CN1223653A - 杂环化合物、其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)所代表的杂环化合物或其盐,其中R代表任选被取代的芳香杂环基团;X代表氧原子,任选被氧化的硫原子,－C(=O)－或－CH(OH);Y代表CH或N;m代表0至10的整数;n代表1至5的整数;环基团－N代表任选被取代的芳香吡咯基;并且环A可任选地进一步被取代。该化合物(Ⅰ)具有酪氨酸激酶抑制作用,并且可用作抗肿瘤剂。

Description

杂环化合物、其制备和用途
本发明涉及用作生长因子受体酪氨酸激酶(特别是HER2)抑制剂的杂环化合物，制备这种化合物的方法以及含该化合物的药物组合物。
细胞生长因子和生长因子受体基因被称作原癌基因(proto-oncogene)，并且在包括乳腺癌的人体肿瘤行为中起着重要作用(Arronson等，Science,254卷，1141-1153页)。与表皮生长因子(EGF)的受体具有同源性的HER2(人体的EGF受体-2)基因是那些穿膜(transmembrane)受体糖蛋白，并且这种受体具有酪氨酸激酶活性(Akiyama等，Science,232卷，1644-1656页，1986年)。在人的乳腺癌和卵巢癌中观察到HER2(Slamon等，Science,244卷，707-712页，1989年)，并且在前列腺癌(Lyne等，Proceedings of American Associationfor Cancer Research,37卷，243页，1996年)或胃癌(Yonemura等，CancerResearch,51卷，1034页，1991年)中也观察到HER2。此外，在90％的胰腺癌中也观察到HER2-酪氨酸激酶的酶底物。携带HER2基因的转基因鼠在成长过程中发展为乳腺癌(Guy等，Proceedings of National Academy of ScienceUSA,89卷，10578-10582页，1992年)。
目前已表明HER2的特异性抗体能在体外抑制肿瘤细胞的增殖(Mckenzie等，Oncogene,4卷，543-548页，1989年)并且人源化的单克隆抗体已在对患乳腺癌病人的临床试验中经证明具有预期结果(Baselga等，Journalof Clinical Oncology,14卷，737-747页，1996年)。
这些抗体阻碍了生长因子与HER2受体的结合，并抑制了酪氨酸激酶的活性。因此，抑制了乳腺癌的发展，所以直接抑制HER2的酪氨酸激酶的药可以有效地用作治疗乳腺癌的药物(Hayes,Journal of Clinical Oncology,14卷，697-699页，1996年)。
虽然目前已经报道了几种抑制含HER2的受体型酪氨酸激酶的小分子量化合物，但是它们中的大多数都是类似于酪氨酸(具有羟基化芳环)的苯乙烯类化合物。例如，抑制人体表皮癌细胞系A431增殖的erbstatin(Joumal ofAntibiotics,39卷，170页，1986年)，并且还有报道称tyrphostin对明显具有人体鳞状细胞癌MH-85特征的裸鼠具有体内抗肿瘤活性(Cancer Research,51卷，4430页，1991年)。还有报道称磺酰基苯甲酰基-硝基苯乙烯衍生物对携带A431细胞系的裸鼠具有体内抗肿瘤活性。而且也已知吲哚衍生物可以抑制EGF受体类型的酪氨酸激酶，并抑制A431细胞系的体内生长(国际申请号PCT/US93/7272,PCT未公开日本专利申请，Kohyo号Toku-Hyo-Hei 8-503450)。
并且，尽管已知三唑和二唑衍生物不是酪氨酸激酶抑制化合物，但是它们具有抑制由于生长因子而引起的细胞增殖的信号转导活性(美国专利5,482,954)。
本发明目的是提供具有抑制酪氨酸激酶作用并且毒性小，可用作抗肿癌药的化合物。
本发明者对具有酪氨酸激酶抑制作用的杂环化合物进行了各种研究，结果他们最先合成了具有终端芳香吡咯基团的通式(Ⅰ)代表的杂环化合物或其盐，(Ⅰ)其中R代表任选被取代的芳杂环基团；x代表氧原子，任选被氧化的硫原子、-C(=O)-或-(OH)-；Y代表CH或N；m代表0至10的整数；n代表1至5的整数；及环基团
Figure A9719582200072
代表任选被取代的芳香吡咯基，环A可以任选地进一步被取代；(下文将其简称为“化合物(Ⅰ)”)，并且发现这个化合物(Ⅰ)或其盐基于其特殊的化学结构，具有意想不到的优异的抑制酪氨酸激酶的作用。基于这个发现，完成了本发明。
更具体地说，本发明是提供(1)杂环化合物(Ⅰ)或其盐；(2)一种药物组合物，其包括杂环化合物(Ⅰ)或其药用盐；(3)杂环化合物(Ⅰ)或其药用盐在制备预防或治疗癌症的药物制剂中的应用；(4)一种方法，它是通过给服有效量的在药用载体中的杂环化合物(Ⅰ)或其药用盐以提供对癌症的预防或治疗作用；以及(5)杂环化合物(Ⅰ)或其盐的制备方法。
在本说明书中，在R表示的任选被取代的芳香杂环基中，所述杂环基团，例如是下述基团：(1)5-或6-元芳香单环杂环基，除碳原子的外，其包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的成环原子，和(2)由(ⅰ)和(ⅱ)稠合而形成的芳香稠合杂环基团，其中(ⅰ)是5-或6-元芳香单环杂环基，除碳原子以外，含选自氢原子，氧原子和硫原子中的1至4个成环原子，而(ⅱ)是5-元或6-元芳香或非芳香杂环基，其除碳原子以外，含有1至2个氮原子作为成环原子，以及苯环或5-元芳香或非芳香杂环基，其除碳原子外含有1个硫原子作为成环原子。
这些芳香杂环基的具体实例包括吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(如3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(如2-吡嗪基)，吡咯基(如1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基，如1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,3-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基)，噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基)，三唑基(例如1,2,4-三唑基，如1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-5-基，1,2,3-三唑基，如1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(如四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(如吲哚-1-基，吲哚-3-基)，吲唑基(如1H-吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基)，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)，咪唑并吡啶基(如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基)，咪唑并吡嗪基(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基)，吡咯并哒嗪基(如吡咯并[1,2-b]哒嗪基)，吡唑并吡啶基(如吡唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶基(如，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基)，咪唑并哒嗪基(如咪唑并[1,2-b]哒嗪基)，咪唑并嘧啶基(如咪唑并[1,2-a]嘧啶基)，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(如苯并[b]噻吩基)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基。优选的实例包括如噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的5-元环芳香吡咯基，与苯环稠合形成的芳香稠合吡咯基，其中苯环例如为苯并噁唑基和苯并噻唑基，以及6-元单环芳香杂环基，如吡啶基和嘧啶基。进一步优选的芳香杂环基的实例包括5-元单环芳香吡咯基，如噁唑基和噻唑基。
作为在用环基团：
Figure A9719582200091
表示的任选被取代的芳香吡咯基中的芳香吡咯基例如是(1)除碳原子以外，含1至4个氮原子作为成环原子和任选的含1个氧原子或1个硫原子作为成环原子的5-元芳香单环杂环基，及(2)由(ⅰ)和(ⅱ)稠合形成的芳香稠合杂环基，其中(ⅰ)为除碳原子以外，含1至4个氮原子以及任选含1个氮原子或1个硫原子作为成环原子的5-元芳香单环杂环基团，并且(ⅱ)为除碳原子以外，含1或2个氮原子作为成环原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环基，苯环或除碳原子以外含1个硫原子作为成环原子的5-元芳香或非芳香杂环基。
芳香吡咯(azole)基的具体实例包括芳香杂环基，如吡咯基(例如1-吡咯基)，咪唑基(例如1-咪唑基)，吡唑基(例如1-吡唑基)，三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基，1,2,3-三唑-1-基)，四唑基(例如，四唑-1-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基)，吲哚基(例如吲哚-1-基)，吲唑基(例如1H-吲唑-1-基)，吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1-基)，吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)和咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)。这些基团通过一个作为成环原子的氮原子与-(CH2)m-相连接。优选芳香吡咯基的实例包括咪唑基和三唑基。
用R表示的芳香杂环基和用下式表示的芳香吡咯基可以在任意可取代位置上任选的有1到3(优选1或2)个取代基。取代基的实例包括脂肪烃基、脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基，用脂环烃基取代的脂肪烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基，用芳香杂环基取代的脂肪烃基、卤原子、硝基、氰基、任选被取代的氨基，任选被取代的酰基，任选被取代的羟基，任选被取代的硫羟基和任选被酯化或酰胺化的羧基。脂肪烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基，用脂肪烃基取代的脂肪烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基和用芳香杂环基取代的脂肪烃基还可以各自任选的被取代。
除X和(CH2)m外，环A可以任选在任意可取代位置上有1至4(优选1或2)个取代基。上述取代基是那些举例说明的在R表示的芳香杂环基上任选具有的取代基，例如为脂肪烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基，用脂环烃基取代的脂肪烃基，芳香杂环基，用芳香杂环基取代的脂肪烃基，卤原子、硝基、氰基、任选被取代的氨基、任选被取代的酰基，任选被取代的羟基，任选被取代的硫羟基和任选酯化或酰胺化的羧基。脂肪烃基，脂环烃基、芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基，用脂环烃基取代的脂肪烃基、芳香杂环基、非芳香杂环基、用芳香杂环基取代的脂肪烃基作为取代基还可以进一步任选被取代。
所述脂肪烃基地是有1至15个碳原子的直链或支链脂肪烃基，例如烷基，链烯基和炔基。
优选的烷基的实例包括C1-C10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基，更优选C1-6烷基。
优选的链烯基的实例包括C2-10链烯基，如乙烯基，烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，更优选C2-6链烯基。
优选的炔基的实例包括C2-10炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基，更优选C2-6炔基。
脂环烃基的实例包括C3-12饱和或不饱和脂环烃基，如环烷基，环烯基，环烷二烯基或部分不饱和的稠合二环烃基。
优选的环烷基的实例包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；以及C6-10二环烷基，如二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。
优选的环烯基的实例包括C5-10环烯基，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
优选的环烷二烯基的实例包括C5-10环烷二烯基，如2,4-环戊二烯-1-基，2,4-环己二烯-1-基和2,5-环己二烯-1-基。
部分不饱和的稠合二环烃基的优选实例包括：脂环烃与苯环稠合形成的C9-12基团，如2,3-二氢化茚基或部分不饱和的萘基(例如二氢萘基，如3,4-二氢-2-萘基和四氢萘基如1,2,3,4-四氢萘)。
所述的芳香烃基是单环或稠合多环芳香烃基，优选C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基和9-芴酮-2-基。其中，如苯基，1-萘基和2-萘基的单环或稠合二环芳香烃基是优选的。
所述用芳香烃基取代的脂肪烃基例如是用1至3(优选1或2)个C7-20芳香烃基取代的脂肪烃基。上述的这种芳烃基取代的脂肪烃基的优选实例包括用1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷基(例如用1至3个苯基取代的C1-6烷基，如苄基，2-苯基乙基，1,2-二苯乙基和2,2-二苯乙基)，以及用1至3个C6- 14芳基所取代的C2-6链烯基(例如用1到3个苯基所取代的C2-6链烯基，如(E)-2-苯乙烯基，(Z)-2-苯乙烯基，2,2-二苯乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基和4-苯基-1,3-丁二烯基，以及用1至3个萘基所取代的C2-6链烯基或9-芴基-C1-6-烷基)。
所述用脂环烃基取代的脂肪烃基，提到的是用上述脂环烃基取代的上述脂肪烃基。
用脂环烃基取代的这类脂肪烃基的优选实例包括用1至3个C3-10环烷基所取代的C1-6烷基，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基，3-环戊烯基甲基，环己基甲基，2-环己烯基甲基，3-环己烯基甲基，环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基；用1至3个C3-10环烷基取代的C2-6链烯基；用1至3个C5-10环烯基取代的C1-6烷基；以及用1至3个C5-10环烯基取代的C2-6链烯基。
所述芳香杂环基的优选实例，提到的是除碳原子外，含有1至4个选自：氮原子，氧原子和硫原子作为成环原子的5-或6-元芳香单环杂环基，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，呋咱基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；以及由(ⅰ)和(ⅱ)稠合形成的芳香稠合杂环基，其中(ⅰ)为是5-或6-元芳香杂环基，含除去碳原子以外的1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的成环原子，(ⅱ)是5-元或6-元芳香或非芳香杂环基，其除碳原子外含有1或2个氮原子作为成环原子，苯环或者除碳原子以外含一个硫原子成环原子的5-元芳香或非芳香杂环基；如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1,2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基，2,3-二氮杂萘基，1,5-二氮杂萘基，嘌呤基、蝶啶基、咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathinyl)，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1,2-b]哒嗪基，吡咯并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基和1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基。
优选的非芳香杂环基的实例包括除碳原子以外，含有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子作为成环原子的3-至7-元非芳香杂环基，如环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基(oxetanyl)，硫杂环丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫杂戊烷基(tholanyl)，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和哌嗪基。
所述用芳香杂环基取代的脂肪烃基是用1至3(优选1或2)个上述芳香杂环基取代的C1-6脂肪烃基(例如C1-6烷基和C2-6链烯基)。优选用芳香杂环基取代的脂肪烃基的实例包括用1至3个例如呋喃基，噻吩基，咪唑基或吡啶基取代的C1-6烷基(如(2-呋喃基)甲基，噻吩基甲基和2-(1-咪唑基)乙基)，以及用1至3个呋喃基，噻吩基，咪唑基或吡啶基取代的C2-6链烯基。
所述卤原子例如是氟、氯、溴和碘，特别优选的是氟和氯。
所述任选被取代的氨基是任选单或双取代的氨基，其取代基例如是C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C5-10环烯基，C1-10酰基或C6-12芳香烃基(例如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙基氨基、环己氨基、乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲酰基氨基、苯氨基和N-甲基-N-苯氨基)，以及4-至6-元环氨基(例如，1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和1-哌嗪基)。
所述的4-至6-元环氨基又可以任选被下面基团所取代：(1)C1-6烷基，(2)被卤素、C1-6烷氧基或三氟甲基任选被取代的C6-14芳基(例如苯基和萘基)，(3)5-元或6-元杂环基，其除碳原子以外含1至2个氮原子作为成环原子，(如，2-吡啶基和嘧啶基)或(4)6-元环氨基(例如哌啶子基和哌嗪基)。
所述任选被取代酰基中的酰基基团，提到的是C1-13酰基，更具体地是，除甲酰基外，用如下基团与羰基键合形成那些基团，例如C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C5-10环烯基，C6-12芳烃基(例如苯基和萘基)或芳香杂环基(如吡啶基)，其实例为C2-7烷酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基和辛酰基)，C3-10环烷基羰基(如环丁烷羰基、环戊烷羰基，环己烷羰基和环庚烷羰基)，C3-7链烯酰基(如丁烯酰基)，C5-10环烯基羰基(如2-环己烯羰基)，苯甲酰基和烟酰基。
所述任选被取代的酰基中的取代基例如是C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素(如氯、氟和溴)，硝基、羟基和氨基，取代基的数目可以是1-3个。
所述任选被取代的羟基的实例包括羟基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，环烯氧基，芳烷氧基，芳氧基和酰氧基。
烷氧基的优选实例包括C1-10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基和壬氧基。
环烷氧基的优选实例包括C3-10环烷氧基，如环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。
链烯氧基的优选实例包括C2-10链烯氧基，例如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基和3-己烯氧基。
优选环烯氧基的实例包括C5-10环烯氧基，如2-环戊烯氧基和2-环己烯氧基。
优选芳烷氧基的实例包括C7-12芳烷氧基，例如C6-14芳基-C1-6烷氧基，如苯基-C1-6烷氧基(例如苄氧基和苯乙氧基)，萘基-C1-6烷氧基。
优选芳氧基的实例包括任选被取代的C6-14芳氧基，其中的取代基例如为C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，硝基，羟基或氨基，芳氧基，更具体的是苯氧基和4-氯苯氧基。
酰氧基的优选实例包括C2-15酰氧基，如C2-7烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和异丁酰氧基)，C6-14芳基-羰基氧基(如苯甲酰氧基和萘酰氧基)。
任选被取代的硫羟基的实例包括巯基、烷硫代、环烷硫代、链烯基硫代、芳烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、杂芳基烷基硫代和酰基硫代基团。
烷基硫代的优选实例包括C1-10烷基硫代，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
环烷基硫代基团的优选实例包括C3-10环烷基硫代，例如，环丁基硫代，环戊基硫代和环己基硫代。
链烯基硫代基团的优选实例包括C2-10链烯基硫代，如烯丙基硫代，丁烯基硫代，2-戊烯基硫代和3-己烯基硫代。
芳烷硫代基团的优选实例包括C7-20芳烷基硫代，如C6-14芳基硫代，更具体地例如是苯基-C1-6-烷基硫代(如苄基硫代和苯乙基硫代)和萘基-C1-6烷基硫代。
芳基硫代基团的优选实例包括用任选被取代的C6-14芳基硫代，其中的取代基例如为C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基、羟基或氨基，例如是苯基硫代，萘基硫代和4-氯苯基硫代。
所述杂芳基硫代基团的实例是用上述的芳香杂环基取代的巯基，特别优选咪唑基硫代(如2-咪唑基硫代)或三唑基硫代(如1,2,4-三唑-5-基硫代)。
所述杂芳基烷基硫代基团的实例例如是用上述芳香杂环基取代的上述烷基硫代基。杂芳基硫代的优选实例包括吡啶基-C1-6烷基硫代(如2-吡啶基甲基硫代和吡啶基甲基硫代)。
酰基硫代的优选实例包括C2-15酰基硫代，如C2-7烷酰基硫代(例如，乙酰基硫代，丙酰基硫代，丁酰基硫代和异丁酰基硫代)，C6-14芳基-羰基硫代(例如，苯甲酰基硫代和萘酰基硫代)。
所述任选酯化或酰胺化的羧基是羧基、酯化羧基和酰胺化羧基。
酯化羧基的实例包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧羰基和杂芳基烷氧基羰基。
烷氧羰基的优选实例包括C2-7烷氧羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和丁氧基羰基。
优选烷氧基羰基的实例包括C8-21芳烷氧基羰基，例如苯基-C2-7烷氧基羰基(如，苄氧基羰基)和萘基-C2-7烷氧基羰基。
芳氧基羰基的优选实例包括任选被取代的C7-15芳氧基羰基，其中的取代基为C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，硝基，羟基或氨基，例如为苯氧基羰基和对甲苯基氧基羰基。
所述的杂芳烷氧基羰基例如是用上述芳香杂环基取代的上述烷氧基羰基。杂芳基烷氧基羰基的优选实例包括吡啶-C2-7烷氧基羰基(如2-吡啶基甲氧基羰基和3-吡啶基甲氧基羰基)。
所述酰胺化的羧基是用式：-CON(R1)(R2)代表的基团(其中R1和R2各自代表H和任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基)。在用R1或R2表示的任选被取代的烃基中的烃基例如是脂肪烃基，脂环烃基和芳香烃基，其作为芳香杂环基上的取代基表示为R。而且作为用R1和R2表示的任选被取代的杂环基中的杂环基，提到的是用R表示的芳香杂环基团上作为取代基举例说明的芳香杂环基。
所述R1或R2中烃基上或者杂环基上的取代基是选自卤原子(如氯、氟、溴和碘)，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1至3个取代基。
在通式(Ⅰ)中，当R表示的芳香杂环基，环基
Figure A9719582200151
表示的芳香吡咯基或环A上的取代基是脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基，芳香杂环基，用芳香杂环基取代的非芳香杂环基或脂肪烃基时，所述的脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂肪烃基中的芳香烃基，芳香杂环基，非芳香烃基或者用芳香杂环基取代的脂肪烃基中的芳香杂环基又可以任选分别在可取代位置上有1至3个(优选1或2个)取代基。这些取代基的实例包括任选被取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，C3-10环烷基，C5-10环烯基，C6-14芳基(如苯基和萘基)，芳杂环基(如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基和四唑基)，非芳香杂环基(如，四氢呋喃基，吗啉基，吡咯烷基和哌嗪基)，C7-20芳烷基(如苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基)，氨基，N-单(C1-6)烷氨基，N,N-二(C1-6)烷氨基，C2-7酰氨基(如，C2-7烷酰基氨基，例如乙酰基氨基和丙酰基氨基以及苯甲酰基氨基)，脒基，C2-7酰基(如C2-7烷酰基和苯甲酰基)，氨基甲酰基，N-单(C1-6)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单(C1-6)烷基氨磺酰基，N,N-二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(如苯基-C2-7烷氧基羰基和萘基-C2-7烷氧基羰基)，羟基，任选被取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯氧基，C3-10环烷氧基，C5-10环烯氧基，C7-20芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基，萘基-C1-6烷氧基)，C6-14芳氧基(如苯氧基和萘氧基)，巯基，C1-6烷基硫代，C3-10环烷基硫代，C7-20芳烷基硫代基(如苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基硫代)，C6-14芳基硫代(如苯基硫代和萘基硫代)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基和卤原子(如氟，氯，溴和碘)。
至于上述的任选被取代的C1-6烷氧基和任选被取代的C1-6烷基中的取代基，提到的实例例如是选自卤原子(如氟，氯，溴和碘)、羟基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基。
至于取代的C1-6烷氧基，提到的实例例如是三氟甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和1,1-二氟乙氧基。
至于取代的C1-6烷基，提到的实例例如是三氟甲基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基，三氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基和2,2-二甲氧基乙基。
在通式(Ⅰ)中，当R表示的芳香杂环基，环基 表示的芳香吡咯基或环A上的取代基是用脂肪烃基或者芳香烃基所取代的脂肪烃基，或者是用芳香杂环基取代的脂肪烃基时，所述的脂肪烃基、用芳香烃基取代的脂肪烃基中的脂肪烃基或者用芳香杂环基所取代的脂肪烃基中的脂肪烃基，分别可在可取代位置上有1至3个(优选1或2个)取代基。这些取代基的实例包括非芳香杂环基(如四氢呋喃基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基和哌嗪基)，氨基，N-单(C1-6)烷氨基，N,N-二(C1-6)烷氨基，C2-7酰氨基(例如C2-8链烷酰基氨基，如乙酰基氨基，丙酰基氨基和苯甲酰基氨基)、脒基、C2-7酰基(例如C2-7烷酰基和苯甲酰基)，氨基甲酰基，N-单(C1-6)烷基氨基甲酰基，N,N-二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单(C1-6)烷基氨磺酰基，N,N-二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(如苯基-C2-7烷氧基羰基和萘基-C2-7烷氧基羰基)，羟基，任选被取代的C1-6烷氧基，C2-6链烯基氧基，C3-10环烷氧基，C5-10环烯氧基，C7-20芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基和萘基-C1-6烷氧基)，C6-14芳氧基(如苯氧基和萘氧基)，巯基，C1-6烷基硫代，C3-10环烷基硫代，C7-20芳烷基硫代(如苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基)，C6-14芳基硫代基(如苯基硫代和萘硫代)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤原子(如氟、氯、溴和碘)。
所述的上述任选被取代的C1-6烷氧基中的取代基例如是选自卤原子(如氟、氯、溴和碘)、羟基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基。
上述取代的C1-6烷氧基例如是三氟甲氧基，二氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基和1,1-二氟乙氧基。
R的优选实例是分别用1或2个取代基取代的噁唑基或噻唑基，所述取代基选自(ⅰ)用1或2个取代基任选被取代的芳基，所述取代基选自羟基，烷氧基(例如，C1-6烷氧基)，芳烷氧基(如苯基-C1-6烷氧基)，烷基(如C1-6烷基)，氰基，卤原子和四唑基(如苯基和萘基)，(ⅱ)烷基(如C1-10烷基)，(ⅲ)羟烷基(如羟基-C1-10烷基)，(ⅳ)烷氧基羰基烷基(如C2-7烷氧基羰基-C1-10烷基)，(ⅴ)用1或2个芳基取代的烷基(如用1或2个苯基取代的C1-6烷基)，(ⅵ)用1或2个芳基取代的链烯基(如用1或2个苯基取代的C2-6链烯基)，(ⅶ)环烷基(如C3- 10环烷基)，(ⅷ)部分饱和的萘基(如二氢萘基)，(ⅸ)用1或2个取代基任选被取代的噻吩基或呋喃基，所述取代基选自：羟基，烷氧基，芳醇基，烷基，氰基，芳基和卤原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基，并且用芳基链烯基取代的噁唑基(如苯基-C2-6链烯基)和用芳烷氧基芳基(如苯基-C1-6烷氧基-苯基)取代的噁唑基或苯并噁唑基是更优选的。
环基
Figure A9719582200171
的优选实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或苯并咪唑基，这些基团分别被1个或2个选自下列基团的取代基所取代：(ⅰ)烷基(如C1-10烷基)，(ⅱ)芳基(如苯基)，(ⅲ)羟烷基(如羟基-C1-10烷基)，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基(如C2-7烷氧基羰基)和(ⅵ)氨基甲酰基，其中咪唑基和三唑基是更优选的。
环A形成了任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，这取决于Y(CH或N)的类型。其优选的实例是任选被取代的苯环。更优选的实例包括用1或2个C1-6烷氧基或吡啶环任选被取代的苯环。
环A的优选实例为：
Figure A9719582200172
包括
Figure A9719582200173
或 最优选的是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基。
X代表氧原子(O)，任选氧化的硫原子[S(O)k(k是0至2的整数)]，-C(=O)-或-CH(OH)-，并且优选的实例为氧原子。
符号m表示0至10的整数，优选O至6，更优选3至5的整数。
符号n表示1至5的整数，优选1。
至于本发明化合物(Ⅰ)的盐，优选可药用的盐，例如无机碱的盐，有机碱的盐，无机酸的盐，有机酸的盐，碱式或酸式氨基酸盐。无机碱盐的优选实例包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及铝盐和铵盐。有机碱盐的优选实例包括三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺、三乙醇胺，二环己胺和N,N-二苄基亚乙基二胺的盐。无机酸盐的优选实例包括与氢氯酸，氯溴酸，硝酸和磷酸形成的盐。有机酸盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。碱式氨基酸盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。酸性氨基酸盐的优选实例包括与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。本发明的化合物(Ⅰ)或其盐可以任选的以水合物形式使用。
本发明化合物(Ⅰ)或其盐[下文称为包括化合物(Ⅰ)或其盐]例如可用下述方法制备。另外需要说明的是，在下述制备方法中，可以任选使用各式所表示的化合物和它们的盐。这些盐的实例包括在例举化合物(Ⅰ)的盐时所提到的那些盐。并且在每种制备方法中，当得到的产品是游离形式时，它可以按照常规方法转化成相应的盐，而当得到的产品是一种盐时，它也可以按照常规方法转化成游离化合物。
在下面将要叙述的反应中，当取代基中包括例如NH2,OH或COOH时，可将这些基团进行包护，并且可将任选的保护基的化合物用作起始化合物，在反应之后，除去保护基生成目的化合物。至于氨基保护基，所提到的例如是酰基(如C2-7烷酰基，例如乙酰基；C2-7烷氧羰基，例如苄氧羰基和叔丁氧羰基；邻苯二甲酰基和羟基)。至于羟基保护基，所提到的例如是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基，C2-7烷酰基和苯甲酰基。至于羧基保护基，所提到的例如是C1-6烷基和苯基-C1-6烷基。
顺便说明，当目的化合物在取代基中含不饱和键时，其可以任选的进行常规催化还原，生成具有相应饱和取代基的目的化合物。方法A其中每个符号都具有与上文定义相同的含义。
在这个方法中，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)进行缩合而制得化合物(Ⅰ)。这个反应是按照常规方法，在对反应惰性的溶剂中、在有机磷化合物(如三苯基膦或三丁基膦)和亲电试剂(如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羰基二派嗪)的存在下进行的。溶剂的实例包括醚类，如二乙基醚，四氢呋喃和二噁烷；卤化烃类，如氯仿和二氯甲烷；芳香烃类，如苯，甲苯和二甲苯；N,N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。所用的这些有机磷化合物和亲电试剂的量，优选相对于化合物(Ⅱ)为1至5摩尔当量。所用化合物(Ⅲ)的量，优选相对于化合物(Ⅱ)为1至10摩尔当量。反应进行的温度通常是-50至150℃，优选约-1至100℃，反应时间为0.5至20小时。所得化合物(Ⅰ)可用已知的离析和纯化方式可以离析和纯化，所述离析和纯化方式例如为浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法。方法B
Figure A9719582200191
其中W代表离去基团，其它符号定义同上。
用W表示的离去基团的实例包括卤原子和式：-OSO2R3表示的基团，R3代表用C1-6烷基(如甲基和乙基)任选被取代的芳基或对甲苯基(如用C1-6烷基任选被取代的苯基)。
在这种方法中，化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)缩合制得化合物(Ⅰ)。该反应是按照常规方法，在碱存在下、在对反应惰性的溶剂中进行的。溶剂的实例包括芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯；醚类，如四氢呋喃和二噁烷；酮类，如丙酮和2-丁酮；卤化烃类，如氯仿和二氯甲烷；N,N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。碱的实例包括碱金属盐，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钾；胺类，如吡啶、三乙胺和N,N-甲基苯胺；金属氢化物类，如氢化钾和氢化钠；甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠。这些碱的用量优选相对于化合物(Ⅳ)为1至5摩尔当量。化合物(Ⅱ)的用量优选为相对于化合物(Ⅳ)约为1到10摩尔当量。反应通常是在0.5至20小时的时间范围内，在-50至150℃，优选约-10至100℃的温度范围内进行。由此获得的化合物(Ⅰ)可以用已知的离析和纯化方法进行离析和纯化，这些方法例如为：浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法。方法C
Figure A9719582200201
Figure A9719582200202
其中X1代表氧原子或硫原子，W1代表离去基团，其它符号定义同上。
用W1表示的离去基团的实例包括卤原子和式：-OSO2R4表示的基团，R4代表用C1-6烷基(如甲基和乙基)任选被取代的芳基或对甲苯基(如用C1-6烷基任选被取代的苯基)。
在这个方法中，化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅵ)反应制得化合物(Ⅰa)。这个反应在碱存在下，在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；芳香烃基，例如甲苯和二甲苯；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮或水，以及它们的混合溶剂。碱的实例包括碳酸钾、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。所用化合物(Ⅵ)的量相对于化合物(Ⅴ)约为1至10摩尔当量。这个反应通常是在-20至150℃，优选约0至100℃的温度范围内反应1至20小时。由此获得的化合物(Ⅰa)用已知离析和纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法进行离析和纯化。方法D
可将化合物(Ⅰc)进行还原得到化合物(Ⅰd)，化合物(Ⅰc)是其中R和/或 是具有任选酯化的羧基基团的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰd)是其中R和/或
Figure A9719582200204
是具有羟甲基基团的化合物(Ⅰ)。这个还原反应是用已知方法进行的，例如，用金属氢化物，金属氢化物复合化合物(metal hydride complex compounds)，二甲硼烷或取代的甲硼烷还原。更具体地，这个反应是将化合物(Ⅰc)与还原剂反应而进行的。还原剂的实例包括碱金属硼氢化物类(如硼氢化钠和硼氢化锂)，金属氢化物复合化合物，如，氢化铝锂，有机锡化合物(如三苯基锡氢化物)和二甲硼烷。这个反应是在对反应惰性的有机溶剂中进行的。所用溶剂例如是芳香烃类，如苯、甲苯和二甲苯；卤化烃类，如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳；醚类，如四氢呋喃和二噁烷；醇类如甲醇和乙醇，N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。溶剂的选用取决于所用的还原剂类型。这个反应是在-20至150℃，优选约0至100℃的温度范围内进行0.1至10小时而完成的。所得化合物(Ⅰd)用离析和纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法离析和纯化。方法E
可将化合物(Ⅰe)与叠氮化物反应得到化合物(Ⅰf)。化合物(Ⅰe)是其中的R和/或
Figure A9719582200211
为具有氰基基团的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰf)是其中的R和/或
Figure A9719582200212
为具有1H-四唑-5-基基团的化合物(Ⅰ)。该反应是用已知方法进行的。例如，根据Journal of American Chemical Society,80卷，3908页(1957)所述的方法，用叠氮化钠和氯化铵在N,N-二甲基甲酰胺中反应进行的。叠氮化钠和氯化铵的用量相对于化合物(Ⅰe)，分别为1至7摩尔当量，优选1至5个摩尔当量。这个反应温度通常为0至180℃，优选50至150℃，时间为1至48小时。而且，该反应也可以根据Journal of Organic Chemical,56卷，2395页，(1991)中所述的方法，通过与三甲基锡叠氮化物或三丁基锡叠氮化物反应，接着用酸处理而进行。通过已知的离析和纯化方法，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法，可以离析和纯化由此所获得的化合物(Ⅰf)。方法F
也可以通过把化合物(Ⅰg)氧化而得到化合物(Ⅰh)，化合物(Ⅰh)是其中的X是氧化的硫原子[S(O)k(其中K是1或2)]的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰg)是其中的X是氧化的硫原子[S(O)K，(其中K是0)]的化合物(Ⅰ)。这个反应是通过用氧化剂氧化化合物(Ⅰg)而进行的。所用的氧化剂例如是间氯过苯甲酸，过氧化氢，过酸酯和偏高碘酸钠。这个反应是在对反应惰性的有机溶剂中进行的。所用的溶剂取决于所用氧化剂的类型，适宜的溶剂是芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯；卤化烃，如二氯甲烷、氯仿和回氯化碳；醇类，如甲醇和乙酸；或它们的混合溶剂。当所用氧化剂的量相对于化合物(Ⅰg)是等摩尔或小于等摩尔时，其中K=1的化合物是优先制备出的。当氧化剂的用量相对于化合物(Ⅰg)超过等摩尔量时，其中K=2的化合物(Ⅰh)是优先制备出的，这个反应通常是在50至+100℃，优选-20至+50℃的温度范围内，在0.5至10小时内进行的。通过已知离析和纯化方法，如浓缩，减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法，可以离析和纯化由此获得的化合物(Ⅰh)。方法(G)
也可以把化合物(Ⅰi)进行还原而制得化合物(Ⅰj)，化合物(Ⅰj)是其中X为-CH(OH)-的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰi)是其中X为-C(=O)-的化合物(Ⅰ)。这个反应是通过化合物(Ⅰi)与还原剂反应进行的。所用还原剂例如是碱金属硼氢化物，如硼氢化钠和硼氢化锂；金属氢化物复合化合物，如氢化铝锂；和二甲硼烷。这个反应是在对反应惰性的有机溶剂中进行的。所用溶剂取决于所用还原剂的类型，适宜使用的是芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醚类如四氢呋喃和二噁烷；醇类，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂。这个反应的温度通常为-20到+150℃，优选0至+100℃，时间为0.5到10小时。用已知离析和纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法，离析和纯化由此获得的化合物(Ⅰj)。方法(H)
也可以通过化合物(Ⅰk)制得化合物(Ⅰm)，化合物(Ⅰm)是其中R为烷氧基的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰk)是其中R为羟基的化合物(Ⅰ)。这个反应基本上是按照与方法A或C同样的方法进行的。通过已知的离析和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移和色谱法离析和纯化由此获得化合物(Ⅰm)。方法(Ⅰ)
也可以将化合物(Ⅰn)与芳基硼酸反应制得化合物(Ⅰo)，化合物(Ⅰo)是其中R为烷氧基的化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰn)是其中R为卤素或具有磺酰氧基基团的化合物Ⅰ。该反应是根据公知方法，例如根据Journal of Organic Chemistry,Vol.58,2201(1993)或Journal of Organic Chemistry,Vol.60,1060(1995)中所述的方法，在金属催化剂如零价钯或零价镍和一种碱的存在下进行。所用的钯催化剂例如为三(二亚苄基丙酮)二钯，四(三苯基膦)钯；所用的镍催化剂例如是1,1-二(二苯基膦基)二茂铁(ferrocen)镍等。所用的碱例如是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，磷酸三钾。这个反应是在对反应惰性的有机溶剂中进行的。所用的溶剂例如是苯、甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃，二噁烷和水，或它们的混合溶剂，并且所用溶剂应根据所使用的金属催化剂类型进行选择。所使用的芳基硼酸的量相对于化合物(Ⅰn)是1-7摩尔当量，优选1-5摩尔当量。所用金属催化剂的量是0.01-1摩尔当量，优选0.05-0.5摩尔当量。这个反应通常是在-20至+150℃，优选0至100℃的温度温度范围内，反应0.1-24小时。用已知的离析和纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取，结晶，重结晶，相转移和色谱法来离析和纯化由此获得的化合物(Ⅰo)。
例如用下面所示的方法合成方法A中所使用的化合物(Ⅱ)。(1)当X是氧原子或硫原子时；
Figure A9719582200231
其中每个符号定义同上。
这个反应是将化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅵ)缩合而合成化合物(Ⅱa)。这个反应基本上是以与方法C相同的方法进行的。
附带提及，优选将化合物(Ⅶ)中的羟基-(CH2)m-OH进行保护，然后将化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅵ)进行缩合，完成反应后，除去保护基团。(2)当X是氧化的硫原子[S(O)k(其中K是1或2)]时：
Figure A9719582200233
Figure A9719582200234
其中每个符号定义同上
这个反应是氧化化合物(Ⅱb)合成化合物(Ⅱc)的方法。这个反应基本上是以与方法F相同的方法进行的。
这里使用的化合物(Ⅱb)可以通过将前述的化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅵ)反应而得到。(3)当X是-C(=O)-时，
Figure A9719582200241
Figure A9719582200242
其中R5代表C1-6烷基或苯基-C1-6烷基，W2代表卤原子，其它符号定义同上。
这个反应是化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)缩合，接着脱羧基而合成化合物(Ⅱd)的方法。在这个反应中，首先，在溶剂中和碱存在下，把化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)进行稠合。溶剂的实例包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚类，如四氢呋喃和二噁烷；醇类如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或它们的混合溶剂。所述碱例如是氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠和氢化钾。所用碱的量相对于化合物(Ⅷ)约为1到5摩尔当量。这个反应的实施温度通常为-20至+150℃，优选0至+100℃，时间为0.5至10小时。
然后，将所得的缩合产品进行水解，然后进行脱羧基反应合成化合物(Ⅱd)。水解是根据已知方法，在含水的溶剂中，在酸或碱的存在下进行的。由此获得的羧酸化合物在分离后或不经分离进行脱羧反应以制得化合物(Ⅱd)。这个脱羧反应是在溶剂中加热进行的。溶剂的实例包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醚类，如四氢呋喃和二噁烷；醇类，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶，水或它们的混合溶剂。实施这个反应的温度通常是+50至+250℃，优选+70至+150℃，时间为5至24小时。
这里所用的化合物(Ⅷ)例如是用如下所示的方法合成的：
Figure A9719582200243
其中W3代表卤原子；R6代表C1-6烷基或苯基-C1-6烷基；其余符号定义同上。
这个反应是通过化合物(Ⅹ)与化合物(Ⅺ)缩合，接着脱羧而合成化合物(Ⅷ)的方法。在这个反应中，首先，在溶剂中，在碱存在下，化合物(Ⅹ)与化合物(Ⅺ)缩合。溶剂的实例包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚类，如四氢呋喃和二噁烷；醇类，如甲醇和乙醇；N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜；或它们的混合溶剂。所述碱例如是乙醇镁。所用碱的量相对于化合物(Ⅺ)约为1至5摩尔当量。实施这个反应的温度通常是-20至+150℃，优选0至+100℃，时间为0.5至10小时。
接着，将由此得到的缩合产品进行水解，随后脱羧以合成化合物(Ⅷ)。该水解和脱羧反应基本上是以与化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)缩合后的水解和脱羧反应同样的方法进行的。
顺便提及，也可以通过下述方法获得化合物(Ⅷ)：把化合物(Ⅹ)中的羟基-(CH2)m-OH加以保护后与化合物(Ⅺ)缩合，接着将缩合物进行脱羧反应，然后除去保护基；或者不使化合物(Ⅷ)进行去保护反应(在该化合物(Ⅷ)中，羟基是保护的)，而是将化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)缩合、脱羧，然后再除去保护基。(4)当X是-CH(OH)-时；
Figure A9719582200251
其中每个符号定义同上。
这个反应是把化合物(Ⅱd)还原合成化合物(Ⅱe)的方法。这个反应基本上以与方法G相同的方法进行。
在方法B中所使用的化合物(Ⅳ)，可以通过例如下面所示的方法合成：
(Ⅱ)→(Ⅳ)
这个反应是通过磺酰化的卤化剂与化合物(Ⅱ)反应合成化合物(Ⅳ)的方法。所用卤化剂例如是氢氯酸，亚硫酰氯或三溴化磷。在这种情况下，制备出其中W是卤原子(如氯或溴)的化合物(Ⅳ)。这个反应在如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿溶剂中，或者使用过量的卤化剂作为溶剂，温度范围是从-20至+100℃，时间为5至24小时的条件下进行的。所用卤化剂相对于化合物(Ⅱ)的量为1至10摩尔当量。所用磺酰化剂例如是甲磺酰氯、苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯。制得其中W是式-OSO2R3(其中R3定义同上)，例如是甲磺酰氧基，苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基的化合物(Ⅳ)。这个反应在如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的溶剂中，在碱存在下，温度范围为-20至+100℃，时间为5至24小时的条件下进行。碱的实例包括三乙胺，N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。所用碱相对于化合物(Ⅱ)的量为1至10摩尔当量。
在方法C中所用的化合物(Ⅴ)可以通过例如下面所示的方法合成：
Figure A9719582200261
其中W4代表离去基团，其它符号定义同上。
用W4表示的离去基团例如为卤原子和用式-OSO2R7代表的基团，其中R7代表C1-6烷基，如甲基和乙基，或任选被取代的芳基如对甲苯基(例如用C1-6烷基任选被取代的苯基)。
这个反应是化合物(Ⅻ)与化合物(Ⅲ)缩合合成化合物(Ⅴ)的方法。这个反应基本上是以与方法B相同的方式进行。
本发明式(Ⅰ)化合物或其盐的毒性相对较低，并且可以在包括人(例如马、牛、狗、猫、老鼠、小鼠、兔、猪和猴)在内的哺乳动物上直接使用或做成药物组合物使用。药物组合物是通过与公知的药用载体或其它类似物进行混合而制备的。并且，在药用组合物中，除本发明化合物或其盐外，任何别的活性成分，如下述的激素治疗剂、化学治疗剂和免疫治疗剂也可以任选地存在。
作为包括人在内的哺乳动物的药物，化合物(Ⅰ)或其盐通常取决于各种情况以例如片剂，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，粉剂和粒剂的形式口服服用，或者以例如注射液，栓剂和丸剂的形式非口服服用。患乳腺癌或前列腺癌病人所用化合物(Ⅰ)或其盐的剂量随给药途径、症状等而有所不同，在口服给药时，优选每天1.0至100mg/kg，更优选的是5至50mg/kg，这个量可以每天一次施用或一天二至三次分开施用。
本发明化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)或其盐与药用载体混合后，可以以固体制剂形式如片剂、胶囊，粒剂或粉剂的形式或以液体制剂如糖浆和注射液形式口服或非口服给药。
所用的药用载体是药物制剂中的常规使用的有机或无机载体，更具体地说，例如为用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、加溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和局部麻碎剂。根据需要，还可以使用如抗菌剂，抗氧化剂，着色剂和甜味剂的添加剂。
赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻质二氧化硅。
润滑剂的优选实例包括硬肪酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶体二氧化硅。
粘合剂的优选实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。
崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素纳(Croscarmellose Sodium)和羧甲基淀粉钠。
溶剂的优选实例包括注射用蒸馏水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。
加溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆甾醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，氨基丙酸十二烷基酯，卵磷酯，氯化苄烷，氯化苄乙氧铵和单硬脂酸丙三醇酯；亲水的聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇。
缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。
局部麻碎剂的优选实例包括苄醇。
抗菌剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
本发明药物制剂的配制，例如随形式、给药途径和载体而有所不同，按照常规方法，使本制剂含相对制剂总量0.1至90％(W/W)的本发明化合物(Ⅰ)或其盐。
而且，本发明化合物(Ⅰ)可同时与任意的另一种激素治疗剂、化学治疗剂或免疫治疗剂一起向同一对象给药，或者可将它们向同一对象延时给药。
激素治疗剂的实例包括雌激素制剂或雌激素拮抗制剂(如他莫昔芬)，雄激素制剂或雄激素拮抗剂(如，氟利坦)，或LH-RH类似物(如亮丙瑞林，性瑞林)或LH-RH拮抗剂。
化学治疗剂的实例包括烷化剂(如，环磷酰胺，异磷酰胺(iphosphamide))，代谢(matabolic)拮抗剂(如，氨甲碟呤，5-氟尿嘧啶)，抗肿瘤抗菌素(如，丝裂霉素，阿霉素)，以及从植物中得到的抗肿瘤剂(如，长春新碱，长春酰胺，紫杉酚)，顺铂，碳铂和依托泊苷。
免疫治疗剂的实例包括微生物或细胞成分(如胞壁酰二肽衍生物，pycivanyl)，具有免疫刺激活性的多糖类(如，蘑茹多糖，西索菲兰，云芝多糖)，通过遗传工程获得的细胞激活素(如干扰素，白细胞介素)。
实施本发明的最好方式
本发明进一步用下列测试实施例、配制实施例、参考实施例和操作实施例进行了详细说明，但是本发明并不局限于这些实施例的范围内。
在参考实施例和操作实施例中进行了柱色谱法洗脱，用TLC(薄层色谱)监控。在TLC监控中，所用的TLC板是由Merck & CO.,Inc.生产的60F254(70至230目)板。所用的展开溶剂是与柱色谱洗脱中所用溶剂相同的溶剂，并且用UV检测器进行检测。柱中的硅胶是Merck & CO.,Inc.生产的Kieselguhr60F254(70至230目)。NMR谱显示的是质子NMR，用VARIAN Gemini-200(270MHZ型分光计)采用四甲基硅作内标进行测定。全部的δ值都用ppm表示，操作实施例中所用的缩写字有下列含义。
s：单峰，br：宽峰，d：双峰，t：三重峰，g：四重峰，dd：双双重峰，dt：双三重峰，ddd：双双双重峰，m：多重峰，J：偶合常数，Hz：赫兹。
在测试实施例中，化合物号是指操作实施例号(如，操作实施例2的化合物化合物2被表达为)。[操作实施例]
测试实施例1人体生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制
作为酶标准，人的HER2基因的酪氨酸激酶区被克隆，用以制备昆虫病毒载体的重组体基因，借助于重组体基因，昆虫细胞系SF-21被感染产生酶蛋白(Guy P.M.等，Joumal of Bioclogical Chemistry 267卷，13851-13856页，1992年)。作为底物，HER2蛋白的磷酸化的酪氨酸区被克隆用以制备质粒载体的重组体基因，借助于重组体基因，大肠杆菌株JM109被感染，产生酶蛋白(Sierke.S.L.等，Biochemistry 32卷，10102-10108页，1993年)。通过酶联免疫学方法来进行酶反应，该方法是由下列步骤所组成：固定底物蛋白于96孔的微滴定板的孔中，把酶加到孔中并且通过用抗磷酸化的酪氨酸抗体(Cleaveland J.S.等，Analytical Biochemistry 190卷，249-253页，1990年)测定磷酸化的酪氨酸，即反应产物。结果用IC50表示，IC50是抑制50％酪氨酸的磷酸化化合物的浓度，将不含该化合物溶液对照组的酪氨酸的磷酸化定为100％。
结果列于[表1][表1]              HER2受体型酪氨酸激酶的活性的抑制
    化合物     抑制HER2的浓度(IC50,μM)
    2     67
    8     20
测试实施例2人体乳腺癌细胞中受体酪氨酸磷酸化作用的抑制(1)
在含0.1％胎牛白蛋白而不含血清以去掉雌激素的培养基中，把人的乳腺癌细胞系T-47D培养7天。在第七天，将1000μl的细胞悬浮液(250,000细胞)接种到24-孔板的每个孔中。将该培养物在37℃于5％二氧化碳气体恒温箱中温育。在次日，将100μl的10倍连续稀释的每种化合物溶液加到每个孔中，2小时后，将0.5μg/ml的heregulin加入其中，5分钟后，将提取液加入其中以终止反应，并且提取出蛋白馏分。通过免疫沉淀反应，向提取物中加入抗人类受体型癌基因HER2的抗体以沉淀人类受体型癌基因HER2蛋白。通过蛋白质电泳法分离该沉淀物。在电泳胶中的蛋白被转移到尼龙滤膜上。让该滤膜与磷酸化酪氨酸特异性抗体反应。反应产品经荧光标记，在胶片上暴光，用图像分析仪定量测定胶片的强度。将在heregulin-加入的细胞中的HER2酪氨酸磷酸化定为100％，计算出加有每种浓度的化合物溶液的细胞中的HER2酪氨酸磷酸化的比例。
结果列于[表2]，当用生长因子heregulin刺激人体乳腺癌细胞时，伴随生长因子的刺激作用，在受体酪氨酸激酶活化所诱导的受体蛋白质中，表明本发明的化合物8剂量依赖性地抑制酪氨酸残基的磷酸化反应。[表2]                受体酪氨酸残基的磷酸化作用的抑制
    化合物8的浓度(μM) 0     0.4     1.6     6.3   25
酪氨酸残基的磷酸化作用(％) 100     62     52     33   20
测试实施例3人体乳腺癌细胞中受体酪氨酸磷酸化作用的抑制(2)
使用人体乳腺癌细胞系MCF-7。将1,000μl的细胞悬浮液(250,000细胞)接种24孔板的每个孔中。在5％二氧化碳气体恒温箱中在37℃温育该培养物。次日，把100μl的10倍连续稀释的每一化合物溶液加到各个孔中，2小时后，将0.5μg/ml的heregulin加入其中。5分钟后，将提取液加入其中以终止反应，提取出蛋白质成分。用蛋白质电泳法分离蛋白质，在电泳胶上的蛋白被转移到尼龙滤膜上。让滤膜与磷酸化酪氨酸特异性抗体反应。反应产品经荧光标记在胶片上曝光，通过图像分析仪器定量测定胶片的曝光强度。将在加入有heregulin的细胞中的HER2酪氨酸磷酸化定为100％，计算出加有每种浓度化合物溶液的细胞中的HER2酪氨酸磷酸化作用的比例。
结果列于[表3]，当通过生长因子heregulin刺激人体乳腺癌细胞时，伴随着生长因子的刺激作用通过受体酪氨酸激酶的活化所诱导的受体蛋白质中表明：本发明的化合物(Ⅰ)剂量依赖性地抑制酪氨酸残基的磷酸化反应。[表3]                    受体酪氨酸残基的磷酸化作用(％)
化合物的浓度(μM)     0     0.4     1.6     6.3    25
    化合物8     100     67     41     32    30
    化合物72     100     96     48     19    7
    化合物80     100     46     40     34
    化合物94     100     93     86     45    25
    化合物109     100     92     89     43    31
测试实施例4细胞增殖的体外抑制(1)
把100μl(含2,000个细胞)人的乳腺癌细胞系MDA-MB-453的细胞悬浮液接种在96孔微滴定板的每个孔中，在5％二氧化碳的气体恒温箱中，于37℃温育该培养物。次日，把100μl的2倍连续稀释的每一化合物溶液加到每个孔中，将该混合物培养3天。除去含该化合物的溶液，用水清洗细胞，向细胞中加入0.4％(W/V)的SRB(溶于1％乙酸中)染色液以便固定和染色细胞蛋白(Skehan P.等，Journal of the National Cancer Institute 82卷，1107-1112页，1990年)。除去染色液，洗涤经固定和染色的细胞蛋白，用200μl 10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液提取蛋白质结合的染色剂。在波长540nm测定所提取染料的光密度，以依据蛋白量确定细胞量。将不加入化合物溶液的对照物中的蛋白量定为100％，计算出每个处理组中残余蛋白量的比例并且计算出IC50,IC50是指抑制残余蛋白量为对照量的50％时所需的化合物浓度。
结果列于[表4][表4]细胞增殖的抑制
    化合物     IC50(μM)
    乳腺癌MDA-MB-453
    28     0.660.25
测试实施例5细胞增殖的体外抑制(2)
把100μl(含2,000个细胞)人的乳腺癌细胞系MDA-MB-453的细胞悬浮液接种到96孔微滴定板的每个孔中。在5％二氧化碳气体恒温箱中，于37℃温育。次日，100μl的2倍连续稀释的每一化合物溶液加到每个孔中，并将该混合物培养3天。除去含化合物的溶液，用水洗涤细胞。向细胞中加入0.4％(W/V)SRB(溶于1％乙酸中)染色液以便固定和染色细胞蛋白(Skehan P.等，Joumal of the National Cancer Institute 82卷，1107-1112页，1990年)。除去染色液，洗涤经固定和染色的细胞蛋白。用200μl的10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液提取蛋白结合的染色剂。在波长540nm测定被提取的染色剂的光密度，以依据蛋白量来确定细胞量。将不加化合物溶液的对照物中的蛋白量定为100％，计算出每个处理组中残余蛋白量的比例，并计算出IC50,IC50是抑制残余蛋白量为对照量的50％时所需的化合物浓度。
结果列于[表5][表5]细胞增殖的抑制
    化合物     IC50(μM)
    乳腺癌MDA-MB-453
    728094109     1.70.094.82.5
测试实施例6乳腺癌细胞生长的选择性体外抑制
把100μl(含2,000个细胞)在[表6]中所示的不同乳腺癌细胞系的细胞悬浮液接种到96孔微滴定板的每个孔中。在5％二氧化碳气体恒温箱中，于37℃温育这些细胞。次日，将100μl的2倍连续稀释的化合物溶液加到每个孔中，将该培养物温育培养3天。除去含化合物的溶液，用水洗涤细胞。向细胞中加入0.4％(V/W)SRB(溶于1％乙酸中)染色液，以便固定和染色细胞蛋白。除去染色液，洗涤经固定和染色的细胞蛋白。用200μl 10mM的三羟基甲基氨基甲烷缓冲液提取蛋白结合的染料。在波长540nm测定被提取染料的光密度，从而依据蛋白量来确定细胞量。将不加化合物溶液的对照物中的蛋白量定为100％，计算出在处理组中的残余蛋白量的比例，并计算出IC50,IC50是抑制残余蛋白量为对照量的50％时所需的化合物浓度。
结果列于[表6]，表明本发明的化合物8对人乳腺癌细胞系的细胞生长具有特异性的抑制作用。[表6]
                       不同细胞系的细胞增殖的抑制
    癌     细胞系 对化合物8的IC50(μM)
    乳腺癌胰腺癌表皮癌大肠癌正常状态     MDA-MB-453MDA-MB-468BT-20BT-474SKBR3T-470ASPC-1HSC-1WiDrMRC5     0.250.520.520.291.00.572.52.12.115
测试实施例7乳腺癌和前列腺癌细胞生长的选择性体外抑制
把100μl(含2,000细胞)在[表7]中所示的不同的人体癌细胞系的细胞悬浮液接种到96孔微滴定板的每个孔中。在5％二氧化碳气体恒温箱中，于37℃温育该细胞。次日，把100μl 2倍连续稀释的化合物溶液加到每个孔中，温育培养物3天。除去含化合物的溶液，用水洗涤细胞。向细胞中加入0.4％(V/W)的SRB(溶于1％乙酸中)染色液，以固定和染色细胞蛋白，除去染色液，洗涤被固定和染色的细胞蛋白。用200μl 10mM的三羟基甲基氨基甲烷缓冲液提取蛋白结合的染色剂。在波长540nm处测定所提取的染色剂的光密度从而测定出以蛋白量表示的细胞量。将不加化合物溶液的对照物中的蛋白量定为100％，计算出在每个处理组中残余蛋白量的比例，并且计算出IC50,IC50是抑制残余蛋白量为对照量的50％时所需的化合物浓度。
结果列于[表7]，表明本发明化合物(Ⅰ)对人的乳腺癌细胞系的细胞增殖具有特异性的抑制。[表7]                     不同细胞系的细胞增殖的抑制
癌细胞系             化合物的IC50(μM)
    72  80     94  109
乳腺癌前列腺癌正常状态  MDA-MB-453T-47DMCF-7LNCaPPC3MRC5     1.73.50.627.99.5＞25  0.090.011.66.5＞25     4.81.15.615＞25  2.50.191116＞25
从表1,2,3,4,5,6和7中可以看出，本发明的化合物抑制了生长因子刺激的受体中酪氨酸激酶的活化。它们对正常细胞的增殖没有副作用，并抑制了肿瘤细胞的增殖，尤其是乳腺或前列腺癌细胞。测试实施例8乳腺癌的体内抑制效应(1)
将人的乳腺癌细胞系MDA-MB-453的5,000,000个细胞悬浮在凝胶基质(gelmatrix)溶液中。把悬浮液在7周龄的雌性Balb/c种无胸腺(athymic)裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciencesof the U.S.A.87卷，6698-6702页，1990年)。植入后第十二天，测量肿瘤的直径。在实验中使用每组5只肿瘤大小相似的的小鼠。将本发明化合物8悬浮在5％的阿拉伯树胶溶液(生理盐水)中，以30mg/kg体重的剂量口服给药，一天二次共10天；或者以45mg/kg体重的剂量口服给药，一天二次共三天并且不处理三天，共2个周期。给药结束这一天测定肿瘤直径。用下面公式计算肿瘤体积：肿瘤体积=最长直径×最短直径×最短直径×1/2。以相对于只用阿拉伯树胶给药的对照动物组体中的肿瘤体积的比例，得到这些肿瘤的生长速率。在试验期间测量给服本发明化合物8的小鼠的体重，没有观测到降低。
结果列于[表8][表8]                         植入无胸腺裸鼠体中的癌生长的抑制
    化合物的剂量(mg/kg/天) 肿瘤生长速率(％)
    06090     1007146
本发明化合物8剂量依赖性地抑制了植入无胸腺裸鼠体中的人的乳腺癌的生长。测试实施例9乳腺癌的体内抑制效应(2)
将人乳腺癌细胞系MDA-MB-453的5,000,000个细胞悬浮在胶质基体溶液中。将该悬浮液在7周龄雌性Balb/c种无胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA87卷，6698-6702页，1990年)。植入后第十二天，测量肿瘤的直径。为了实验，在实验中使用肿瘤大小相似的每组5只的小鼠。将本发明化合物72或109悬浮在5％阿拉伯树胶溶液(生理盐水)中，并以60mg/kg或90mg/kg体重的剂量每天二次口服给药10天。在给药结束这一天，测量肿瘤直径。用下面公式计算肿瘤体积：肿瘤体积=最长直径×最短直径×最短直径×1/2。得到的肿瘤的生长速率是处理动物体中肿瘤的终体积减去初始体积所得的体积与对照动物体中肿瘤的终体积减去初始体积后所得体积的比。在试验期间测量给服本发明化合物的小鼠的体重，没有观测到降低。
结果列于[表9][表9]植入无胸腺裸鼠体中的癌生长的抑制
    化合物 剂量(mg/kg/天) 肿瘤的生长速率(％)
    72     120180     8471
    109     120     35
本发明化合物剂量依赖性地抑制了植入无胸腺裸鼠体中的人的胸腺癌的生长。测试实施例10前列腺癌的体内抑制(1)
把人前列腺癌细胞系LNCaP的5,000,000个细胞悬浮在胶体基质溶液中，并在8周龄雄性Balb/c一种无胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 87卷，6698-6702页，1990年)。植入后42天(化合物72)或57天(化合物109)，测量肿瘤直径。将具有类似肿瘤大小的5只一组的鼠进行试验。将本发明化合物72或109悬浮在5％阿拉伯树胶(生理盐水)中，并以60mg/kg和90mg/kg体重的剂量口服给药每天二次共十天。给药结束后，测量肿瘤直径。用下列公式计算肿瘤体积：肿瘤体积=最长直径×最短直径×最短直径×1/2。所得肿瘤的生长速率为所处理动物肿瘤的终体积减去初始体积所得的肿瘤体积与对照组动物中肿瘤的终体积减去初始体积所得的肿瘤体积的比。试验期间测量给服本发明化合物的鼠体重。
结果列于[表10][表10]                     植入无胸腺裸鼠体中的癌的生长
    化合物 剂量(mg/kg/天) 肿瘤生长速率(％)
    72     0120180     1009157
    109     0120     10028
本发明的化合物72和109具有抑制激素依赖性的前列腺癌LNCaP肿瘤生长的作用。测试实施例11前列腺癌的体内抑制(2)
把人前列腺癌细胞系LNCaP的5,000,000个细胞悬浮在胶体基质溶液中，并将该悬浮液向8周龄雄性Balb/c种无胸腺裸鼠的胸部皮下植入(Friedman R.等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA87卷，6698-6702页，1990年)。植入后33天，测量肿瘤直径。试验时使用具有相似肿瘤大小的五只一组的鼠。将本发明化合物8悬浮在5％阿拉伯树胶(生理盐水)中，并以30mg/kg体重的剂量口服给药，每天二次共21天。在另一个试验中，植入癌细胞后33天，为了观察激素缺乏对前列腺癌生长的效应，将鼠阉割。而且将本发明化合物8以剂量30mg/kg体重向被阉割鼠口服给药，每天二次共21天。给药结束之后，测量肿瘤直径，用下列公式计算肿瘤体积：肿瘤体积=最长直径×最短直径×最短直径×1/2。所得肿瘤的生长速率为相对于只施用阿拉伯树胶溶液的对照组动物肿瘤体积的比例。试验期间测量给服本发明化合物8的鼠的体重，没有观测到降低。
结果列于[表11][表11]                    植入无胸腺裸鼠体中的癌生长的抑制
    化合物浓度(mg/kg/天)     肿瘤生长速率(％)
    0600(阉割组)60(阉割组)     100806955
本发明的化合物8具有激素依赖性的前列腺癌LNCaP肿瘤生长的抑制作用。而且发现该化合物的肿瘤生长抑制作用会在由于睾丸切除后激素水平降低时进一步增强。睾丸切除术被广泛地用于对前列腺癌患者的治疗中。而且，激素治疗如用LH-RH拮抗剂的治疗仍然在治疗中应用。因此，通过与这些常规治疗方法的联合使用，本发明化合物可以提供更有效的治疗前列腺癌的治疗方法。
制剂实施例1(每片剂量)
(1)操作实施例8化合物    10.0mg
(2)乳糖                 60.0mg
(3)玉米淀粉             35.0mg
(4)明胶                 3.0mg
(5)硬脂酸镁             2.0mg
将10.0mg操作实施例8化合物，60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉混合物用0.03ml的10％重量的明胶水溶液(相当于3.0mg明胶)粒化，再用1mm目的筛子过筛。将颗粒在40℃干燥，再重新过筛。将所得颗粒与2.0mg的硬脂酸镁混合，压缩。将所得片芯用由蔗糖，二氧化钛，滑石粉和阿拉伯胶组成的悬浮液进行糖包衣，接着用蜂蜡磨光。
制剂实施例2(每片剂量)
(1)操作实施例8化合物    10.0mg
(2)乳糖                 70.0mg
(3)玉米淀粉             50.0mg
(4)可溶性淀粉           7.0mg
(5)硬脂酸镁             3.0mg
将10.0mg操作实施例8化合物和3.0mg硬脂酸镁的混合物用0.07ml可溶性淀粉水溶液(相当于7.0mg可溶性淀粉)粒化并干燥，再与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。将混合物压制成片。
参考实施例1
将氢化锂铝(350mg)的乙醚(10ml)悬浮液在0℃滴加到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁酸乙酯(3.00mg)的乙醚(10ml)-四氢呋喃(10ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时再在室温搅拌1小时，接着加水。将混合物用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-正己烷(1∶1,v/v)洗脱出的部分中得到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇(2.00mg,74％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，熔点90-91℃。
参考实施例2
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯还原成3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率为94％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，熔点95-96℃。
参考实施例3
用与参考实施例1基本相同的方法，将4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯乙酸甲酯还原成2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇。收率为50％。用丙酮-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点123-124℃。
参考实施例4
用与参考实施例1基本相同的方法，将5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酸乙酯还原成5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇。收率为68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点93-94℃。
参考实施例5
用与参考实施例1基本相同的方法，将6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己酸乙酯还原成6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇。收率为60％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
参考实施例6
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯还原成3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率为82％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点57-58℃。
参考实施例7
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯还原成3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率为33％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点76-77℃。
参考实施例8
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯还原成3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率为68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，熔点95-96℃。
参考实施例9
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酸乙酯还原成3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇。收率为60％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状结晶，熔点126-128℃。
参考实施例10
用与参考实施例1基本相同的方法，将4-(4-苄氧基苯基)丁酸乙酯还原成4-(4-苄氧基苯基)丁醇。收率为87％。用异丙醚重结晶得到无色片状结晶，熔点59-60℃。
参考实施例11
用与参考实施例1基本相同的方法，将3-(4-苄氧基苯基)丙酸乙酯还原成3-(4-苄氧基苯基)丙醇。收率为95％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点63-64℃。
参考实施例12
在0℃，将4-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇(1.74g)，三乙胺(660mg)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中加入甲磺酰氯(745mg)。将混合物在室温搅拌2小时。在反应混合物中补充三乙胺(35mg)和甲磺酰氯(405mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，1N盐酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到甲磺酸4-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁酯(2.00g,94％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点82-83℃。
参考实施例13
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率92％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点111-112℃。
参考实施例14
用与参考实施例12基本相同的方法，将2-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸2-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙酯，收率82％。用丙酮-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点121-122℃。
参考实施例15
用与参考实施例12基本相同的方法，将5-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸5-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊酯，收率96％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点105-106℃。
参考实施例16
用与参考实施例12基本相同的方法，将6-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸6-[4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己酯，收率97％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点88-89℃。
参考实施例17
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-[3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-[3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点75-76℃。
参考实施例18
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-[2-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-[2-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率95％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点93-94℃。
参考实施例19
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-[3-甲氧基-4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-[3-甲氧基-4-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率99％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点130-131℃。
参考实施例20
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-[4-甲氧基-3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-[4-甲氧基-3-[2-(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯，收率94％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色针状结晶，熔点112-113℃。
参考实施例21
用与参考实施例12基本相同的方法，将3-(4-苄氧基苯基)丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)丙酯，收率98％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点74-75℃。
参考实施例22
将甲磺酸3-[4-甲氧基-3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯(900mg)，碘化钠(3.00g)和丙酮(20ml)的混合物加热回流1小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱部分得到4-[3-(3-碘代丙基)-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(905mg,95％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点103-104℃。
参考实施例23
将4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯甲醛(5.00g)，硼氢化钠(620mg)，四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水中并用2N盐酸酸化。过滤收集、干燥所得沉淀并将其悬浮在氯仿(50ml)中。向悬浮液中加入亚硫酰氯(2.00g)。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，再加入乙酸乙酯，接着用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)。蒸除溶剂，再用氯仿-异丙醚重结晶得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(3.25g,61％)，为无色棱晶，熔点116-117℃。
参考实施例24
在0℃，将氯化铝(7.07g)的乙醚(90ml)溶液滴加到氢化铝锂(7.59g)的乙醚(300ml)悬浮液中。将混合物搅拌15分钟，在0℃，滴加4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯(50.0g)的乙醚(250ml)溶液。将混合物在室温再搅拌1小时，在0℃向其中加入水(200ml)，然后小心地加入5N硫酸(280ml)，取出乙醚层。将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析，从乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱部分得到3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(34.2g,79％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点81-82℃。
参考实施例25
在室温下，在4-(4-苄氧基苯基)丁醇(3.55g)，三丁基膦(6.84g)和1,2,4-三唑(1.86g)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，11.8g)。将混合物加热回流2小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱部分得到1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(3.45g,83％)。用异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点68-69℃。
参考实施例26
用与参考实施例25基本相同的方法，将3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇与1,2,4-三唑反应得到1-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯]-1,2,4-三唑。收率34％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点70-72℃。
参考实施例27
将甲磺酸3-(4-苄氧基苯基)丙酯(55.0g)，咪唑(17.6g)，碳酸钾(35.7g)和N,N-二甲基甲酰胺(500ml)的混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]咪唑(34.7g,69％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点80-81℃。
参考实施例28
将1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(3.15g)，钯炭(5％,3.0g)和乙醇(50ml)的混合物在室温和大气压下催化氢化。滤出催化剂，将滤液浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析，将从四氢呋喃-己烷(1∶1,v/v)洗脱部分得到的晶体产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(1.22g,55％)，为无色棱晶，熔点135-136℃。
参考实施例29
用与参考实施例28基本相同的方法，将1-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]-1,2,4-三唑催化氢化得到1-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-三唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点97-98℃。
参考实施例30
用与参考实施例28基本相同的方法，将1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]咪唑催化氢化得到1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑。收率81％。用乙醇重结晶得到无色棱晶，熔点158-160℃。
参考实施例31
将肉桂酰胺(25.3g)和1,3-二氯丙酮(20.9g)的混合物在130℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用碳酸钾中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙醚-己烷洗脱部分得到4-氯甲基2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(16.9g,47％)。用乙醚-己烷重结晶得到无色针晶，熔点72-73℃。
参考实施例32
用与参考实施例31基本相同的方洗将3,4-二氢-2-萘甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3,4-二氢-2-萘基)噁唑。收率60％。用异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点73-74℃。
参考实施例33
用与参考实施例31基本相同的方法，将苯乙酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-苄基-4-氯甲基噁唑。收率33％。用己烷重结晶得到无色棱晶，熔点31-32℃。
参考实施例34
用与参考实施例31基本相同的方法，将异丁酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-异丙基噁唑，为油状产品。收率6.2％。NMR(δppm于CDCl3中)：1.35(6H,d,J=7Hz),3.0-3.15(1H,m),4.50(2H,s),7.55(1H,s)。
参考实施例35
用与参考实施例31基本相同的方法，将4-氯苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噁唑。收率54％。用异丙醚重结晶得到无色针晶，熔点97-98℃。
参考实施例36
用与参考实施例31基本相同的方法，将4-苄氧基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(4-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率33％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点119-120℃。
参考实施例37
用与参考实施例31基本相同的方法，将3-苄氧基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(3-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率26％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点49-50℃。
参考实施例38
用与参考实施例31基本相同的方法，将3,5-二甲氧基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)噁唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点85-86℃。
参考实施例39
用与参考实施例31基本相同的方法，将3,5-二甲基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3,5-二甲基苯基)噁唑。收率52％。用异丙醚重结晶得到无色针晶，熔点76-77℃。
参考实施例40
用与参考实施例31基本相同的方法，将4-氰基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(4-氰基苯基)噁唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点134-135℃。
参考实施例41
用与参考实施例31基本相同的方法，将环己烷甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-环己基噁唑，为油状产品。收率2.7％。
NMR(δppm，在CDCl3中)：1.2-1.9(8H,m),2.0-2.15(2H,m),2.6-2.95(1H,m),4.49(2H,s),7.54(1H,s)。
参考实施例42
将硫代肉桂酰胺(11.7g),1,3-二氯丙酮(9.10g)和乙醇(145ml)的混合物加热回流1小时。将反应混合物倾倒入冰水中用碳酸钾中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙醚-己烷(1∶5,v/v)洗脱部分得到4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑(9.40g,66％)。用乙醚-己烷重结晶得到无色片状晶体，熔点88-89℃。
参考实施例43
用与参考实施例31基本相同的方法，将2-萘甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(2-萘基)噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点116-117℃。
参考实施例44
用与参考实施例31基本相同的方法，将2-苯并[b]苯硫基甲酰胺与，3-二氯丙酮反应得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基噁唑。收率33％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点150-151℃。
参考实施例45
用与参考实施例31基本相同的方法，将琥珀酸乙酯与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-噁唑丙酸乙酯，为油状产品。收率7.2％。NMR(δppm于CDCl3中)：1.26(3H,t,J=7Hz),2.81(2H,t,J=7.5Hz),3.09(2H,t,J=7.5Hz),4.19(2H,q,J=7Hz),4.48(2H,s),7.56(1H,s).
参考实施例46
用与参考实施例31基本相同的方法，将3,3-二苯基丙烯酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(2,2-二苯乙烯基)-4-氯甲基噁唑。收率49％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点107-108℃。
参考实施例47
将2-苯硫基甲酰胺(5.09g)和1,3-二氯丙酮(457g)的混合物在120℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，用碳酸钾中和，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙醚-己烷(1∶9,v/v)洗脱部分得到4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(4.09g,57％)。用异丙醚重结晶得到无色针晶，熔点59-59℃。
参考实施例48
用与参考实施例47基本相同的方法，将巴豆酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(1-丙烯基)噁唑。收率10％，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.94(3H,dd,J=6.6,1.6Hz),4.50(2H,s),6.29(1H,dd,J=15.8,1.6Hz),6.76(1H,dq,J=15.8,6.6Hz),7.53(1H,s).
参考实施例49
用与参考实施例47基本相同的方洗将3-环己基丙烯酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-[(E)-2-环己基乙烯基]噁唑。收率4.5％，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.05-1.4(5H,m),1.65-1.9(5H,m),2.05-2.3(1H,m),4.49(2H,s),6.23(1H,d,J=16.2Hz),6.70(1H,dd,J=16.2,7Hz),7.53(1H,s).
参考实施例50
用与参考实施例47基本相同的方法，将4-苯甲酰基苯甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-氯甲基噁唑。收率46％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点138-139℃。
参考实施例51
用与参考实施例47基本相同的方法，将2-苯并呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率30％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点133-134℃。
参考实施例52
用与参考实施例47基本相同的方法，将9-芴酮-2-甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(9-芴酮-2-基)噁唑。收率18％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到黄色棱晶，熔点188-189℃。
参考实施例53
用与参考实施例47基本相同的方法，将9-亚芴基乙酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(9-亚芴基)甲基噁唑。收率36％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到黄色棱晶，熔点175-176℃。
参考实施例54
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-甲基-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率46％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点84-85℃。
参考实施例55
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-氯-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-氯-2-噻吩基)噁唑。收率51％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点90-91℃。
参考实施例56
用与参考实施例47基本相同的方法，将3-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-噻吩基)噁唑。收率50％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点91-92℃。
参考实施例57
用与参考实施例47基本相同的方法，将2-呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(2-呋喃基)噁唑。收率47％，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：4.56(2H,s),6.54(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),7.06(1H,dd,J=3.5,0.6Hz),7.55-7.6(2H,m).
参考实施例58
用与参考实施例47基本相同的方法，将2-苯基-5-苯并；唑甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到5-(4-氯甲基-2-；唑基)-2-苯基苯并噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到棕色针晶，熔点194-195℃。
参考实施例59
用与参考实施例47基本相同的方法，将3-甲基-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点95-96℃。
参考实施例60
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-乙基-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)噁唑。收率54％。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,qd,J=7.6,1Hz),4.54(2H,d,J=0.8Hz),6.80(1H,dt,J=3.8,1Hz),7.51(1H,d,J=3.8Hz),7.61(1H,t,J=0.8Hz).
参考实施例61
用与参考实施例47基本相同的方法，将4,5,6,7-四氢-2-苯并苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(4,5,6,7-四氢-2-苯并噻吩基)噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点102-103℃。
参考实施例62
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-溴-4-甲基-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点71-72℃。
参考实施例63
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-氯-2-呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(5-氯-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率24％。用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点107-108℃。
参考实施例64
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-溴-2-呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到2-(5-溴-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑。收率23％。用乙醚-己烷重结晶得到无色针晶，熔点90-92℃。
参考实施例65
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-甲基-2-呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率38％。用乙醚-己烷重结晶得到无色针晶，熔点93-94℃。
参考实施例66
用与参考实施例47基本相同的方法，将3-氯-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-氯-2-噻吩基)噁唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点84-85℃。
参考实施例67
用与参考实施例47基本相同的方法，将4-氯-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)噁唑。收率48％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点72-73℃。
参考实施例68
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-甲氧基-2-苯硫基甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑。收率1.2％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点64-65℃。
参考实施例69
将2-氨基-4-苯基苯酚(5.00g)，氯乙酰氯(3.35g)，三乙胺(3.00g)，甲苯磺酰吡啶鎓(2.24g)和二甲苯(100ml)的混合物加热回流15小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脱部分得到2-氯甲基-5-苯基苯并噁唑晶体(2.01g,31％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到黄色针晶，熔点96-97℃。
参考实施例70
将2-氨基-5-溴吡啶(10.0g),1,3-二氯丙酮(7.71g)和1,2-二甲氧基乙烷(40ml)的混合物室温搅拌4小时。过滤收集沉淀的晶体，在其中加入乙醇(100ml)并加热回流。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到6-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.48g,10％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点129-130℃。
参考实施例71
在0℃，向3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯和三乙胺(2.42g)的四氢呋喃(60ml)溶液中滴加二硫苯基甲酰氯(3.50g)的四氢呋喃(40ml)溶液，将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用1N-盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从氯仿-甲醇(100∶1,v/v)洗脱部分得到3-(2-硫苯基甲酰胺)-4-羟基苯甲酸甲酯(2.24g,34％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点241-242℃。将3-(2-硫苯基甲酰胺)-4-羟基苯甲酸甲酯(2.20g)，五氧化二磷(4.49g)，六甲基二硅氧烷(10.3g)和1,2-二氯苯(30ml)的混合物加热回流3小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱部分得到2-(2-噻吩基)-5-苯并噁唑甲酸甲酯(1.70g,83％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点141-142℃。
参考实施例72
在0℃，向2-(2-噻吩基)-5-苯并；唑甲酸甲酯(1.50g)的四氢呋喃(30ml)溶液中缓慢加入氢化铝锂(220mg)并搅拌30分钟。在反应混合物中加水，再用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(4∶1,v/v)洗脱部分得到2-(2-噻吩基)-5-苯并噁唑基甲醇(1.03g,77％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点158-159℃。
参考实施例73
在0℃，向2-(2-噻吩基)-5-苯并；唑甲醇(600mg)中加入亚硫酰氯(3ml)并搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑(550mg,85％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点152-153℃。
参考实施例74
将2-硫苯基甲酰胺(10.2g),Lawesson试剂(16.2g)和甲苯(150ml)的混合物加热回流1小时。将反应混合物浓缩，在其中加入溴丙酮酸乙酯(15.7g)和乙醇(100ml)并在50℃搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱部分得到2-(2-噻吩基)-4-噻唑甲酸乙酯(14.6g,76％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点72-73℃。
参考实施例75
用与参考实施例72基本相同的方法，用氢化铝锂将2-(2-噻吩基)-4-噻唑甲酸乙酯还原成2-(2-噻吩基)-4-噻唑基甲醇晶体。收率94％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点54-55℃。
参考实施例76
用与参考实施例73基本相同的方法，将2-(2-噻吩基)-4-噻唑基甲醇与亚硫酰氯反应得到4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点54-55℃。
参考实施例77
将4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]；唑(5.0g)，乙酸钠(7.48g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在90℃搅拌4.5小时。将反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。在残余物中加入碳酸钾(4.73g)，水(25m1)和甲醇(50ml)然后将其室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入盐水并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲醇(4.18g,91％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
参考实施例78
用与参考实施例77基本相同的方法，将4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑与乙酸钠反应，然后水解得到2-(2-噻吩基)噁唑基甲醇。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点98-99℃。
参考实施例79
在0℃，向3-(4-巯基苯基)丙酸(2.0g)和三乙胺(2.23)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中滴加4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(2.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液然后搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水，并用乙醚萃取。将水层用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酸晶体(3.05g,84％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点120-121℃。
参考实施例80
在3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-；唑基甲硫基]苯基]丙酸(365mg)和乙醇(10ml)的混合物中加入浓硫酸(1滴)并加热回流4小时。将反应混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酸乙酯(310mg,80％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点77-78℃。
参考实施例81
在0℃，向3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-；唑基甲硫基]苯基]丙酸乙酯(205mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化铝锂并在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水和1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙醇(135mg,77％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点91-92℃。
参考实施例82
在0℃将3-苄氧基肉桂酸乙酯的四氢呋喃(300ml)溶液滴加到氢化铝锂的四氢呋喃(300ml)悬浮液中，然后搅拌2小时。在反应混合物中小心加入水并将不溶性材料滤出。将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用1N盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱部分得到3-(3-苄氧基苯基)丙醇(52.7g,62％)，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.8-1.95(2H,m),2.68(2H,t,J=6.8Hz),3.65(2H,t,J=6.6Hz),5.05(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.5(6H,m).
参考实施例83
在0℃，将4-(3-苄氧基苯基)丁酸(22.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液滴加到氢化铝锂(6.18g)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用水猝灭，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到4-(3-苄氧基苯基)丁醇(20.5g,99％)。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.5-1.8(4H,m),2.62(2H,t,J=7.4Hz),3.64(2H,t,J=6.4Hz),5.05(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.45(6H,m).
参考实施例84
在0℃将甲磺酰氯(320mg)加到3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙醇(500mg)和三乙胺(280mg]的四氢呋喃(30ml)溶液中然后在室温搅拌4小时。在反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到甲磺酸3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酯(540mg,90％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点97-98℃。
参考实施例85
在0℃将甲磺酰氯(17.9g)加到4-(4-苄氧基苯基)丁醇(20.0g)和三乙胺(15.8g)的乙酸乙酯(500ml)溶液中然后在室温搅拌5小时。将反应混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到甲磺酸4-(4-苄氧基苯基)丁酯(26.0g，定量转化)，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.6-1.85(4H,m),2.60(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),4.22(2H,t,J=6Hz),5.04(2H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.35-7.45(5H,m).
参考实施例86
用与参考实施例85基本相同的方法，将3-(3-苄氧基苯基)丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-(3-苄氧基苯基)丙酯。定量收率。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.15(2H,m),2.73(2H,t,J=7.6Hz),2.98(3H,s),4.22(2H,t,J=6.2Hz),5.06(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.15-7.5(6H,m).
参考实施例87
用与参考实施例85基本相同的方法，将4-(3-苄氧基苯基)丁醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸4-(3-苄氧基苯基)丁酯。定量收率。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.7-1.8(4H,m),2.64(2H,t,J=7Hz),2.98(3H,s),4.22(2H,t,J=6Hz),5.06(2H,s),6.75-6.85(3H,m),7.21(1H,dd,J=9.2,7.2Hz),7.3-7.5(5H,m).
参考实施例88
将甲磺酸4-(4-苄氧基苯基)丁酯(25.0g)，咪唑(11.2g)，碳酸钾(15.5g)和N,N-二甲基甲酰胺(200ml)的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱部分得到1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]咪唑(14.0g,61％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点97-98℃。
参考实施例89
用与参考实施例88基本相同的方法，将甲磺酸3-(3-苄氧基苯基)丙酯与咪唑反应得到1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]咪唑。收率44％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点82-83℃。
参考实施例90
用与参考实施例88基本相同的方法，将甲磺酸4-(3-苄氧基苯基)丁酯与咪唑反应得到1-[4-(3-苄氧基苯基)丁基]咪唑。收率61％。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.5-1.8(4H,m),2.58(2H,t,J=7.2Hz),3.88(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,s),6.7-6.85(4H,m),7.04(1H,s),7.15-7.5(7H,m).
参考实施例91
将1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]咪唑(13.0g)，钯炭(5％,10.0g)和乙醇(100ml)的混合物在室温和1个大气压下进行催化氢化。过滤除去催化剂，将滤液浓缩得到1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑(8.58g,94％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点124-125℃。
参考实施例92
用与实施例91基本相同的方法，将1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]咪唑进行催化氢化得到1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑。收率90％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点110-111℃。
参考实施例93
用与实施例91基本相同的方法，将1-[4-(3-苄氧基苯基)丁基]咪唑进行催化氢化得到1-[4-(3-羟基苯基)丁基]咪唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点133-134℃。
参考实施例94
在5-10℃，向5-氨基-2-甲氧基吡啶(5.00g),47％的氢溴酸(8.75g)和丙酮(50ml)的混合物中滴加硝酸钠(3.06g)的水(5ml)溶液。搅拌30分钟后，加入丙烯酸甲酯(20.8g)，在15℃剧烈搅拌下向其中加入氧化亚铜(50mg)。再在室温搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，加入浓氨水并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脱部分得到2-溴-3-(2-甲氧基-5-吡啶)丙酸甲酯(6.40g,58％)。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：3.18(1H,dd,J=14.6,7.6Hz),3.42(1H,dd,J=14.6,7.6Hz),3.75(3H,s),3.92(3H,s),4.33(1H,t,J=7.6Hz),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.02(1H,d,J=2.4Hz).
将油状物(6.30g)溶解在甲醇(150ml)中，将其在钯/炭(5％,4.0g)上进行催化氢化。过滤除去催化剂并将滤液浓缩。同残余物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到3-(2-甲氧基-5-吡啶)丙酸甲酯(3.68g,82％)。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.59(2H,t,J=7.6Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.91(3H,s),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,dd,J=8.4,2.4HZ),8.00(1H,d,J=2.4Hz).
参考实施例95
用与参考实施例82基本相同的方法，将3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酸甲酯用氢化铝锂还原得到3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇。定量收率。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.8-2.0(2H,m),2.64(2H,t,J=7.6HZ),3.6-3.75(2H,m),3.91(3H,s),6.69(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz).
参考实施例96
用与参考实施例85基本相同的方法，将3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酯。定量收率。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.95-2.1(2H,m),2.68(2H,t,J=7.4HZ),3.01(3H,s),3.91(3H,s),4.23(2H,t,J=7.4Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.41(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.98(1H,d,J=1.2Hz).
参考实施例97
用与参考实施例88基本相同的方法，将甲磺酸3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙酯与咪唑反应得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基吡啶。收率94％，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),3.9-4.0(5H,m),6.70(1H,d,J=8.4Hz),6.92(1H,s),7.08(1H,s),7.3-7.4(1H,m),7.47(1H,s),7.96(1H,s).
参考实施例98
将5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基吡啶(2.10g)，磷酰氯(7.44g)和N,N-二甲基甲酰胺(14.6g)在100℃搅拌10小时。在反应混合物中加入饱和乙酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱部分得到2-氯-5-[3-(1-咪唑基)丙基]吡啶(1.28g,60％)。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.60(2H,t,J=7.9Hz),3.99(2H,t,J=7Hz),6.91(1H,s),7.09(1H,s),7.25-7.3(1H,m),7.4-7.5(2H,m),8.21(1H,d,J=2.4Hz).
参考实施例99
用与参考实施例47基本相同的方法，将3-呋喃甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(3-呋喃基)噁唑。收率44％。用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点70-71℃。
参考实施例100
用与参考实施例47基本相同的方法，将2-噻吩乙酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(2-噻吩甲基)噁唑。收率27％。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：4.32(2H,s),4.49(2H,s),6.95-7.0(2H,m),7.15-7.25(1H,m),7.58(1H,s).
参考实施例101
用与参考实施例77基本相同的方法，将2-(1-吡咯基)-4-噻唑甲酸乙酯用氢化铝锂还原得到2-(1-吡咯基)-4-噻唑基甲醇。收率69％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点111-113℃。
参考实施例102
用与参考实施例77基本相同的方法，将2-(3-吡啶基)-4-噻唑甲酸乙酯用氢化铝锂还原得到2-(3-吡啶基)-4-噻唑基甲醇。收率16％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点121-122℃。
参考实施例103
用与参考实施例47基本相同的方法，将5-氰基-2-噻吩甲酰胺与1,3-二氯丙酮反应得到4-氯甲基-2-(5-氰基-2-噻吩基)噁唑。收率22％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点146-147℃。
参考实施例104
将2-噻吩甲酰胺(15.2g)和4-氯乙酰乙酸乙酯(19.6g)在130℃搅拌4小时。在反应混合物中加入水，乙酸乙酯和碳酸钾。分离乙酸乙酯层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙醚-己烷(1∶9,v/v)洗脱部分得到2-(2-噻吩基)-4-噁唑乙酸乙酯(1.48g,5％)。用己烷重结晶得到无色棱晶，熔点56-57℃。
参考实施例105
在室温搅拌下将氢化钠(60％油液，1.20g)加入丙二酸二乙酯(6.01g)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。搅拌30分钟后，将4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴加到该混合物中，然后继续搅拌5小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶解在乙酸(100ml)和6N HCl(40ml)中。回流5小时后，将反应混合物浓缩。将残余物用氢氧化钠碱化并用乙醚萃取。分离水层，用浓HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将乙醇(200ml)和浓H2SO4(0.5ml)加入残余物中，然后将所得物回流9小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到油状物，将其用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶9,v/v)洗脱部分得到3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙酸乙酯(1.81g,29％)。用己烷重结晶得到无色棱晶，熔点42-43℃
参考实施例106
用与参考实施例72基本相同的方法。将2-(2-噻吩基)-4-噁唑基乙酸乙酯用氢化铝锂还原得到2-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]乙醇，为油状物，收率73％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.82(2H,td,J=6,1Hz),3.94(2H,t,J=6Hz),7.11(2H,dd,J=5,3.6Hz),7.42(1H,dd,J=5,1.2Hz),7.46(1H,t,J=1Hz),7.65(1H,dd,J=3.6,1.2Hz).
参考实施例107
用与参考实施例72基本相同的方法，将3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙酸乙酯用氢化铝锂还原得到3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙醇，为油状物，收率97％。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.8-2.2(2H,m),2.70(2H,t,J=7Hz),3.75(2H,td,J=6,1Hz),7.05-7.15(1H,m),7.35-7.45(2H,m),7.6-7.7(1H,m).
参考实施例108
将2-溴乙酰基噻吩(4.10g)，硫代草酸乙酯(2.93g)和乙醇(40ml)的混合物回流4小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到油状物。将得到的油状物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱部分得到4-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯。用异丙醚重结晶得到浅黄色棱晶(1.37g,29％)，熔点50-52℃
参考实施例109
搅拌下将2-溴乙酰基噻吩(10.3g)加入六亚甲基四胺(7.71g)的氯仿(60ml)溶液中，室温搅拌3小时。过滤收集沉淀溴化2-噻吩基羰基甲基六铵(15.9g,92％)。将结晶(10.4g)加入乙醇(100ml)和浓HCl(24ml)的混合物中，然后在50℃搅拌1h。将反应混合物冷却并过滤除去不溶性晶体。将滤液浓缩并过滤收集所得晶体。将晶体(1.08g)加入氯乙醛酸乙酯(1.34ml)和甲苯(20ml)的混合物中，将混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得油状物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱部分得到N-(2-噻吩羰基甲基)草酸乙酯(1.24g,51％)晶体。将晶体(1.11g)和五硫化二磷(2.05g)悬浮在氯仿(20ml)中并回流3小时。将反应混合物用水稀释并将不溶性材料过滤除去。分离氯仿层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到5-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯(1.07g,97％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点68-69℃。
参考实施例110
搅拌下将乙酸(3.78ml)加入2-噻吩硫代酰胺(3.15g)，氯甲酰乙酸乙酯钾盐(6.23g)和乙醇(60ml)的混合物中。回流4小时后，加入氯甲酰乙酸乙酯钾盐(4.15g)和乙酸(2.52ml)，然后再继续回流20小时。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，将所得油状物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱部分得到2-(2-噻吩基)-5-噻唑甲酸乙酯结晶(3.29g,63％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点61-62℃。
参考实施例111
在回流搅拌下将甲醇(1.5ml)的四氢呋喃(2ml)溶液滴加到4-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯(1.36g)，氢硼化钠(0.35g)和四氢呋喃(15ml)的混合物中。回流1小时后，将反应混合物倾倒入水中，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到4-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇(0.92g,82％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点113-114℃。
参考实施例112
用与参考实施例111基本相同的方法，将5-(2-噻吩基)-2-噻唑甲酸乙酯用硼氢化钠还原得到5-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点67-68℃。
参考实施例113
用与参考实施例111基本相同的方法，将2-(2-噻吩基)-5-噻唑甲酸乙酯用硼氢化钠还原得到2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇。收率94％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点89-90℃。
参考实施例114
将5-甲基-2-噻吩甲酰胺(0.79g),1,3-二氯丙酮(0.63g)和乙醇(20ml)的混合物回流2小时。将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙醚-己烷(1∶10,v/v)洗脱部分得到4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑(0.60g,52％)。用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点89-90℃。
参考实施例115
将溴化2-噻吩羰基甲基六铵(10.4g)，乙醇(100ml)和浓HCl(24ml)的混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤除去不溶性晶体。将滤液浓缩并过滤收集所得晶体(5.20g，定量)。将晶体(3.55g)加入甲苯(20ml)和水(20ml)的混合物中，然后在0℃将氯乙酰氯(1.43ml)和2N氢氧化钠(10ml)滴加到该混合物中。室温搅拌2小时后，过滤收集晶体。分离甲苯层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到晶体。将合并后的晶体用乙酸乙酯重结晶得到N-(2-噻吩羰基甲基)氯乙酰胺(1.82g,42％)。将晶体(1.67g)，甲苯(20ml)和三氯氧化磷(1.8ml)的混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用碳酸钾中和，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱部分得到2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑(1.40g,92％)，为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：4.65(2H,s),7.09(1H,dd,J=5,3.8Hz),7.18(1H,s),7.3-7.4(2H,m).
参考实施例116
将7-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯(12.0g)和47％HBr(200ml)的混合物回流24小时。收集所得沉淀晶体并将其加入到乙醇(400ml)和浓H2SO4(2ml)的混合物中。回流20小时后，将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到7-羟基-3-喹啉-羧酸乙酯(5.70g,51％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点179-180℃。
参考实施例117
在0℃，搅拌下将氢化钠(60％油液，1.07g)加入到7-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(5.30g)的四氢呋喃(200ml)溶液中，并室温搅拌1小时。将N-苯基三氟甲磺酰亚胺(10.47g)加入该混合物中，再将其搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷洗脱部分(1∶4,v/v)得到7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸乙酯(7.65g,90％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，153-154℃。
参考实施例118
在氩气中，搅拌下将苯基硼酸(2.48g)的乙醇(30ml)溶液滴加到7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸乙酯(7.40g),2N碳酸钠(28ml)，氯化锂(2.70g)，四(三苯基膦)化钯(1.27g)和甲苯(120ml)的混合物中。在90℃搅拌14小时后，过滤除去不溶性材料。将滤液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱部分得到7-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(5.14g,87％，用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，118-119℃。
参考实施例119
用与参考实施例118基本相同的方法，将7-三氟甲磺酰氧基-3-喹啉羧酸酯与2-噻吩硼酸反应得到7-(2-噻吩基)-3-喹啉羧酸乙酯。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，146-147℃。
参考实施例120
用与参考实施例72基本相同的方法，将7-苯基-3-喹啉羧酸酯用氢化铝锂还原得到7-苯基-3-喹啉基甲醇。收率39％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点：128-129℃。
参考实施例121
在0℃，搅拌下将氢化二异丁基铝(diisobutylalminium hydride)(1M甲苯溶液，7.2ml)滴加到7-(2-噻吩基)-3-喹啉羧酸酯(500mg)的四氢呋喃(30ml)溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱部分得到7-(2-噻吩基)-3-喹啉基甲醇(270mg,63％)。从乙酸乙酯-己烷重结晶得到黄色棱晶，143-144℃。
参考实施例122
用与参考实施例73基本相同的方法，将7-苯基-3-喹啉基甲醇与亚硫酰氯反应得到3-氯甲基-7-苯基喹啉。收率96％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，105-106℃。
参考实施例123
用与参考实施例73基本相同的方法，将7-(2-噻吩基)-3-喹啉基甲醇与亚硫酰氯反应得到3-氯甲基-7-(2-噻吩基)喹啉。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色叶状结晶，120-121℃。
参考实施例124
用与参考实施例82基本相同的方法，将4-苄氧基-3-甲氧基肉桂酸乙酯用氢化铝锂还原得到3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙醇。收率56％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，57-58℃。
参考实施例125
用与参考实施例85基本相同的方法，将3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙酯。定量收率。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，87-88℃。
参考实施例126
用与参考实施例88基本相同的方法，将甲磺酸3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙酯与咪唑反应得到1-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑，为油状物。收率57％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.55(2H,t,J=7.4Hz),3.88(3H,s),3.92(2H,t,J=7Hz),5.13(2H,s),6.6-6.7(3H,m),6.82(1H,d,J=8Hz),6.9-7.5(8H,m).
参考实施例127
用与参考实施例91基本相同的方法，将1-[3-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑催化氢化得到1-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑。收率83％。用乙酸乙酯重结晶得到无色棱晶，127-128℃。
参考实施例128
用与参考实施例82基本相同的方法，将3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酸乙酯用氢化铝锂还原得到3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙醇，为油状物。收率97％。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.8-1.95(2H,m),2.64(2H,t,J=7.6Hz),3.52(3H,s),3.66(2H,t,J=6.2Hz),5.22(2H,s),6.95-7.25(3H,m).
参考实施例129
用与参考实施例85基本相同的方法，将3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙醇与甲磺酰氯反应得到甲磺酸3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酯，为油状物。定量收率。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.95-2.15(2H,m),2.96(2H,t,J=7.5Hz),3.00(3H,s),3.52(3H,s),4.22(2H,t,J=6.4Hz),5.22(2H,s),6.95-7.15(2H,m),7.2-7.25(1H,m).
参考实施例130
用与参考实施例88基本相同的方法，将甲磺酸3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酯与咪唑反应得到1-[3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基)丙基]咪唑，为油状物。收率65％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.54(2H,t,J=7.7Hz),3.52(3H,s),3.93(2H,t,J=7Hz),5.22(2H,s),6.9-7.0(3H,m),7.05-7.2(3H,m),7.46(1H,s).
参考实施例131
将1-[3-(3-氯-4-甲氧基甲氧基苯基]丙基]咪唑(4.50g),10％H2SO4(50ml)和丙酮(50ml)的混合物回流3小时。在0℃向混合物中加入氢氧化钠(7.0g)，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到1-[3-(3-氯-4-羟基苯基)丙基]咪唑(3.50g,92％)。用乙醇重结晶得到无色棱晶，112-113℃。
参考实施例132
将2-氰基噻吩(10.9g)，羟胺盐酸盐(6.96g)和70％乙醇(100ml)的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N HCl萃取。合并水层并用碳酸钾碱化再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到晶体(12.4g,87％)。将晶体(7.11g)与碳酸钾在丙酮中混合，然后在0℃向该混合物中滴加氯乙酰氯。室温搅拌16小时后，将反应混合物浓缩并用水处理，过滤收集晶体(8.82g,81％)。将晶体(7.82g)加入二甲苯(100ml)中，分水(separating wate)回流2小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化。从乙酸乙酯-己烷(1∶10,v/v)洗脱部分得到5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶(6.23g,87％)，熔点58-59℃。
操作实施例1
在0℃向3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇(760mg)，三丁基膦(1.01)g和1,2,4-三唑(280mg)的四氢呋喃溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(700mg)。将混合物加热回流1小时，倾倒入水中再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。将从乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱部分得到的晶体用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基-1,2,4-三唑(540mg,70％)，为无色棱晶，熔点108-109℃。
操作实施例2
用与操作实施例1基本相同的方法，将4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁醇与1,2,4-三唑反应得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率71％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
操作实施例3
用与操作实施例1基本相同的方法，将5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊醇与1,2,4-三唑反应得到1-[5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊基]-1,2,4-三唑。收率60％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点103-104℃。
操作实施例4
用与操作实施例1基本相同的方法，将3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与1,2,4-三唑反应得到1-[3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点59-60℃。
操作实施例5
用与操作实施例1基本相同的方法，将3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙醇与1,2,4-三唑反应得到1-[3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点72-73℃。
操作实施例6
用与操作实施例1基本相同的方法，将6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己醇与1,2,4-三唑反应得到1-[6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己基1-1,2,4-三唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点90-91℃。
操作实施例7
用与操作实施例1基本相同的方法，将2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙醇与1,2,4-三唑反应得到1-[2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙基]-1,2,4-三唑。收率75％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点136-137℃。
操作实施例8
在0℃向咪唑(70mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入氢化钠(60％油液，50mg)。将混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入甲磺酸3-[-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙酯(350mg)。将混合物在70℃搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得晶体产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(200mg,61％)，为无色棱晶，熔点127-128℃。
操作实施例9
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]甲磺酸酯反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点103-104℃。
操作实施例10
用与操作实施例8基本相同的方法，将1,2,3-三唑与4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反应。将萃取液进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)的洗脱部分得到2-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2H-1,2,3-三唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色叶状晶体，熔点90-91℃。
操作实施例11
在操作实施例10的柱色谱层析中，从乙酸乙酯-己烷(2∶1v/v)洗脱部分得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1H-1,2,3-三唑。收率25％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点125-126℃。
操作实施例12
用与操作实施例8基本相同的方法，将1,2,3-三唑与3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应。将反应混合物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱部分得到2-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2H-1,2,3-三唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点103-104℃。
操作实施例13
用与操作实施例12基本相同的方法，从随后的洗脱部分得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1H-1,2,3-三唑。收率22％。用乙酸乙酯重结晶得到无色针晶，熔点142-143℃。
操作实施例14
用与操作实施例8基本相同的方法，将吡唑与3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-3-(1-吡唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率67％。用异丙醚重结晶得到无色片状晶体，熔点94-95℃。
操作实施例15
用与操作实施例8基本相同的方法，将2-甲基咪唑与3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到4-[4-[3-(2-甲基-1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率47％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点93-94℃。
操作实施例16
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率60％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点95-96℃。
操作实施例17
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与5-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]戊基甲磺酸酯反应得到4-[4-[5-(1-咪唑基)戊基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点101-102℃。
操作实施例18
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与3-[3-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率63％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点86-87℃。
操作实施例19
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与3-[2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到4-[2-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，为油状产品。收率80％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.12(2H,q,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.4Hz),3.94(2H,t,J=7.4Hz),5.04(2H,s),6.9-7.58(16H,m).
操作实施例20
用与操作实施例8基本相同的方法，将咪唑与6-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]己基甲磺酸酯反应得到4-[4-[6-(1-咪唑基)己基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点108-109℃。
操作实施例21
用与操作实施例8基本相同的方法，将苯并咪唑与4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反应得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]苯并噁唑。收率36％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点148-149℃。
操作实施例22
用与操作实施例8基本相同的方法，将2-甲基咪唑与4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反应得到4-[4-[4-(2-甲基-1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点122-123℃。
操作实施例23
用与操作实施例8基本相同的方法，将2-苯基咪唑与4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯反应得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-[4-(2-苯基-1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率40％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点85-86℃。
操作实施例24
用与操作实施例8基本相同的方法，将吡咯与3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯反应得到2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-[4-[3-(1-吡咯基]丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率57％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点108-109℃。
操作实施例25
将4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基甲磺酸酯(430mg),2-咪唑甲酸乙酯(155mg)，碳酸钾(305mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80-90℃的温度范围内搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。将从乙酸乙酯-己烷(2∶1v/v)洗脱部分得到的晶体产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-2-咪唑羧酸乙酯(280mg,60％)，为无色棱晶，熔点96-97℃。
操作实施例26
用与操作实施例25基本相同的方法，将4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑与咪唑反应得到4-[4-(1-咪唑基甲基)苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点149-150℃。
操作实施例27
用与操作实施例25基本相同的方法，将2-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]乙基甲磺酸酯与咪唑反应得到4-[4-[2-(1-咪唑基)乙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率38％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点165-166℃。
操作实施例28
用与操作实施例25基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与苯并咪唑反应得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]苯并咪唑。收率49％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点115-117℃。
操作实施例29
用与操作实施例25基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与2-咪唑羧酸乙酯反应得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸乙酯。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点123-124℃。
操作实施例30
用与操作实施例25基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与4,5-咪唑二羧酸二甲酯反应得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯。收率63％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点85-86℃。
操作实施例31
用与操作实施例25基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与4,5-咪唑二酰胺反应得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二酰胺。收率44％。用乙酸乙酯重结晶得到无色棱晶，熔点194-195℃。
操作实施例32
用与操作实施例25基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与4,5-二苯基咪唑反应得到4-[4-[3-(4,5-二苯基-1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点137-138℃。
操作实施例33
将4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)，1,2,4-三唑(160mg)，碳酸钾(620mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80-90℃的温度范围内搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱部分得到1-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苄基]-1H-1,2,4-三唑(430mg,80％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点148-149℃。
操作实施例34
在操作实施例33的硅胶柱色谱层析中，从随后的洗脱部分得到4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苄基]-4H-1,2,4-三唑(40mg,7.4％)。用乙酸乙酯重结晶得到无色棱晶，熔点209-210℃。
操作实施例35
用与操作实施例33基本相同的方法，将3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑甲氧基]苯基]丙基甲磺酸酯与四唑反应，萃取反应混合物。将萃取液进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱部分得到2-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2H-四唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点97-98℃。
操作实施例36
在操作实施倒35的硅胶柱色谱层析中，从随后的洗脱部分得到1-[3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1H-四唑。收率23％。用乙酸乙酯重结晶得到叶状晶体，熔点147-148℃。
操作实施例37
将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1,2,4-三唑(450mg),4-氯甲基-2-(3,4-二氢-2-萘基)噁唑(565mg)，碳酸钾(290mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。将从氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到的晶体产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1-[4-[4-[2-(3,4-二氢-2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑，为无色棱晶，熔点96-96℃。收率49％。
操作实施例38
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1,2,4-三唑与4-氯甲基-5-甲基-2-(2-萘基)噁唑反应得到1-[4-[4-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点134-135℃。
操作实施例39
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1,2,4-三唑与2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反应得到1-[4-[4-[2-(2-苯并呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率43％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点105-107℃。
操作实施例40
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1,2,4-三唑与2-(2-苯并[b]噻吩)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反应得到1-[4-[4-[2-(2-苯并[b]噻吩)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1,2,4-三唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点131-132℃。
操作实施例41
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-1,2,4-三唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反应得到1-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑。收率62％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点113-114℃。
操作实施例42
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点111-112℃。
操作实施例43
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3,4-二氢-2-萘基)噁唑反应得到2-(3,4-二氢-2-萘基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率42％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点99-100℃。
操作实施例44
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基-5-甲基噁唑反应得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基噁唑。收率38％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点142-143℃。
操作实施例45
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-苄基-4-氯甲基噁唑反应得到2-苄基-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率23％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点61-62℃。
操作实施例46
用与操作实施例37基本相同的方法，将1-(4-羟基苯基)咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反应得到4-[4-(1-咪唑基)苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点160-162℃。
操作实施例47
在室温下将氢化钠(90mg)加入1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(405mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将混合物搅拌1.5小时并在其中加入4-氯甲基-2-异丙基噁唑(350mg)。将混合物在80℃再搅拌4小时。将混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶10∶1,v/v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-异丙基噁唑(450mg,69％)，为油状产品。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.36(5H,d,J=6.8Hz),2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),3.0-3.2(1H,m),3.92(2H,t,J=7Hz),4.96(2H,s),6.9-7.0(3H,m),7.0-7.1(3H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,s).
操作实施例48
在室温下将氢化钠(440mg)加入1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(2.02g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。将混合物搅拌1.5小时并在其中加入2-(4-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑(3.60g)。将混合物在80℃再搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。将从乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到的晶体产品用乙醇重结晶得到2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(2.88g,62％)，为无色棱晶。熔点133-134℃
操作实施例49
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噁唑反应得到2-(4-氯苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点116-117℃。
操作实施例50
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3,5-二甲氧基苯基)噁唑反应得到2-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点59-60℃。
操作实施例51
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3,5-二甲基苯基)噁唑反应得到2-(3,5-二甲基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点110-111℃。
操作实施例52
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(4-氰基苯基)噁唑反应得到2-(4-氰基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基]丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点98-99℃。
操作实施例53
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(3-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(3-苄氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点112-113℃。
操作实施例54
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-环己基噁唑反应得到2-环己基-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率38％。用乙醚-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点46-47℃。
操作实施例55
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-5-甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
操作实施例56
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻唑。收率58％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点129-130℃。
操作实施例57
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-2-异丙基苯并噁唑反应得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-异丙基苯并噁唑。收率59％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点76-77℃。
操作实施例58
将1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸乙酯(300mg),1N氢氧化钠水溶液(1.32ml)和四氢呋喃(3ml)的混合物在室温搅拌2小时。在该反应混合物中加入1N盐酸(1.32ml)和水。过滤收集沉淀的晶体并用乙醚洗涤。用四氢呋喃重结晶得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑羧酸(176mg,63％)，为无色棱晶，熔点116℃(分解)。
操作实施例59
用与操作实施例58相同的方法，将1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯水解得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸。收率26％。用丙酮-甲醇重结晶得到无色棱晶，熔点216℃(分解)。
操作实施例60
冰冷却下，在氢化铝锂(25mg)的乙醚(5ml)悬浮液中滴加1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-唑羧酸乙酯(300mg)的乙醚(5mg)-四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物搅拌1小时并在其中加入4N氢氧化钠水溶液(0.025ml)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入水中，再用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到晶体产品。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-2-咪唑甲醇(160mg,58％)，为无色棱晶，熔点143-144℃。
操作实施例61
用与操作实施例60基本相同的方法，将1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二羧酸二甲酯还原得到1-[3-[4-2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-4,5-咪唑二甲醇。收率9％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点146-148℃。
操作实施例62
在4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(300mg)的乙醇(100ml)溶液中加入钯炭(5％，湿，300mg)。将混合物在大气压下室温催化氢化。过滤除去催化剂。将滤液浓缩得到的晶体产品用乙酸乙酯-己烷重结晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]-2-(2-苯基乙基)噁唑(170mg,57％)，为无色棱晶，熔点67-68℃。
操作实施例63
用与操作实施例62基本相同的方法，将2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑催化氢化得到将2-(4-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑，收率60％。用乙醇重结晶得到无色棱晶，熔点182-183℃。
操作实施例64
用与操作实施例62基本相同的方法，将2-(3-苄氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑催化氢化得到将2-(3-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-苯氧基甲基]噁唑，收率42％。用乙醇重结晶得到无色棱晶，熔点164-165℃。
操作实施例65
将2-(4-氰基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(700mg)，叠氮化钠(585mg)，氯化铵(480mg)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在130-135℃的温度范围内搅拌24小时。将反应混合物倾倒入水中，然后用1N盐酸中和。过滤收集沉淀的晶体。将滤液用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到晶体产品。合并晶体产品并用甲醇重结晶得到5-[4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑基]苯基]-1H-四唑(250mg,33％)，为无色棱晶，熔点273-275℃(分解)。
操作实施例66
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-萘基)-噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-萘基)噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点131-132℃。
操作实施例67
用与操作实施例48基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(2-苯并[b]噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点149-150℃。
操作实施例68
用与操作实施例47基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-噁唑丙酸乙酯反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙酸乙酯，为油状物。收率70％。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.25(3H,t,J=7Hz),2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,t,J=7Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),4.94(2H,s),6.85-6.95(3H,m),7.0-7.1(3H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,s).
操作实施例69
用与操作实施例47基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2,2-二苯基乙烯基)噁唑反应得到2-(2,2-二苯基乙烯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑，为油状物。收率88％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.5Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),4.95(2H,s),6.85-7.0(4H,m),7.0-7.1(3H,m),7.2-7.5(10H,m).
操作实施例70
用与操作实施例60基本相同的方法将4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙酸乙酯还原得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑丙醇。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点63-64℃。
操作实施例71
用与操作实施例62基本相同的方法，将2-(2,2-二苯乙烯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑催化氢化得到2-(2,2-二苯乙基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率82％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点79-80℃。
操作实施例72
在室温下，将氢化钠(90mg)加入1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(405mg)的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中并搅拌1.5小时。加入4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(480mg)，将所得混合物在90℃再搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑(650mg,89％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点84-85℃。
操作实施例73
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(1-丙烯基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(1-丙烯基)噁唑。收率31％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点61-62℃。
操作实施例74
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-环己基乙烯基]噁唑反应得到2-[(E)2-环己基乙烯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率67％。用异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点62-63℃。
操作实施例75
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(4-苯甲酰基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点112-113℃。
操作实施例76
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(2-苯并呋喃基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(2-苯并呋喃基）-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率85％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点122-123℃。
操作实施例77
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(9-芴酮-2-基)噁唑反应得到2-(9-芴酮-2-基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率86％。用乙醇重结晶得到黄色针晶，熔点153-154℃。
操作实施例78
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(9-亚芴基)甲基噁唑反应得到2-(9-亚芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率84％。用乙酸乙酯重结晶得到黄色棱晶，熔点116-117℃。
操作实施例79
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-氯甲基-5-苯基苯并噁唑反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-苯基苯并噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色片晶，熔点123-124℃。
操作实施例80
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反应得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点130-131℃。
操作实施例81
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，为油状物。收率78％。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.60(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,t,J=7Hz),5.04(2H,d,J=0.8Hz),6.75-6.9(4H,m),7.05-7.3(3H,m),7.4-7.5(2H,m),7.65-7.7(2H,m).
将该油状物溶解在甲醇(1ml)中，在其中加入4N-盐酸-乙酸乙酯，并搅拌10分钟。将反应混合物浓缩，并用乙醚结晶。用乙酸乙酯重结晶得到无色棱晶，熔点112-113℃。
操作实施例82
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率71％。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.54(3H,d,J=0.8Hz),2.60(2H,t,J=7.5Hz),3.93(2H,t,J=7Hz),5.03(2H,d,J=0.7Hz),6.75-6.95(5H,m),7.07(1H,br s),7.15-7.25(1H,m),7.45-7.65(2H,m),7.63(1H,t,J=0.7Hz).
操作实施例83
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(4-苯甲酰基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率85％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点97-98℃。
操作实施例84
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(4-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苄氧基苯基)-4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点144-145℃。
操作实施例85
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(3-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑反应得到4-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点75-76℃。
操作实施例86
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(3-羟基苯基)丁基]咪唑与2-(4-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苄氧基苯基)-4-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点87-88℃。
操作实施例87
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率89％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点113-114℃。
操作实施例88
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噁唑反应得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点62-63℃。
操作实施例89
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反应得到5-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率76％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点86-87℃。
操作实施例90
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(3-羟基苯基)丁基]咪唑与5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反应得到5-[3-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点97-98℃。
操作实施例91
用与操作实施例72基本相同的方去，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噻唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点110-111℃。
操作实施例92
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噻唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率91％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点93-94℃。
操作实施例93
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-苯基噻唑反应得到4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基噻唑。收率81％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点63-64℃。
操作实施例94
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率79％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点76-77℃。
操作实施例95
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率78％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点72-73℃。
操作实施例96
用与操作实施例72基本相同的方洗将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(3-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率87％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点88-89℃。
操作实施例97
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)噁唑反应得到2-(5-乙基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率55％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点57-58℃。
操作实施例98
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(4,5,6,7-四氢-2-苯并噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(4,5,6,7-四氢-2-苯并噻吩基)噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点83-84℃。
操作实施例99
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点92-93℃。
操作实施例100
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率93％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点85-86℃。
操作实施例101
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑。收率84％。用丙酮-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点102-103℃。
操作实施例102
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑。收率81％。用丙酮-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点85-86℃。
操作实施例103
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑反应得到2-(2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-甲基噁唑。收率79％。用丙酮-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点89-90℃。
操作实施例104
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑。收率92％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点131-132℃。
操作实施例105
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]噁唑反应得到2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点122-123℃。
操作实施例106
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(5-氯-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(5-氯-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率86％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点88-89℃。
操作实施例107
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-(5-溴-2-呋喃基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(5-溴-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率87％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色针晶，熔点115-116℃。
操作实施例108
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基]丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率94％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色棱晶，熔点109-110℃。
操作实施例109
将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(465mg),4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑(600mg)，碳酸钾(315mg)和N,N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在80℃搅拌14小时。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑(490mg,56％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶熔点83-84℃。
操作实施例110
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-氯-2-噻吩基)噁唑反应得到2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率68％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点77-78℃。
操作实施例111
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-噻吩基)噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点102-103℃。
操作实施例112
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-呋喃基)噁唑反应得到2-(2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率31％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点92-93℃。
操作实施例113
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-氯甲基苯并噁唑反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]苯并噁唑。收率28％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅棕色棱晶，熔点81-82℃。
操作实施例114
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-2-(2-噻吩基)苯并噁唑反应得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点130-131℃。
操作实施例115
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-(4-氯甲基-2-噁唑基)-2-苯基苯并噁唑反应得到5-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-噁唑基]-2-苯基苯并；唑。收率53％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点166-167℃。
操作实施例116
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-苯基-2-苯并噻唑基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-苯并噻吩基)噁唑。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点168-169℃。
操作实施例117
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-2-苯基苯并噁唑反应得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-苯基苯并噁唑。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点137-138℃。
操作实施例118
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-苄氧基-5-氯甲基吡啶反应得到2-苄氧基-5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]吡啶。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点84-85℃。
操作实施例119
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与3-氯甲基-7-苯基喹啉反应得到3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-7-苯基喹啉。收率59％。用乙醇重结晶得到无色棱晶，熔点135-136℃。
操作实施例120
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与6-溴-2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶反应得到6-溴-2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶。收率57％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点103-104℃。
操作实施例121
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率61％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点106-107℃。
操作实施例122
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率65％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点82-83℃。
操作实施例123
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与2-(4-苯甲酰基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苯甲酰基苯基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率64％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点91-92℃。
操作实施例124
用与操作实施例109基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与2-(4-苄氧基苯基)-4-氯甲基噁唑反应得到2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑。收率54％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点118-120℃。
操作实施例125
将氢化钠(60％油液，660mg)加入2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲醇(3.02mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中并在90℃搅拌30分钟，在其中加入2-氯-5-[3-(1-咪唑基)丙基]吡啶(1.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将所得混合物在90℃搅拌14小时。将反应混合物倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-己烷-甲醇(10∶1∶0.5,v/v)洗脱部分得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]吡啶(900mg,47％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅棕色棱晶，熔点120-121℃。
操作实施例126
用与操作实施例125基本相同的方法，将2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲醇与2-氯-5-[3-(1-咪唑基]丙基]吡啶反应得到5-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]吡啶。收率67％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到棕色棱晶，熔点86-87℃。
操作实施例127
用与操作实施例8基本相同的方法，将甲磺酸3-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲硫基]苯基]丙酯与咪唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点74-75℃。
操作实施例128
用与操作实施例62基本相同的方法，将2-(9-亚芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑进行催化氢化得到2-(9-芴基甲基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点145-146℃。
操作实施例129
在0℃向4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(260mg)并搅拌1小时。将反应混合物依次用亚硫酸酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯磺酰基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(380mg,73％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点116-117℃。
操作实施例130
用与操作实施例129基本相同的方法，将4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯硫基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑(500mg)用间氯过苯甲酸(540mg)氧化得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯磺酰基甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点140-141℃。
操作实施例131
将2-(4-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(300mg),2-氯甲基吡啶盐酸化物(260mg)，碳酸钾(330mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在110℃搅拌8小时。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]噁唑(95mg,26％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点119-120℃。
操作实施例132
在2-(4-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(250mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油液，30mg)并在室温搅拌1小时，在其中加入氯代二苯基甲烷(270mg)并在80℃搅拌6小时。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用1N氢氧化钠和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到2-(4-二苯基甲氧基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(155mg,43％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点106-107℃。
操作实施例133
用与操作实施例131基本相同的方法，将2-(4-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑与4-氯苄基氯反应得到2-[4-(4-氯苄氧基)苯基]-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率30％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点151-152℃。
操作实施例134
用与操作实施例131基本相同的方法，将2-(4-羟基苯基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑与胡椒基氯反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[4-(3,4-亚甲基二氧苯基甲氧基)苯基]噁唑。收率43％。用乙酸乙酯-乙烷重结晶得到无色棱晶，熔点124-125℃。
操作实施例135
在室温和氩气流下，向2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(600mg),2N碳酸钠(2.4ml)，四(三苯基膦)钯(105mg)和甲苯(12ml)的混合物中滴加苯基硼酸(245mg)的乙醇(3ml)溶液并将其在90℃搅拌15小时。在该反应混合物中加入乙酸乙酯，用2N氢氧化钠和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-噻吩基)噁唑(430mg,54％)晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点128-129℃。
操作实施例136
用与操作实施例135基本相同的方法，将6-溴-2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶与苯基硼酸反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶。收率78％。用乙酸乙酯-甲烷重结晶得到无色棱晶，熔点106-107℃。
操作实施例137
用与操作实施例135基本相同的方法，将2-(5-溴-2-呋喃基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]咪唑与苯基硼酸反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-苯基-2-呋喃基)噁唑。收率92％。用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色针晶，熔点130-131℃。
操作实施例138
将2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑(700mg)，锌粉(200mg)，乙酸(5ml)和水(5ml)的混合物加热回流4小时。过滤除去残余物，将滤液浓缩。在残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(4-甲基-2-噻吩基)噁唑(470mg,81％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点177-178℃。
操作实施例139
用与操作实施例138基本相同的方法，将2-(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)-4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]噁唑用锌粉还原得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(4-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率89％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点77-78℃。
操作实施例140
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3-氯-2-噻吩基)噁唑反应得到2-(3-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点69-70℃。
操作实施例141
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)噁唑反应得到2-(4-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点69-70℃。
操作实施例142
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)噁唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点96-97℃。
操作实施例143
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(3-呋喃基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-呋喃基)噁唑。收率93％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点85-87℃。
操作实施例144
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-呋喃基)噁唑。收率99％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点91-92℃。
操作实施例145
在0℃将氢化钠(60％油液，120mg)加入乙醇(15ml)中并在室温搅拌1小时，在其中加入1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(506mg)并在室温再搅拌1小时。在其中加入4-氯甲基-2-(2-噻吩基甲基)噁唑(580mg)并加热回流4小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(95∶5,v/v)洗脱部分得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基甲基)噁唑。收率93％。为油状物。NMR(δppm，于CDCl3中)：2.0-2.2(2H,m),2.56(2H,t,J=7.4Hz),3.92(2H,t,J=7.2H-z),4.33(2H,s),4.96(2H,s),6.85-7.0(5H,m),7.0-7.1(3H,m),7.15-7.25(1H,m),7.45(1H,s),7.61(1H,s).
操作实施例146
在0℃向2-(1-吡咯基)-4-噻唑基甲醇(0.45g)，三乙胺(0.42ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.23ml)，然后搅拌1小时。在反应混合物中加入水，然后分离乙酸乙酯层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(5ml)中，在其中加入通过将氢化钠(60％油液，92mg)加入1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(420mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液而制备的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱层析。从乙酸乙酯-甲醇(95∶5,v/v)洗脱部分得到晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(1-吡咯基)噻唑(530mg,70％)，为无色棱晶，熔点93-94℃。
操作实施例147
用与操作实施例146基本相同的方法，将2-(3-吡啶基)-4-噻唑基甲醇进行甲磺酰化，再与1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(3-吡啶基)噻唑。收率35％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点67-68℃。
操作实施例148
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-氰基-2-噻吩基)噁唑反应得到2-(5-氰基-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑。收率70％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点73-74℃。
操作实施例149
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率80％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
操作实施例150
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]-2-甲氧基苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点92-93℃。
操作实施例151
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-氯-4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噁唑反应得到4-[2-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑。收率77％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点93-94℃。
操作实施例152
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(3-氯-4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑反应得到4-[2-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑。收率83％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点95-96℃。
操作实施例153
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(2-噻吩基)噻唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率82％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点108-109℃。
操作实施例154
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与3-氯甲基-7-(2-噻吩基)喹啉反应得到3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-7-(2-噻吩基)喹啉。收率82％。用乙醇重结晶得到无色棱晶，熔点157-158℃。
操作实施例155
在室温和搅拌下将偶氮二甲酸二乙酯(1.20g)滴加到2-(2-噻吩基-4-噁唑基)乙醇(700mg),1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(670mg)，三苯基膦(1.73g)和四氢呋喃(50ml)的混合物中。回流3小时后将反应混合物浓缩。将残余物用硅胶柱色谱层析进行纯化。从乙酸乙酯-甲醇(100∶1,v/v)洗脱部分得到4-[2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基]乙基]-2-(2-噻吩基)噁唑(690mg,55％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点77-78℃。
操作实施例156
用与操作实施例146基本相同的方法，将3-[2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]丙醇进行甲磺酰化，再与1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑反应得到4-[3-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基]丙基]-2-(2-噻吩基)唑。收率72％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点99-100℃。
操作实施例157
用与操作实施例146基本相同的方法，将4-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇进行甲磺酰化，再与1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-4-(2-噻吩基)噻唑。收率84％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶，熔点123-124℃。
操作实施例158
用与操作实施例146基本相同的方法，将5-(2-噻吩基)-2-噻唑基甲醇进行甲磺酰化，再与1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噻唑。收率66％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到橙色棱晶，熔点82-84℃。
操作实施例159
在0℃将2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇(395mg)溶解在亚硫酰氯(3ml)中。搅拌15分钟后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(5ml)中然后将其加入到由60％氢化钠油液(76mg),1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑(344mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)制成的溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑(567mg,87％)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点112-113℃。
操作实施例160
用与操作实施例159基本相同的方法，将2-(2-噻吩基)-5-噻唑基甲醇进行氯化，然后与1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑反应得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑。收率86％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点128-129℃。
操作实施例161
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑反应得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑。收率88％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点78-79℃。
操作实施例162
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与4-氯甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑反应得到4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噻唑。收率74％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色针晶，熔点81-82℃。
操作实施例163
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑反应得到2-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噁唑。收率90％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点75-76℃。
操作实施例164
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与2-氯甲基-5-(2-噻吩基)噁唑反应得到2-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-5-(2-噻吩基)噁唑。收率98％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点136-138℃。
操作实施例165
在4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]噁唑(200mg)的甲醇(10ml)-四氢呋喃(4ml)溶液用钯炭(10％，湿，70mg)在4个大气压下氢化。过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将氢化重复3次得到4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[2-(2-噻吩基)乙基]噁唑。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得到无色棱晶(155mg,79％)，熔点68-70℃。
操作实施例166
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-噁二唑反应得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-3-苯基-1,2,4-噁二唑。收率51％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针晶，熔点124-125℃。
操作实施例167
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[3-(4-羟基苯基)丙基]咪唑与5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑反应得到5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑。收率41％。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色棱晶，熔点118-119℃。
操作实施例168
用与操作实施例72基本相同的方法，将1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑与5-氯甲基-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑反应得到5-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-3-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑。收率29％。用乙酸乙酯-甲醇重结晶得到无色棱晶，熔点94-95℃。
工业实用性
本发明提供具有优良的酪氨酸激酶抑制活性的化合物并提供基于新的作用机理而具有低的副作用的抗肿瘤剂。
本发明的式(Ⅰ)化合物或其盐具有酪氨酸激酶抑制活性，可用于预防和治疗哺乳动物与酪氨酸激酶相关的疾病。与酪氨酸激酶相关的疾病包括由于酪氨酸激酶活性异常导致的刺激性细胞增殖疾病。换句话说，式(Ⅰ)化合物或其盐可以被安全地用于预防或治疗由细胞增殖异常导致的疾病，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌或动脉粥样硬化病，血管生成病(伴有血管生成的实体瘤或肉瘤，伴有血管生成的肿瘤移动和伴有血管生成的糖尿病视网膜病)，病毒疾病(如HIV感染)。
与酪氨酸激酶有关的疾病还包括与酪氨酸激酶活性异常有关的心血管疾病。而且，本发明的式(Ⅰ)化合物或其盐也可用于预防或肿瘤心血管疾病如restenosis。
本发明的式(Ⅰ)化合物或其盐可用作抗肿瘤剂，特别是作为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的治疗剂。

Claims (19)

1．下式代表的杂环化合物或其盐：
Figure A9719582200021
其中，R代表任选被取代的芳香杂环基，X代表氧原子，任选被氧化的硫原子，-C(=O)-或-CH(OH)，Y代表CH或N，m代表0至10的整数，n代表1至5的整数，环基团
Figure A9719582200022
代表可被取代的芳香吡咯基，并且环A还可以被取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中环基团
Figure A9719582200023
是吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或苯并咪唑基，或者它们可以被一个或二个取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)烷基，(ⅱ)芳基，(ⅲ)羟基烷基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基和(ⅵ)氨基甲酰基。
3．根据权利要求1的化合物，其中m是3至5的整数。
4．根据权利要求1的化合物，其中n是1。
5．根据权利要求2的化合物，其中X是氧原子。
6．根据权利要求1的化合物，其中R是任选被取代的噁唑基或任选被取代的噻唑基。
7．根据权利要求1的化合物，其中R是噁唑基、苯并噁唑基或噻唑基，或者它们可以被一个或二个取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)被一个或二个取代基取代的芳基，所述取代基选自：羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、卤原子和四唑基，(ⅱ)烷基，(ⅲ)羟烷基，(ⅳ)烷氧基羰基烷基，(ⅴ)被一个或二个芳基取代的烷基，(ⅵ)被一个或二个芳基取代的链烯基，(ⅶ)环烷基，(ⅷ)部分饱和的萘基，(ⅸ)噻吩基或呋喃基，或者它们可以被一个或二个选自下列的基团所取代：羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、芳基和氢原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基。
8．根据权利要求1的化合物，其中R是噁唑基，苯并噁唑基或噻唑基，或者它们可以被一个或二个取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)可以被一个或二个取代基取代的芳基，所述取代基选自：羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、卤原子和四唑基，(ⅱ)烷基，(ⅲ)羟烷基，(ⅳ)烷氧基羰基烷基，(ⅴ)被一个或二个芳基基团取代的烷基，(ⅵ)被一个或二个芳基基团取代的链烯基，(ⅶ)环烷基，(ⅷ)部分饱和的萘基，(ⅸ)噻吩基或呋喃基，或者它们可以被一个或二个取代基取代，所述取代基选自：羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、氰基、芳基和氢原子，(ⅹ)苯并呋喃基和(ⅹⅰ)苯并噻吩基，X是氧原子，m是0至6的整数，n是1，环基团 是吡咯基，咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或苯并咪唑基，或者它们可以被一个或二个取代基取代，所述取代基选自：(ⅰ)烷基，(ⅱ)芳基，(ⅲ)羟烷基，(ⅳ)羧基，(ⅴ)烷氧基羰基和(ⅵ)氨基甲酰基。
9．根据权利要求1的化合物，其中R是被芳基链烯基或芳基烷氧基芳基所取代的噁唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，环基团 是咪唑基或三唑基，环A是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基。
10．根据权利要求1的化合物，其中R是被噻吩基所取代的噁唑基或噻唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，环基团
Figure A9719582200033
是咪唑基或三唑基。
11．根据权利要求1的化合物，其中R是噻吩基取代的苯并噁唑基，X是氧原子，m是3或4，n是1，环基团 是咪唑基或三唑基，环A是1,3-亚苯基或1,4-亚苯基。
12．根据权利要求1的化合物，是1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基-1,2,4-三唑或其盐，4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或基盐，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或其盐，4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑或其盐，2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑或其盐，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑或其盐，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑或其盐，2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑或其盐，4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑或其盐，或者5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑或其盐。
13．一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和药用载体。
14．根据权利要求13的药物组合物，其是用于抗肿瘤的组合物。
15．根据权利要求14的药物组合物，其是用于预防或治疗乳腺癌或前列腺癌的组合物。
16．一种酪氨酸激酶抑制剂，其包括权利要求1的化合物或其盐。
17．权利要求1化合物在制备预防或治疗癌症的药剂中的应用。
18．一种方法，其包括给服有效量的在一种药用载体中的权利要求1化合物以提供对温血动物的癌症的预防或治疗作用。
19．一种制备下式化合物或其盐的方法，
Figure A9719582200042
其中R代表任选被取代的芳香杂环基团，X代表氧原子，任选被氧化的硫原子，-C(=O)-或-CH(OH)，Y代表CH或N，m代表0至10的整数，n代表1至5的整数，环基团
Figure A9719582200051
代表可以被取代的芳香吡咯基，并且环A还可以被取代，其包括用下式所代表的化合物或其盐，
Figure A9719582200052
其中W代表离去基团，其它符号定义同上，与下式所代表的化合物或其盐反应，
Figure A9719582200053
其中环基团代表可以被取代的芳香吡咯基。
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