물 (I)] 를 생성할 수도 있다. 상기 환원은 본질이 공지된 수단, 예컨데, 금속 히드리드, 금속 히드리드 복합화합물, 디보란 또는 치환된 보란을 이용한 환원에 의해 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 화합물 (Ic) 를 환원제로 처리하여 수행된다. 환원제의 예로는 알칼리 금속 보로히드리드 (예컨데 소듐 보로히드리드 및 리튬 보로히드리드), 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 금속 히드리드 복합화합물, 트리페닐틴 히드리드와 같은 오르가노틴 화합물, 및 디보란이 있다. 상기 반응은 상기 반응에 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 용매로는, 사용되는 환원제의 종류에 따라, 예컨데, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매를 적절하게 사용한다. 상기 반응은 대개 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 0.1 내지 10 시간에 걸쳐 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Id) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 E
또한, 화합물 (Ie) [R 및/또는이 시아노기를 갖는 기인 화합물 (I)] 를 아지드 화합물과 반응시켜 화합물 (If) [R 및/또는이 1H-테트라졸-5-일기인 화합물 (I)] 를 생성할 수도 있다. 상기 반응은 본질이 공지된 수단에 의해 수행될 수 있다. 예컨데, 상기 반응은 문헌 [Journal of American Chemical Society, Vol.80, p.3908 (1957)] 에 기재된 방법에 따라, N,N-디메틸포름아미드내에서 소듐 아지드 및 염화암모늄과의 반응에 의해 수행된다. 소듐 아지드 및 염화암모늄의 양은 화합물 (Ie) 에 대해 각각 1 내지 7 몰당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰당량이다. 상기 반응은 대개 0 내지 180℃, 바람직하게는 50 내지 150℃ 범위의 온도에서 1 내지 48 시간에 걸쳐 수행된다. 또한, 상기 반응은 문헌 [Journal of Organic Chemistry, Vol.56 p.2395 (1991)] 에 기재된 방법에 따라, 트리메틸틴 아지드 또는 트리부틸틴 아지드와 반응시키고, 이후 산으로 처리하여 수행될 수도 있다. 상기 수득된 화합물 (If) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 F
또한, 화합물 (Ih) {X 가 산화된 황원자 [S(O)k(k 는 1 또는 2 임)] 인 화합물 (I)} 는 화합물 (Ig) {X 가 산화된 황원자 [S(O)k(k 는 0 임)] 인 화합물 (I)}을 산화시켜 생성될 수 있다. 상기 반응은 화합물 (Ig) 를 산화제로 산화시켜 수행된다. 산화제로는, 예컨데, m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 퍼에스테르 및 메타퍼요오드산나트륨이 사용된다. 상기 반응은 상기 반응에 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 용매로는, 사용되는 산화제의 종류에 따라, 예컨데, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올, 또는 이들의 혼합용매가 적절하게 사용된다. 산화제가 화합물 (Ig) 에 대해 동몰량 이하로 사용되는 경우, 화합물 (Ih) (k=l) 가 우선적으로 생성된다. 산화제가 화합물 (Ig) 에 대해 동몰량 초과로 사용되는 경우, 화합물 (Ih) (k=2) 가 우선적으로 생성된다. 상기 반응은 대개 50 내지 +100℃, 바람직하게는 -20 내지 +50℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Ih) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 G
화합물 (Ij) [X 가 -CH(OH)- 인 화합물 (I)] 는 화합물 (Ii) [X 가 -C(=O)- 인 화합물 (I)] 를 환원시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 화합물 (Ii) 를 환원제로 처리하여 수행된다. 환원제로는, 예컨데, 소듐 보로히드리드 및 리튬 보로히드리드와 같은 알칼리 금속 보로히드리드; 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 금속 히드리드 복합화합물; 및 디보란이 사용된다. 상기 반응은 상기 반응에 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 용매로는, 사용되는 환원제의 종류에 따라, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매가 적절하게 사용된다. 상기 반응은 대개 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 +100℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Ij) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 H
화합물 (Im) [R 이 알콕시기인 화합물 (I)] 은 화합물 (Ik) [R 이 히드록실기인 화합물 (I)] 로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 실질적으로 방법 A 또는 C 에서와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Im) 은 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 I
화합물 (Io) [R 이 알콕시인 화합물 (I)] 는 화합물 (In) [R 이 할로겐 또는 술포닐옥시기를 갖는 기인 화합물 (I)] 을 아릴 붕산과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 본질이 공지된 방법에 의해, 예컨데, 0 가 팔라듐 또는 0 가 니켈과 같은 금속 촉매 및 염기의 존재하에 문헌 [Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, 2201 (1993) 또는 Journal of Organic Chemistry, Vol. 60, 1060 (1955)] 에 기재된 방법에 따라 수행된다. 팔라듐 촉매로는, 예컨데, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이 사용되고; 니켈 촉매로는, 예컨데, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 니켈 등이 사용된다. 염기로는, 예컨데, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨이 사용된다. 상기 반응은 상기 반응에 대해 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 용매로는, 예컨데, 벤젠, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 물, 또는 이들의 혼합용매가, 사용되는 금속 촉매의 종류에 따라, 적절하게 사용된다. 사용되는 아릴 붕산의 양은 화합물 (In) 에 대해 1-7 몰당량, 바람직하게는 1-5 몰당량이다. 사용되는 금속 촉매의 양은 0.01-1 몰당량, 바람직하게는 0.05-0.5 몰당량이다. 상기 반응은 대개 -20 - +150℃, 바람직하게는 0 - 100℃ 에서 0.1 - 24 시간동안 수행된다. 상기 수득된 화합물 (Io) 는 농축, 감압하 농축, 용매추출, 결정화, 재결정화, 상전이 및 크로마토그래피와 같이 공지된 단리 및 정제수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 A 에서 사용되는 화합물 (II) 는, 예컨데, 하기에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다.
(1) X 가 산소원자 또는 황원자인 경우:
(식중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 화합물 (VII) 및 화합물 (VI) 을 축합시켜 화합물 (IIa) 를 합성하게 된다. 상기 반응은 방법 C 에서와 실질적으로 동일한 방식으로 수행된다.
부수적으로, 화합물 (VII) 내 -(CH2)m-OH 의 히드록실기를 보호한 후, 화합물 (VII) 을 화합물 (VI) 과 축합시키고, 반응이 완료된 후 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
(2) X 가 산화된 황원자 [S(O)k (k 는 1 또는 2 임)] 인 경우:
(식중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 화합물 (IIb) 를 산화시켜 화합물 (IIc) 를 합성하는 방법이다. 상기 반응은 방법 F 에서와 실질적으로 동일한 방식으로 수행된다.
여기에서 사용되는 화합물 (IIb) 은 상기 언급된 화합물 (VII) 를 화합물 (VI) 과 반응시켜 수득될 수 있다.
(3) X 가 -C(=O)- 인 경우:
{식중, R5는 C1-6알킬기 또는 페닐-C1-6알킬기를 나타내고, W2는 할로겐원자를 나타내고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 와 축합시킨 후, 탈카르복실화시켜 화합물 (IId) 를 합성하는 방법이다. 상기 반응에서, 처음에는, 화합물 (VIII) 을 염기의 존재하에 용매내에서 화합물 (IX) 와 축합시킨다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드; 또는 이들의 혼합용매가 있다. 염기로는, 예컨데, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 소듐 히드리드-및 칼륨 히드리드를 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (VIII) 에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 상기 반응은 대개 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 +100℃ 에서 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 수행된다.
이후, 상기 수득된 축합생성물을 가수분해시키고, 이후 탈카르복실화시켜 화합물 (IId) 를 합성한다.
가수분해는 본질이 공지된 방법에 따라 함수(含水)용매내에서 산 또는 염기의 존재하에 수행된다. 상기 수득된 카르복실산 화합물을 단리후 또는 단리시키지 않고 탈카르복실화시켜 화합물 (IId) 를 생성한다. 상기 탈카르복시실화 반응은 가열하에 용매내에서 수행된다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 물; 또는 이들의 혼합용매가 있다. 상기 반응은 대개 +50 내지 +250℃, 바람직하게는 +70 내지 +150℃ 범위의 온도에서 5 내지 24 시간에 걸쳐 수행된다.
여기에서 사용되는 화합물 (VIII) 은, 예컨데, 하기에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다.
(식중, W3은 할로겐원자를 나타내고; R6은 C1-6알킬기 또는 페닐-C1-6알킬기를 나타내고; 기타 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 화합물 (X) 을 화합물 (XI) 와 축합시킨 후, 탈카르복실화시켜 화합물 (VIII) 을 합성하는 방법이다. 상기 반응에서, 먼저, 화합물 (X) 를 염기의 존재하에 용매내에서 화합물 (XI) 와 축합시킨다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드; 또는 이들의 혼합용매가 있다. 염기로는, 예컨데, 마그네슘 에톡시드를 들 수 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (XI) 에 대해 약 1 내지 5 몰당량이다. 상기 반응은 대개 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 +100℃ 범위의 온도에서 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 수행된다.
이어서, 상기 수득된 축합생성물을 가수분해시킨 후, 탈카르복실화시켜 화합물 (VIII) 을 합성한다. 상기 가수분해 및 탈카르복실화는 화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 의 축합반응후의 가수분해 및 탈카르복실화와 같이 실질적으로 동일한 방식으로 수행된다.
부수적으로, 화합물 (VIII) 는 화합물 (X) 내 -(CH2)m-OH 의 히드록실기를 보호한 후 화합물 (XI) 를 축합시키고, 축합물을 탈카르복실화시킨 후 보호기를 제거하거나; 또는 히드록실기가 보호된 화합물 (VIII) 에 탈보호반응을 실시하지 않고, 화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 와 축합시키고 탈카르복실화시킨 후, 보호기를 제거함으로써 수득될 수도 있다.
(4) X 가 -CH(OH)- 인 경우:
(식중, 각 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
상기 반응은 화합물 (IId) 를 환원시켜 화합물 (IIe) 를 합성하는 방법이다. 상기 반응은 실질적으로 방법 G 에서와 동일한 방식으로 수행된다. 방법 B에서 사용되는 화합물 (IV) 는, 예컨데, 하기에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다.
(II) ―→ (IV)
상기 반응은 술포닐화제 또는 할로겐화제를 화합물 (II) 와 반응시켜 화합물 (IV) 를 합성하는 방법이다. 할로겐화제로는, 예컨데, 염산, 티오닐 클로리드 또는 포스포로스 트리브로미드가 사용되며, 이 경우, 화합물 (IV) [W 가 할로겐 (예컨데 염소 또는 브롬) 임] 가 제조된다. 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매내에서, 또는 용매로 과량의 할로겐화제를 사용하여, -20 내지 +100℃ 범위의 온도에서 5 내지 24 시간에 걸쳐 수행된다. 사용되는 할로겐화제의 양은 화합물 (II) 에 대하여 1 내지 10 몰당량 범위이다. 술포닐화제로는, 예컨데, 메탄술포닐 클로리드, 벤젠 술포닐 클로리드 및 p-톨루엔술포닐 클로리드가 사용된다. 화합물 (IV) [W 가 식: -OS02R3(식중, R3은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다) 로 나타내어지는 기, 예컨데, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시임] 가 제조된다. 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸 아세테이트와 같은 용매내에서, 염기의 존재하에, -20 내지 +100℃ 범위의 온도에서 5 내지 24 시간에 걸쳐 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 있다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (II) 에 대해 1 내지 10 몰당량 범위이다.
방법 C 에서 사용되는 화합물 (V) 는, 예컨데, 하기에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다.
(식중, W4는 이탈기를 나타내고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다).
W4로 나타내어지는 이탈기로는, 예컨데, 할로겐원자 및 식: -OS02R7[R7은 메틸 및 에틸과 같은 C1-6알킬기, 또는 p-톨릴과 같은 임의치환된 아릴기 (예컨데 C1-6알킬기로 임의치환된 페닐기) 를 나타낸다] 로 나타내어지는 기이다.
상기 반응은 화합물 (XII) 를 화합물 (III) 과 축합시켜 화합물 (V) 를 합성하는 방법이다. 상기 반응은 방법 B 에서와 실질적으로 동일한 방식으로 수행된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 독성이 비교적 낮고, 인간을 포함하는 포유동물용으로 (예컨데 말, 소, 개, 고양이, 쥐 및 마우스, 토끼, 돼지 및 원숭이) 그대로 또는 공지된 약학적으로 허용가능한 담체 등과 혼합함으로써 제조되는 의약 조성물 형태로 사용될 수 있다. 또한, 의약 조성물의 경우, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 제외하고, 경우에 따라 하기 호르몬 치료제, 화학요법치료제 및 면역요법치료제와 같은 임의의 기타 활성성분이 존재할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염을 약물형태로 인간을 포함하는 포유동물로의 투여하는 것은, 예컨데, 정제, 캅셀 (연질 캅셀 및 마이크로캅셀 포함), 분말제제 및 과립제제의 형태로 대개 경구적으로, 및 경우에 따라, 예컨데, 주사, 좌약 및 펠렛 형태로 비경구적으로 수행된다. 유방암 또는 전립선암 환자 (체중 40 내지 80 kg) 에 대한 화합물 (I) 또는 그의 염의 투여량은, 투여경로, 증상 등에 따라 다양하게, 경구투여의 경우, 바람직하게는 일일 1.0 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 일일 5 내지 50 mg/kg 이다. 상기의 양은 일일 1 회 또는 2 내지 3 회로 나누어 투여될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 본 발명의 화합물 (I) 및 (II) 또는 그의 염은 정제, 캅셀, 과립 및 분말제제와 같은 고형제제의 형태; 또는 시럽 및 주사액과 같은 액상제제 형태로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로는, 약제학적 제제용 통상적인 유기 또는 무기 담체, 보다 구체적으로는, 예컨데, 고형제제용 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제; 및 액상제제용 용매, 용해제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 국소 마취제가 사용된다. 또한, 필요에 따라, 방부제, 산화방지제, 착색제 및 감미제와 같은 첨가제가 더 사용된다.
부형제의 바람직한 예로는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 스타치, 결정 셀룰로스 및 경 이산화규소가 있다.
윤활제의 바람직한 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카가 있다.
결합제의 바람직한 예로는 결정 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리딘이 있다.
붕괴제의 바람직한 예로는 스타치, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 및 카르복시메틸 스타치 소듐이 있다.
용매의 바람직한 예로는 주사용 증류수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참기름 및 옥수수유가 있다.
용해제의 바람직한 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노 메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨이 있다.
현탁제의 바람직한 예로는 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로리드, 벤제토늄 클로리드 및 글리세린 모노스테아레이트과 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스와 같은 친수성 중합체가 있다.
등장화제의 바람직한 예로는 염화나트륨, 글리세린 및 D-만니톨이 있다.
완충제의 바람직한 예로는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 시트레이트의 완충용액이 있다.
국소 마취제의 바람직한 예로는 벤질 알코올이 있다.
방부제의 바람직한 예로는 파라-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 디히드로아세트산 및 소르브산이 있다.
산화방지제의 바람직한 예로는 아황산염 및 아스코르브산이 있다.
본 발명의 약제학적 제제는, 예컨데 형태, 투여경로 및 담체에 따라 다양하게, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염이 제제 총중량에 대해 0.1 내지 90% (w/w) 함유될 수 있도록 함으로써 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 호르몬요법, 화학요법 또는 면역요법용의 임의의 다른 시약과 함께 동일한 피술자에 동시에 투여되거나, 또는 동일한 피술자에게 시간 경과를 두고 투여될 수 있다.
호르몬 치료제의 예로는 에스트로겐 제제 또는 에스트로겐 길항성 제제 (예컨데, 타목시펜), 및 안드로겐 제제 또는 안드로겐 길항성 제제 (예컨데, 플루타미드), 또는 LH-RH 아날로그 (예컨데, 류프로렐린, 고세렐린) 또는 LH-RH 길항제가 있다.
화학요법치료제의 예로는 알킬화제 (예컨데, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사성 길항제 (예컨데, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항암항생제 (예컨데, 미토마이신, 아드리아마이신), 및 식물-유래 항종양제 (예컨데, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔), 시스플라틴, 카르보플라틴 및 에토포시드가 있다.
면역요법치료제의 예로는 미생물 또는 세포성분 (예컨데, 뮤라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐, 면역촉진활성을 갖는 다당류 (예컨데, 렌티난, 시조피란, 크레스틴), 유전공학적 방법에 의해 수득되는 싸이토카인 (예컨데, 인터페론, 인터루킨) 이 있다.
발명의 실시를 위한 최량의 양태
본 발명은 하기 시험예, 제형예, 참조예 및 작업예에서 보다 상세히 예시될 것이며, 본 발명은 상기 실시예의 범위내에 국한되는 것은 아니다
참조예 및 작업예에서 수행되는 칼럼 크로마토그래피에서의 용출은 TLC (Thin Layer Chromatography) 로 모니터하면서 수행되었다. TLC 모니터링에서, TLC 플레이트로는, 60F254(70 내지 230 메쉬) 플레이트 (머크사제)를 사용하였고, 전개용매로는, 칼럼 크로마토그래피에서 용출용으로 사용되는 것과 동일한 용매를 사용하였고, UV 디텍터로 탐지하였다. 칼럼용 실리카겔은 Kieselguhr 60F254(70 내지 230 메쉬) (머크사제) 이다. NMR 스펙트럼은 프로톤 NMR을 나타내고, 내부 스탠다드로 테트라메틸실란을 이용하여 VARIAN Gemini-200 (270 MHZ 형 스펙트로미터) 로 측정하였다. 모든 δ 수치는 ppm 단위로 나타내었다. 또한, 작업예에서 사용되는 약자는 하기의 의미를 갖는다.
s:singlet, br:broad, d:doublet, t:triplet, q:quartet, dd:double doublet, dt:double triplet, ddd:doublet doublet doublet, m:multiplet, J:coupling constant, Hz:Hertz.
시험예에서, 화합물 번호는 작업예 번호를 의미한다 (예컨데, 작업예 2 의 화합물은 화합물 2 로 나타내어진다)
시험예 1 인간 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 활성 억제
표준 효소로서, 인간 HER2 유전자 의 티로신 키나제 영역을 클로닝하여 곤충 바이러스 벡터의 재조합 유전자를 제조하고, 이를 가지고 곤충 세포주 SF 21을 감염시켜 효소 단백질을 제조하였다(Guy P.M. et al, Journal of Biological Chemistry Vol 267, 13851 - 13956, 1992). 기질로서, HER3 단백질의 인산화된 티로신 영역을 클로닝하여 플라스미드 벡터의 재조합 유전자를 제조하고 이로서 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coil) 균주 JM109를 감염시켜 효소 단백질을 수득하였다 (Sierke S.L. et al., Biochemistry Vol. 32, pp.10102-10108, 1993). 기질 단백질을 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰 안에서 고정하고, 웰에 효소를 첨가하여, 반응생성물인 인산화된 티로신을 항-인산화 티로신 항체를 사용하여 정량하는 것으로 이루어진 효소-결합 면역학적 방법에 의해 효소 반응을 수행하였다 (Cleaveland J.S. 등, Analytical Biochemistry Vol. 190, 249-253, 1990). 상기 결과를 IC50, 즉, 상기 화합물 용액을 함유하지 않은 대조군에서의 티로신의 인산화를 100%로 나타낼 때, 티로신의 인산화가 50%로 억제되는 화합물의 농도로 나타낸다.
결과를 표 1에 나타내었다.
HER2 수용체 형태 티로신 키나제 활성의 억제
화합물 HER 2의 억제 농도 (IC50, μM)
28 6720
시험예 2 인간 유방암 세포내에서 티로신 수용체의 인산화 억제 (1)
인간 유방암 세포주 T-47D를 혈청대신 0.1%의 소 태아 알부민을 함유하고 매질에서 에스트로겐이 제거된 매질에서 7일간 배양한다. 7일째 되는 날, 1,000㎕의 세포 현탁액(250,000 세포)를 24 웰-플레이트의 각 웰내에서 접종한다. 배양액을 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 37℃로 배양한다. 다음날, 각 화합물 용액의 10 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 2시간 후, 0.5㎍/㎖의 헤레굴린을 첨가한다. 5분 후, 추출 용액을 상기에 첨가하여 반응을 종결하고, 단백질 분획을 추출한다. 추출액에 인간 수용체 형태 종양유전자 HER 2에 대한 항체를 첨가하고 면역 침전의 반응에 의해 인간 수용체 형태 종양유전자 HER 2 단백질을 침전시킨다. 침전은 단백질 전기 영동에 의해 분획화한다. 전기 영동 겔내의 단백질을 나일론 필터로 옮긴다. 필터를 인산화된 티로신-특이적 항체와 반응하게 한다. 반응 생성물을 형광-표지하여 광필름에 노출시킨다. 광필름상의 노출의 강도는 화상-분석 장치에 의해 측정한다. 각 농도의 화합물 용액이 첨가된 세포내에서 HER 2 티로신 인산화의 비를 헤레굴린 첨가된 세포내에서의 HER 2 티로신의 인산화를 100%로 나타내어 계산한다.
결과를 표 2에 나타내었다. 본 발명의 화합물 8은 인간 포유류 암세포를 성장 인자 헤레굴린으로 자극하였을 때 성장 인자의 자극과 동반한 수용체 티로신 키나제의 활성에 의해 유도된 수용체 단백질내에서의 티로신 잔기의 인산화 반응을 투여-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다.
수용체 티로신 잔기의 인산화 억제
화합물 8의 농도(μM) 0 0.4 1.6 6.3 25
티로신 잔기의 인산화 (%) 100 62 52 33 20
시험예 3 인간 유방암 세포내에 수용체 티로신의 인산화 억제 (2)
인간 유방암 세포주 MFC-7을 사용한다. 1,000㎕의 세포 현탁액(250,000 세포 함유)를 24 웰-플레이트의 각 웰내에서 종균한다. 배양액을 37℃ 로 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 배양한다. 다음날, 각 화합물 용액의 10 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가하고 2시간 후, 0.5㎍/㎖의 헤레굴린을 첨가한다. 5분 후, 추출 용액을 상기에 첨가하여 반응을 종결하고, 단백질 분획을 추출한다. 단백질은 단백질 전기 영동에 의해 분획화된다. 전기 영동 겔내의 단백질을 나일론 필터로 옮긴다. 필터를 인산화된 티로신-특이적 항체와 반응하게 한다. 반응 생성물을 형광-표지하여 광필름에 노출시킨다. 광필름상의 노출의 강도를 화상-분석 장치에 의해 측정한다. 각 농도의 화합물 용액이 첨가된 세포내에서 HER2 티로신 인산화의 비를 헤레굴린 첨가된 세포내에서의 HER 2 티로신의 인산화를 100%로 나타내어 계산한다.
결과를 표 3에 나타내었다. 본 발명의 화합물 (1)은 인간 포유류 암세포를 성장 인자 헤레굴린으로 자극하였을 때 성장 인자의 자극과 동반한 수용체 티로신 키나제의 활성에 의해 유도된 수용체 단백질내에서의 티로신 잔기의 인산화 반응을 투여-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다.
수용체 티로신 잔기의 인산화 (%)
수용체 티로신 잔기의 인산화
화합물 농도(μM) 0 0.4 1.6 6.3 25
화합물 8 100 62 41 33 20
화합물 72 100 96 48 19 7
화합물 80 100 46 40 34
화합물 94 100 93 86 45 25
화합물 109 100 92 89 43 31
시험예 4 세포 증식의 시험관내 억제 (1)
인간 유방암 세포주 MDA-MB-453의 세포 현탁액 100㎕ (2,000 세포 함유)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 종균한다. 배양액을 37℃로 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 배양한다. 다음날, 각 화합물 용액의 2 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가하고 혼합물을 3일간 배양한다. 화합물을 함유한 용액을 제거하고 세포를 물로 세정한다. 세포에 0.4%(W/V) 염료 SRB (1%의 아세트산에 용해됨) 용액을 첨가하여 세포 단백질을 고정 및 착색하였다(Skehan P. 등, Journal of the National Cancer Institute Vol. 82, 1107-1112, 1990) 염료 용액을 제거하고 고정 및 착색된 세포 단백질을 세정한다. 단백질-결합 염료를 200㎕의 10mM 트리스 완충액으로 추출한다. 추출된 염료의 광학 밀도를 540nm의 파장에서 측정하여 단백질 양으로 세포의 양을 측정한다. 화합물 용액을 함유하지 않은 대조군에서의 단백질 함량을 100%로서 나타내어 잔류 단백질양의 비를 각 처리 군마다 계산하고 잔류 단백질의 양을 대조군의 양의 50로 억제하는 데에 필요한 화합물의 농도인 IC50을 계산한다.
결과를 표 4 에 나타내었다.
세포 증식의 억제
화합물 IC50, μM유방암 세포 MDA-MB-453
28 0.660.25
시험예 5 세포 증식의 시험관내 억제(2)
인간 유방암 세포주 MDA-MB-453의 세포 현탁액 100㎕ (2,000 세포 함유)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 종균한다. 배양액을 37℃로 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 배양한다. 다음날, 각 화합물 용액의 2 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가하고 혼합물을 3일간 배양한다. 화합물을 함유한 용액을 제거하고 세포를 물로 세정한다. 세포에 0.4%(W/V) 염료 SRB (1%의 아세트산에 용해됨) 용액을 첨가하여 세포 단백질을 고정 및 착색하였다(Skehan P. 등, Journal of the National Cancer Institute Vol. 82, 1107-1112, 1990) 염료 용액을 제거하고 고정 및 착색된 세포 단백질을 세정한다. 단백질-결합 염료를 200㎕의 10mM 트리스 완충액으로 추출한다. 추출된 염료의 광학 밀도를 540nm의 파장에서 측정하여 단백질 양으로 세포의 양을 측정한다. 화합물 용액을 함유하지 않은 대조군에서의 단백질 함량을 100%로서 나타내어, 잔류 단백질양의 비를 각 처리 군마다 계산하고 잔류 단백질의 양을 대조군의 양의 50%로 억제하는 데에 필요한 화합물의 농도인 IC50을 계산한다.
결과를 표 5에 나타내었다.
세포 증식의 억제
화합물 IC50, μM유방암 세포 MDA-MB-453
728094109 1.70.094.82.5
시험예 6 유방암 세포 성장의 선택적 시험관내 억제
표 6 에 나타난 각종 인간 유방암 세포주의 세포 현탁액 100㎕(2,000 세포 함유)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에서 종균한다. 세포를 37℃로 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 배양한다. 다음날, 화합물 용액의 2 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가한다. 배양액을 3일간 배양한다. 화합물을 함유한 용액을 제거하고 세포를 물로 세정한다. 세포에 0.4%(V/W) 염료 SRB (1%의 아세트산에 용해됨) 용액을 첨가하여 세포 단백질을 고정 및 착색하였다. 염료 용액을 제거하고 고정 및 착색된 세포 단백질을 세정한다. 단백질-결합 염료를 200㎕의 10mM 트리스 완충액으로 추출한다. 추출된 염료의 광학 밀도를 540nm의 파장에서 측정하여 단백질 양으로 세포의 양을 측정한다. 화합물 용액을 함유하지 않은 대조군에서의 단백질 함량을 100%로서 나타내어 잔류 단백질양의 비를 각 처리 군마다 계산하고 잔류 단백질의 양을 대조군의 양의 50%로 억제하는 데에 필요한 화합물의 농도인 IC50을 계산한다.
결과를 표 6에 나타내었다. 본 발명의 화합물 8은 인간 포유류 암 세포주의 세포 성장을 특이적으로 억제하는 것으로 나타났다.
각종 세포주의 세포 증식 억제
암 세포주 화합물 8의 IC50(μM)
포유류 암췌장암피부암대장암정상 MDA-MB-453MDA-MB-468BT-20BT-474SKBR3T-47DASPC-1HSC-1WiDrMRC5 0.250.520.520.291.00.572.52.12.115
시험예 7 유방암 및 전립선 암 세포 성장의 선택적 시험관내 억제
표 7 에 나타난 각종 인간 유방암 세포주의 세포 현탁액 100㎕ (2,000 세포 함유)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에서 종균한다. 세포를 37℃로 5%의 이산화탄소 기체 세균 배양기내에서 배양한다. 다음날, 화합물 용액의 2 배 연속 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가한다. 배양액을 3일간 배양한다. 화합물을 함유한 용액을 제거하고 세포를 물로 세정한다. 세포에 0.4%(V/W) 염료 SRB (1%의 아세트산에 용해됨) 용액을 첨가하여 세포 단백질을 고정 및 착색하였다. 염료 용액을 제거하고 고정 및 착색된 세포 단백질을 세정한다. 단백질-결합 염료를 200㎕의 10mM 트리스 완충액으로 추출한다. 추출된 염료의 광학 밀도를 540nm의 파장에서 측정하여 단백질 양으로 세포의 양을 측정한다. 화합물 용액을 함유하지 않은 대조군에서의 단백질 함량을 100%로서 나타내어 잔류 단백질양의 비를 각 처리 군마다 계산하고 잔류 단백질의 양을 대조군의 양의 50%로 억제하는 데에 필요한 화합물의 농도인 IC50을 계산한다.
결과를 표 7에 나타내었다. 본 발명의 화합물 (1)은 인간 포유류 암 세포주의 세포 성장을 특이적으로 억제하는 것으로 나타났다.
각종 세포주의 세포 증식 억제
암 세포주 화합물의 IC50(μM)
72 80 94 109
유방암암전립선암정상 MDA-MB-453T-47DMCF-7LNCaPPC3MRC5 1.73.50.627.99.5>25 0.090.011.66.5>25 4.81.15.615>25 2.50.191116>25
표 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에서 보는 바와 같이 본 발명의 화합물은 수용체에서 티로신 키나제의 성장 인자 자극된 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 이들은 정상 세포의 증식에 대하여는 악영향을 주지 않으며, 암 세포, 특히 포유류 및 전립선 암세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다.
시험예 8 생체내 포유류 암 억제 효과 (1)
인간 유방암 세포주 MDA-MB-453의 5,000,000 세포를 겔매트릭스 용액에 현탁시킨다. 7 주된 암컷 Balb/C 주의 흉선을 제거한(athymic) 누드 마우스의 가슴에 상기 현탁액을 피하 이식한다 (Friedman R. 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA Vol. 87, 6698-6702, 1990). 이식 12일 후, 종양의 직경을 측정한다. 실험을 위해, 군 당 비슷한 크기의 종양을 가진 5마리의 마우스를 사용한다. 본 발명의 화합물 8을 5%의 아라비아고무 용액 (생리 식염수)내에 현탁시켜서, 10일간 체중 1kg 당 30mg의 투여량으로 매일 2회 경구투여하거나 또는 3일간 매일 2회 체중 1kg 당 45mg으로 이루어진 2 순환 경구 투여 및 3일간 무 처리를 수행한다. 투여가 끝난 날, 종양의 직경을 측정한다. 종양의 부피는 하기의 식에 의해 계산된다 : 종양의 부피 = 최장 직경 ×최단 직경×최단 직경×1/2. 종양의 성장 속도를 단지 아라비아고무 용액만을 투여한 대조군 동물 종양의 부피에 대한 비로 수득한다. 본 발명의 화합물 8을 투여한 마우스의 체중을 실험동안 측정한 결과 감소가 관찰되지 않았다.
결과는 표 8에 나타나있다.
흉선을 제거한 누드마두스의 이식된 암 성장의 억제
화합물의 투여량 (mg/kg/일) 종양 성장 속도(%)
06090 1007146
본 발명의 화합물 8은 흉선을 제거한 누드 마우스에 이식된 인간 유방암 성장을 투여량에 비례하여 억제한다.
시험예 9 생체내 포유류 암 억제 효과(2)
인간 유방암 세포주 MDA-MB-453의 5,000,000 세포를 겔매트릭스 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 7 주된 암컷 Balb/C 주의 흉선을 제거한 누드 마우스의 가슴에 피하 이식한다 (Friedman R. 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA Vol. 87, 6698-6702, 1990). 이식 12일 후, 종양의 직경을 측정한다. 실험을 위해, 군 당 비슷한 크기의 종양을 가진 5 마리의 마우스를 사용한다. 본 발명의 화합물 72 또는 109를 5%의 아라비아고무 용액(생리식염수)내에 현탁시켜서, 10일간 체중 1kg 당 60mg 또는 90mg의 투여량으로 매일 2회 경구투여한다. 투여가 끝난 날, 종양의 직경을 측정한다. 종양의 부피는 하기의 식에 의해 계산된다: 종양의 부피 = 최장 직경×최단 직경×최단직경×1/2. 종양의 성장 속도는 대조군의 동물에 있어 최종 부피로부터 초기부피를 빼서 얻어진 종양 부피에 대한 처리된 동물에 있어 최종 부피로부터 초기 부피를 빼서 얻어진 종양 부피의 비로서 수득한다. 본 발명의 화합물들을 투여한 마우스의 체중을 실험동안 측정한 결과 감소가 관찰되지 않았다.
결과는 표 9에 나타나있다.
흉선을 제거한 누드마두스의 이식된 암 성장의 억제
화합물 투여량 (mg/kg/일) 종양 성장 속도(%)
72109 120180120 847135
본 발명의 화합물들은 흉선을 제거한 누드 마우스에 이식된 인간 유방암 성장을 투여량에 비례하여 억제한다.
시험예 10 전립선 암의 생체내 억제 (1)
인간 전립선암 세포주 LNCaP의 5,000,000 세포를 겔매트릭스 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 8 주된 암컷 Balb/C 주의 흉선을 제거한 누드 마우스의 가슴에 피하 이식한다 (Friedman R. 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA Vol. 87, 6698-6702, 1990). 이식 42일 후 (화합물 72의 경우) 또는 57일 후 (화합물 109의 경우), 종양의 직경을 측정한다. 실험을 위해, 군 당 비슷한 크기의 종양을 가진 5 마리의 마우스를 사용한다. 본 발명의 화합물 72 또는 109를 5%의 아라비아고무 용액(생리식염수)내에 현탁시켜서, 10일간 체중 1kg 당 60mg 및 90mg의 투여량으로 매일 2회 경구투여한다. 투여 완료 후, 종양의 직경을 측정한다. 종양의 부피는 하기의 식에 의해 계산된다: 종양의 부피 = 최장 직경×최단 직경×최단직경×1/2. 종양의 성장 속도는 대조군의 동물에 있어 최종 부피로부터 초기부피를 빼서 얻어진 종양 부피에 대한 처리된 동물에 있어 최종 부피로부터 초기 부피를 빼서 얻어진 종양 부피의 비로서 수득한다. 본 발명의 화합물들을 투여한 마우스의 체중을 실험동안 측정한 결과 감소가 관찰되지 않았다.
결과는 표 10에 나타나있다.
흉선을 제거한 누드마두스의 이식된 암 성장의 억제
화합물 투여량 (mg/kg/일) 종양 성장 속도(%)
72 0120180 1009157
109 0120 10028
본 발명의 화합물 72 및 109는 호르몬 의존 전립선 암 LNCaP의 종양 성장을 억제하는 효과를 가졌다.
시험예 11 전립선 암의 생체내 억제 (2)
인간 전립선암 세포주 LNCaP의 5,000,000 세포를 겔매트릭스 용액에 현탁시키고, 현탁액을 8 주된 암컷 Balb/C 주의 흉선을 제거한 누드 마우스의 가슴에 피하 이식한다 (Friedman R. 등, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA Vol. 87, 6698-6702, 1990). 이식 33일 후, 종양의 직경을 측정한다. 실험을 위해, 군 당 비슷한 크기의 종양을 가진 5 마리의 마우스를 사용한다. 본 발명의 화합물 8을 5%의 아라비아고무 용액(생리식염수)내에 현탁시켜서, 21일간 체중 1kg 당 30mg 의 투여량으로 매일 2회 경구투여한다. 또다른 시험을 위해, 전립선 암 성장에 대한 호르몬의 고갈 효과를 관찰하기 위해 암 세포 이식 33일 후 마우스의 정소를 제거한다. 나아가, 본 발명의 화합물 8을 정소가 제거된 마우스에게 21일간 체중 1kg 당 30mg 의 투여량으로 매일 2회 경구투여한다. 투여 완료 후, 종양의 직경을 측정한다. 종양의 부피는 하기의 식에 의해 계산된다: 종양의 부피 = 최장 직경×최단 직경×최단직경×1/2. 종양의 성장 속도는 단지 아라비아고무 용액만을 투여한 대조군 동물 종양의 부피에 대한 비로 수득한다. 본 발명의 화합물 8을 투여한 마우스의 체중을 실험동안 측정한 결과 감소가 관찰되지 않았다.
결과는 표 11에 나타나있다.
흉선을 제거한 누드마두스의 이식된 암 성장의 억제
화합물의 농도 (mg/kg/일) 종양 성장 속도(%)
0600(정소 제거군)60(정소 제거군) 100806955
본 발명의 화합물 8은 호르몬 의존 전립선 암 LNCaP 의 종양 성장을 억제하는 효과를 가진다. 상기 화합물의 종양 성장 억제 효과는 나아가 호르몬의 수준을 정소제거에 의해 감소시킨 경우에 더 향상되는 것으로 밝혀졌다. 정소적출술 (testectomy)는 전립선암을 가진 환자의 치료에 널리 사용되고 있다. 또한 LH-RH 길항제로의 치료와 같은 호르몬 요법도 치료를 위해 사용되고 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 상기의 기존 치료법과 조합으로 전립선 암을 치료하기 위한 보다 효과적인 치료방법을 제공할 수 있다.
제형예 1 (정제당 투여량)
(1) 작업예 8의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 60.0 mg
(3) 콘 스타치 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
10.0 mg의 작업예 8의 화합물, 60.0 mg 의 락토오스, 35.0 mg의 콘 스타치의 혼합물을 젤라틴의 10 중량% 수용액 0.03 ml을 사용하여 1mm 메쉬의 체를 통해 과립화한다. 과립을 40℃에서 건조하고 다시 체친다. 수득된 과립을 2.0 mg의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 압축한다. 이렇게 수득된 코어 정제를 슈크로스, 티타늄 디옥사이드, 탈크 및 아라비카 고무를 함유한 현탁액으로 당의화하고, 이어서 밀랍으로 연마한다.
제형예 2 (정제당 투여량)
(1) 작업예 8의 화합물 10.0 mg
(2) 락토오스 70.0 mg
(3) 콘 스타치 50.0 mg
(4) 가용성 스타치 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
10.0 mg의 작업예 8의 화합물 및 3.0 mg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 0.07ml의 가용성 스타치 수용액(가용성 스타치에 관해 7.0mg)을 사용하여 과립화하고, 건조하여, 70.0 mg 의 락토오스 및 50.0 mg의 콘 스타치와 혼합한다. 혼합물을 압축하여 정제를 제조한다.
참조예 1
디에틸 에테르 (10 ml)중 리튬 알루미늄 히드리드 (350 mg) 현탁액에 0 ℃에서 디에틸 에테르 (10 ml) - 테트라히드로푸란 (10 ml)중 에틸 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부티레이트 (3.00 g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 및 실온에서 다시 1 시간동안 교반하고, 물을 첨가한다. 혼합물을 2N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 -헥산(1:1,v/v)로 용출된 분획으로부터 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐] 부탄올을 (2.00 g, 74%) 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 90-91 ℃.
참조예 2
실질적으로 참조예 1에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로피오네이트를 환원하여 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐 ]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 수득한다. 수율은 94 %이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 95-96 ℃.
참조예 3
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 메틸 4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐아세테이트를 환원하여 2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐] 에탄올을 수득한다. 수율은 50%이다. 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 123 - 124 ℃.
참조예 4
실질적으로 참조예 1에서와 동일한 방식으로, 에틸 5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜타노에이트를 환원하여 5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜탄올을 수득한다. 수율은 68%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 93-94 ℃.
참조예 5
실질적으로 참조예 1에서와 동일한 방식으로, 에틸 6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐l-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥사노에이트를 환원하여 6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥산올을 수득한다. 수율은 60%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 94-95 ℃.
참조예 6
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴 메톡시]페닐]프로피오네이트를 환원하여 3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시] 페닐]프로판올을 수득한다. 수율은 82%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 57-58 ℃.
참조예 7
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[2-(2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로피오네이트를 환원하여 3-(2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 수득한다. 수율은 33%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 76-77℃.
참조예 8
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[3-메톡시-4-[2-[(E) -2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로피오네이트를 환원하여 3-[3-메톡시-4-(2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 수득한다. 수율은 68%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 95-96 ℃.
참조예 9
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[4-메톡시-3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로피오네이트를 환원하여 3-[4 -메톡시-3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 수득한다. 수율은 60%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 126-128 ℃.
참조예 10
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[4-벤질옥시페닐]부티레이트를 환원하여 4-(4-벤질옥시페닐) 부탄올을 수득한다. 수율은 87%이다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색의 잎 형태(leaflet)를 수득한다. mp 59-60 ℃.
참조예 11
실질적으로 참조예 1 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-(4-벤질옥시페닐)프로피오네이트를 환원하여 3-(4-벤질옥시페닐) 프로판올을 수득한다. 수율은 95%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 63-64 ℃.
참조예 12
4-[4-[2-(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부탄올 (1.74 g), 트리에틸아민 (660 mg) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 혼합물에 메탄술포닐 클로리드 (745 mg)을 0 ℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물에 트리에틸아민 (350 mg) 및 메탄술포닐 클로리드 (405 mg)를 추가 공급한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산 및 소금물(brine)로 연속적으로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 4-[4-[2-[(E)-2- 페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트 (2.00 g, 94%)를 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 82-83 ℃.
참조예 13
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 92%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 111-112 ℃.
참조예 14
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]에탄올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시페닐]에틸 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 82%이다. 아세톤 - 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 121-122 ℃.
참조예 15
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜탄올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜틸 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 96%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 105-106 ℃.
참조예 16
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴 메톡시]페닐]헥산올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜6-[4-[2-[(E)-2-페닐 에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥실 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 97%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 88-89 ℃.
참조예 17
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-[3-(2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 78%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 75-76 ℃.
참조예 18
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-[2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜3-[2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 95%이다.
에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘형태를 얻었다. mp 93-94 ℃.
참조예 19
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-[3-메톡시-4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 메탄 술포닐 클로리드와 반응시켜 3-[3-메톡시-4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 99%이다. 에틸 아세테이트 -헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 130-131 ℃.
참조예 20
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-[4-메톡시-3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-[4-메톡시-3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 94%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 침봉 형태를 수득한다. mp 112-113 ℃.
참조예 21
실질적으로 참조예 12 에서와 동일한 방식으로, 3-(4-벤질옥시페닐)프로판올 을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-(4-벤질옥시페닐)프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 98%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 74-75 ℃.
참조예 22
3-[4-메톡시-3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트 (900 mg), 요오드화 나트륨(3.00 g) 및 아세톤 (20 ml)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)로 용출된 분획으로부터, 4-[3-(3-요도프로필)-2-메톡시페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (905 mg, 95%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 103-104 ℃.
참조예 23
4-[2-[(E)-2-페닐에테닐j-4-옥사졸릴 메톡시]벤즈알데히드 (5.00 g), 나트륨 보로히드리드 (620 mg), 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 2N 염산으로 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조하고, 이를 클로로포름 (50 ml)에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 티오닐 클로리드 (2.00 g)를 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증류 제거하여 결정을 남기고, 이어서 클로로포름 - 이소프로필 에테르로 재결정하여 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (3.25 g, 61%)을 무색 프리즘 형태로서 수득한다. mp 116-117℃.
참조예 24
디에틸 에테르 (90 ml) 중 알루미늄 클로리드 (7.07 g)용액을 0 ℃ 에서 디에틸 에테르 (300 ml)중 리튬 알루미늄 히드리드 (7.59 g) 현탁액에 적가한다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여기에 0 ℃ 에서 디에틸 에테르 (250 ml)중 에틸 4-벤질옥시-3-메톡시 신나메이트 (50,0 g)용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 물 (200 ml)를 첨가한 다음, 이어서, 5N 황산 (280 ml)을 0 ℃ 에서 조심스럽게 첨가한다. 디에틸 에테르 층을 취한다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 모아서, 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축시킨다 . 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트-헥산(3:2,v/v)로 용출된 분획으로부터 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-올 (34.2 g, 79%)을 수득한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 81-82 ℃.
참조예 25
테트라히드로푸란 (75 ml)중 4-(4-벤질옥시페닐)부탄올 (3.55 g), 트리부틸 포스핀 (6.84 g) 및 1,2,4-트리아졸 (1.86 g) 용액에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, 11.8 g)를 적가한다. 혼합물 환류하에 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축시킨다 . 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)으로 용출된 분획으로부터, 1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸 (3.45 g, 83%)을 수득한다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 68-69 ℃.
참조예 26
실질적으로 참조예 25 에서와 동일한 방식으로, 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-프로펜-l-올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-(3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-프로페닐]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 34%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 70 - 72 ℃.
참조예 27
3-(4-벤질옥시페닐)프로필 메탄술포네이트 (55.0 g), 이미다졸 (17.6 g), 탄산 칼륨 (35.7 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml)의 혼합물을 6 시간동안 80 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 1-[3-(4-벤질옥시페닐)프로필]이미다졸 (34.7 g, 69%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 80-81 ℃.
참조예 28
1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸 (3.15 g), 팔라듐-카본 (5%, 3.0 g) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 대기압하에 실온에서 촉매 수소화에 도입한다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 테트라히드로푸란-헥산 (1:1,v/v)으로부터 용출된 분획으로부터 얻은 결정성 생성물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸 (1.22 g, 55%)을 무색 프리즘 형태로서 수득한다. mp 135-136 ℃.
참조예 29
실질적으로 참조예 28 에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-프로페닐]-1,2,4-트리아졸을 촉매 수소화에 도입하여 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 78%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 97-98 ℃.
참조예 30
실질적으로 참조예 28 에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-벤질옥시페닐)프로필]이미다졸을 촉매 수소화에 도입하여 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 81%이다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 158-160℃.
참조예 31
신나마이드(25.3 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (20.9 g)의 혼합물을 130 ℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 탄산 칼륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 디에틸 에테르-헥산으로 용출된 분획으로부터 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (16.9 g, 47%)을 수득한다. 디에틸 에테르 -헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 72-73 ℃.
참조예 32
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 3,4-디히드로-2-나프탈렌카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3,4-디히드로-2-나프틸)옥사졸을 수득한다. 수율은 60%이다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 73-74 ℃.
참조예 33
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 페닐아세트아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-벤질-4-클로로메틸 옥사졸를 수득한다. 수율은 33%이다. 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 31-32 ℃.
참조예 34
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 이소부티라마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-이소프로필 옥사졸을 유성 생성물로서 수득한다. 수율은 6.2%이다.
NMR(δ ppm, CDCl3): 1.35(6H,d,J=7Hz), 3.0-3.15(lH,m), 4.50(2H,s), 7.55(lH,s).
참조예 35
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 4-클로로벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 54%이다.
이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 97-98℃.
참조예 36
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 4-벤질옥시벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 33%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 119-120 ℃.
참조예 37
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 3-벤질옥시벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(3-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 26%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 49-50℃.
참조예 38
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 3,5-디메톡시벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3,5-디메톡시페닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 59%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 85-86 ℃.
참조예 39
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 3,5-디메틸벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3,5-디메틸페닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 52%이다.
이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 76-77℃.
참조예 40
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 4-시아노벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(4-시아노페닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 41%이다.
에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 134-135 ℃.
참조예 41
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 시클로헥산카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-시클로헥실옥사졸은 유성 생성물로서 수득한다. 수율은 2.7 %이다.
NMR(δ ppm, CDCl3) : 1.2-1.9 (8H,m) , 2.0-2.15 (2H,m) 2.6-2.95 (lH,m), 4.49 (2H,s), 7.54 (lH,s).
참조예 42
티오 신나마이드 (11.7 g), 1,3-디클로로아세톤 (9.10 g) 및 에탄올 (145 ml)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산 칼륨으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축시킨다 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 디에틸 에테르 - 헥산 (1:5, v/v)으로 용출된 분획으로부터, 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]티아졸 (9.40 g, 66%)을 수득한다. 디에틸 에테르 - 헥산으로 재결정하여 무색 판상을 수득하였다, mp 88-89℃.
참조예 43
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 2-나프탈렌카르복스아미드 를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(2-나프틸)옥사졸을 수득한다. 수율은 68%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 116-117 ℃.
참조예 44
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 2-벤조[b]티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 33%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 150-151 ℃.
참조예 45
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 에틸 숙신아미데이트를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 에틸 4-클로로메틸-2-옥사졸프로피오네이트를 유성 생성물로서 수득한다. 수율은 7.2 %이다.
NMR (δ ppm, CDCl3) : 1.26 ( 3H, t, J= 7Hz) 2.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.09(2H,t,J=7.5Hz), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.48(2H,s), 7.56(lH,s).
참조예 46
실질적으로 참조예 31 에서와 동일한 방식으로, 3,3-디페닐프로펜아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(2,2-디페닐에테닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 49%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 107-108 ℃.
참조예 47
2-티오펜카르복스아미드 (5.09 g) 및 1,3-디클로로아세톤 (457 g)의 혼합물을 120℃에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 탄산 칼륨으로 중화하고 이어서 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 디에틸 에테르-헥산 (1:9, v/v)으로 용출된 분획으로부터 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (4.09 g, 57%)을 수득한다. 이소프로필에테르로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 59-59 ℃.
참조예 48
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 크로톤 아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(l-프로페닐)옥사졸을 제조한다. 수율은 10%이다. 유성 물질. NMR(δ ppm, CDCl3): 1.94(3H,dd,J=6.6,1.6Hz), 4.50(2H,s), 6.29(lH,dd,J=15.8,l.6Hz), 6.76(lH,dq,J=15.8,6.6Hz), 7.53(lH,s).
참조예 49
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 3-시클로헥실프로펜아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-[(E)-2-시클로헥실에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 4.5%이다. 유성 물질.
NMR(δppm,CDCl3): 1.05-1.4(5H,m), 1.65-1.9(5H,m), 2.05-2.3(lH,m), 4.49(2H,s), 6.23(lH,d,J=l6.2Hz), 6.70(lH,dd,J=16.2,7Hz), 7.53(lH,s).
참조예 50
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 4-벤조일벤즈아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(4-벤조일페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 46%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 138-139 ℃.
참조예 51
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 2-벤조푸란카르복시아마이드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜2-(2-벤조푸라닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 30%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 133-134 ℃.
참조예 52
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 9-플루오레논-2-카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(9-플루오레논-2-일)옥사졸을 수득한다. 수율은 18%이다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 노란색 프리즘 형태를 수득한다. mp 188-189℃.
참조예 53
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 9-플루오레닐리덴아세트아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(9-플루오레닐리덴)메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 36%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 노란색 프리즘 형태를 수득한다. mp 175-176 ℃.
참조예 54
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-메틸-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 46%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 84-85 ℃.
참조예 55
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-클로로-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-클로로-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 51%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 90-91 ℃.
참조예 56
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 3-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 50%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 91 - 92 ℃.
참조예 57
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 2-푸란카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(2-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 47%이다. 유성 물질.
NMR(δ ppm, CDCl3): 4.56(2H,s), 6.54(lH,dd,J=3.5,1.8Hz), 7.06 (lH, dd, J=3.5,0.6Hz), 7.55-7.6(2H,m).
참조예 58
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 2-페닐-5-벤즈옥사졸카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 5-(4-클로로메틸-2-옥사졸릴)-2-페닐벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 65%이다. 에틸 아세테이트 -헥산으로 재결정하여 갈색 침봉 형태를 수득한다. mp 194-195 ℃.
참조예 59
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 3-메틸-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 61%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 95-96 ℃.
참조예 60
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-에틸-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-에틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 54%이다.
NMR(δ ppm, CDCl3) : 1.34(3H,t,J=7.6Hz), 2.89(2H,qd,J=7.6,lHz), 4.54 (2H, d, J=0.8Hz), 6.80(lH,dt,J=3.8,lHz), 7.51(lH,d,J=3.8Hz), 7.61 (lH, t, J=0.8Hz).
참조예 61
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-벤조티오펜 카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(4,5,6,7-테트라히드로-2-벤조티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 53%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 102-103 ℃.
참조예 62
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 53%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색의 프리즘 형태를 수득한다. mp 71-72 ℃.
참조예 63
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-클로로-2-푸란카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(5-클로로-2-푸릴)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 24%이다. 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 107-108℃.
참조예 64
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-브로모-2-푸란카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 2-(5-브로모-2-푸릴)-4-클로로메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 23%이다. 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 90-92 ℃.
참조예 65
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-메틸-2-푸란카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 38%이다. 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 무색의 침봉 형태를 수득한다. mp 93-94 ℃.
참조예 66
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 3-클로로-2-티오펜카르복스아미를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3-클로로-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 54%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 84-85 ℃.
참조예 67
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 4-클로로-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(4-클로로-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 48%이다. 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 72-73 ℃.
참조예 68
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-메톡시-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-메톡시-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 1.2%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 64-65 ℃.
참조예 69
2-아미노-4-페닐페놀 (5.00 g), 클로로아세틸클로리드 (3.35 g), 트리에틸아민 (3.00 g), 피리디늄 토실레이트 (2.24 g) 및 크실렌(100 ml)의 혼합물을 환류하에 15 시간동안 가열한다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:9, v/v)으로 용출된 분획으로부터 2-클로로메틸-5-페닐벤즈옥사졸 (2.01 g, 31%)의 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트 -헥산으로 재결정하여 노란색의 침봉 형태를 수득한다. mp 96-97 ℃.
참조예 70
2-아미노-5-브로모피리딘 (10.0 g), 1,3-디클로로아세톤 (7.71 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (40 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 여기에 에탄올 (100 ml)를 첨가하여 환류하에 가열한다. 반응 혼합물 농축하고, 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 6-브로모-2-클로로메틸이미다조-[1,2-a]피리딘 (1.48 g, 10%) 결정을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 129-130 ℃.
참조예 71
테트라히드로푸란 (60 ml) 중 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트 및 트리에틸아민 (2.42 g) 의 용액에 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 2-티오펜카르보닐 클로리드 (3.50 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 적가한다. 생성물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 1N-염산 및 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올 (100:1, v/v) 로 용출된 분획으로부터, 메틸 3-(2-티오펜카르복스아미드)-4-히드록시벤조에이트 결정 (2.24 g, 34%) 을 수득한다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정화하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 241-242 ℃. 메틸 3-(2-티오펜카르복스아미드)-4-히드록시벤조에이트 에스테르 (2.20 g), 포스포러스 펜톡시드 (4.49 g), 헥사메틸디실록산 (10.3 g) 및 1,2-디클로로벤젠 (30 ml) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:4, v/v) 로 용출된 분획으로부터, 메틸 2-(2-티에닐)-5-벤즈옥사졸카르복실레이트 (1.70 g, 83%) 을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 141-142 ℃.
참조예 72
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 메틸 2-(2-티에닐)-5-벤즈옥사졸카르복실레이트 (1.50 g) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (220 mg) 를 O℃ 에서 서서히 첨가하고, 30 분간 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 이를 1N-염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (4:1, v/v)로 용출된 분획으로부터, 2-(2-티에닐)-5-벤즈옥사졸릴 메탄올 (1.03 g, 77%) 을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 158-159 ℃.
참조예 73
2-(2-티에닐)-5-벤즈옥사졸릴메탄올 (600 mg) 에 티오닐 클로리드 (3 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 이를 포화된 중탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 5-클로로메틸-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸 (550 mg, 85%)을 수득한다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 152-153c ℃.
참조예 74
2-티오펜카르복스아미드 (10.2 g), 라웨슨 시약 (Lawesson's reagent) (16.2 g) 및 톨루엔 (150 ml) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 브로모피루베이트 (15.7 g) 및 에탄올 (100 ml) 을 첨가하고, 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 포화 중탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:4. v/v)로 용출된 분획으로부터, 에틸 2-(2-티에닐)-4-티아졸카르복실레이트 (14.6 g, 76%) 을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 72-73℃
참조예 75
실질적으로 참조예 72 에서와 동일한 방식으로, 에틸 2-(2-티에닐)-4-티아졸카르복실레이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 2-(2-티에닐)-4-티아졸릴메탄올의 결정을 수득한다. 수율은 94%이다. 에틸 아세테이트 -헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 54-55 ℃.
참조예 76
실질적으로 참조예 73 에서와 동일한 방식으로, 2-(2-티에닐)-4-티아졸릴메탄올을 티오닐클로리드와 반응시켜 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 65%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 54-55 ℃.
참조예 77
4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (5.0 g), 나트륨 아세테이트 (7.48 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 90℃에서 4.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물에 탄산 칼륨 (4.73 g), 물 (25 ml) 및 메탄올 (50 ml)을 첨가하고 이어서 수득물을 2 시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물 농축하고, 여기에 소금물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메탄올 (4.18 g, 91%)을 제조한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 94 - 95 ℃.
참조예 78
실질적으로 참조예 77 에서와 동일한 방식으로, 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸을 나트륨 아세테이트와 반응시키고, 이어서 가수분해하여 2-(2-티에닐)옥사졸릴메탄올을 수득한다. 수율은 80%이다. 에틸 아세테이트 -헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태를 수득한다. mp 98-99 ℃.
참조예 79
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)중 3-(4-메르캅토페닐)프로피온산 (2.0 g) 및 트리에틸아민 (2.23 g)용액에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐 에테닐]옥사졸 (2.20 g)용액을 0 ℃에서 적가하고 이어서 2.5 시간동안 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 물 층을 진한 염산으로 산성으로 만들고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 3-[4-[2-[(E)-2-페닐 에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로피온산 (3.05 g, 84%)의 결정을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 120-121 ℃.
참조예 80
3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로피온산 (365 mg) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물에 진한 황산(한 방울) 을 첨가하고 4 시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물 농축하고 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 에틸 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로피오네이트 (310 mg, 80%)를 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 77-78 ℃.
참조예 81
테트라히드로푸란 (10 ml)중 에틸 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로피오네이트 (205 mg)용액에 리튬 알루미늄 히드리드를 0 ℃ 에서 첨가하고 이어서 1 시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 물 및 1N-염산을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 3-(4-[2-[(E)-2-페닐 에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로판올 (135 mg, 77%)의 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트 -헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 91-92 ℃.
참조예 82
테트라히드로푸란 (300 ml)중 에틸 3-벤질옥시신나메이트용액을 테트라히드로푸란 (300 ml)중 리튬 알루미늄 히드리드 현탁액에 0 ℃ 에서 적가하고 이어서 2 시간동안 교반한다. 반응혼합물에 조심스럽게 물을 붓고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 1N-염산 및 물로 세정하여 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:4, v/v)으로 용출된 분획으로부터 3-(3-벤질옥시페닐)프로판올 (52.7 g, 62%) 을 수득한다. 유성 물질.
NMR(δ ppm, CDCl3): 1.8-1.95(2H,m), 2.68(2H,t,J=6.8Hz), 3.65 (2H, t, J=6.6Hz), 5.05(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m).
참조예 83
테트라하이드로푸란 (150 ml)중 4-(3-벤질옥시페닐) 부티르산 (22.0 g) 용액을 테트라히드로푸란 (150 ml)중 리튬 알루미늄 히드리드 (6.18 g)의 현탁액에 0 ℃ 에서 적가하고 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 H20로 급냉하여 1N-염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 1N-염산, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 건조하여 (MgSO4), 감압하에 농축하여 4-(3-벤질옥시페닐)부탄올 (20.5 g, 99%)을 제조한다. 유성 물질.
NMR (δ ppm, CDCl3) : 1.5-1. 8 (4H,m), 2.62(2H,t,J=7.4Hz), 3.64 (2H, t, J=6.4Hz), 5.05(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.45(6H,m).
참조예 84
메탄술포닐 클로리드 (320 mg)를 테트라히드로푸란 (30 ml)중 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로판올 (500 mg) 및 트리에틸아민 (280 mg)용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 4 시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 물울 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐] 프로필 메탄술포네이트 (540 mg, 90%)를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태를 수득한다. mp 97-98 ℃.
참조예 85
메탄술포닐 클로리드 (17.9 g)를 에틸 아세테이트 (500 ml)중 4-(4-벤질옥시페닐)부탄올 (20.0 g) 및 트리에틸 아민 (15.8 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 이어서, 5 시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 감압하에 농축하여 4-(4-벤질옥시페닐)부틸 메탄술포네이트 (26.0g, 정량적)를 수득한다. 유성 물질.
NMR(δppm,CDCl3): 1.6-1.85(4H,m), 2.60(2H,t,J=7Hz), 2.97(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.04(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.3-7.45(5H,m).
참조예 86
실질적으로 참조예 85 에서와 동일한 방식으로, 3-(3-벤질옥시페닐)프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-(3-벤질옥시페닐)프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 정량적이다 유성 물질.
NMR(δppm,CDCl3): 2.0-2-15(2H,m), 2.73(2H,t,J=7.6Hz), 2.98(3H,S), 4.22(2H,t,J=6.2Hz), 5.06(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.15-7.5(6H,m).
참조예 87
실질적으로 참조예 85 에서와 동일한 방식으로, 4-(3-벤질옥시페닐)부탄올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 4-(3-벤질옥시페닐)부틸 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 정량적이다. 유성 물질.
NMR(δppm,CDCl3) : 1. 7-1. 8(4H,m) , 2. 64(2H,t,J=7Hz) , 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6Hz), 5.06(2H,s), 6.75-6.85(3H,m), 7.21(lH,dd,J=9.2,7.2Hz), 7.3-7.5(5H,m).
참조예 88
4-(4-벤질옥시페닐)부틸 메탄술포네이트(25.0 g), 이미다졸 (11.2 g), 탄산 칼륨 (15.5 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml)의 혼합물을 16 시간동안 80 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 메탄올 (20:1, v/v)로 용출된 분획으로부터, 1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸]이미다졸 (14.0 g, 61%) 을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 97-98 ℃.
참조예 89
실질적으로 참조예 88 에서와 동일한 방식으로, 3-(-3-벤질옥시페닐)프로필메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 44%이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 82-83 ℃.
참조예 90
실질적으로 참조예 88 에서와 동일한 방식으로, 4-(3-벤질옥시페닐)부틸 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 I-[4-(3-벤질옥시페닐)부틸)이미다졸을 수득한다. 수율은 61%이다. 유성 물질.
NMR(δppm,CDCl3): 1.5-1.8(4H,m), 2-58(2H,t,J=7.2Hz), 3.88(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,s), 6.7-6.85(4H,m), 7.04(lH,s), 7.15-7.5(7H,m).
참조예 91
1-[4-(4-벤질옥시페닐)부틸] 이미다졸 (13.0 g), 팔라듐-카본 (5%, 10.0 g) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 1기압하에 촉매 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축하여 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸 (8.58 g, 94%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 124-125 ℃.
참조예 92
실질적으로 참조예 91 에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-벤질옥시페닐)프로필]이미다졸을 촉매 수소화하여 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 90%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 110-111 ℃.
참조예 93
실질적으로 참조예 91 에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(3-벤질옥시페닐)부틸]이미다졸을 촉매 수소화하여 1-[4-(3-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 수득한다. 수율은 80%이다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 133-134 ℃.
참조예 94
5-아미노-2-메톡시피리딘 (5.00 g), 47% 하이드로브롬산 (8.75 g) 및 아세톤 (50 ml)의 혼합물에 물(5 ml) 중 질산나트륨 (3.06 g)의 용액을 5-10℃에서 적가한다. 30 분간 교반 후, 메틸 아크릴레이트(20.8 g)를 첨가하고, 여기에 산화구리 (50 mg)를 격렬한 교반하에 15℃에서 첨가한다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응혼합물 농축시키고, 진한 수성 암모니아를 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:9, v/v)으로 용출된 분획으로부터 메틸 2-브로모-3-(2-메톡시-5-피리딜)프로피오네이트 (6.40 g, 58%) 을 수득한다. 유성 물질.
NMR(δ ppm, CDCl3): 3.18(lH,dd,J=14.6,7.6Hz), 3.42(lH,dd,J=14.6,7.6Hz), 3.75(3H,s), 3.92(3H,s), 4.33(lH,t,J=7.6Hz), 6.70(lH,d,J=8.6Hz), 7.44(lH,dd, J=8.6,2.4Hz), 8.02(lH,d,J=2.4Hz).
유성 물질(6.30g)을 메탄올 (150 ml)중에 용해시키고, 팔라듐-카본 (5%, 4.0 g)상에서 촉매 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축한다. 잔류물에 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하여 메틸 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로피오네이트 (3.68 g, 82%)를 수득한다. 유성 물질.
NMR(δ ppm, CDCl3): 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 2.88(2H,t,7.6Hz), 3.67(3H,s), 3.91(3H,s), 6.68(lH,d,J=8.4Hz), 7.42(lH,dd,J=8.4,2.4Hz), 8.00(lH,d,J=2.4Hz).
참조예 95
실질적으로 참조예 82 에서와 동일한 방식으로, 메틸 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로피오네이트를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원하여 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로판올을 수득한다. 수율은 정량적이다. 유성 물질
NMR(δ ppm, CDCl3): 1,8-2.0(2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.6-3.75(2H,m), 3.91(3H,s), 6.69(lH,d,J=8.4Hz), 7.43(lH,dd,J=8.4,2.6HZ), 7.99(lH,d,J=2.6Hz).
참조예 96
실질적으로 참조예 85 에서와 동일한 방식으로, 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 정량적이다. 유성 물질.
NMR(δ ppm, CDCl3): 1,95-2.1(2H,m) 2.68(2H,t,J=7.4Hz), 3.01(3H,s), 3.91(3H,s), 4.23(2H,t,J=7.4Hz), 6.70(lH,d,J=7.8Hz), 7.41(lH,dd,J=7.8,1.2Hz), 7.98(lH,d,J=1.2Hz).
참조예 97
실질적으로 참조예 88 에서와 동일한 방식으로, 3-(2-메톡시-5-피리딜)프로필 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 5-[3-(I-이미다졸릴)프로필]-2-메톡시피리딘을 수득한다. 수율은 94%이다. 유성 물질
NMR(δppm, CDCl3) : 2.0-2.2(2H,m) , 2.54(2H,t,J=7.5Hz) , 3.9-4.0(5H,m), 6.70(lH,d,J=8.4Hz), 6.92(lH,s), 7.08(lH,s), 7.3-7.4(lH,m), 7.47(lH,s), 7.96(lH,s).
참조예 98
5-[3-(l-이미다졸릴)프로필]-2-메톡시피리딘(2.10 g), 포스포러스 옥시클로리드 (7.44 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (14.6 g)의 혼합물을 100 ℃에서 10 시간동안 교반한다. 반응혼합물에 포화 나트륨 아세테이트 수용액 및 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 - 메탄올(20:1, v/v)로 용출된 분획으로부터, 2-클로로-5-[3-(l-이미다졸릴)프로필]피리딘 (1.28 g, 60%) 을 수득한다. 유성 물질.
NMR(δppm, CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.9Hz), 3.99(2H,t,J=7Hz), 6.91(lH,S), 7.09(lH,s), 7.25-7.3(lH,m), 7.4-7.5(2H,m), 8.21(lH,d,J=2.4Hz).
참조예 99
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 3-푸란카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(3-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 44%이다. 디에틸 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘형태를 수득한다. mp 70 - 710 ℃.
참조예 100
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 2-티오펜아세트아미드를 1,3-디클로로아세톤와 반응시켜 4-클로로메틸-2-(2-티에닐메틸)옥사졸을 수득한다. 수율은 27%이다. 유성 물질
NMR(δ ppm, CDCl3) : 4.32 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.95-7.0(2H,m), 7.15 - 7.25 (lH, m), 7.58 (lH, s).
참조예 101
실질적으로 참조예 77 에서와 동일한 방식으로, 에틸 2-(l-피롤릴)-4-티아졸카르복실레이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원하여 2-(l-피롤릴)-4-티아졸릴메탄올을 수득한다. 수율은 69%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 111-113 ℃.
참조예 102
실질적으로 참조예 77 에서와 동일한 방식으로, 에틸 2-(3-피리딜)-4-티아졸카르복실레이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원하여 2-(3-피리딜)-4-티아졸릴메탄올을 수득한다. 수율은 16%이다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 121-122 ℃.
참조예 103
실질적으로 참조예 47 에서와 동일한 방식으로, 5-시아노-2-티오펜카르복스아미드를 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 4-클로로메틸-2-(5-시아노-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 22%이다.
에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 146-147 ℃.
참조예 104
2-티오펜카르복스아미드 (15.2 g) 및 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (19.6 g)의 혼합물을 130 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 물, 에틸 아세테이트 및 탄산 칼륨을 반응혼합물에 첨가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축시킨다 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 디에틸 에테르 - 헥산 (1:9, v/v) 에틸로 용출된 분획으로부터 2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴아세테이트 (1.48 g, 5%) 을 수득한다. 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 56-57℃.
참조예 105
나트륨 히드리드 (오일중 60%, 1.20 g)를 교반하고 있는 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml)중 디에틸 말로네이트 (6.01 g)용액에 실온에서 첨가한다. 30분간 교반 후, N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)중 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (5.0 g)용액을 혼합물에 적가하고, 이어서 교반을 5 시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 잔류물을 아세트산 (100 ml) 및 6N HCl (40 ml)에 용해시킨다. 5 시간동안 환류 후, 반응혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고 디에틸 에테르로 추출한다. 수성층을 분리하고, 진한 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소금물로 세정하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 에탄올 (200ml) 및 진한H2SO4(0.5 ml)를 잔류물에 첨가하고, 이어서 수득물을 9 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 에틸 아세테이트층을 포화된 중탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고 건조하고 (MgSO4) 농축하여 오일을 수득하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:9, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 3-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴)프로피오네이트 (1.81 g, 29%)를 수득한다. 헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 42 - 430 ℃.
참조예 106
실질적으로 참조예 72 에서와 동일한 방식으로. 에틸 2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴아세테이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 2-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴]에탄올을 오일로서 수득한다. 수율은 73%이다.
NMR(δppm,CDCl3):2.82(2H,td,J=6,lHz),3.94(2H,t,J=6Hz),7.11(lH,dd,J=5,3.6Hz), 7.42(lH,dd,J=5,1.2Hz), 7.46(lH,t,J=lHz), 7.65(lH,dd,J=3.6,1.2Hz).
참조예 107
실질적으로 참조예 72 에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴]프로피오네이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 3-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴]프로판올을 오일로서 수득한다. 수율은 97%이다.
NMR(δppm,CDCl3): 1.8-2.2(2H,m), 2.70(2H,t,J=7Hz), 3.75(2H,td,J=6,lHz), 7.05-7.15(lH,m), 7.35-7.45(2H,m), 7.6-7.7(lH,m).
참조예 108
2-브로모아세틸티오펜 (4.10 g), 에틸 티오옥사메이트 (2.93 g) 및 에탄올 (40 ml)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축하여 오일을 수득하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:5, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 4-(2-티에닐)-2-티아졸카르복실레이트를 수득한다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 담황색 프리즘형태를 수득하였다 (1.37 g, 29%). mp 50-52 ℃.
참조예 109
2-브로모아세틸티오펜 (10.3 g)를 교반중인 클로로포름 (60 ml)중 헥사메틸렌테트라아민(7.71 g) 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 침전된 2-티오펜카르보닐메틸헥사미니움 브로마이드(15.9 g, 92%)를 여과에 의해 수집한다. 결정(10.4 g)을 에탄올 (100 ml) 및 진한 HCl (24 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 50 ℃에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 불용성의 결정을 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축시켜 결정을 수득하고, 이것을 여과에 의해 수집한다. 결정(1.80 g)을 에틸 클로로글리옥실레이트 (1.34 ml) 및 톨루엔 (20 ml)의 혼합물에 첨가하고, 80 ℃에서 6 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고 건조하고 (MgSO4), 농축하여 오일을 수득하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 N-(2-티오펜카르보닐메틸)옥사메이트(1-24 g, 51%)의 결정을 수득한다. 결정(1.11g) 및 디포스포러스 펜타술피드(2.05 g)를 클로로포름 (20 ml) 에 현탁시키고, 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 불용성물질을 여과에 의해 제거한다. 클로로포름층을 분리하고, 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 농축하여 에틸 5-(2-티에닐)-2-티아졸카르복실레이트 (1.07 g, 97%)를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 68 - 69 ℃.
참조예 110
아세트산 (3.78 ml)을 교반중인 2-티오펜카르보티오아마이드 (3.15 g), 에틸 클로로포르밀아세테이트 칼륨 염 (6.23 g) 및 에탄올 (60 ml)의 혼합물에 첨가한다. 4 시간동안 환류한 후, 에틸 클로로포르밀아세테이트 칼륨염 (4.15 g) 및 아세트산 (2.52 ml)을 첨가하고, 이어서 다시 20 시간동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 농축하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 건조하고 (Mg S04), 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)으로 용출된 분획으로부터 에틸 2-(2-티에닐)-5-티아졸카르복실레이트 (3.29 g, 63%)의 결정을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태를 수득한다. mp 61-62 ℃.
참조예 111
테트라히드로푸란(2 ml)중 메탄올 (1.5 ml)을 교반 및 환류중인 에틸 4-(2-티에닐)-2-티아졸카르복실레이트 (1.36 g), 나트륨 보로히드리드 (0.35 g) 및 테트라히드로푸란 (15 ml)의 혼합물에 적가한다. 1 시간동안 환류한 후, 반응혼합물을 물에 붓고, 1N HCl로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축하여 4-(2-티에닐)-2-티아졸릴메탄올 (0.92 g, 82%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 113-114 ℃.
참조예 112
실질적으로 참조예 111 에서와 동일한 방식으로, 에틸 5-(2-티에닐)-2-티아졸카르복실레이트를 나트륨 보로히드리드로 환원하여 5-(2-티에닐)-2-티아졸릴메탄올을 수득한다. 수율은 74%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태를 수득한다. mp 67-68 ℃.
참조예 113
실질적으로 참조예 111 에서와 동일한 방식으로, 에틸 2-(2-티에닐)-5-티아졸카르복실레이트를 나트륨 보로히드리드로 환원하여 2-(2-티에닐)-5-티아졸릴메탄올을 수득한다. 수율은 94%이다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 89-90 ℃.
참조예 114
5-메틸-2-티오펜카르복스아미드 (0.79 g), 1,3-디클로로아세톤(0.63 g), 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물 농축하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 디에틸 에테르-헥산 (1:10, v/v)로 용출된 분획으로부터 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)티아졸(0.60 g, 52%)을 수득한다. 디에틸 에테르 - 헥산로부터 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. mp 89-90 ℃.
참조예 115
2-티오펜카르보닐메틸헥사아미늄 브로마이드(10.4 g), 에탄올 (100 ml) 및 진한 HCl (24 ml)의 혼합물을 50℃에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용성 결정을 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축시켜 결정(5.20 g, 정량)을 수득하고 이를 여과에 의해 수집한다. 결정(3.55 g)을 톨루엔 (20 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 클로로아세틸 클로리드 (1.43 ml) 및 2N 수산화나트륨 (10 ml)을 0 ℃ 에서 혼합물에 적가한다. 실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 결정을 여과에 의해 수집한다. 톨루엔 층을 분리하고, 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축하여 결정을 수득한다. 모아진 결정을 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-(2-티오펜카르보닐메틸)클로로아세트아미드(1.82 g, 42%)를 수득한다. 결정 (1.67 g), 톨루엔 (20ml) 및 포스포러스 옥시클로리드 (1.8 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하여, 탄산 칼륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:3, v/v)로 용출된 분획으로부터 오일인 2-클로로메틸-5-(2-티에닐)옥사졸 (1.40 g, 92%) 을 수득한다.
NMR(δ ppm, CDCl3): 4.65(2H,s), 7.09(lH,dd,J=5,3.8Hz), 7.18(lH,s), 7.3-7.4(2H,m).
참조예 116
에틸 7-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (12.0 g) 및 47% HBr (200 ml) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨다. 침전된 결정(12.63 g)을 모아서 에탄올 (400 ml) 및 진한 H2SO4(2 ml)의 혼합물에 첨가한다. 20 시간동안 환류시킨 후, 반응혼합물 농축시켜 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축하여 에틸 7-히드록시-3-퀴놀린-카르복실레이트 (5.70 g, 51%)를 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. 179-180℃.
참조예 117
나트륨 히드리드 (오일중 60%, 1.07 g)를 교반중인 테트라히드로푸란 (200 ml)중 에틸 7-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트(5.30 g) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(10.47 g)를 혼합물에 첨가하고, 수득물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-퀴놀린-카르복실레이트 (7.65 g, 90%) 을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태를 수득한다. 153-154℃.
참조예 118
에탄올 (30 ml)중 페닐 붕산 (2.48 g)용액을 아르곤 대기하에서 교반중인 에틸 7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-퀴놀린카르복실레이트 (7.40 g), 2N 탄산 나트륨 (28 ml), 리튬 클로리드 (2.70 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.27 g) 및 톨루엔 (120 ml)의 혼합물에 적가한다. 90 ℃에서 14 시간 동안 교반 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)로 용출된 분획으로부터 에틸 7-페닐-3-퀴놀린카르복실레이트 (5.14 g, 87%) 를 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘형태를 수득한다. 118-119 ℃.
참조예 119
실질적으로 참조예 118 에서와 동일한 방식으로, 7-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-퀴놀린카르복실레이트를 2-티에닐붕산과 반응시켜 에틸 7-(2-티에닐)-3-퀴놀린카르복실레이트를 수득한다. 수율은 67%이다. 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘형태를 수득한다. 146-147℃.
참조예 120
실질적으로 참조예 72 에서와 동일한 방식으로, 7-페닐-3-퀴놀린카르복실레이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 7-페닐-3-퀴놀릴메탄올을 수득한다. 수율은 39%이다.
에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 128-129 ℃.
참조예 121
디이소부틸알미늄 히드리드 (톨루엔중 1 M 용액, 7.2 ml)를 테트라히드로푸란 (30 ml)중 7-(2-티에닐)-3-퀴놀린카르복실레이트 (500 mg)의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가한다. 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 7-(2-티에닐)-3-퀴놀릴메탄올 (270 mg, 63 %)를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 143-144 ℃.
참조예 122
실질적으로 참조예 73에서와 동일한 방식으로, 7-페닐-3-퀴놀릴메탄올을 티오닐 클로리드와 반응시켜 3-클로로메틸-7-페닐퀴놀린을 수득한다. 수율은 96 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 105-106 ℃.
참조예 123
실질적으로 참조예 73에서와 동일한 방식으로, 7-(2-티에닐)-3-퀴놀릴메탄올을 티오닐 클로리드와 반응시켜 3-클로로메틸-7-(2-티에닐)퀴놀린을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 잎 형태의 결정을 수득한다. mp 120-121 ℃.
참조예 124
실질적으로 참조예 82에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-벤질옥시-3-메톡시시나메이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로판올을 수득한다. 수율은 56 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 57-58 ℃.
참조예 125
실질적으로 참조예 85에서와 동일한 방식으로, 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 정량적이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 87-88 ℃.
참조예 126
실질적으로 참조예 88에서와 동일한 방식으로, 3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 오일 형태의 1-[3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 57 %이다.
NMR(δ ppm, CDCl3) : 2.0-2.2(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.4Hz), 3.88(3H,s), 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.13(2H,s), 6.6-6.7(3H,m), 6.82(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.5(8H,m).
참조예 127
실질적으로 참조예 91에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)프로필]이미다졸을 촉매 수소화하여 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 83 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. 127-128 ℃.
참조예 128
실질적으로 참조예 82에서와 동일한 방식으로, 에틸 3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로피오네이트를 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 오일 형태의 3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로판올을 수득한다. 수율은 97 %이다.
NMR(δ ppm, CDCl3) : 1.8-1.95 (2H,m), 2.64(2H,t,J=7.6Hz), 3.52(3H,s), 3.66(2H,t,J=6.2Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.25(3H,m).
참조예 129
실질적으로 참조예 85에서와 동일한 방식으로, 3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로판올을 메탄술포닐 클로리드와 반응시켜 오일 형태의 3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트를 수득한다. 수율은 정량적이다.
NMR(δ ppm, CDCl3): 1.95-2.15(2H,m), 2.96(2H,t,J=7.5Hz), 3.00(3H,s), 3.52(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.4Hz), 5.22(2H,s), 6.95-7.15(2H,m), 7.2-7.25(1H,m).
참조예 130
실질적으로 참조예 88에서와 동일한 방식으로, 3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로필 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 오일 형태의 1-[3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로필]이미다졸을 수득한다. 수율은 65 %이다.
NMR(δ ppm, CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(2H,t,J=7.7Hz), 3.52(3H,s), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.22(2H,s), 6.9-7.0(3H,m), 7.05-7.2(3H,m), 7.46(1H,s).
참조예 131
1-[3-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)프로필]이미다졸 (4.50 g), 10 % H2SO4(50 ml) 및 아세톤 (50 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 0 ℃에서 상기 혼합물에 수산화나트륨 (7.0 g)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 1-[3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (3.50 g, 92 %)을 수득한다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 112-113 ℃.
참조예 132
2-시아노티오펜 (10.9 g), 히드록실아민 히드로클로리드 (6.96 g), 및 70 % 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2N HCl로 추출한다. 취합한 수층을 탄산칼륨으로 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 결정을 수득한다 (12.4 g, 87 %). 상기 수득한 결정(7.11 g)을 아세톤 중 탄산칼륨과 혼합한 후, 0 ℃에서 생성 혼합물에 클로로아세틸 클로리드를 적가한다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 물로 처리하여 결정을 수득하고(8.82 g, 81 %), 이를 여과하여 수집한다. 상기 수득한 결정(7.82 g)을 크실렌 (100 ml)에 첨가한 후, 2 시간 동안 물을 분리하면서 환류한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:10, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터 5-클로로메틸-3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸의 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다 (6.23 g, 87 %). mp 58-59 ℃.
작업예 1
테트라히드로푸란 (15 ml)중 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올 (760 mg), 트리부틸 포스핀 (1.01 g) 및 1,2,4-트리아졸 (280 mg)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (700 mg)를 0 ℃에서 적가한다. 혼합물을 환류하에 한시간 동안 가열하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터 수득한 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1,2,4-트리아졸 (540 mg, 70 %) 결정을 수득한다. mp 108-109 ℃.
작업예 2
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부탄올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 71 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 94-95 ℃.
작업예 3
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜탄올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 60 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 103-104 ℃.
작업예 4
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 61 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 59-60 ℃.
작업예 5
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 3-[2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로판올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[3-[2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 54 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 72-73 ℃.
작업예 6
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥산올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥실]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 65 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 90-91 ℃.
작업예 7
실질적으로 작업예 1에서와 동일한 방식으로, 2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]에탄올을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 1-[2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]에틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 75 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 136-137 ℃.
작업예 8
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)중 이미다졸 (70 mg)의 용액에 오일중 수소화 나트륨 (60 %, 50 mg)을 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트 (350 mg)를 첨가한다. 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 생성된 결정성 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (200 mg, 61 %) 결정을 수득한다. mp 127-128 ℃.
작업예 9
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 61 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 103-104 ℃.
작업예 10
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 1,2,3-트리아졸을 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트와 반응시킨다. 추출된 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (2:3, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터 2-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-2H-1,2,3-트리아졸을 수득한다. 수율은 35 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 잎 형태의 결정을 수득한다. mp 90-91 ℃.
작업예 11
작업예 10의 컬럼 크로마토그래피에서, 계속해서 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v.v)으로 용출시킨 분획에서, 1-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1H-1,2,3-트리아졸을 수득한다. 수율은 25 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 125-126 ℃.
작업예 12
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 1,2,3-트리아졸을 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터, 2-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-2H-1,2,3-트리아졸을 수득한다. 수율은 35 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 103-104 ℃.
작업예 13
작업예 12의 컬럼 크로마토그래피에서, 계속해서 용출시킨 분획으로부터 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1H-1,2,3-트리아졸을 수득한다. 수율은 22 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 142-143 ℃.
작업예 14
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 피라졸을 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-[4-3-(1-피라졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 67 %이다. 이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 잎 형태의 결정을 수득한다. mp 94-95 ℃.
작업예 15
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 2-메틸이미다졸을 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[3-(2-메틸-1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 47 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 93-94 ℃.
작업예 16
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 3-[3-메톡시-4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-메톡시페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 60 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 95-96 ℃.
작업예 17
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 5-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]펜틸 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[5-(1-이미다졸릴)펜틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 66 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 101-102 ℃.
작업예 18
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 3-[3-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 63 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 86-87 ℃.
작업예 19
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 3-[2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 유성 생성물로서 4-[2-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 80 %이다.
NMR (δ ppm, CDCl3) : 2.12 (2H,quint,J=7.4Hz), 2.66(2H,t,J=7.4Hz), 3.94(2H,t,J=7.4Hz), 5.04(2H,s), 6.9-7.58(16H,m).
작업예 20
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 이미다졸을 6-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]헥실 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[6-(1-이미다졸릴)헥실]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 66 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 108-109 ℃.
작업예 21
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 벤즈이미다졸을 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트와 반응시켜 1-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]벤즈이미다졸을 수득한다. 수율은 36 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 148-149 ℃
작업예 22
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 2-메틸이미다졸을 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트와 반응시켜 4-[4-[4-(2-메틸-1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 42 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 122-123 ℃.
작업예 23
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 2-페닐이미다졸을 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트와 반응시켜 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-[4-[4-(2-페닐-1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 40 %이다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 85-86 ℃.
작업예 24
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 피롤을 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트와 반응시켜 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-[4-[3-(1-피롤릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 57 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 108-109 ℃.
작업예 25
4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸 메탄술포네이트 (430 mg), 에틸 2-이미다졸카르복실레이트 (155 mg), 탄산칼륨 (305 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 두 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터 수득한 결정성 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 에틸 1-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-2-이미다졸카르복실레이트 (280 mg, 60 %) 결정을 수득한다. mp 96-97 ℃.
작업예 26
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 이미다졸과 반응시켜 4-[4-(1-이미다졸릴메틸)페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 149-150 ℃.
작업예 27
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 2-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]에틸 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 4-[4-[2-(1-이미다졸릴)에틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 38 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 165-166 ℃.
작업예 28
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 벤즈이미다졸과 반응시켜 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]벤즈이미다졸을 수득한다. 수율은 49 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 115-117 ℃.
작업예 29
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 에틸 2-이미다졸카르복실레이트와 반응시켜 에틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-2-이미다졸카르복실레이트를 수득한다. 수율은 68 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 123-124 ℃.
작업예 30
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 디메틸 4,5-이미다졸디카르복실레이트와 반응시켜 디메틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸디카르복실레이트를 수득한다. 수율은 63 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 85-86 ℃.
작업예 31
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 4,5-이미다졸디카르복스아미드와 반응시켜 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸디카르복스아미드를 수득한다. 수율은 44 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 194-195 ℃.
작업예 32
실질적으로 작업예 25에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐)-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 4,5-디페닐이미다졸과 반응시켜 4-[4-[3-(4,5-디페닐-1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 53 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 137-138 ℃.
작업예 33
4-(4-클로로메틸페녹시메틸)-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (500 mg), 1,2,4-트리아졸 (160 mg), 탄산칼륨 (620 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 1-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸 (430 mg, 80 %)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 148-149 ℃.
작업예 34
작업예 33의 컬럼 크로마토그래피에서, 계속해서 용출시킨 분획으로부터, 4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]벤질]-4H-1,2,4-트리아졸 (40 mg, 7.4 %)을 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 209-210 ℃.
작업예 35
실질적으로 작업예 33에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필 메탄술포네이트를 테트라졸과 반응시키고, 반응 혼합물을 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)으로 용출시킨 분획으로부터 2-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-2H-테트라졸을 수득한다. 수율은 41 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 97-98 ℃.
작업예 36
작업예 35의 컬럼 크로마토그래피에서, 계속해서 용출시킨 분획으로부터 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1H-테트라졸을 수득한다. 수율은 23 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 잎 모양의 결정을 수득한다. mp 147-148 ℃.
작업예 37
1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸 (450 mg), 4-클로로메틸-2-(3,4-디히드로-2-나프틸) 옥사졸 (565 mg), 탄산칼륨 (290 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 수득한 결정성 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 1-[4-[4-[2-(3,4-디히드로-2-나프틸)-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1,2,4-트리아졸 결정을 수득한다. 수율은 49 %이다. mp 96-97 ℃.
작업예 38
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸을 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-나프틸)옥사졸과 반응시켜 1-[4-[4-[5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 54 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 134-135 ℃.
작업예 39
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸을 2-(2-벤조프라닐)-4-클로로메틸-5-메틸옥사졸과 반응시켜 1-[4-[4-[2-(2-벤조프라닐)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 43 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 105-107 ℃.
작업예 40
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]-1,2,4-트리아졸을 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로메틸-5-메틸옥사졸과 반응시켜 1-[4-[4-[2-(2-벤조[b]티에닐)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 59 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 131-132 ℃.
작업예 41
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필]-1,2,4-트리아졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸과 반응시켜 1-[3-[3-메톡시-4-(2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-1,2,4-트리아졸을 수득한다. 수율은 62 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 113-114 ℃.
작업예 42
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-페닐옥사졸을 수득한다. 수율은 42 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 111-112 ℃.
작업예 43
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3,4-디히드로-2-나프틸)옥사졸과 반응시켜 2-(3,4-디히드로-2-나프틸)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 42 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 99-100 ℃.
작업예 44
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로메틸-5-메틸옥사졸과 반응시켜 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 38 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 142-143 ℃
작업예 45
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-벤질-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-벤질-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 23 %이다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 61-62 ℃.
작업예 46
실질적으로 작업예 37에서와 동일한 방식으로, 1-(4-히드록시페닐)이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸과 반응시켜 4-[4-(1-이미다졸릴)페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 68 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 160-162 ℃.
작업예 47
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (405 mg) 용액에 수소화 나트륨 (90 mg)을 첨가한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 4-클로로메틸-2-이소프로필 옥사졸 (350 mg)을 첨가한다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (20:10:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터, 유성 생성물로서 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-이소프로필옥사졸 (450 mg, 69 %)을 수득한다.
NMR(δppm,CDCl3):1.36(5H,d,J=6.8Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.0-3.2(1H,m), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.96(2H,s), 6.9-7.0(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.46(1H,s), 7.59(1H,s).
작업예 48
실온에서, N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)중 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (2.02 g) 용액에 수소화 나트륨 (440 mg)을 첨가한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 (3.60 g)을 첨가한다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 수득한 결정성 생성물을 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 2-(4-벤질옥시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (2.88 g, 62 %)을 수득한다. mp 133-134 ℃.
작업예 49
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐) 옥사졸과 반응시켜 2-(4-클로로페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 76 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 116-117 ℃.
작업예 50
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3,5-디메톡시페닐)옥사졸과 반응시켜 2-(3,5-디메톡시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 76 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 59-60 ℃
작업예 51
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3,5-디메틸페닐)옥사졸과 반응시켜 2-(3,5-디메틸페닐)-4-[4-[3-(1-(이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 74 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 110-111 ℃.
작업예 52
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(4-시아노페닐)옥사졸과 반응시켜 2-(4-시아노페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 72 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 98-99 ℃.
작업예 53
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(3-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(3-벤질옥시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 65 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 112-113 ℃.
작업예 54
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-시클로헥실옥사졸과 반응시켜 2-시클로헥실-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 38 %이다. 에테르-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 46-47 ℃.
작업예 55
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-5-메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필)페녹시메틸]-5-메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 66 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 94-95 ℃.
작업예 56
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]티아졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐-에테닐]티아졸을 수득한다. 수율은 58 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 129-130 ℃.
작업예 57
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-2-이소프로필-벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-이소프로필-벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 59 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 76-77 ℃.
작업예 58
에틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-2-이미다졸카르복실레이트 (300 mg), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.32 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.32 ml) 및 이어서 물을 첨가한다. 생성되는 결정성 침전을 여과하여 수집하고 에테르로 세척한다. 테트라히드로푸란으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]-페닐]프로필]-2-이미다졸카르복실산 (176 mg, 63 %) 결정을 수득한다. mp 116 ℃ (분해).
작업예 59
실질적으로 작업예 58에서와 동일한 방식으로, 디메틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸 디카르복실레이트를 가수분해하여 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸디카르복실산을 수득한다. 수율은 26 %이다. 아세톤-메탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 216 ℃ (분해).
작업예 60
에테르 (5 ml)중 리튬 알루미늄 히드리드 (25 mg)의 현탁액에 빙냉하에 에테르 (5 mg) -테트라히드로푸란 (10 ml)중 에틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-2-이미다졸카르복실레이트 (300 mg) 용액을 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 4N 수산화나트륨 (0.025 ml) 수용액을 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 결정성 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴-메톡시]페닐]프로필]-2-이미다졸메탄올 (160 mg, 58 %) 결정을 수득한다. mp 143-144 ℃.
작업예 61
실질적으로 작업예 60에서와 동일한 방식으로, 디메틸 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸 디카르복실레이트를 환원시켜 1-[3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]프로필]-4,5-이미다졸디메탄올을 수득한다. 수율은 9 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 146-148 ℃.
작업예 62
에탄올 (100 ml)중 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (300 mg)의 용액에 습식 팔라듐-카본 (5 %, 300 mg)를 첨가한다. 혼합물을 실온, 대기압하에 촉매 수소화 한 후, 촉매를 여과하여 제거한다. 여과액을 농축시켜 결정성 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-페닐에틸)옥사졸 (170 mg, 57 %) 결정을 수득한다. mp 67-68 ℃.
작업예 63
실질적으로 작업예 62에서와 동일한 방식으로, 2-(4-벤질옥시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 촉매 수소화시켜 2-(4-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 60 %이다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 182-183 ℃.
작업예 64
실질적으로 작업예 62에서와 동일한 방식으로, 2-(3-벤질옥시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 촉매 수소화시켜 2-(3-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 42 %이다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 164-165 ℃.
작업예 65
2-(4-시아노페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (700 mg), 소듐 아지드 (585 mg), 암모늄 클로리드 (480 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 130 내지 135 ℃의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산으로 중화한다. 생성되는 결정성 침전을 여과하여 수집하고, 여과액을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축하여 결정성 생성물을 수득한다. 수득한 두 결정성 생성물을 취합하고 메탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 5-[4-[4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-옥사졸릴]페닐]-1H-테트라졸 (250 mg, 33 %) 결정을 수득한다. mp 273-275 ℃ (분해).
작업예 66
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-나프틸)-옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-페녹시메틸]-2-(2-나프틸)옥사졸을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 131-132 ℃.
작업예 67
실질적으로 작업예 48에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(2-벤조[b]티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 68 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 149-150 ℃
작업예 68
실질적으로 작업예 47에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 에틸 4-클로로메틸-2-옥사졸프로피오네이트와 반응시켜 유성 생성물로서 에틸 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필] 페녹시메틸]-2-옥사졸 프로피오네이트를 수득한다. 수율은 70 %이다.
NMR(δppm, CDCl3): 1.25(3H,t,J=7Hz), 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 2.82(2H,t,J=7Hz), 3.11(2H,t,J=7Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.16(2H,q,J=7Hz), 4.94(2H,s), 6.85-6.95(3H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.46(1H,s), 7.59(1H,s)
작업예 69
실질적으로 작업예 47에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2,2-디페닐에테닐)옥사졸과 반응시켜 유성 제품으로서 2-(2,2-디페닐에테닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 88 %이다.
NMR(δppm,CDCl3) : 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.5Hz), 3.92(2H,t,J=7Hz), 4.95(2H,s), 6.85-7.0(4H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.2-7.5(10H,m)
작업예 70
실질적으로 작업예 60에서와 동일한 방식으로, 에틸 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-옥사졸프로피오네이트를 환원시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-옥사졸프로판올을 수득한다. 수율은 80 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 63-64 ℃
작업예 71
실질적으로 작업예 62에서와 동일한 방식으로, 2-(2,2-디페닐에테닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 촉매 수소화시켜 2-(2,2-디페닐에틸)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 82 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 79-80 ℃.
작업예 72
수소화나트륨 (90 mg)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (405 mg) 용액에 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반한다. 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸 (480 mg)을 첨가하고, 생성물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토 그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸 (650 mg, 89 %)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 84-85 ℃.
작업예 73
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(1-프로페닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(1-프로페닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 31 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 61-62 ℃.
작업예 74
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-시클로헥실에테닐]옥사졸과 반응시켜 2-[(E)-2-시클로헥실에테닐]-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 67 %이다. 이소프로필에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 62-63 ℃.
작업예 75
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(4-벤조일페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤조일페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 112-113 ℃.
작업예 76
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(2-벤조푸라닐)-4-클로로메틸 옥사졸과 반응시켜 2-(2-벤조푸라닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 85 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 122-123 ℃.
작업예 77
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(9-플루오레논-2-일)옥사졸과 반응시켜 2-(9-플루오레논-2-일)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 86 %이다. 에탄올로 재결정하여 황색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 153-154 ℃.
작업예 78
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(9-플루오레닐리덴)메틸옥사졸과 반응시켜 2-(9-플루오레닐리덴메틸)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 84 %이다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 116-117 ℃.
작업예 79
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-클로로메틸-5-페닐벤즈옥사졸과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-페닐벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 판상의 결정을 수득한다. mp 123-124 ℃.
작업예 80
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 5-클로로메틸-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 81 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 130-131 ℃.
작업예 81
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 유성 물질로서 4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 78 %이다.
NMR(δppm, CDCl3) : 2.0-2.2(2H,m), 2.60(2H,t,J=7.4Hz) 3.92(2H,t,J=7Hz), 5.04(2H,d,J=0.8Hz), 6.75-6.9(4H,m), 7.05-7.3(3H,m), 7.4-7.5(2H,m), 7.65-7.7(2H,m).
상기 유성 물질을 메탄올 (1 ml)에 녹이고 4N-염산-에틸 아세테이트를 첨가한 후, 10 분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르로 결정화한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 112-113 ℃.
작업예 82
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 유성 물질로서 4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 71 %이다.
NMR(δppm,CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.54(3H,d,J=0.8Hz) 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 3.93(2H,t,J=7Hz), 5.03(2H,d,J=0.7Hz), 6.75-6.95(5H,m), 7.07(1H,br s), 7.15-7.25(1H,m), 7.45-7.65(2H,m), 7.63(1H,t,J=0.7Hz).
작업예 83
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(4-벤조일페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤조일페닐)-4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 85 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 97-98 ℃.
작업예 84
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-(3-히드록시페닐)프로필)이미다졸을 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤질옥시페닐)-4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 81 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 144-145 ℃.
작업예 85
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(3-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸과 반응시켜 4-[3-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 75-76 ℃.
작업예 86
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(3-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤질옥시페닐)-4-[3-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 87-88 ℃.
작업예 87
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-페닐옥사졸을 수득한다. 수율은 89 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 113-114 ℃.
작업예 88
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐옥사졸과 반응시켜 4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-페닐옥사졸을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 62-63 ℃.
작업예 89
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 76 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 86-87 ℃.
작업예 90
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(3-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 5-클로로메틸-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[3-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 97-98 ℃.
작업예 91
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐티아졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-페닐티아졸을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 110-111 ℃.
작업예 92
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐티아졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-페닐티아졸을 수득한다. 수율은 91 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 93-94 ℃.
작업예 93
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-페닐티아졸과 반응시켜 4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-페닐티아졸을 수득한다. 수율은 81 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 63-64 ℃.
작업예 94
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)티아졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 79 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 76-77 ℃.
작업예 95
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(3-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 72-73 ℃.
작업예 96
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(3-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 87 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 88-89 ℃.
작업예 97
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-에틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-(5-에틸-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 55 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 57-58 ℃.
작업예 98
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(4,5,6,7-테트라히드로-2-벤조티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(4,5,6,7-테트라히드로-2-벤조티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 83-84 ℃.
작업예 99
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 92-93 ℃.
작업예 100
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 93 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 85-86 ℃.
작업예 101
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 84 %이다. 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 102-103 ℃.
작업예 102
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 81 %이다. 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 85-86 ℃.
작업예 103
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-푸릴)-5-메틸옥사졸과 반응시켜 2-(2-푸릴)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-메틸옥사졸을 수득한다. 수율은 79 %이다. 아세톤-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 89-90 ℃.
작업예 104
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-(2-티에닐)에테닐]옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-(2-티에닐)에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 92 %이다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 131-132 ℃.
작업예 105
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-[(E)-2-(2-푸릴)에테닐]옥사졸과 반응시켜 2-[(E)-2-(2-푸릴)에테닐]-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 122-123 ℃.
작업예 106
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(5-클로로-2-푸릴)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(5-클로로-2-푸릴)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 86 %이다. 에틸 아세테이트 -이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 88-89 ℃.
작업예 107
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-(5-브로모-2-푸릴)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(5-브로모-2-푸릴)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 87 %이다. 에틸 아세테이트 -이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 115-116 ℃.
작업예 108
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 94 %이다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 109-110 ℃.
작업예 109
1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (465 mg), 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸 (600 mg), 탄산칼륨 (315 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터, 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸 (490 mg, 56 %)의 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 83-84 ℃.
작업예 110
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-클로로-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-(5-클로로-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 68 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 77-78 ℃.
작업예 111
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(3-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 65 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 102-103 ℃.
작업예 112
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-푸릴)옥사졸과 반응시켜 2-(2-푸릴)-4-(4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 31 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 92-93 ℃.
작업예 113
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-클로로메틸벤즈옥사졸과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 28 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 연한 갈색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 81-82 ℃.
작업예 114
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 53 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 130-131 ℃.
작업예 115
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-(4-클로로메틸-2-옥사졸릴)-2-페닐벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-옥사졸릴]-2-페닐벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 53 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 166-167 ℃.
작업예 116
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-페닐-2-벤조티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-페닐-2-벤조티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 67 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 168-169 ℃.
작업예 117
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-2-페닐벤즈옥사졸과 반응시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-페닐벤즈옥사졸을 수득한다. 수율은 67 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 137-138 ℃.
작업예 118
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-벤질옥시-5-클로로메틸피리딘과 반응시켜 2-벤질옥시-5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]피리딘을 수득한다. 수율은 65 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 84-85 ℃.
작업예 119
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 3-클로로메틸-7-페닐퀴놀린과 반응시켜 3-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-7-페닐퀴놀린을 수득한다. 수율은 59 %이다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 135-136 ℃.
작업예 120
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 6-브로모-2-클로로메틸이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시켜 6-브로모-2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 수율은 57 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 103-104 ℃.
작업예 121
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 61 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 106-107 ℃.
작업예 122
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 65 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 82-83 ℃.
작업예 123
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 2-(4-벤조일페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤조일페닐)-4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 64 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 91-92 ℃.
작업예 124
실질적으로 작업예 109에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 2-(4-벤질옥시페닐)-4-클로로메틸옥사졸과 반응시켜 2-(4-벤질옥시페닐)-4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 54 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 118-120 ℃.
작업예 125
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)중 2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메탄올 (3.02 g)의 용액에 수소화 나트륨 (유성, 60 %, 660 mg)을 첨가하고, 90 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중 2-클로로-5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]피리딘 (1.10 g)의 용액을 첨가한다. 생성물을 90 ℃에서 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 (10:1:0.5, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]피리딘 (900 mg, 47 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 연한 갈색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 120-121 ℃.
작업예 126
실질적으로 작업예 125에서와 동일한 방식으로, 2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메탄올을 2-클로로-5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]피리딘과 반응시켜 5-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴메톡시]피리딘을 수득한다. 수율은 67 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 갈색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 86-87 ℃.
작업예 127
실질적으로 작업예 8에서와 동일한 방식으로, 3-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메틸티오]페닐]프로필 메탄술포네이트를 이미다졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페닐티오메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 74-75 ℃.
작업예 128
실질적으로 작업예 62에서와 동일한 방식으로, 2-(9-플루오레닐리덴메틸)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 촉매 수소화시켜 2-(9-플루오레닐메틸)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 72 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 145-146 ℃.
작업예 129
디클로로메탄 (10 ml)중 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페닐티오메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (500 mg)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (260 mg)을 0 ℃에서 첨가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터, 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페닐술포닐메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (380 mg, 73 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 116-117 ℃.
작업예 130
실질적으로 작업예 129에서와 동일한 방식으로, 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페닐티오메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 (500 mg)을 m-클로로퍼벤조산 (540 mg)으로 산화시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페닐술포닐메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 72 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 140-141 ℃.
작업예 131
2-(4-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (300 mg), 2-클로로메틸피리딘·염산 (260 mg), 탄산칼륨 (330 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 110 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트-헥산을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]옥사졸 (95 mg, 26 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색의 물질을 수득한다. mp 119-120 ℃.
작업예 132
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중 2-(4-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (250 mg)의 용액에 수소화 나트륨 (유성, 60 %, 30 mg)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 클로로디페닐메탄 (270 mg)을 첨가하고 80 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 1N-수산화나트륨 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 2-(4-디페닐메톡시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (155 mg, 43 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 106-107 ℃.
작업예 133
실질적으로 작업예 131에서와 동일한 방식으로, 2-(4-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 4-클로로벤질클로리드와 반응시켜 2-[4-(4-클로로벤질옥시)페닐]-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 30 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 151-152 ℃.
작업예 134
실질적으로 작업예 131에서와 동일한 방식으로, 2-(4-히드록시페닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 피페로닐클로리드와 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[4-(3,4-메틸렌디옥시페닐메톡시)페닐]옥사졸을 수득한다. 수율은 43 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 124-125 ℃.
작업예 135
아르곤 기류하에 실온에서 2-(5-클로로-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸] (600 mg), 2N-탄산나트륨 (2.4 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (105 mg) 및 톨루엔 (12 ml)의 혼합물에 에탄올 (3 ml)중 페닐 보론산 (245 mg) 수용액을 적가하고, 90 ℃에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 2N-수산화나트륨 및 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 클로로포름-메탄올 (50:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터, 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-페닐-2-티에닐)옥사졸 (430 mg, 54 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 128-129 ℃.
작업예 136
실질적으로 작업예 135에서와 동일한 방식으로, 6-브로모-2-[4-(3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]이미다조[1,2-a]피리딘을 페닐보론산과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 수율은 78 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 106-107 ℃.
작업예 137
실질적으로 작업예 135에서와 동일한 방식으로, 2-(5-브로모-2-푸릴)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 페닐보론산과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-페닐-2-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 92 %이다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 130-131 ℃.
작업예 138
2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 (700 mg), 아연 분말 (200 mg), 아세트산 (5 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열한다. 잔류물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축하여 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(4-메틸-2-티에닐)옥사졸 (470 mg, 81 %) 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 177-178 ℃.
작업예 139
실질적으로 작업예 138에서와 동일한 방식으로, 2-(5-브로모-4-메틸-2-티에닐)-4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]옥사졸을 아연 분말로 환원시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(4-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 89 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 77-78 ℃.
작업예 140
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3-클로로-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-(3-클로로-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 69-70 ℃.
작업예 141
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(4-클로로-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-(4-클로로-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 80 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 69-70 ℃.
작업예 142
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필 이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메톡시-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메톡시-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 74 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 96-97 ℃.
작업예 143
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(3-푸릴)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(3-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 93 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 85-87 ℃.
작업예 144
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-푸릴)옥사졸을 수득한다. 수율은 99 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 91-92 ℃.
작업예 145
수소화 나트륨 (유성, 60 %, 120 mg)을 0 ℃에서 에탄올 (15 ml)에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (506 mg)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 더 교반한다. 4-클로로메틸-2-(2-티에닐메틸)옥사졸 (580 mg)을 첨가하고 4 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 2N-수산화나트륨 및 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (95:5, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐메틸)옥사졸을 수득한다. 수율은 93 %이다. 유성 물질
NMR(δppm,CDCl3): 2.0-2.2(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.4Hz) 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 4.33(2H,s), 4.96(2H,s), 6.85-7.0(5H,m), 7.0-7.1(3H,m), 7.15-7.25(1H,m), 7.45(1H,s), 7.61(1H,s).
작업예 146
2-(1-피롤릴)-4-티아졸릴메탄올 (0.45 g), 트리에틸아민 (0.42 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)의 혼합물에, 0 ℃에서 메탄술포닐 클로리드 (0.23 ml)를 적가하고 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 녹이고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (420 mg)의 용액에 수소화 나트륨 (유성, 60 %, 92 mg)을 첨가하여 제조한 용액에 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2N-수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (95:5, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(1-피롤릴)티아졸 (530 mg, 70 %) 결정을 수득한다. mp 93-94 ℃.
작업예 147
실질적으로 작업예 146에서와 동일한 방식으로, 2-(3-피리딜)-4-티아졸릴메탄올을 메실화한 후, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(3-피리딜)티아졸을 수득한다. 수율은 35 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 67-68 ℃.
작업예 148
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-시아노-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-(5-시아노-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸을 수득한다. 수율은 70 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 73-74 ℃.
작업예 149
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-메톡시페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 80 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 94-95 ℃.
작업예 150
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]-2-메톡시페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 72 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 92-93 ℃.
작업예 151
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[2-클로로-4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 77 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 93-94 ℃.
작업예 152
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 4-[2-클로로-4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 83 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 95-96 ℃.
작업예 153
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(2-티에닐)티아졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 82 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 108-109 ℃.
작업예 154
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 3-클로로메틸-7-(2-티에닐)퀴놀린와 반응시켜 3-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-7-(2-티에닐)퀴놀린을 수득한다. 수율은 82 %이다. 에탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 157-158 ℃.
작업예 155
디에틸 아조디카르복실레이트 (1.20 g)를 2-(2-티에닐-4-옥사졸릴)에탄올 (700 mg), 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (670 mg), 트리페닐포스핀 (1.73 g), 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 교반된 혼합물에 실온에서 적가한다. 3 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-메탄올 (100:1, v/v)로 용출시킨 분획으로부터 4-[2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시]에틸]-2-(2-티에닐)옥사졸 (690 mg, 55 %)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 77-78 ℃.
작업예 156
실질적으로 작업예 146에서와 동일한 방식으로, 3-[2-(2-티에닐)-4-옥사졸릴]프로판올을 메실화한 후, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸과 반응시켜 4-[3-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시]프로필]-2-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 72 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 99-100 ℃.
작업예 157
실질적으로 작업예 146에서와 동일한 방식으로, 4-(2-티에닐)-2-티아졸릴메탄올을 메실화한 후, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-4-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 84 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 123-124 ℃.
작업예 158
실질적으로 작업예 146에서와 동일한 방식으로, 5-(2-티에닐)-2-티아졸릴메탄올을 메실화 한 후, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-(2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 66 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 오렌지색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 82-84 ℃.
작업예 159
2-(2-티에닐)-5-티아졸릴메탄올 (395 mg)을 0 ℃에서 티오닐 클로리드 (3 ml)에 용해시킨다. 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후 농축시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고 오일중 60 % 수소화 나트륨 (76 mg), 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸 (344 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)으로 제조한 교반된 용액에 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 2N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 농축시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)티아졸 (567 mg, 87 %)을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 112-113 ℃.
작업예 160
실질적으로 작업예 159에서와 동일한 방식으로, 2-(2-티에닐)-5-티아졸릴메탄올을 염소화한 후, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸과 반응시켜 5-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 86 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 128-129 ℃.
작업예 161
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)티아졸과 반응시켜 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 88 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 78-79 ℃.
작업예 162
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 4-클로로메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)티아졸과 반응시켜 4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)티아졸을 수득한다. 수율은 74 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 81-82 ℃.
작업예 163
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 2-클로로메틸-5-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-5-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 90 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 75-76 ℃.
작업예 164
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 2-클로로메틸-5-(2-티에닐)옥사졸과 반응시켜 2-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-5-(2-티에닐)옥사졸을 수득한다. 수율은 98 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 136-138 ℃.
작업예 165
메탄올 (10 ml)-테트라히드로푸란 (4 ml)중 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-(2-티에닐)에테닐]옥사졸 (200 mg) 용액을 4 atm에서 습식 팔라듐-카본 (10 %, 70 mg)상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 농축한다. 수소화를 3 번 반복하여 4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[2-(2-티에닐)에틸]옥사졸을 수득한다. 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정하여 무색 프리즘형태의 결정을 수득한다 (155 mg, 79 %). mp 68-70 ℃.
작업예 166
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸과 반응시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다. 수율은 51 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침봉 형태의 결정을 수득한다. mp 124-125 ℃.
작업예 167
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[3-(4-히드록시페닐)프로필]이미다졸을 5-클로로메틸-3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸과 반응시켜 5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다. 수율은 41 %이다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 담황색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 118-119 ℃.
작업예 168
실질적으로 작업예 72에서와 동일한 방식으로, 1-[4-(4-히드록시페닐)부틸]이미다졸을 5-클로로메틸-3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸과 반응시켜 5-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸을 수득한다. 수율은 29 %이다. 에틸 아세테이트-메탄올로 재결정하여 무색 프리즘 형태의 결정을 수득한다. mp 94-95 ℃.
본 발명은 신규의 활성 메카니즘에 기초하여, 해로운 부작용이 적고, 탁월한 티로신 키나제 억제 활성을 갖는 화합물 및 항암제를 제공한다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 염은 티로신 키나제 억제 활성을 가지며, 포유류의 티로신 키나제 관련 질병의 예방 혹은 치료에 이용될 수 있다. 상기 티로신 키나제 관련 질병은 비정상적인 티로신 키나제 활성에 기인한 세포 증식을 자극하는 질병을 포함한다. 다시말해서, 화합물 I 또는 그의 염은 비정상적인 세포 증식에 기인한 질병, 예컨대 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 혹은 아테롬성 동맥 경화증, 맥관 형성(맥관 형성을 동반한 충실성 종양 혹은 육종, 맥관 형성을 동반한 종양의 전이, 맥관 형성을 동반한 당뇨병 망막증), 바이러스성 질병(예컨대 HIV 감염)의 예방 및 치료에 안전하게 사용될 수 있다.
티로신 키나제 관련 질병은 또한 비정상적인 티로신 키나제 활성에 관련한 심장 혈관의 질병을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물 I 또는 그의 염은 협착증과 같은 심장 혈관 질환의 예방 혹은 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 염은, 특히 유방암, 전립선암, 췌장암 및 위암 등의 치료제와 같은 항암제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식으로 나타낸 복소환 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    [식중, R 은 임의 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
    X 는 산소원자, 임의 산화된 황원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH) 를 나타내고,
    Y 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    m 은 0 내지 10 의 정수를 나타내고,
    n 은 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
    고리기;는 치환될 수 있는 방향족 아졸기를 나타내고,
    고리 A 는 더 치환될 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리기;가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, 또는 그들이 (i) 알킬, (ii) 아릴, (iii) 히드록시알킬, (iv) 카르복실, (v) 알콕시카르보닐 및 (vi) 카르바모일로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, m 이 3 내지 5 의 정수인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, X 가 산소원자인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R 이 임의 치환된 옥사졸릴 또는 임의 치환된 티아졸릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R 이 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, 또는 그들이 (i) 히드록실, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬, 시아노, 할로겐원자 및 테트라졸릴로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 아릴, (ii) 알킬, (iii) 히드록시알킬, (iv) 알콕시카르보닐알킬, (v) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알킬, (vi) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알케닐, (vii) 시클로알킬, (viii) 부분적으로 포화된 나프틸, (ix) 티에닐 또는 푸릴, 또는 히드록시, 알콕시, 아릴알콕시기, 알킬, 시아노, 아릴 및 수소원자로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴, (x) 벤조푸라닐 및 (xi) 벤조티에닐로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R 은 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, 또는 그들이 (i) 히드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬, 시아노, 할로겐원자 및 테트라졸릴로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 아릴, (ii) 알킬, (iii) 히드로시알킬, (iv) 알콕시카르보닐알킬, (v) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알킬, (vi) 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 알케닐, (vii) 시클로알킬, (viii) 부분적으로 포화된 나프틸, (ix) 티에닐 또는 푸릴, 또는 히드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬, 시아노, 아릴 및 수소원자로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 티에닐 또는 푸릴, (x) 벤조푸라닐 및 (xi) 벤조티에닐로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있고,
    X 가 산소원자이고,
    m 이 0 내지 6 의 정수이고,
    n 이 1 이고,
    고리기;가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라조릴 또는 벤즈이미다조릴이고, 또는 그들이 (i) 알킬, (ii) 아릴, (iii) 히드록시알킬, (iv) 카르복시, (v) 알콕시카르보닐 및 (vi) 카르바모일로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R 이 아릴알케닐 또는 아릴알콕시아릴로 치환된 옥사졸릴이고,
    X 가 산소원자이고,
    m 이 3 또는 4 이고,
    n 이 1 이고,
    고리기;가 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고,
    고리 A 가 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R 이 티에닐로 치환된 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    X 가 산소원자이고,
    m 이 3 또는 4 이고,
    n 이 1 이고,
    고리기;가 이미다졸릴 또는 트리아졸릴인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R 이 티에닐로 치환된 벤즈옥사졸릴이고,
    X 가 산소원자이고,
    m 이 3 또는 4 이고,
    n 이 1 이고,
    고리기;가 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고,
    고리 A 가 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 1-[4-[4-[2-[(E)-2-페닐에테닐]-4-옥사졸릴메톡시]페닐]부틸-1,2,4-트리아졸 또는 그의 염,
    4-[4-[4-(1-이미다졸릴)부틸]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 또는 그의 염,
    4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 또는 그의 염,
    4-[3-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-[(E)-2-페닐에테닐]옥사졸 또는 그의 염,
    2-(4-벤질옥시페닐)-4-[4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 또는 그의 염,
    4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)옥사졸 또는 그의 염,
    4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(5-메틸-2-티에닐)옥사졸 또는 그의 염,
    2-(5-클로로-2-티에닐)-4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]옥사졸 또는 그의 염,
    4-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)티아졸 또는 그의 염, 또는
    5-[4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]페녹시메틸]-2-(2-티에닐)벤즈옥사졸 또는 그의 염인 화합물.
  13. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 항종양용 조성물인 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 유방암 또는 전립선암의 예방 또는 치료를 위한 조성물인 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항에서 청구된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 티로신 키나제 억제제.
  17. 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항에 청구된 화합물의 용도.
  18. 약제학적으로 허용가능한 담체중에 제 1 항에서 청구된 화합물을 유효량 투여하여 항온 동물의 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
    [화학식 I]
    [식중, R 은 임의 치환될 수 있는 방향족 복소환기를 나타내고,
    X 는 산소원자, 임의 산화된 황원자, -C(=O)- 또는 -CH(OH) 를 나타내고,
    Y 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    m 은 0 내지 10 의 정수를 나타내고,
    n 은 1 내지 5 의 정수를 나타내고,
    고리기;는 치환될 수 있는 방향족 아졸기를 나타내고,
    고리 A 가 더 치환될 수 있다]
    하기 화학식 :
    (식중, W 는 이탈기를 나타내고, 다른 표식은 상기와 동일하다)
    으로 나타낸 화합물 또는 그의 염과
    하기 화학식:
    (식중, 고리기;가 치환될 수 있는 방향족 아졸기를 나타낸다)
    으로 나타낸 화합물을 반응시키는 것으로 구성되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
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