JP2002241268A - 水溶解性が改善された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＨＥＲ２阻害物質の溶解性、経口吸収性、血液
への吸収性が改善された固体分散体。 【解決手段】水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質
および親水性重合体を含有する固体分散体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水難溶性ないし不
溶性のＨＥＲ２阻害物質の溶解性が改善された固体分散
体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】難溶性の化合物を親水性重合体マトリッ
クス内に均質な溶液または溶融物を形成し、続いて、溶
剤を冷却するかまたは取り除くことによって混合物を凝
固させることで製造される固体分散体は、溶解性や吸収
性を改善し薬剤の生物利用性を高めるとは公知である。
例えばグリゼオフルビンを親水性重合体のポリエチレン
グリコールに分散させて固体分散体とし、その溶解性な
どを改善している（ジャーナル・オブ・ファーマシュー
ティカル・サイエンス（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃ
ｉ．），６０（９）， １２８１−１３０２（１９７
１））。さらに、スルファチアゾールとポリビニルピロ
リドンの固体分散体（ジャーナル・オブ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンス（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃ
ｉ．），５８（５）， ５３８−５４９（１９６
９））、フィソキサゾールやスルファメチゾールとポリ
ビニルピロリドンの固体分散体（ケミカル・ファーマシ
ューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．），２７（５），１２２３−１２３０（１９
７９））などが知られている。特開平１１−６０５７１
号公報には、ＨＥＲ２阻害作用を有する式

【化５】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式

【化６】 で表される基は置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物またはその塩が記載されているが、該化合物を含
有する固体分散体については開示されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、水難溶性な
いし不溶性のＨＥＲ２阻害物質の溶解性が改善された新
規な固体分散体を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、水難溶性な
いし不溶性のＨＥＲ２阻害物質に親水性重合体を共存さ
せることにより、予想外にも該ＨＥＲ２阻害物質の溶解
性を著しく改善できることを見出した。本発明者らは、
この知見に基づいて、さらに研究を行った結果、本発明
を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）水難溶性ない
し不溶性のＨＥＲ２阻害物質を含有してなる、該ＨＥＲ
２阻害物質の水溶解性が改善された医薬組成物、（２）
固体分散体である上記（１）項記載の組成物、（３）水
難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質および親水性重
合体を含有する上記（１）項または（２）項記載の組成
物、（４）ＨＥＲ２阻害物質が非晶形である上記（１）
項または（２）項記載の組成物、（５）親水性重合体が
セルロース誘導体、ポリアルケニルピロリドン、ポリア
ルキレングリコールまたはメタアクリル酸コポリマーで
ある上記（３）項記載の組成物、（６）親水性重合体が
腸溶性重合体である上記（３）項記載の組成物、（７）
親水性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートである上記（３）項記載の組成物、（８）さら
に乳糖を含む上記（１）項〜（７）項のいずれか１項に
記載の組成物、（９）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２
阻害物質が、２５℃で水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍ
Ｌ未満のＨＥＲ２阻害物質である上記（１）項〜（８）
項のいずれか１項に記載の組成物、（１０）水難溶性な
いし不溶性のＨＥＲ２阻害物質が、式

【化７】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式

【化８】 で表される基は置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである上
記（１）項〜（８）項のいずれか１項に記載の組成物、
（１１）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質が、
式

【化９】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ^１はハロゲンまたはハロゲ
ン化されていてもよいＣ _１−２アルキル、Ｒ^２およびＲ
^３の一方は水素原子、他方は式

【化１０】 （式中、ｎは３または４、Ｒ^４は１ないし２個のヒドロ
キシ基で置換されたＣ_{１ −４}アルキル基を示す）で表さ
れる基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩また
はそのプロドラッグである上記（１）項〜（８）項のい
ずれか１項に記載の組成物、（１２）水難溶性ないし不
溶性のＨＥＲ２阻害物質が、（ｉ）１−（４−｛４−
［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イ
ル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール、（ii）１−（３−｛３−［（２−
｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メ
トキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール、（iii）３−（１−｛４−［４−（｛２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フ
ェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプ
ロドラッグである上記（１）項〜（８）項のいずれか１
項に記載の組成物、（１３）水難溶性ないし不溶性のＨ
ＥＲ２阻害物質と親水性重合体との重量比が１：１〜
１：２０である上記（３）項記載の組成物、（１４）水
難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質と親水性重合体
との重量比が１：１〜１：５である上記（３）項記載の
組成物、（１５）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
物質と親水性重合体との重量比が１：２〜１：４である
上記（３）項記載の組成物、（１６）水難溶性ないし不
溶性のＨＥＲ２阻害物質と親水性重合体との重量比が
１：３〜１：５である上記（３）項記載の組成物、（１
７）抗癌剤である上記（１）項記載の組成物、（１８）
乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である上記（１）項
記載の組成物、（１９）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ
２阻害物質および親水性重合体を含む有機溶媒の懸濁液
または溶液から有機溶媒を除去することを特徴とする水
難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質および親水性重
合体を含有する固体分散体の製造法、および（２０）上
記（２）項記載の固体分散体を含有してなる医薬製剤を
提供する。

【０００６】さらに、本発明は、（２１）式

【化１１】 で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルー
ル基（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボ
キシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖ
ｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置
換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基またはベンズイミダゾリル基である上記（１０）
項記載の固体分散体、（２２）ｐが３〜５の整数である
上記（１０）項記載の固体分散体、（２３）ｑが１であ
る上記（１０）項記載の固体分散体、（２４）Ｘが酸素
原子である上記（１０）項記載の固体分散体、（２５）
Ｒが置換されていてもよいオキサゾリル基または置換さ
れていてもよいチアゾリル基である上記（１０）項記載
の固体分散体、（２６）Ｒが（ｉ）ヒドロキシル基、ア
ルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シア
ノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる
１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアル
キル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基、
（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキ
ル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換され
たアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、（ｖｉ
ｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シア
ノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個ま
たは２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基も
しくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘ
ｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の
置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基である上
記（１０）項記載の固体分散体、（２７）Ｒが（ｉ）ヒ
ドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、
アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリ
ル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されて
いてもよいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉ
ｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボ
ニルアルキル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で
置換されたアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリ
ール基で置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロア
ルキル基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）
ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、
アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子か
ら選ばれる１個または２個の置換基で置換されていても
よいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニ
ル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個
もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい
オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリ
ル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが０〜６の整数で
あり、ｑが１であり、式

【化１２】 で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アリー
ル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カル
ボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖ
ｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置
換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基またはベンズイミダゾリル基である上記（１０）
項記載の固体分散体、（２８）Ｒがアリールアルケニル
もしくはアリールアルコキシ−アリール基で置換された
オキサゾリル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが３ま
たは４であり、ｑが１であり、式

【化１３】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１４】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である上記（１０）項記載の固体分散体、
（２９）Ｒがチエニル基で置換されたオキサゾリル基も
しくはチアゾリル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが
３または４であり、ｑが１であり、式

【化１５】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１６】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である上記（１０）項記載の固体分散体、
（３０）Ｒがチエニル基で置換されたベンゾオキサゾリ
ル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが３または４であ
り、ｑが１であり、式

【化１７】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１８】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である上記（１０）項記載の固体分散体、
（３１）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質が、
（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニル
エテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブ
チル］−１，２，４−トリアゾール、（ii）４−［４−
［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチ
ル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾ
ール、（iii）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）
プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フ
ェニルエテニル］オキサゾール、（iv）４−［３−［３
−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］
−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾー
ル、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−
［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フ
ェノキシメチル］オキサゾール、（vi）４−［４−［３
−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］
−２−（２−チエニル）オキサゾール、（vii）４−
［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキ
シメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサ
ゾール、（viii）２−（５−クロロ−２−チエニル）−
４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フ
ェノキシメチル］オキサゾール、（ix）４−［４−［３
−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］
−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−
［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチ
ル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールもしく
はその塩あるいはそのプロドラッグである上記（１０）
項記載の固体分散体、（３２）Ｒ^１がフルオロまたはト
リフルオロメチルである上記（１１）項記載の固体分散
体、（３３）Ｒ^２が式

【化１９】 で表される基およびＲ^３が水素原子、またはＲ^２が水素
原子およびＲ^３が式

【化２０】 で表される基である上記（１１）項記載の固体分散体、
（３４）Ｒ^２が式

【化２１】 で表される基およびＲ^３が水素原子である上記（１１）
項記載の固体分散体、（３５）ｍが１、Ｒ^１が４−トリ
フルオロメチル、Ｒ^２が式

【化２２】 で表される基、およびＲ^３が水素原子である上記（１
１）項記載の固体分散体、（３６）水難溶性ないし不溶
性のＨＥＲ２阻害物質を有機溶媒に溶解し、この溶液に
親水性重合体を加えて得られる懸濁液または溶液に、必
要に応じて添加剤を懸濁し、次いで有機溶媒を溜去する
ことを特徴とする水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
物質および親水性重合体を含有する固体分散体の製造
法、（３７）水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質
を有機溶媒に溶解し、この溶液に親水性重合体を加えて
懸濁し、この懸濁液を有機溶媒に溶解し、得られる均質
物質に必要に応じて添加剤を懸濁し、次いで有機溶媒を
溜去することを特徴とする水難溶性ないし不溶性のＨＥ
Ｒ２阻害物質および親水性重合体を含有する固体分散体
の製造法、および（３８）錠剤またはカプセルである上
記（２０）項記載の医薬製剤を提供する。

【０００７】

【発明の実施の形態】本願明細書において、「水難溶性
ないし不溶性」とは、例えば、２５℃で水に対して１０
００ｐｐｍ未満、好ましくは１０ｐｐｍ未満などの溶解
度を示すこと、または２５℃で水に対する溶解度が１０
ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満など
であることを示す。溶解度は常法に従って測定すること
ができる。本願明細書において、「水溶解性が改善され
た」とは、例えば、水に対する溶解度が向上することを
言う。具体的には、例えば、２５℃における水に対する
溶解度が約５倍、好ましくは約１０倍、より好ましくは
１００倍、さらに好ましくは１０００倍、１万倍、１０
万倍、１００万倍以上に向上することを言う。より具体
的には、使用するＨＥＲ２阻害物質の２５℃で水に対す
る溶解度が１０ｐｐｍ未満の場合、例えば、２５℃で水
に対する溶解度が１０ｐｐｍ以上、好ましくは１０００
ｐｐｍ以上、より好ましくは１０００００ｐｐｍ以上を
示す場合などを言う。また、使用するＨＥＲ２阻害物質
の２５℃で水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満の
場合、２５℃で水に対する溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以
上、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１
０００ｍｇ／ｍＬ以上を示す場合などを言う。本願明細
書において、「固体分散体」とは、例えば、溶融法、溶
媒法または溶融−溶媒法等により調製され得る、固体状
態で不活性な担体またはそのマトリックス中に１種また
は２種以上の活性成分が分散したもの（ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジカル・サイエンス（J. Pharm. Sc
i.）,Vol.60,1281-1302,1971）をいう。本発明の固体分
散体は、特に非晶形であることが望ましい。本発明の固
体分散体の平均粒径は、特に限定されないが、通常、下
限は約０．０５μｍ以上、好ましくは約０．１μｍ以
上、より好ましくは約１μｍ以上、さらに好ましくは３
μｍよりも大きいサイズであり、上限は約３０ｍｍ以
下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約５
０μｍ以下、さらに好ましくは約１０μｍ以下である。

【０００８】本願明細書において、「ＨＥＲ２」とは
「増殖因子受容体チロシンキナーゼ」をいう。「水難溶
性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質」としては、上記し
た溶解度を示すＨＥＲ２阻害物質であれば、特に限定さ
れない。具体的には、式

【化２３】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０ないし１０の整数を、ｑは１ないし５の整
数を、式

【化２４】 で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグな
どが用いられる。

【０００９】上記式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されて
いてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、
（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素
原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原子を含む
５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および
（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし４個の原
子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、
（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２
個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非
芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素
原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非
芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基
等が挙げられる。このような芳香族複素環基の具体例と
しては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミ
ジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリ
ダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル
（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル
（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミ
ダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−
ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−
チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキ
サゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、
５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル
（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，
４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾ
リル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，
３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラ
ゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−
５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾ
ール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、イ
ンドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３
−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１
−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラ
ジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニ
ル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル
（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾル
ピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イ
ミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリ
ダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニ
ル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベ
ンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例として
は、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳
香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾ
ール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単
環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに
好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル
基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。

【００１０】Ｒで示される芳香族複素環基および式

【化２５】 で示される芳香族アゾール基としては、（１）環構成原
子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１
個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよ
い５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環
構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含
み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでい
てもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成
原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を
含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、
ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個
硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環と
が縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられ
る。このような芳香族アゾール基としては、例えばピロ
リル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イ
ミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、ト
リアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾ
リル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾ
リル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル
（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１
Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル
（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イ
ル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミ
ダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
ラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、
それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子
を介して−（ＣＨ_２）ｍ−と結合する。芳香族アゾール
基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリ
ル基が挙げられる。

【００１１】Ｒで示される芳香族複素環基および式

【化２６】 で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換
基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していても
よい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基
で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置
換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複
素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置
換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていても
よいチオール基、エステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての
脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素
基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で
置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換され
ていてもよい。

【００１２】環ＡはＸおよび（ＣＨ_２）ｐの他に、さら
に置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１ま
たは２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで
示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよ
い置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素
基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化
水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素
基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳
香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化
水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
いてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基
としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族
炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化
水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水
素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族
複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさら
に置換されていてもよい。

【００１３】脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例と
しては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アルケ
ニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペ
ニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチ
ル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペ
ンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例とし
ては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。アルキ
ニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニ
ル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げら
れ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル
基が挙げられる。

【００１４】脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数
３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例え
ばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアル
カジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙
げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素
数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０の
ビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ
〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニ
ル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．
２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙
げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭
素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロ
ペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−
１−イル等が挙げられる。シクロアルカジエニル基の好
適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニ
ル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、
２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シク
ロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。部分不飽和
縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル
基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−
ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等の
ベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数
９〜１２の基が挙げられる。

【００１５】芳香族炭化水素基としては、単環式もしく
は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例と
しては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレ
ニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なか
でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式
もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。芳香
族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、
例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７
〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素
基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換さ
れた脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜
３個のＣ_６−１４アリール基で置換されたＣ_１−６アル
キル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，
２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の
１〜３個のフェニル基で置換されたＣ_１−６アルキル
基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ_１−６アルキ
ル基、９−フルオレニル−Ｃ_１−６アルキル等）、１〜
３個のＣ_６−１４アリール基で置換されたＣ_２−６アル
ケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、
（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエ
テニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル
−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置
換されたＣ_２−６アルケニル基、１〜３個のナフチル基
で置換されたＣ_２−６アルケニル、９−フルオレニリデ
ンアルキル基）等が挙げられる。脂環式炭化水素基で置
換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好まし
くは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換され
た上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環
式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例と
しては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメ
チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメ
チル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチ
ル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ_３−１０シ
クロアルキル基で置換されたＣ_１−６アルキル基、１〜
３個のＣ_３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ
_２−６アルケニル基、１〜３個のＣ_５−１０シクロアル
ケニル基で置換されたＣ_１−６アルキル基、１〜３個の
Ｃ_５−１０シクロアルケニル基で置換されたＣ_２−６ア
ルケニル基等が挙げられる。

【００１６】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子と
して炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ば
れる１ないし４個の原子を含む５員または６員の芳香族
単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カル
バゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕
ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１ないし
４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉ
ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と
窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香
族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子
以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香
族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が
挙げられる。

【００１７】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子と
して炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から
選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香
族複素環基等が挙げられる。

【００１８】芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水
素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の
上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族
炭化水素基（例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６ア
ルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換さ
れた脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜
３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基も
しくはピリジル基で置換されたＣ_１−６アルキル基
（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−
（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル
基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で
置換されたＣ_２−６アルケニル基（例、２−（２−フリ
ル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられ
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が
好ましい。

【００１９】置換されていてもよいアミノ基としては、
例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０の
シクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭
素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０の
アシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によ
りモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアミノ等）、４ないし６員環状アミノ基
（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げら
れる。ここにおいて、４ないし６員環状アミノ基は、
Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン，Ｃ_１−６アルコキシ
基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ
_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、
環構成原子として炭素以外に１ないし２個の窒素原子
を含む５又は６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミ
ジニル）または６員環状アミノ基（例えば、ピペリジ
ノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されて
いてもよい。

【００２０】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的に
はホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケ
ニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数
６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル
等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル
基の結合したもの、例えばＣ_２−７アルカノイル基
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ_３−１０シク
ロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニ
ル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ_３−７アルケ
ノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ _５−１０シクロア
ルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカル
ボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げら
れる。置換されていてもよいアシル基における置換基と
しては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜
３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素
など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げ
られる。置換基の数は、例えば１〜３個である。置換さ
れていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロ
キシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ア
ルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラル
キルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が
挙げられる。

【００２１】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げ
られる。シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、
炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシク
ロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例と
しては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えば
アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペ
ンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられ
る。シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭
素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−
シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ
等が挙げられる。アラルキルオキシ基の好適な例として
は、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ
_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルコキシ基、具体的には
フェニル−Ｃ_１−６アルコオキシ基（例、ベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ_１−６アルコ
キシ基等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例と
しては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のア
ルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もし
くはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４の
アリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェ
ノキシ等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例とし
ては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙
げられる。置換されていてもよいチオール基としては、
例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル
チオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリー
ルチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアル
キルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。アルキルチ
オ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチ
オ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅ
ｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチ
オ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。

【００２２】シクロアルキルチオ基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオ等が挙げられる。アルケニルチオ基の好適な例とし
ては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリ
ル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニル
チオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。アラルキル
チオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキ
ルチオ基、例えばＣ_６−１４アリールチオ基、具体的に
はフェニル−Ｃ_１−６アルキルチオ（例、ベンジルチ
オ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ_１−６アルキル
チオ基等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例とし
ては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアル
コキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしく
はアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のア
リールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４
−クロロフェニルチオ等が挙げられる。ヘテロアリール
チオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により
置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジル
チオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、
イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリア
ゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ
等）等が好ましい。ヘテロアリールアルキルチオ基とし
ては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記
アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も
好適な例としては、ピリジル−Ｃ_１−６アルキルチオ基
（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチ
オ等）が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜
７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオ
ニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ
_６−１４アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチ
オ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。エステル化も
しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基として
は、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基
およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。エ
ステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニ
ル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基の好適な
例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボ
ニル基、例えばフェニル−Ｃ_２−７アルコキシカルボニ
ル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ
_２−７アルコキシカルボニル等が挙げられる。アリール
オキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲ
ン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換
されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカル
ボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリール
オキシカルボニル等が挙げられる。

【００２３】ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル
としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換さ
れた上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロ
アリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例として
は、ピリジル−Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基（例、
２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキ
シカルボニル等）等が挙げられる。アミド化されたカル
ボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ^６）（Ｒ^７）
〔式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられ
る。Ｒ^６またはＲ^７で示される置換されていてもよい炭
化水素基における炭化水素基としてはＲで示される芳香
族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素
基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられ
る。また、Ｒ^６またはＲ^７で示される置換されていても
よい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される
芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基
が挙げられる。Ｒ^６またはＲ^７における炭化水素基また
は複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩
素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜
３個の置換基が挙げられる。

【００２４】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素
環基、式

【化２７】 で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基
で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳
香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪
族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香
族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭
化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳
香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂
肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置
換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または
２個）有していてもよく、このような置換基としては、
例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアル
キニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数
５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリ
ール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基
（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チ
アゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、
テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロ
リジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキ
ル基（例、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基、ナフチル−
Ｃ_１−６アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ
_１−６）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６）ア
ルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ_２−７ア
ルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジ
ノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のア
ルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ
−モノ（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジ（Ｃ_１−６）アルキルカルバモイル基、スルファモイ
ル基、Ｎ−モノ（Ｃ _１−６）アルキルスルファモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６）アルキルスルファモイル
基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル
基（例、フェニル−Ｃ_２−７アルコキシカルボニル、ナ
フチル−Ｃ_２−７アルコキシカルボニル等）、ヒドロシ
キル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキ
シ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜
１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシク
ロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオ
キシ基（例、フェニル−Ｃ_{１ −６}アルコキシ基、ナフチ
ル−Ｃ_１−６アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリ
ールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、
メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数
３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のア
ラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基、
ナフチル−Ｃ_{１ −６}アルキルチオ基等）、炭素数６〜１
４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ
基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニ
トロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）等が挙げられる。

【００２５】上記置換されていてもよい炭素数１〜６の
アルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１
〜３個の置換基が挙げられる。置換された炭素数１〜６
のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエ
トキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば
トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシ
エチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。

【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素
環基、式

【化２８】 で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂
肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族
炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族
炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族
炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭
化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭
化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可
能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２
個）有していてもよく、このような置換基としては、例
えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モル
ホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル
等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_{１− ６}）アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ基、炭素数
２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノなどのＣ２−８アルカノイルアミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のア
シル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイ
ル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_１−６）アル
キルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６）アルキル
カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ
_１−６）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_１−６）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２
１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ
_２−７アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ_２−７ア
ルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換され
ていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜
６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアル
キルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキ
シ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェ
ニル−Ｃ_１−６アルコキシ基、ナフチル−Ｃ_１−６アル
コキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基
（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト
基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０の
シクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチ
オ基（例、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基、ナフチル−
Ｃ_１−６アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリー
ルチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等
が挙げられる。

【００２７】上記置換されていてもよい炭素数１〜６の
アルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１
〜３個の置換基が挙げられる。 上記置換された炭素数
１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられ
る。

【００２８】Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコ
キシ基（例、Ｃ_１−６アルコキシ基）、アリールアルコ
キシ基（例、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ基）、アル
キル基（例、Ｃ_１−６アルキル基）、シアノ基、ハロゲ
ン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２
個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フ
ェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ
_１−１０アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル
基（例、ヒドロキシ−Ｃ_１−１０アルキル基）、（ｉ
ｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ_２−７ア
ルコキシカルボニル−Ｃ_１−１０アルキル基）、（ｖ）
１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基
（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ
_１−６アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリー
ル基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個の
フェニル基で置換されたＣ_２−６アルケニル基）、（ｖ
ｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ_３−１０シクロアルキ
ル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒド
ロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ
基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ア
リル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個
の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフ
リル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾ
チエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそ
れぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオ
キサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリール
アルケニル基（例、フェニル−Ｃ_２−６アルケニル基）
で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ
−アリール基（例、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ−フ
ェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好まし
い。

【００２９】式

【化２９】 で示される芳香族アゾール基としては、（ｉ）アルキル
基（例、Ｃ_１−１０アルキル基）、（ｉｉ）アリール基
（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基
（例、ヒドロキシ−Ｃ_１−１０アルキル基）、（ｉｖ）
カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、
Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カル
バモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそ
れぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基ま
たはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基
およびトリアゾリル基がさらに好ましい。環ＡはＹの種
類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベン
ゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成
し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環
が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個の
Ｃ_{１ −６}アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン
環またはピリジン環が挙げられる。

【００３０】式

【化３０】 で表される基の好適な例としては、式

【化３１】 で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、１，
３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げら
れる。Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄
原子〔Ｓ（Ｏ）ｋ（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例と
しては酸素原子等が挙げられる。ｐは０〜１０の整数を
示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より
好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。ｑは１〜
５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。

【００３１】化合物（Ｉ）の具体例としては、特開平１
１−６０５７１号公報の実施例で製造されている化合物
が用いられるが、なかでも（ｉ）１−［４−［４−［２
−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリ
ルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリア
ゾール、（ii）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）
ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェ
ニルエテニル］オキサゾール、（iii）４−［４−［３
−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］
−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾー
ル、（iv）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニ
ルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジル
オキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミ
ダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾー
ル、（vi）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキ
サゾール、（vii）４−［４−［３−（１−イミダゾリ
ル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル
−２−チエニル）オキサゾール、（viii）２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダ
ゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾー
ル、（ix）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チア
ゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）
プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）
ベンゾオキサゾールなどが好ましい。

【００３２】また、上記化合物（Ｉ）としては、例え
ば、式

【化３２】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ^１はハロゲンまたはハロゲ
ン化されていてもよいＣ _１−２アルキル、Ｒ^２およびＲ
^３の一方は水素原子、他方は式

【化３３】 （式中、ｎは３または４、Ｒ^４は１ないし２個のヒドロ
キシ基で置換されたＣ_{１ −４}アルキル基を示す）で表さ
れる基を示す。〕で表される化合物（Ｉ'）などが好ま
しい。

【００３３】上記式（Ｉ'）中、Ｒ^１で示される「ハロ
ゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好まし
い。Ｒ^１で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−２アルキル」の「ハロゲン」としては、例えば、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。こ
のうちフルオロが好ましい。Ｒ^１で示される「ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−２アルキル」の「Ｃ_{１− ２}ア
ルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチル
が好ましい。該「Ｃ_１−２アルキル」は、上記ハロゲン
を、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは２ない
し３個有していてもよく、該ハロゲンの数が２個以上の
場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。該
「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−２アルキル」の具
体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチルな
どが挙げられる。Ｒ^１としては、ハロゲンまたはハロゲ
ン化されたＣ_１−２アルキルが好ましく、フルオロおよ
びトリフルオロメチルがさらに好ましい。ｍが２の場
合、各Ｒ^１は異なっていてもよい。

【００３４】Ｒ^２またはＲ^３で示される式

【化３４】 〔式中、Ｒ^４は上記と同意義を示す〕で表される基は、
好ましくは式

【化３５】 〔式中、Ｒ^４は上記と同意義を示す〕で表される基であ
る。

【００３５】Ｒ^４で示される「１ないし２個のヒドロキ
シ基で置換されたＣ_１−４アルキル基」の「Ｃ_１−４ア
ルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。中でもエチ
ル、プロピルなどが好ましい。該「１ないし２個のヒド
ロキシ基で置換されたＣ_１−４アルキル基」の具体例と
しては、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ
プロピル、１，３−ジヒドロキシプロピルなどが挙げら
れる。中でも好ましくは２，３−ジヒドロキシプロピル
である。

【００３６】上記式中、Ｒ^２が式

【化３６】 で表される基およびＲ^３が水素原子である場合が好まし
い。Ｒ^２が水素原子およびＲ^３が式

【化３７】 で表される基である場合も好ましい。Ｒ^２が式

【化３８】 〔式中、ｎは上記と同意義を示す〕で表される基および
Ｒ^３が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましく
はｎが４である。

【００３７】化合物（Ｉ'）の好ましい例としては、式

【化３９】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩が挙げられる。化合物（Ｉ）中、ｍが
１、Ｒ^１が４−トリフルオロメチル、Ｒ^２が式

【化４０】 で表される基、およびＲ^３が水素原子である化合物また
はその塩が好ましい。

【００３８】化合物（Ｉ'）の具体例としては、 １−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オ
キサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、 １−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オ
キサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピ
ル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、 ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−
オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロ
パンジオールなどが挙げられる。

【００３９】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど
との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニ
ル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それ
らの混合物の場合も本発明に含まれる。また、化合物
（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずる
が、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合
も本発明に含まれる。

【００４０】化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の
方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報に記載の方
法に準じた方法などにより得られる。特に、化合物
（Ｉ'）またはその塩は、例えば以下の反応式Ａ〜Ｈで
示される方法等により得られる。以下の反応式の略図中
の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化
合物は塩を形成している場合も含む。

【００４１】

【化４１】

【００４２】Ｘ^１で示される「脱離基」としては、例え
ばハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）または式：−Ｏ
ＳＯ_２Ｒ^５〔式中、Ｒ^５はアルキルまたは置換基を有し
ていてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げ
られる。Ｒ^５で示される「アルキル」としては、例えば
メチル、エチル、プロピルなどのＣ_１−６アルキルなど
が挙げられる。Ｒ^５で示される「置換基を有していても
よいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェ
ニルなどのＣ_６−１４アリールが挙げられる。Ｒ^５で示
される「置換基を有していてもよいアリール」の「置換
基」としては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ
_１−６アルキルなどが挙げられる。該「置換基を有して
いてもよいアリール」の具体例としては、Ｃ_１−６アル
キルを有していてもよいフェニル（例、ｐ−トリルな
ど）などが挙げられる。

【００４３】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反
応させ、化合物（Ｉ'）を得る。本反応は、通常、塩基
の存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合
させる。該「塩基」としては、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
ど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物
（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カル
シウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドな
ど）などが挙げられる。「塩基」の好ましい使用量は、
化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。「化
合物（ＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）
に対して約０．５〜５モル当量である。本反応は、反応
に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利であ
る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、
ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類また
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋
１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間で
ある。

【００４４】化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法または
これに準じた方法に従って製造でき、例えば、Ｘがクロ
ロである化合物（ＩＩａ）は、以下の反応式Ｂで示され
る方法等により製造できる。

【化４２】

【００４５】化合物（ＩＶ）と１，３−ジクロロアセト
ンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩａ）を得
る。化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には、市販
品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法また
はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。「１，
３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に
対して、約１当量ないし大過剰（溶媒量）である。本反
応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下
にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エー
テル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら
二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常５
０〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反
応時間は、通常０．５〜４８時間である。生成物は反応
液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いること
もできるが、常法に従って反応混合物から単離すること
もできる。

【００４６】化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ^３が水素原子で
ある化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式
Ｃで示される方法により製造できる。

【化４３】

【００４７】上記式中、Ｐ^ａは水素原子または保護基、
Ｘ^ａは脱離基を示す。Ｐ^ａで示される「保護基」として
は、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ
_１−６アルキルなど）、フェニル−Ｃ_１−６アルキル
（例、ベンジルなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニ
ル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）などが挙げられる。
Ｘ^ａで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ^１で
示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。

【００４８】化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）または化合
物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、
必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合
物（ＩＩＩａ）を得る。化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）
および化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には、
市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法
またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該
「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及
ぼさない溶媒中で行われる。該「塩基」としては、上記
反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。「塩基」の好ま
しい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量
である。「化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）」の
好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５
モル当量である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、
ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキ
シド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−
１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時
間である。得られた化合物（ＶＩＩＩ）は反応液のま
ま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもでき
るが、常法に従って反応混合物から単離することもでき
る。

【００４９】該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選
択することができる。例えばＰ^ａがアルキルの場合、化
合物（ＶＩＩＩ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四
塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。例えばＰ
^ａがフェニル−Ｃ_１−６アルキルの場合、化合物（ＶＩ
ＩＩ）を水素添加反応に付す。例えばＰ^ａがアルキル置
換シリルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）とフッ化物（例、
テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応さ
せる。得られた化合物（ＩＩＩａ）は反応液のまま、あ
るいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもできる。

【００５０】化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ^２が水素原子で
ある化合物（ＩＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式
Ｄで示される方法により製造できる。

【化４４】

【００５１】上記式中、Ｐ^ｂは水素原子または保護基、
Ｘ^ｂは脱離基を示すＰ^ｂで示される「保護基」として
は、上記Ｐ^ａで示される「保護基」と同様のものが挙げ
られる。Ｘ^ｂで示される「脱離基」としては、例えば上
記Ｘ^１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ
る。上記反応式Ｃに記載の方法と同様の方法により、化
合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）
とを縮合させて化合物（Ｘ）を得、必要に応じ、次いで
脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩｂ）を得
る。化合物（ＩＸ）は、市販されている場合には、市販
品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法また
はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

【００５２】化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ^３が水素原子で
ある化合物（Ｉ'ａ）は、以下の反応式Ｅに記載の方法
に従っても製造できる。

【化４５】 上記式中、Ｘ^ｃは脱離基を示す。Ｘ^Ｃで示される「脱離
基」としては、例えば上記Ｘ^１で示される「脱離基」と
同様のものが挙げられる。

【００５３】化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化
合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉａ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と化合
物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。該
「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用い
られる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）
に対して約１〜５モル当量である。「化合物（ＶＩ）」
および「化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合
物（ＸＩ）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量で
ある。本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下に
て行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテ
ル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、ス
ルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましく
は約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．
５〜４８時間である。

【００５４】化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法または
これに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反
応式Ｆで示される方法により製造できる。

【化４６】

【００５５】上記式中、Ｘ^ｄは脱離基を示す。Ｘ^ｄで示
される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ^１で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ^１
よりも反応性の低い脱離基である。上記反応式Ａに記載
の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物
（ＸＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＩ）を得る。化合
物（ＸＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそ
のまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法等に従って製造してもよい。

【００５６】化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ^２が水素原子で
ある化合物（Ｉ'ｂ）は、以下の反応式Ｇに記載の方法
に従っても製造できる。

【化４７】

【００５７】上記式中、Ｘ^ｅは脱離基を示す。Ｘ^ｅで示
される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ^１で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられる。上記反応式Ｅに
記載の方法と同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）と
化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、
化合物（Ｉ'ｂ）を得る。

【００５８】化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法ま
たはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下
の反応式Ｈで示される方法により製造できる。

【化４８】

【００５９】上記式中、Ｘ^ｆは脱離基を示す。Ｘ^ｆで示
される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ^１で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられれ、好ましくは、Ｘ
^１よりも反応性の低い脱離基である。上記反応式Ａに記
載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物
（ＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
化合物（ＸＩＶ）は、市販されている場合には、市販品
をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法または
これに準じた方法等に従って製造してもよい。

【００６０】上記「芳香族炭化水素類」としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。上
記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどが用いられる。上記「ケトン類」と
しては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられ
る。上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。上記
「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが用いられる。上記「スルホキシド類」とし
ては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。

【００６１】上記の各反応において、生成物が遊離体で
得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊
離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。上
記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ_２）、ヒド
ロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれ
る場合には、これらの基が保護されたものを原料として
用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して
目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例
えばアシル（例、アセチル等のＣ_{１− ６}アルキル−カル
ボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル；フ
タロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシ
の保護基としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチ
ル、エチル等）、フェニル−Ｃ_１−６アルキル（例、ベ
ンジル等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセ
チル等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリ
メチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）な
どが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例え
ばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニ
ル−Ｃ_１−６アルキル（例、ベンジル等）などが挙げら
れる。

【００６２】かくして得られた化合物（Ｉ'）〔（Ｉ'
ａ）および（Ｉ'ｂ）を含む〕は、自体公知の分離手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製するこ
とができる。化合物（Ｉ'）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって
目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた
場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法に
より、遊離体または、目的とする他の塩に変換すること
ができる。化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非
水和物であってもよい。化合物（Ｉ）が光学活性体の混
合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段
により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離するこ
とができる。化合物（Ｉ）は同位元素（例、^３Ｈ、^１４
Ｃ等）などで標識されていてもよい。

【００６３】化合物（Ｉ）またはその塩（化合物（Ｉ）
と略記）のプロドラッグは、生体内における生理条件下
で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換す
る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を
起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により
加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物
であってよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん
酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイ
コサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほ
う酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙
げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化
合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物
（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で、化合物（Ｉ）に変化
するものであってもよい。

【００６４】化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグは、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳
動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または
治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾
患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増
殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、化合物（Ｉ）もし
くはその塩またはそのプロドラッグは、ＨＥＲ２チロシ
ンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現し
ている癌の増殖を抑制する治療剤として、または、ホル
モン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防
剤としても有用である。すなわち、化合物（Ｉ）もしく
はその塩またはそのプロドラッグは、種々の癌（なかで
も乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸
癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経
鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆
管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、
血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫
瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポ
ジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、
線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病な
ど）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌
および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にと
もなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管
新生など）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの
異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治
療剤として用いることができ、単独またはこれらの疾患
に有効な他剤と併用して用いることができる。チロシン
キナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナー
ゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従っ
て、化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッ
グは、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または
治療剤として用いることもできる。

【００６５】本発明の固体分散体に使用される親水性重
合体としては、例えば、水溶性重合体、腸溶性重合体、
胃溶性重合体などが用いられ、なかでも腸溶性重合体が
好ましく用いられる。水溶性重合体としては、例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；
メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセル
ロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリド
ン等のポリアルケニルピロリドン；ポリエチレングリ
コール等のポリアルキレングリコールなどが用いられ
る。腸溶性重合体としては、例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアルキル
セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート等のヒドロキシアルキル
セルロースアセテートサクシネート；カルボキシメチル
エチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；
酢酸フタル酸セルロース；メタアクリル酸コポリマー
（オイドラギット（登録商標）Ｌ−１００−５５）等の
アクリル酸エチルおよびメタアクリル酸の共重合体；メ
タアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ等のメタアクリル酸メチルおよびメタアクリル酸の共
重合体などが用いられる。胃溶性重合体としては、例え
ば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ；ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが用
いられる。その他、メタアクリル酸コポリマーＲＬ、メ
タアクリル酸コポリマーＲＳ等のアクリル酸エチルおよ
びメタアクリル酸メチルの少量の４級アンモニウムグル
ープを含む共重合体、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アラ
ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレ
ングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、キトサン
といった水難溶性ないし不溶性ＨＥＲ２阻害物質を分散
させうる親水性重合体が用いられる。これらの親水性重
合体は、２種類以上混合して使用しても良い。

【００６６】上記した中でも、親水性重合体としては、
ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、
ポリアルケニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセル
ロースなどが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬなどが好適
である。

【００６７】本発明の固体分散体は、一般的に医薬品製
剤の分野で使用される添加剤を含んでいてもよい。添加
剤としては、製剤素材として慣用されている各種有機、
無機担体物質などの薬学的に許容される担体が用いら
れ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤など
として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもで
きる。賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、シ
ュクロース、有孔デンプン、マンニトール、ケイ酸カル
シウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水
ケイ酸（商品名：サイリシア）、白糖・デンプン球状顆
粒（品名：ノンパレル）、結晶セルロース・カルボキシ
メチルセルロース（商品名：アビセルＲＣ）、ヒドロキ
シプロピルスターチなどが用いられる。滑沢剤の好適な
例としては、例えば結晶セルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド
シリカ、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムなど
が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶
セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウム、メチルセルロース（商品
名：メトローズＳＭ）、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、部分
アルファー化デンプンなどが用いられる。界面活性剤と
しては、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール（商品名：プルロニック）、グリセリン
脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、セタノール
などが用いられる。防腐剤の好適な例としては、例え
ば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。抗酸化剤の好
適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸な
どが用いられる。これらの添加剤は、単独で、または２
種以上を混合して使用してもよい。

【００６８】本発明の固体分散体は、自体公知の方法を
用いて製造できるが、具体的には、例えばスプレードラ
イ法、ロータリーエバポレーション法などの溶媒法；例
えば二軸エクストルーダー法などの溶融法；混合粉砕
法；超音波成形機などを用いる超音波法などにより製造
することができる。より具体的には、本発明の固体分散
体は、下記の溶媒法により製造することができる。 （１）ＨＥＲ２阻害物質を適当な有機溶媒に溶解し、
（２）この溶液に親水性重合体を加え、（３）必要に応
じて、この懸濁液または溶液に賦形剤、崩壊剤、滑沢剤
および界面活性剤のような添加剤を懸濁し、次いで、
（４）この均質な懸濁液から常法、例えばスプレードラ
イ法、ロータリーエバポレーション法などにより、減圧
下または常圧下で有機溶媒を溜去する。また、より一層
均質な固体分散体を所望する場合には、均質な懸濁液を
上記操作法（２）で製造し、次いで逐次下記操作法に付
す。（５）上記製造法（２）で製造した懸濁液を適当な
有機溶媒に溶解し、（６）必要に応じて賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加剤を懸濁し、
次いで、（７）有機溶媒を常法、例えばスプレードライ
法、ロータリーエバポレーション法などにより、により
減圧下または常圧下で溜去する。

【００６９】上記操作（１）で使用する有機溶媒として
は、水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質および親
水性重合体を溶解しうるものであれば特に限定されず、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール、モノメトキシエタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアル
コール；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソ
ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコール等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、シク
ロヘキサン、ｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素類：
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類：アセトニトリル等のニトリル類；酢酸、プロピオン
酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素類；アセトン、メチルケトン等のケトン
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類；もしくはこれらの適当な比率の混合液などが
用いられる。それらの中でも、ケトン類、アルコール類
などの低沸点の溶剤が好ましく、なかでもアセトン、エ
タノールなどが好ましい。

【００７０】処理温度、処理時間などの操作条件は、使
用される原料化合物、有機溶媒などによって異なるが、
処理温度は通常２００℃以下である。溶融法では、水難
溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質を融点以上に加温
して溶融した後、親水性重合体、必要に応じて賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加剤をこれ
に溶解し、急冷することによって製造することができ
る。例えば、二軸エクストルーダー法では、水難溶性な
いし不溶性のＨＥＲ２阻害物質と親水性重合体、必要に
応じて賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のよう
な添加剤を物理混合したものを、高圧下で加温すること
により水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質を融点
以下の温度で溶融させた後、急冷することによって製造
することができる。混合粉砕法では、水難溶性ないし不
溶性のＨＥＲ２阻害物質と親水性重合体、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加
剤を物理混合したものを混合粉砕することによって製造
することができる。超音波法では、水難溶性ないし不溶
性のＨＥＲ２阻害物質と親水性重合体、必要に応じて賦
形剤、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤のような添加剤
を物理混合したものを臼に充填し予成形した後、超音
波、例えば超音波成形機を用いて、超音波を照射するこ
とにより製造することができる。

【００７１】親水性重合体の量は特に限定されず、水難
溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質を分散しうる量で
あればいかなる量でもよい。例えば、親水性重合体と水
難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質との好適な重量
比は、０．０１：１から１００：１の範囲であればよ
く、好ましくは０．０２：１から５０：１、より好まし
くは０．１：２から２０：１であり、さらに好ましくは
０．３：１ないし１０：１、または１：１ないし２０：
１、より好ましくは１：１ないし１０：１、さらに好ま
しくは１：１ないし５：１であり、特に３〜５（特に
４）：１または２ないし４：１が好適である。添加剤の
量は特に限定されないが、添加剤を使用する場合、賦形
剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤などの添加剤と水難溶
性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質との好適な重量比は
通常０．１：１から２０：１の範囲であればよく、好ま
しくは０．３：１ないし１０：１、さらに好ましくは
１：１ないし３：１である。上記操作（５）で使用する
有機溶媒は特に限定されず、例えばクロロホルム、ジク
ロロメタンなどのような上記操作法（２）の懸濁液を溶
解しうる溶媒であればいかなる溶媒でもよい。

【００７２】本発明の固体分散体は、それ自体経口投与
用医薬製剤として使用することができ、また常法により
細粒剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤な
どの医薬製剤とすることもできる。本発明の固体分散体
を含有する医薬製剤は、所望によっては、上記した添加
剤、具体的には、着色剤、甘味剤、芳香剤、例えばシュ
クロース、乳糖、デンプン、結晶性セルロース、合成ケ
イ酸アンモニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク
なその希釈剤や滑沢剤を経口投与用医薬製剤に混合して
もよい。また、製剤表面をコーティングすることにより
徐放性製剤とすることもできる。通常、ＨＥＲ２阻害物
質は水難溶性ないし不溶性であるため、経口投与した場
合、投与量のうち実際に血中へ吸収される割合が小さい
ために、バイオアベイラビリティが低いという欠点を有
している。しかし、本発明の固体分散体を上記の種々の
投与形態に任意に変化させて製造した種々の製剤は、水
難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質それ自体の結晶
と比して、溶解度、経口吸収性または（および）血液中
への吸収性が著しく改良される。このように、本発明は
固体分散体は、水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物
質の可溶化が達成され、これにより水難溶性ないし不溶
性のＨＥＲ２阻害物質のバイオアベイラビリティが飛躍
的に改良されている。

【００７３】本発明の固体分散体における水難溶性ない
し不溶性のＨＥＲ２阻害物質の含有量は、剤型、投与方
法、担体などにより異なるが、製剤全量に対して、通常
０．１〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜５０％
（ｗ／ｗ）、より好ましくは２０〜４０％（ｗ／ｗ）、
さらに好ましくは２５〜３５％（ｗ／ｗ）である。本発
明の固体分散体における親水性重合体の含有量は、剤
型、投与方法、担体などにより異なるが、製剤全量に対
して、通常１〜９９．９％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０
〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは６０〜８０％（ｗ
／ｗ）、さらに好ましくは６５〜７５％（ｗ／ｗ）であ
る。本発明の固体分散体における添加物の含有量は、剤
型、投与方法などにより異なるが、製剤全量に対して、
通常１０〜９９％（ｗ／ｗ）である。本発明の医薬製剤
における固体分散体の含有量は、剤型、投与方法、担体
などにより異なるが、製剤全量に対して、通常０．１〜
１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜８０％（ｗ／
ｗ）、より好ましくは３０〜６０％（ｗ／ｗ）、さらに
好ましくは３３〜５０％（ｗ／ｗ）である。本発明の医
薬製剤における添加物の含有量は、剤型、投与方法など
により異なるが、製剤全量に対して、通常１０〜９９％
（ｗ／ｗ）である。本発明の固体分散体を他の添加剤と
混合して製剤化する場合、固体分散体として約３０ない
し４０重量％と約７０ないし約６０重量％の添加剤とを
混合して製剤とするのが好ましい。このような添加剤お
よびその使用量（製剤中の重量割合）は、たとえば乳糖
（約３−３０重量％）、結晶セルロース（約４０−６０
重量％）、形質無水ケイ酸（約０．５−１３重量％）、
カルメロースカルシウム（約１−５重量％）、ステアリ
ン酸マグネシウム、乾燥メタアクリル酸コポリマー（約
３０−３５重量％）、Ｄ−マンニトール（約３５−４５
重量％）、ポピドン（約６−１０重量％）、クロスポピ
ドン（約５−１０重量％）、ステアリン酸マグネシウム
（約０．３−２．０重量％）などから適宜選択して用い
るのが好ましい。

【００７４】また、本発明の固体分散体またはそれを含
有する医薬製剤には、他のホルモン療法剤、化学療法
剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体
の作用を阻害する薬剤などを配合させてもよい。該「ホ
ルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロー
ル、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロー
ル、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾー
ル、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリ
シン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロ
キシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフ
ェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチ
オスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、
ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリ
ン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピ
チオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオー
ル、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、ア
ナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロ
ゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、
フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α-
レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステ
リドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタ
ゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロ
ンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン
などやリアーゼ阻害薬）、レチノイドおよびレチノイド
の代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが
挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴ
セレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ま
しい。

【００７５】該「化学療法剤」としては、例えばアルキ
ル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤
などが挙げられる。「アルキル化剤」としては、例え
ば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマ
スタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォ
スファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、
トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニム
スチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジ
ン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウ
ム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチ
ン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、
アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウ
ム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リ
ボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフ
ォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコ
ン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、白金
錯体（カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、
ネダプラチン、オキサリプラチンなど）などが挙げられ
る。「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリ
ン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メ
トトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビ
ンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系
薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ド
キシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテ
フールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウ
ム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、
レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフ
ール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバ
ミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリ
ジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンな
どが挙げられる。「抗癌性抗生物質」としては、例え
ば、アントラサイクリン系抗癌薬（塩酸ドキソルビシ
ン、塩酸ダウノルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピ
ラルビシン、塩酸エピルビシンなど）、アクチノマイシ
ンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモ
マイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシ
ン、硫酸ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ミス
ラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミト
タン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イ
ダルビシンなどが挙げられる。「植物由来抗癌剤」とし
ては、例えば、ビンカアルカロイド系抗癌薬（硫酸ビン
ブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンな
ど）、タクサン系抗癌薬（パクリタクセル、ドセタクセ
ルなど）、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシ
ド、ビノレルビンなどが挙げられる。

【００７６】該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例
えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レン
チナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロ
イキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロ
ニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、
ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミ
ゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙
げられる。該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用
を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」として
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermalgr
owth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growthfactor）−１、IＧＦ−２など〕、（3）
ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質
的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性
ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧ
Ｆ-１０など〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳ
Ｆ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropo
ietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve gr
owth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth fa
ctor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、
ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vasc
ular endothelialgrowth factor）など）などがあげら
れる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細
胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるも
のであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグ
リン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、IＧＦ
受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、Ｈ
ＧＦ受容体（ｃ−ｍｅｔ）、ＶＥＧＦ受容体、ＳＣＦ受
容体（ｃ−ｋｉｔ）などがあげられる。該「細胞増殖因
子の作用を阻害する薬剤」としては、ハーセプチン（Ｈ
ＥＲ２抗体）、ＧＬＥＥＶＥＣ（ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉ
ｔ、ａｂｌ阻害薬）、Ｉｒｅｓｓａ（ＥＧＦ受容体阻害
薬）などがあげられる。また、一つの薬剤で複数の細胞
増殖因子の作用を阻害する薬剤や、細胞増殖因子よって
発せられる細胞内の情報を遮断する薬剤も含まれる。前
記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラト
ン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバル
ト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイ
ソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンな
ど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキ
サンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ
類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸
タムスロシンなど）なども用いることができる。上記し
た中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト
（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン
など）、ハーセプチン（ＨＥＲ２抗体）、Ｉｒｅｓｓ
ａ、タクサン系薬剤（例、パクリタクセル、ドセタクセ
ル）、白金錯体（例、カルボプラチン、シスプラチン、
オキサリプラチンなど）、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオ
ロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジンな
ど）、ゲムシタビン、アントラサイクリン系抗癌薬
（例、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸
エピルビシンなど）、シクロフォスファミド、イホスフ
ァミド、ビンカアルカロイド系抗癌薬（例、硫酸ビンブ
ラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど）
などが好ましい。また、これら薬剤の併用療法と併用し
て用いることもできる。例えば、タクサン系薬剤と白金
錯体の併用、ゲムシタビンとタクサン系または白金錯体
または５−ＦＵとの併用、シクロフォスファミドとアン
トラサイクリン系抗癌薬の併用、さらには、これらとＩ
ｒｅｓｓａまたはハーセプチンとの併用などがあげられ
る。併用する時の投与法としては、個々の薬剤をそれぞ
れの最適な投与法で投与する方法と、併用による効果を
高めるために個々の投与法を最適な投与法から変更した
方法のどちらも用いることができる。本発明の固体分散
体またはそれを含有する医薬製剤におけるこれら他の薬
物の含有量は、剤型、投与方法、担体などにより異なる
が、製剤全量に対して、通常０〜９５％（ｗ／ｗ）であ
る。

【００７７】本発明の固体分散体またはそれを含有する
医薬製剤は、毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、ウマ、
ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル
等）に対して安全に使用することができる。本発明の固
体分散体またはそれを含有する医薬製剤をヒト等の哺乳
動物に投与するにあたって、投与方法は経口的あるいは
非経口的の何れであってもよい。本発明の固体分散体ま
たはそれを含有する医薬製剤の投与量は、投与ルート、
症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ
患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投
与する場合、例えば、水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２
阻害物質として、１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好まし
くは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日
１回または２〜３回に分けて投与することができる。

【００７８】

【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。参考例のカラムクロマトグラフィ
ーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， 薄層クロマトグラフィ
ー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６
０Ｆ_２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラム
クロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ
_２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペ
クトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテト
ラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−
２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定
し、δ値をｐｐｍで表した。参考例で用いる略号は、次
のような意義を有する。 ｓ ：シングレット ｂｒ ：ブロード（幅広い） ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：クワルテット ｄｄ ：ダブルダブレット ｄｔ ：ダブルトリプレット ｍ ：マルチプレット Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ ：ヘルツ ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【００７９】参考例Ａ１ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフ
ェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （ｉ）（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロ
ペナミド ４−メチル桂皮酸（１５．１９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）溶液にＤＭＦ（５滴）を加え、氷冷下、塩化オキサ
リル（９．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。塩
化オキサリル（４．０ｍＬ）を追加し、さらに室温で１
時間攪拌後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０
ｍＬ）に溶解し、氷冷下２５％アンモニア水（５０ｍ
Ｌ）−酢酸エチル（２０ｍＬ）混液に滴下した。水層を
塩析し、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をヘ
キサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物
（１１．６３ｇ）を無色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ２．３７
（３Ｈ， ｓ）， ５．５６ （２Ｈ， ｂｒｓ），
６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８），７．
１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０）， ７．４２
（２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０）， ７．６２ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６７１， １６０１， １５
１８， １３９７， １２５４， １１２３， ９９
０， ８１６ｃｍ^−１． （ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミ
ド（８．０６ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（６．９８ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中３時間還流し
た。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付して精製
し、標題化合物（８．４４ｇ）を白色粉末晶として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ２．３８
（３Ｈ， ｓ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ６．
８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２）， ７．２
０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２）， ７．４３
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２）， ７．５２ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２）， ７．６２ （１
Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６４２， １６０７， １５
９１， １５３７， １３４５， １２６７， ９７
６， ９４３， ８１０ｃｍ^−１．

【００８０】参考例Ａ２ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ
フェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール ４−フルオロ桂皮酸（２５ｇ）をジクロロメタン（３０
０ｍＬ）に懸濁し、氷冷・撹拌下、ＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）、ついで塩化オキサリル（１５．３６ｍＬ）を滴下
し、３時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。減圧
下、溶媒を留去して残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
に溶解した。本溶液を、氷冷した２５％アンモニア水
（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（５２．５ｍＬ）の混
合溶液に滴下した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ×
２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾
取・乾燥し、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−
２−プロペナミド（２４．４ｇ）を得た。得られた
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナ
ミド（１７．５５ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（１２．８５ｇ）を１３０℃で溶融し、１．５時間かき
まぜた。室温に戻して酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９→
３：１７）に付して精製し、標題化合物（１０．５ｇ）
を無色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．５４（２Ｈ，
ｓ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），
７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−
７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６３（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１７３， ３１３３， ３０６
３， ３０４０， １６４５， １６０１， １５９
１， １５３７， １５０８， １４３５， １４１
６， １３５０， １２７５， １２３３， １１６
７， １１０１， ９９９ｃｍ ^−１．

【００８１】参考例Ａ３ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾー
ル （ｉ）（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−プロペナミド ４−トリフルオロメチル桂皮酸（１９．４ｇ）、ＤＭＦ
（６滴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で塩化オ
キサリル（１１．７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌
した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル（６０ｍ
Ｌ）に溶解し、２５％アンモニア水−酢酸エチル（５：
１、１２０ｍＬ）に注いだ。水層を塩析後、酢酸エチル
−ＴＨＦ（１２：１）混液（６５０ｍＬ）、酢酸エチル
（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し、標題化合物（１８．０ｇ）を無色板
状結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ５．５８
（２Ｈ， ｂｒ ｓ），６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １５．８ Ｈｚ）， ７．６３−７．７２（５
Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３２６， ３１６７， １６８
６， １６３６， １６１７， １４０４， １１９０
ｃｍ^−１．

【００８２】（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］
−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−プロペナミド（１７．９ｇ）、１，３−ジクロロアセ
トン（１４．８ｇ）のトルエン溶液（８３ｍＬ）溶液を
ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用
いて９時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢
酸メチル＝６：１→５：１）で精製し、標題化合物（１
５．１ｇ）を無色針状結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：４．５５ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ７．００
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．５
６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ），
７．６４−７．６８（５Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １３５０， １３２５， １１７
０， １１３６， １１１３， １０７１， ９５９，
８２６， ７２７， ７０８ ｃｍ^−１．

【００８３】参考例Ａ４ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プ
ロペナミド（９．１６ｇ）、１，３−ジクロロアセトン
（７．６２ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の
反応を行い、標題化合物（６．３１ｇ）を無色結晶とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ４．５５
（２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （２Ｈ， ｍ），
６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８），
７．４５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．

【００８４】参考例Ａ５ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペ
ナミド（９．０ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（７．４９ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の
反応を行い、標題化合物（７．１８ｇ）を淡黄色固体と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ４．５５
（２Ｈ， ｓ）， ６．８５−７．０ （２Ｈ，
ｍ）， ７．２−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５
５−７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｓ）．

【００８５】参考例Ａ６ ３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロ
パンジオール ３，４−ジヒドロキシブチロニトリル（３０．３３ｇ）
を無水メタノール（１２．２ｍＬ）に溶解し、氷冷・撹
拌下、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（６２ｍＬ）
を５℃以下で加えた。同温度で３５時間撹拌すると二層
の溶液が得られた。上層を除き、下層を無水メタノール
（４５ｍＬ）に溶解した。アミノアセトアルデヒドジメ
チルアセタール（３１．５ｇ）の無水メタノール（４５
ｍＬ）溶液を氷冷・撹拌下、２０℃以下で加え、２７時
間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水（５７
ｍＬ）と濃塩酸（１４２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹
拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム
水溶液を加えｐＨ１０に調整後、再度溶媒を留去した。
残渣をエタノール（５００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、イ
オン交換樹脂（アンバーリスト１５）で脱塩処理し、標
題化合物（１３．１６ｇ）を淡褐色結晶として得た。 ｍｐ ９８−１００ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）， ２．８０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），３．
２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．２Ｈ
ｚ）， ３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ）， ６．８８
（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１６７， ３０９４， ２９２
８， ２６５６， １５５９， １４５６， １４１
６， １３７９， １３２７， １２９１， １２７
５， １２４２， １２０２， １１５２， １１１
１， １０９２， １０４４ ｃｍ^−１．

【００８６】参考例Ａ７ （２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール （ｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−
トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロ
パノール １−トリチルイミダゾール（３．１０ｇ）のＴＨＦ溶液
（８０ｍＬ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下、ｎ−ブチル
リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６．９ｍｌ）を滴下
した。同温度で３０分間攪拌後、（Ｒ）−２−［（ベン
ジルオキシ）メチル］オキシラン（１．５２ｍＬ）を加
えた。氷冷下で１．５時間、室温で１時間攪拌後、反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製し、
標題化合物（１．４０２ｇ）を淡黄色油状物として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．０６ （２
Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝２．８Ｈｚ， １８．０Ｈｚ），
３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ，
９．８Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ
＝ ５．４Ｈｚ， ９．８Ｈｚ）， ３．５５−３．７
（１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ），
６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ），
７．０−７．４ （２０Ｈ， ｍ）．

【００８７】（ｉｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキ
シ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プ
ロパノール （２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノー
ル（１．４０ｇ）のアセトン（８ｍＬ）溶液に１規定塩
酸（８ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。１規定
塩酸（８ｍＬ）追加し、さらに５０℃で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮して水を加え、ジエチルエーテルで２
回洗浄した。水層を重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）
に付して精製し、標題化合物（４２４ｍｇ）を無色油状
物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．８５ （１
Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １５．６Ｈ
ｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６
Ｈｚ， １５．６Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， ９．５Ｈｚ）， ３．５
２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ９．５
Ｈｚ）， ４．１−４．３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５
５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｓ），
７．３−７．４５ （５Ｈ， ｍ）．

【００８８】（ｉｉｉ）（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール （２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−２−プロパノール（４２４ｍ
ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム
炭素（５０％含水、８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、
５０−６０℃で２日間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を
濃縮し、標題化合物（２５４ｍｇ）を白色固体として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５８ （１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １４．６Ｈｚ）， ２．
７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝５．２Ｈｚ， １４．
６Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）， ３．２−３．３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−
３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６−４．７ （１
Ｈ， ｍ）， ４．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８
Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９５
（１Ｈ， ｂｒｓ）． ［α］_Ｄ ^２２ ＝ ＋ ２．５°（Ｃ ＝ １．０，メ
タノール）

【００８９】参考例Ａ８ （２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール（ｉ）（３Ｓ）−４−（ベン
ジルオキシ）−３−（トリメチルシリルオキシ）ブチロ
ニトリル （２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラ
ン（６．５７ｇ）とトリメチルシランカルボニトリル
（５．０ｇ）の混合液にシアン化カリウム（２６ｍｇ）
と１８−クラウン−６（１０６ｍｇ）を加えてアルゴン
雰囲気下、１３５℃で７５分間還流した。冷後、減圧蒸
留に付し、標題化合物（７．４２ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ０．１５（９
Ｈ，ｓ）， ２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１６．６Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．
６Ｈｚ， １６．６Ｈｚ）， ３．３９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ４．０１−４．
１４（１Ｈ，ｍ）， ４．５２（２Ｈ，ｓ）， ７．２
６−７．４４（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６５， ３０３２， ２９５
７， ２９０３， ２８６５， ２２５１， １６０
７， １５８８， １４９７， １４５４， １４１
６， １３６６， １２５４， １２０９， １１１
７， １００１ ｃｍ^{− １}．

【００９０】（ｉｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキ
シ）−３−ヒドロキシブチロニトリル （３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（トリメチ
ルシリル）オキシ］ブチロニトリル（７．４１ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２８．２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌
下、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ
溶液（２８．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。減
圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽
和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合
物（４．５８ｇ）を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ）， ２．７０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），３．
３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ），
３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．８Ｈ
ｚ）， ３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．５２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．２５−７．４０
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３６００−３２００， ３０６
５， ３０３２， ２８６７， ２２５３， １６０
５， １５８６， １４９７， １４５４， １４１
６， １３６４， １３０８， １２５４， １２０
８， １１０１， １０７８ ｃｍ^−１．

【００９１】（ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（ベンジルオキ
シ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プ
ロパノール （３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブ
チロニトリル（６．５１ｇ）、５．１２規定塩化水素エ
ーテル溶液（７．０ｍＬ）、アミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタール（３．５８ｇ）を用いて参考例Ａ６と
同様の反応を行い、標題化合物（２．２２ｇ）を淡褐色
油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ２．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ３．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．４Ｈｚ），
３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．４Ｈ
ｚ）， ４．１１−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ４．５４
（２Ｈ，ｓ）， ６．９１（２Ｈ，ｓ）， ７．２７
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４００−３１４０， ３０６
５， ３０３２， ２９０３， ２８６５， １６０
１， １５５７， １４９５， １４５４， １４２
７， １３６６， １３１２， １２０６， １１０
１， １０２８ ｃｍ^−１． ［α］_Ｄ ^２２ ＝ − ２．３°（Ｃ ＝ １．０４，
メタノール）

【００９２】（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−１，２−プロパンジオール （２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．７２５
ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（１．０４ｇ）を加え、６０℃、５気圧の水素
雰囲気下、２４時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶
媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製すると標題化合物（０．９４５ｇ）が
得られた。本品のスペクトルデータ（^１Ｈ−ＮＭＲ、Ｉ
Ｒ）は参考例Ａ６の化合物と一致した。

【００９３】参考例Ａ９ （ｉ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテ
ン−１−オール アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシプロピルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（４．０２ｇ）を脱水ＴＨＦ
（３０ｍＬ）に懸濁し、６０％油性水素化ナトリウム
（０．４ｇ）を加えて、３時間還流した。反応液に４−
ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ）の脱水
ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を滴下し、６７時間還流した。冷
後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１→４：１）に付して精製し、題記化合物
（１．７６ｇ）を無色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．４６（０．
８Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ）， ２．６
１（１．２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ），
３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ）， ５．０６（１．
２Ｈ，ｓ）， ５．０７（１．８Ｈ，ｓ）， ５．５９
（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），
６．０７（０．４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．
８Ｈｚ），６．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ）， ６．５２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）， ６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ）， ７．２２
−７．４６（７Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２７９， ３０６３， ３０３
６， ３０１１， ２９１１， ２８６７， １６０
７， １５７４， １５１０， １４７０， １４５
４， １３８３， １３０２， １２５０， １１７
７， １１１７， １０５３， １０１７ ｃｍ^−１．

【００９４】（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）フ
ェノール ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１
−オール（１．７０ｇ）をメタノール−ＴＨＦ混液
（１：１，２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０．１７ｇ）を添加後、水素雰囲気下、１．５時間激
しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、
標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶性粉末として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５０−１．７６
（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．
７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３１００， ３０２
５， ２９４０， ２８５９， １６１５， １５９
７， １５１４， １４５６， １３６２， １２４
０， １１７３， １１０７， １０５５， １０２４
ｃｍ^−１．

【００９５】（ｉｉｉ）４−［４−（ベンジルオキシ）
フェニル］−１−ブタノール アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシブチル）フェ
ノール（９．４３ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２．４ｇ）に乾燥ＤＭＦ（１１５ｍＬ）を加え１５分
間かきまぜた。次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド
（９．８７ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２９．５
ｍＬ）溶液を滴下し同温度で２時間かきまぜた。反応液
に、氷水および１規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
標題化合物（１０．６７ｇ）を無色結晶性粉末として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３４−１．
６４（４Ｈ，ｍ）， ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）， ３．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
６．４Ｈｚ）， ４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３２００， ３０４
８， ３０３６， ２９２８， ２９０７， ２８６
１， ２８４０， １６１５， １５８２， １５１
４， １４７２， １４５４， １３７９， １３６
０， １２９８， １２８５， １２５０， １１７
５， １１１９， １０６３， １０１２ ｃｍ^−１．

【００９６】（ｉｖ）４−［４−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］ブチル メタンスルホナート ４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（１０
ｇ）の酢酸エチル（３９０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエ
チルアミン（８．１６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロ
リド（４．５３ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分、室
温で１時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると
標題化合物（１４ｇ）が油状物として得られた。本品は
精製する事なく次の工程に用いた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４−１．８６
（４Ｈ，ｍ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ），
６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３２−７．４８
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９４
０， ２８６５， １６１１， １５８４， １５１
２， １４５６， １３５４， １３３７， １２４
０， １１７５， １１１５， １０１５ ｃｍ^−１．

【００９７】（ｖ）ベンジル ４−（４−ヨードブチ
ル）フェニル エーテル ヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）をアセトン（１９５
ｍＬ）に溶解し、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニ
ル］ブチルメタンスルホナート（１３ｇ）を加えて、８
０℃で１．５時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、水、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去す
ると標題化合物（１４．２９ｇ）が油状物として得られ
た。本品は精製する事なく次の工程に用いた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６３−１．９３
（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）， ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．
０４（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３
２， ２８５７， １６１１， １５８２， １５１
０， １４５４， １３８１， １２９８， １２３
８， １１７５， １１２１， １０２６ ｃｍ^−１．

【００９８】（ｖｉ）１−［４−（４−ベンジルオキシ
フェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（１．１ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（０．３１ｇ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ）をＤＭ
Ｆ（７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で２６．５時間か
きまぜた。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付し、標題化合物
（０．３９１ｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．６１（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １．９３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．５
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８
（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）， ７．６９（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１０６， ３０３４， ２９４
０， ２８６１， １６１１， １５８２， １５１
２， １４５４， １３８７， １２９８， １２４
４， １１７７， １１１３， １０８０， １０４
０， １０２８ ｃｍ^−１．

【００９９】（ｖｉｉ）４−［４−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール １−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３８ｇ）をメタ
ノール（７．６ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム
炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１４時間激
しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮
乾固し、標題化合物（０．２６８ｇ）を結晶性粉末とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：１．６０（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．５１（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４８， ３１２９， ３０１
７， ２９４６， ２８６１， ２８１４， １６１
５， １５９３， １５１４， １４６２， １３８
１， １２６９， １２４２， １２２５， １１２
３， １０７８ ｃｍ^−１．

【０１００】参考例Ａ１０ ４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（２．４７ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（６２９ｍｇｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇｌ）をＤ
ＭＦ（１７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で１８．５時
間かきまぜた。室温に戻し、酢酸エチルで抽出後、水、
飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付して精製を行い
１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５６ｍｇ）を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：２．２３（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ），
６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８
（５Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．７２
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１００， ３０３０， ２９６
０， ２９２６， ２８６０， １６１３， １５８
５， １５１４， １４５４， １３８３， １２９
８， １２５０， １２１５， １１７７， １１１
５， １０８２， １０４４， １０２８， １０１９
ｃｍ^−１．

【０１０１】１−［３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８
５０ｍｇ）をメタノール（２９ｍＬ）に溶解して、１０
％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気
下、１３時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液
を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（６００ｍｇ）を結
晶性粉末として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２２（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｓ）， ７．７４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３１００， ３０１
５， ２９３２， １６１５， １５９５， １５１
６， １４５６， １３７３， １２４４， １２２
３， １１７５， １１２１， １０８０， １０３８
ｃｍ^−１．

【０１０２】参考例Ａ１１ ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール （ｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−
プロパノール アルゴン気流下、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（２１．３ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．
６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。氷冷
・撹拌下、６５％油性水素化ナトリウム（３．８８ｇ）
を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去すると（Ｅ）−３−［３−（ベンジル
オキシ）フェニル］−２−プロペン酸エチルの粗生成物
３３．１５ｇが油状物として得られた。本品をエタノー
ル（４０６ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミンで処理し
た５％パラジウム炭素［Ｐｄ−Ｃ（ｅｎ），２．７ｇ］
を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。水素（１．７
５Ｌ）を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去し
た。減圧下、溶媒を留去し、残渣を脱水ＴＨＦ（１２０
ｍＬ）に溶解した。本溶液を氷冷下、水素化リチウムア
ルミニウム（４．６１ｇ）を懸濁させた脱水ＴＨＦ（１
２０ｍＬ）混液に滴下した。氷冷下で１．５時間、さら
に室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酸性に
調整後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、標題化合物（１４．３９ｇ）を無色油状物として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：１．８０−１．
９６（２Ｈ，ｍ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ）， ３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．８７（３Ｈ，
ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３３３０， ３０６３， ３０３
２， ２９４０， ２８６７， １５９９， １５８
２， １４８７， １４５３， １３８１， １３１
４， １２５８， １１５５， １０２６ ｃｍ^−１．

【０１０３】（ｉｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］プロピル メタンスルホナート ３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（１
３．５ｇ）、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）および
メタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を用いて、
参考例Ａ９−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物
（１９．７ｇ）を油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：２．００−２．
１５（２Ｈ，ｍ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ），
６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０３２， ２９４０， ２８７
０， １５９９， １５８４， １４８７， １４５
３， １３８１， １３５４， １２６０， １１７
５， １０２６ ｃｍ^−１．

【０１０４】（ｉｉｉ）ベンジル ３−（３−ヨードプ
ロピル）フェニル エーテル ３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピルメタ
ンスルホナート（１９．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（２９．２５ｇ）を用いて参考例Ａ９−（ｖ）と同様の
反応を行い標題化合物（１８．４ｇ）を油状物として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−
６．８７（３Ｈ，ｍ）， ７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， ７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３
４， ２８６１， １５９９， １５８２， １４８
７， １４５１， １３８１， １３１６， １２５
８， １２１３， １１５５， １０８０， １０２８
ｃｍ^−１．

【０１０５】（ｉｖ）１−［３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル アルゴン雰囲気下、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（０．９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６５％油
性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を添加した。３０分
撹拌後、ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニ
ル エーテル（３．５３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を
加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化
合物（１．１ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ７４−７５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：２．２５（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ），
６．７５−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４７（５Ｈ，
ｍ）， ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），
７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２５， ３０６３， ３０３
２， ２９４４， ２８６７， １５９９， １５８
４， １４８７， １４５３， １３８１， １３１
６， １２６０， １２１５， １１５７， １１１
３， １０７４， １０２８ ｃｍ^−１．

【０１０６】（ｖ）３−［３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）プロピル］フェノール １−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９３７ｇ）の
メタノール溶液（３２ｍＬ）に１０％−パラジウム炭素
（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、室温で８時間激
しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下濃縮乾
固し、標題化合物（０．５９３ｇ）を無色結晶として得
た。 ｍｐ ８５−８６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：２．２４（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．６０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ６．６８−６．７９（３Ｈ，
ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｓ）， ７．１６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３０７７， ３０５
４， ２９４９， ２８６３， ２７２２， ２６１
４， １５９９， １５８８， １４８３， １４５
８， １３６２， １３３７， １２８１， １２２
１， １１５７， １１２１， １０８０， １０３８
ｃｍ^−１．

【０１０７】参考例Ａ１２ ４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール （ｉ）２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１
−エタノール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（１４．２９ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イ
ミダゾール（１３．１ｇ）、炭酸カリウム（５．３９
ｇ）をＤＭＦ（３９０ｍＬ）中、６０℃で１６時間かき
まぜた。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し
た。減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１９：１→
９：１）に付して精製した。溶出物を酢酸エチル−メタ
ノールから再結晶し、標題化合物（１０．９９ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ ７５−７７ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５３−１．８２
（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．
８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ３０３２， ２９３
４， ２８５９， １６１１， １５８２， １５１
４， １４９５， １４５６， １４３１， １３８
１， １２９８， １２７３， １２４４， １１７
５， １１５０， １１２１， １１０９， １０５
１， １０２６ ｃｍ^−１．

【０１０８】（ｉｉ）４−｛４−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝
フェノール ２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］
ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタ
ノール（１０．６７ｇ）および１０％パラジウム炭素
（１．６ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の
反応を行い、標題化合物（５．３ｇ）を得た。 ｍｐ １１８−１１９ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０−１．８０
（４Ｈ，ｍ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．
８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．８５−４．４０（１
Ｈ，ｂｒ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，
ｓ）， ６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３６００−２４００， １６１５，
１５９３， １５１６， １４８９， １４５６，
１３７３， １２５２， １１７１， １１５０， １
１２５， １１０３， １０５５ ｃｍ^−１．

【０１０９】参考例Ａ１３ （ｉ）２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１−エタノール ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニルエーテ
ル（５．２８ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミ
ダゾール（５．０５ｇ）および炭酸カリウム（２．０７
ｇ）を用いて、参考例Ａ１２−（ｉ）と同様の反応を行
い、標題化合物（２．７８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ８０−８２ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）， ４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．８３（１Ｈ，ｓ），６．
９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９４（１
Ｈ，ｓ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１０，
３０６３， ３０３２， ２９３４， ２８６５，
１６１１， １５８４， １５１２， １４９５， １
４５４， １３８１， １２９８， １２４０， １１
７７， １１５２， １１２１， １０５７， １０２
４ ｃｍ^−１．

【０１１０】（ｉｉ）４−｛３−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピ
ル｝フェノール ２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］
プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エ
タノール（２．５３ｇ）および１０％パラジウム炭素
（０．３８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様
の反応を行い、標題化合物（１．８５ｇ）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ １１６−１１７ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．０３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．５
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７５（２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１９，
２９３４， ２８６１， １６１５， １５９３，
１５１６， １４９５， １４５４， １３７３， １
２５２， １１７３， １１５２， １１２３， １０
５３ ｃｍ^−１．

【０１１１】参考例Ａ１４ ３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール （ｉ）２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１−エタノール ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（３．５３ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イ
ミダゾール（１．４６ｇ）および６５％油性水素化ナト
リウム（０．４８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉ
ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．６６ｇ）を
無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）， ４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，
ｍ）， ６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４８
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０６
７， ３０３４， ２９３８， ２８６７， １５９
９， １５８４， １５２４， １４９１， １４５
３， １３８１， １３１６， １２６０， １１５
５， １１１９， １０５３， １０２６ ｃｍ^−１．

【０１１２】（ｉｉ）３−｛３−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピ
ル｝フェノール ２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］
プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エ
タノール（２．４２ｇ）および１０％パラジウム炭素
（０．２４ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様
の反応を行い、標題化合物（１．６９ｇ）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ １１１−１１３ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．５５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ）， ３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．５５−６．７６（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００−３１００， ３
０４６， ２９４０，２８６５， ２７１２， ２６０
４， １５９９， １５８８， １５２８，１４８３，
１４５６， １３７２， １２７９， １２５０，
１１５５，１１２３， １０５７．

【０１１３】参考例Ａ１５ ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール （ｉ）３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，
２−プロパンジオール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（２．０５ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化
ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−
（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．２３
ｇ）を無色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２−１．８３
（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），
３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１２−
４．２３（１Ｈ，ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．４Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３０６５，
３０３０， ２９３２， ２８６１， １６１１，
１５８２， １５１０， １４９５， １４５４， １
３７９， １２９６， １２７５， １２４０， １１
７７， １１５０， １１２３， １０８０， １０２
６ ｃｍ^−１．

【０１１４】（ｉｉ）３−｛１−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル｝−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１．２２ｇ）および１０％パラジウム炭
素（０．１８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同
様の反応を行い、標題化合物（０．９１８ｇ）を無色結
晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．５０
−１．８０（４Ｈ，ｍ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），
３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．６Ｈ
ｚ）， ３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１
１．６Ｈｚ）， ３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ３．９７−４．０８（１Ｈ，ｍ）， ６．７５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３０１１，
２９３６， ２８５９， １６１３， １５９５，
１５１６， １４８９， １４５６， １３７２， １
３６０， １２５２， １１７１， １１５０， １１
２５， １１０１， １０３０ ｃｍ^−１．

【０１１５】参考例Ａ１６ （ｉ）３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−
１，２−プロパンジオール ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（１．９８ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素
化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１
−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．３１
ｇ）を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
１．２Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）， ４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ５．
０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，
ｍ）， ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３１−７．４８
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３２００， ３０６
３， ３０３２， ２９３４， ２８６５， １５９
９， １５８４， １５２６， １４８９， １４５
４， １３８１， １３１６， １２６０， １１５
５， １１２３， １０８２， １０２８ ｃｍ^−１．

【０１１６】（ｉｉ）３−｛１−［３−（３−ヒドロキ
シフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル｝−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プ
ロパンジオール（１．３０ｇ）および１０％パラジウム
炭素（０．１９５ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）
と同様の反応を行い、標題化合物（０．９７９ｇ）を無
色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．０７
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）， ３．９８−４．１０（１Ｈ，ｍ），
６．６０−６．７４（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０４
０， ２９４２， ２８６３， １５９９， １５８
８， １５３０， １４８３， １４５６， １３６
０， １２７９， １２５４， １１５５， １１２
５， １０８８， １０３０ ｃｍ^−１．

【０１１７】参考例Ａ１７ ２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エ
テニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキ
シ］メチル］−１，３−オキサゾール （ｉ）４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール（１．９
９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下６０％油性
水素化ナトリウム（５２８ｍｇ）を加え、室温で３０分
間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−
［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキ
サゾール（３．３７ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。
反応液に水、１規定塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
し、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサン
より再結晶し、標題化合物（３．７１ｇ）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ ７５−７６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５−１．７
（４Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ６．８Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝
６．０Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．
８−６．９ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １７．０Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ，
ｄ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．５−７．６ （１
Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
７．０Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１３， １５１４， １４９
３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４
０， ９６８， ８５６ｃｍ^−１．

【０１１８】（ｉｉ）２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨ
ードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾ
ール ４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イ
ル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（３．４７
ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン
（１．３７ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニ
ル（０．７７ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物にアセトン（１００ｍＬ）、ヨウ化ナトリウ
ム（６．７５ｇ）を加え、４０−５０℃で２時間攪拌し
た。反応液を濃縮して水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物
をろ取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題
化合物（３．５５ｇ）を淡黄色粉末として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．６−１．９
（４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （２Ｈ， ｍ），
３．１−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ５．０２（２
Ｈ， ｓ）， ６．８−７．２ （６Ｈ， ｍ），
７．５−７．７５（４Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１５， １５１４， １４９
３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４
０， ９６６， ８５６ｃｍ^−１．

【０１１９】参考例Ａ１８ ２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］
−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチ
ル］−１，３−オキサゾール ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール
（４．９９ｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−
［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］オキサゾール
（７．４３ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉ）と同様
の反応を行い、４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（４−
ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（９．
７０ｇ）を得た。得られた化合物（４．２８ｇ）を用い
て、参考例Ａ１７−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題
化合物（４．４７ｇ）を白色粉末として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．６５−１．９５
（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．
０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
４Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）．

【０１２０】参考例Ｂ１ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチ
ルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１７４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３５
ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、
（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフ
ェニル）エテニル］オキサゾール（２０６ｍｇ）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物
をろ取し、水洗した。ろ取物をＴＨＦ−酢酸エチル混液
に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、標題化合物（２８１ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ １５４−１５５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５−１．７（２
Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．
３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ），５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．
８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ６．
９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５−７．７ （４
Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６４０， １６０７， １５３
０， １５１４， １４６４， １３３９， １２５
６， １２１１， １０５３， ９７４， ８１０ｃｍ
^−１． 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２として 計算値（％）： Ｃ， ７２．４４； Ｈ， ６．３２； Ｎ， １３．５２． 実測値（％）： Ｃ， ７２．３６； Ｈ， ６．４９； Ｎ， １３．７０．

【０１２１】参考例Ｂ２ １−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール アルゴン雰囲気下、４−［４−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１８ｍ
ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）
に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて溶解した。氷冷撹拌下、
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フル
オロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２
５０ｍｇ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：エタノール＝２４：１）に付して
精製した後、酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物
（３６８ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２４−１２５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）， ７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６
（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２０， ３１６０， ３１２
０， ２９４０， ２９２４， ２８６５， １６４
４， １５９９， １５８４， １５３２， １５１
２， １４６６， １４３５， １４００， １３３
７， １３０２， １２４８， １２２９， １２１
１， １１７７， １１６１， １１１３， １０７
６， １０４９， １０３０ ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２Ｆとして 計算値（％）： Ｃ，６８．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．３９． 実測値（％）： Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．４９．

【０１２２】参考例Ｂ３ １−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（２０８ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エ
テニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用い
て、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３６
６ｍｇ）を得た。 ｍｐ １０５−１０６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−
６．８９（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４７
−７．５４（３Ｈ，ｍ）， ７．６８（１Ｈ，ｓ），
７．７２（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１１０， ３０５０， ２９５
５， ２８７０， １６４２， １６０１， １５８
６， １５３２， １５０７， １４８９， １４６
０， １４５３， １３３７， １３１０， １２７
３， １２４０， １２１３， １１７７， １１５
９， １１１３， １０９７， １０８０， １０６５
ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２Ｆとして 計算値（％）：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．８５． 実測値（％）：Ｃ，６８．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．００．

【０１２３】参考例Ｂ４ １−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水
素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２
１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。 ｍｐ １６０−１６１ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，
ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２０， ２９３６， １６１
５， １５８４， １５１２， １４６４， １４１
４， １３２７， １２４８， １１５９， １１２
５， １０６９ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_３として 計算値（％）：Ｃ，６４．１０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９６． 実測値（％）：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．９８．

【０１２４】参考例Ｂ５ １−（３−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２
１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。 ｍｐ １５７−１５８ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２４（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．９４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，
ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３１００， ２９３
４， １６１３， １５８４， １５４７， １５１
０， １４４９， １４１６， １３３７， １３２
９， １２９１， １２３８， １１７９， １１４
０， １１０９， １０７１， １００９ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_３として 計算値（％）：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３． 実測値（％）：Ｃ，６３．２１；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．

【０１２５】参考例Ｂ６ １−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１２３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２４ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（１
８３ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２４８ｍｇ）を得た。 ｍｐ １１５−１１６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−
６．９１（３Ｈ，ｍ）， ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．６Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ），
７．７１（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４０， ３０５０， ２９４
０， ２８６０， １６１０， １５９９， １５８
６， １４８７， １４５１， １４１５， １３２
７， １２６２， １１６９， １１２５， １１１
３， １０６９， １０１７ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_３として 計算値（％）：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３． 実測値（％）：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．

【０１２６】参考例Ｂ７ １−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水
素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物
（２５４ｍｇ）を得た。 ｍｐ １１５−１１７ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８１−
６．９８（２Ｈ，ｍ）， ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）， ７．５０（１Ｈ，
ｓ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１３３， ２９３２， ２８６
３， １６４４， １６１５， １５９０， １５３
２， １５１４， １４９３， １４６８， １４３
１， １３４５， １２９８， １２７９， １２４
６， １２１５， １１７９， １１４０， １０８
６， １０４９， １０３２ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_２として 計算値（％）：Ｃ，６６．０５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．８４． 実測値（％）：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．

【０１２７】参考例Ｂ８ １−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物
（２５７ｍｇ）を得た。 ｍｐ ８９−９０ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−
６．９８（５Ｈ，ｍ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）， ７．４７−７．６０（１Ｈ，ｍ）， ７．５２
（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３０７１， ２９３
４， ２８６８， １６４４， １６１５， １５９
９， １５３４， １４９５， １４５３， １４３
３， １３５４， １２７３， １２１５， １１５
９， １１４２， １０９０， １０２８ ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_２として 計算値（％）：Ｃ，６５．３９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．２６． 実測値（％）：Ｃ，６５．３２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１３．３４．

【０１２８】参考例Ｂ９ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−
ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾー
ル−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（２１７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）溶液に氷冷下、６５％油性水素化ナトリウム（４１
ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−
（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（２８１ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷冷下、
水を加えて析出物をろ取し、水洗後、ＴＨＦ−酢酸エチ
ルに溶解させた。水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３４８ｍｇ）を無
色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．７
（２Ｈ， ｍ）， １．８５−２．０５ （２Ｈ，
ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈ
ｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈ
ｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９２ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９４ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．４Ｈｚ）， ６．８５−
７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．６１（１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １７．４Ｈｚ）， ７．４５−７．７
（３Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６２０， １５８６， １５
１４， １４６４， １２４４， １０２４， ９９
９， ９６８， ７８３ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２ として 計算値（％）： Ｃ， ６６．０５； Ｈ， ５．０８； Ｎ， １２．８４． 実測値（％）： Ｃ， ６５．８３； Ｈ， ５．０６； Ｎ， １２．９３．

【０１２９】参考例Ｂ１０ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）
を参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（３３１
ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０８−１０９ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．
５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），２．７
９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８
２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０
３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０
１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．８５ （２Ｈ，
ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６
Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６
Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６
Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８
Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８
Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．
６Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１０， １２４０， １０５
５， ８０６ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３として 計算値（％）： Ｃ， ７３．５０； Ｈ， ６．８３； Ｎ， ９．１８． 実測値（％）： Ｃ， ７３．３６； Ｈ， ６．６６； Ｎ， ９．１２．

【０１３０】参考例Ｂ１１ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（３−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（３−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）
を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物
（２９０ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０９−１１１ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．
５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），２．７
８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８
２ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０１
（２Ｈ， ｓ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １．４Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １６．６Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８Ｈｚ），７．１−７．２ （１Ｈ， ｍ），
７．２−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ７．６５
（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４６０， １２
５０， １０５１， ９７６， ８２８， ７８９ｃｍ
^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏ として 計算値（％）：Ｃ， ７２．９２； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ９．１１． 実測値（％）：Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ６．７４； Ｎ， ８．９７．

【０１３１】参考例Ｂ１２ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１５３ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（１５１ｍｇ）
を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物
（１６７ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ９１−９３ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．
５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），２．７
９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８
２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０
３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０
２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．９ （３Ｈ，
ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈ
ｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．６Ｈ
ｚ）， ７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５
−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｓ）， ７．７９ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ １６．２Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６４， １２
３１， １０６１， １００９， ８６２， ７５２ｃ
ｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３・０．２Ｈ_２Ｏ として 計算値（％）：Ｃ，７２．９２；Ｈ， ６．８６；Ｎ， ９．１１． 実測値（％）：Ｃ，７２．９８；Ｈ， ６．７０；Ｎ， ９．２３．

【０１３２】参考例Ｂ１３ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
エチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（４４ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌
後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（４−エチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２７
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加
えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶か
し、乾燥後（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合
物（２９７ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ９４−９５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ （３Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， １．５−１．８５
（４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．６７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝
７．４Ｈｚ），２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．４）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−
７．０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３ （２Ｈ，
ｍ）， ７．４−７．５（２Ｈ， ｍ）， ７．５３
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２Ｈｚ），７．６５
（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６２， １２
３１， １１８１， １０６１， １００７， ８６
４， ８３３ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３として 計算値（％）：Ｃ，７３．８６； Ｈ，７．０５； Ｎ，８．９１． 実測値（％）：Ｃ，７３．７３； Ｈ，６．７９； Ｎ，８．７６．

【０１３３】参考例Ｂ１４ ２−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（３９１ｍ
ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フル
オロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（３
７５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。 ｍｐ １３０−１３２ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６−１．８４
（４Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．９０（１Ｈ，ｂｒ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８０−
６．９４（５Ｈ，ｍ）， ７．０４−７．１３（４Ｈ，
ｍ）， ７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６５
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１５０， ３１１３， ３０４
８， ２９３６， ２８６１， １６４２， １５９
９， １５８２， １５３２， １５１２， １４６
４， １４２２， １３９９， １３７５， １３３
７， １３０２， １２７７， １２４６， １２２
９， １２０９， １１７７， １１５９， １１４
８， １１０５， １０５１， １００１ ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_３Ｆとして 計算値（％）：Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．１０． 実測値（％）：Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３５

【０１３４】参考例Ｂ１５ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
クロロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１３０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（２２ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌
後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（４−クロロフェニル）エテニル］オキサゾール（１４
０ｍｇ）を加えた。０℃で１時間、室温で一晩攪拌後、
氷冷下、水を加えた。析出物をろ取、水洗し、ＴＨＦ−
酢酸エチル混液に溶かした。この溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール−
酢酸エチル−ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合
物（１６８ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２７−１２８ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ），４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．４Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８
−７．０ （５Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４−７．５５
（１Ｈ，ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４７４， １３
４１， １２６４， １２４６， １０７６， ９６
６， ８１４ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_３として 計算値（％）：Ｃ，６７．８５； Ｈ，５．９０； Ｎ，８．７９． 実測値（％）：Ｃ，６７．８５； Ｈ，５．７２； Ｎ，９．０９．

【０１３５】参考例Ｂ１６ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール
（４４９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、６
０％油性水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加えた。室
温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨー
ドブチル）フェノキシ）メチル］−２−［（Ｅ）−２−
（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾ
ール（２．１５ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷
下、水を加えた。酢酸エチル−ＴＨＦ混液で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２．
０９ｇ）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ １４９−１５０ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝
５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ），４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．６Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ，ｓ）， ６．９１
（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９２
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ６．８
−７．０ （２Ｈ， ｍ），７．０７ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４８７， １２
５４， １０５５， ９７２， ８２６， ８１４ｃｍ
^−１． 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２８ＢｒＮ_３Ｏ_３として 計算値（％）：Ｃ，６２．０７； Ｈ，５．４０； Ｎ，８．０４． 実測値（％）：Ｃ，６１．８２； Ｈ，５．２６； Ｎ，７．９０．

【０１３６】参考例Ｂ１７ ２−［１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］ブチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］−１−エタノール アルゴン雰囲気下、６５％水素化ナトリウム（４０．６
ｍｇ）および４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノ
ール（２６０ｍｇ）に０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）を加え
た。室温で３０分攪拌後、０℃で［２−［（Ｅ）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサ
ゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を
加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析
出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄
後、アセトン−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物
（３９３ｍｇ）を淡黄色針状結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．５６−１．７
４ （４Ｈ， ｍ），２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ，ｔ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １．２ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．９０−６．９５ （４
Ｈ， ｍ）， ７．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．２ Ｈｚ）， ７．５２−７．６９ （６Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２３， １２４
４， １１７５， １１３２， １１１３， １０６
７， １０５５ ｃｍ^−１．

【０１３７】参考例Ｂ１８ ２−［１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］プロピル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）、４−［３−
［２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）および
［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロラ
イド（３１６ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１７と同様の反
応を行い、標題化合物（３３０ｍｇ）を無色針状結晶と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．０１−２．
０８ （２Ｈ， ｍ），２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ，ｔ， Ｊ
＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ５．０３ （２Ｈ，
ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２
Ｈｚ）， ６．９６−７．１２ （６Ｈ， ｍ），
７．５２−７．７０ （６Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２７， １２４
６， １１７３， １１２５， １０６９， １０１
７， ８２６ ｃｍ^−１．

【０１３８】参考例Ｂ１９ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪
拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾー
ル（２８１ｍｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、氷冷
下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチ
ル−ＴＨＦ混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、標題化合物（２７５ｍｇ）を淡黄色結晶とし
て得た。 ｍｐ ９３−９５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ： １．５５−１．８
５ （４Ｈ， ｍ），２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ），
６．８−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１
Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．０７ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５−７．
６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝１６．３Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１１， １５０８， １２
７７， １２３１， １１４０， １１０３， １０６
３， ９７０， ８６０ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３ ・０．１Ｈ_２Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６７．３８； Ｈ，５．７０； Ｎ，８．７３． 実測値（％）：Ｃ，６７．２４； Ｈ，５．７４； Ｎ，８．５５．

【０１３９】参考例Ｂ２０ ２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６
ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水
素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間
攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２
−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾ
ール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷
下で水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチ
ルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、標題化合物（２７２ｍｇ）を無色結晶
として得た。 ｍｐ ９４−９６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．９５−２．１５
（２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．６５ （２Ｈ，
ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７
５−３．９ （２Ｈ，ｍ）， ３．９５−４．１ （２
Ｈ， ｍ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−
７．１５ （９Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７ （３
Ｈ， ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６０９， １５１２， １２７
７， １２３１， １１４０， １０６１， １０２
０， ９７４， ８６０ｃｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３・０．４Ｈ_２Ｏとして 計算値（％）：Ｃ， ６６．０６； Ｈ，５．５０； Ｎ，８．８９． 実測値（％）：Ｃ， ６６．１３； Ｈ，５．３８； Ｎ，８．５５．

【０１４０】参考例Ｂ２１ ２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（２６０ｍ
ｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）および
（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍ
ｇ）を用いて、参考例Ｂ１９と同様の反応を行い、標題
化合物（３５９ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０６−１０７ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ），４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．６Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８
−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３５ （２
Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ １
６．８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１８， １５１６， １４
７２， １４５６， １２４６， １０６５， １００
１， ９７４， ７８９ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３として 計算値（％）：Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ８．７６． 実測値（％）：Ｃ， ６７．７８； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ９．０１．

【０１４１】参考例Ｂ２２ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（１５４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２１ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール（１３１ｍｇ）を用いて、参考例
Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（１５６ｍｇ）を
得た。 ｍｐ １０２−１０４ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２−１．８２
（４Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ），
５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３−７．３９
（４Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１１２，
３０２９， ２９３４， ２８６５， １６４５，
１６０９， １５８４， １５１０， １４９１， １
４６２， １３７９， １３５０， １２４２， １１
７７， １１５０， １１２３， １１００， １０２
６ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，７０．１４；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．４６． 実測値（％）：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．５１．

【０１４２】参考例Ｂ２３ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（２９１ｍｇ）、６５％油性−水素化ナトリウ
ム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例
Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３４７ｍｇ）を
得た。 ｍｐ １１４−１１６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２−１．８３
（４Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．
７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），
３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−
４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４６−
７．５６（３Ｈ，ｍ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１５２，
３１０４， ３０４４， ２９４０， ２８６５，
１６４４， １５９９， １５８４， １５３２， １
５１２， １４９５， １４６２， １４２２， １４
００， １３３９， １３００， １２４６， １１７
７， １１５９， １０９８， １０４７ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_４Ｆとして 計算値（％）：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５５． 実測値（％）：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．４６．

【０１４３】参考例Ｂ２４ ３−［１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３
−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロ
パンジオール３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，
２−プロパンジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素
化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）
−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍ
ｇ）を用いて参考例Ｂ２と同様の反応を行い標題化合物
（２８５ｍｇ）を得た。 ｍｐ １４２−１４３ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５３−１．８２
（４Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．
７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−
４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ），
６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４
Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４
（４Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１４８，
３０７１， ２９３６， ２８６７， １６４２，
１６１５， １５８２， １５１０， １４９１， １
４６６， １４１６， １３９７， １３２３， １２
４６， １１７３， １１３８， １１１７， １０６
７， １０４６， １０１７ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_３として 計算値（％）：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．７６． 実測値（％）：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６２．

【０１４４】参考例Ｂ２５ ３−［１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３
−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロ
ピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プ
ロパンジオール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１９４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリ
ウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２の反応と同様にして、標題化合物
（２５５ｍｇ）を得た。 ｍｐ １０２−１０４ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）， ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
１．４Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）， ４．１３−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．
０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９１（３Ｈ，
ｍ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），
６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ），７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７１（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０８，
３０５６， ２９３２， ２８６７， １６１３，
１５９９， １５８６， １５３４， １４８９， １
４５１， １４１６， １３２５， １２６０， １１
６７， １１２５， １０６９， １０３０， １０１
７ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_３として 計算値（％）：Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．９７． 実測値（％）：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．８８．

【０１４５】参考例Ｂ２６ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオ
ール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２３ｍ
ｇ）を得た。 ｍｐ １２６−１２８ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２−１．８１
（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）， ２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．
６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈ
ｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，
ｓ）， ６．７６−７．０２（７Ｈ，ｍ）， ７．０７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４８−７．５１
（１Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６，
３０７３， ３０３２， ２９３４， ２８６５，
１６４４， １６１３， １５９３， １５３２， １
５１２， １４９５， １４６２， １４３１， １３
５４， １２９８， １２７５， １２４４， １１７
７， １１４２， １０９０， １０２８ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_２として 計算値（％）：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．２５． 実測値（％）：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．３７．

【０１４６】参考例Ｂ２７ ３−（１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジ
オール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（２０３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリ
ウム（２９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（１９７ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２０ｍ
ｇ）を得た。 ｍｐ ９２−９４ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
１．２Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）， ４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．
０２（２Ｈ，ｓ）， ６．７６−６．９８（５Ｈ，
ｍ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．４８−７．６１（１Ｈ，
ｍ）， ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６，
３０６７， ３０４２， ２９３８， ２８７２，
１６４４， １６１３， １５９９， １５３４， １
４９５， １４５３， １４３１， １３７９， １３
５４， １２７５， １１５５， １１４２， １１２
３， １０９０， １０２８ ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｆ_２として 計算値（％）：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８． 実測値（％）：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．６２．

【０１４７】参考例Ｂ２８ ３−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオ
ール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１４２ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリ
ウム（４０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（４９５ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３９５ｍ
ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２３−１２５ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ），３．
６−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２５
（１Ｈ， ｍ）， ５．０３ （２Ｈ，ｓ）， ６．８
−７．０ （４Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２−７．３ （１
Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
１６．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６２０， １５０８， １４５
８， １２３６， １０５１， １００１， ７８９ｃ
ｍ^−１． 元素分析： Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として 計算値（％）：Ｃ，６６．００； Ｈ，５．７４； Ｎ，８．２５． 実測値（％）：Ｃ，６５．７１； Ｈ，５．７８； Ｎ，８．０９．

【０１４８】参考例Ｂ２９ （２Ｒ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，
２−プロパンジオール （２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール（１２７ｍｇ）のＤＭＦ（４
ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３
７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４
−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］
−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
エテニル］−１，３−オキサゾール（４８５ｍｇ）を加
えた。室温で３時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。ＴＨ
Ｆ−酢酸エチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エ
チル：メタノール＝１０：１）により精製後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２６２ｍｇ）
を無色結晶として得た。 ｍｐ １０４−１０６ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ），
３．５５−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．
２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ），
６．８−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２
Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６
（１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
１６．２Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１５０７， １４７２， １２７
３， １２３５， １１４０， １０９２， ９６６，
８５８ｃｍ^−１． 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として 計算値（％）：Ｃ，６６．００； Ｈ，５．７４； Ｎ，８．２５． 実測値（％）：Ｃ，６５．６９； Ｈ，５．８２； Ｎ，８．０６． ［α］^２２ _Ｄ ＝ ＋ ４．２° （ｃ ＝ １．０，
メタノール）．

【０１４９】参考例Ｂ３０ （２Ｓ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，
２−プロパンジオール （２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール、６０％油性水素化ナトリウ
ム（５０ｍｇ）および４−［［４−（４−ヨードブチ
ル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール（４１５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２９と同様の
反応を行い、標題化合物（２１９ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ １０６−１０８ ℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
６．８Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ，ｍ），
３．６−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （２
Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２
（１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．
８−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２Ｈ，
ｄ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６ （１
Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．４Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６１５， １５１２， １４９
７， １２７３， １２４６， １２２９， １１４
０， １０９４， １０４６， ９６６， ８４７ｃｍ
^−１． 元素分析： Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４として 計算値（％）：Ｃ，６６．００； Ｈ，５．７４； Ｎ，８．２５． 実測値（％）：Ｃ，６５．７５； Ｈ，５．６０； Ｎ，８．１２． ［α］^２２ _Ｄ ＝ − ３．５° （ｃ ＝ １．
０， メタノール）．

【０１５０】参考例Ｃ１ ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制 ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の細胞懸濁液５００μｌ（３０
０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガ
スインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、４倍段
階希釈した被検化合物溶液２５０μｌを添加し、２時間
後、最終濃度が０．８μｇ／ｍＬとなるよう調整したハ
レグリン溶液２５０μｌを加え、５分後、抽出液を加え
て反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。こ
のタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した
後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルター
にトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロ
シン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感
光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像
解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞
のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％として、各
濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロ
シンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２
チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必
要な化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。結果を〔表
１〕に示す。これより、試験化合物は、ヒト乳癌細胞が
増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子
刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引
き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン
酸化反応を強く阻害することが示された。

【０１５１】

【表１】 ────────────────────────────── 参考例番号（化合物番号） 細胞内ＨＥＲ２リン酸化阻害 ＭＣＦ−７（ＩＣ_５０：μＭ） ────────────────────────────── Ｂ２ １．９ Ｂ３ ０．１８ Ｂ４ ０．１０ Ｂ６ １．２ Ｂ１１ １．１ Ｂ２０ １．５ Ｂ２２ １．９ Ｂ２６ ０．９２ ──────────────────────────────

【０１５２】参考例Ｃ２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制
作用 ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μｌ
（１，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、
５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌
日、最終濃度が０．０４μｇ／ｍＬとなるよう調整した
ハレグリン溶液で２倍段階希釈した各被検化合物溶液１
００μｌを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を
含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロ
ロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶
液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定する
とともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブ ナ
ショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１
１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除
き、１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μｌの抽出液
（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸
収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量とし
て細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対
照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の
残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５
０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ_５０）値を
算出した。結果を〔表２〕に示す。これより、試験化合
物は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制す
ることが示された。

【０１５３】

【表２】 ───────────────────────────── 参考例番号（化合物番号） 細胞増殖阻害 ＢＴ−４７４（ＩＣ_５０：μＭ） ───────────────────────────── Ｂ２ ＜０．０５ Ｂ３ ＜０．０５ Ｂ４ ＜０．０５ Ｂ６ ＜０．０５ Ｂ１１ ＜０．０５ Ｂ１９ ０．０１７ Ｂ２０ ＜０．０５ Ｂ２２ ＜０．０５ Ｂ２６ ＜０．０５ ─────────────────────────────

【０１５４】参考例Ｃ３ ｉｎ ｖｉｖｏ での乳癌増殖抑制作用 ５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル
溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（６週
齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら プロシーデ
イング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエ
ンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９
９０年）。移植時ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着
率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール
（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与し
た。移植後１４日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃え
たマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化
合物（４、６、１４、１７、１９、２０、２３、２４、
２６）の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）
を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間経口投与
を行った。投与終了日に腫瘍径を測定し、 式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２） により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対
照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体
積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積
から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率
として求めた。結果を〔表３〕に示す。試験化合物は、
ヌードマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制し
た。また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、
試験化合物の投与による体重減少は認められなかった。

【０１５５】

【表３】

【０１５６】実施例１ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．１ｇ ポリビニルピロリドン ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン（１０
ｍＬ）に溶解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−３
０、和光純薬、０．８ｇ）を加えて溶解した。この溶液
に乳糖（０．１ｇ）を加えて均一に懸濁し、次いで有機
溶媒を溜去した。残渣の生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥し、ボールミルで９０分間粉砕して、参考
例Ｂ４の化合物の固体分散体（０．５５ｇ）を得た。

【０１５７】実施例１ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．１ｇ ポリビニルピロリドン ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン（１０
ｍＬ）に溶解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−３
０、和光純薬、０．８ｇ）を加えて溶解する。この溶液
に乳糖（０．１ｇ）を加えて均一に懸濁し、次いで有機
溶媒を溜去する。残渣の生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥し、ボールミルで９０分間粉砕して、参考
例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１５８】実施例１ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．１ｇ ポリビニルピロリドン ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン（１
０ｍＬ）に溶解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−
３０、和光純薬、０．８ｇ）を加えて溶解する。この溶
液に乳糖（０．１ｇ）を加えて均一に懸濁し、次いで有
機溶媒を溜去する。残渣の生成物を真空乾燥機で減圧下
に１４時間乾燥し、ボールミルで９０分間粉砕して、参
考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得る。

【０１５９】 実施例２ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．１ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン（９．
４ｍＬ）およびエタノール（０．６ｍＬ）混液に溶解
し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰ−５０、信越化学工業社製、０．８ｇ）を加
えて溶解した。この溶液に乳糖（０．１ｇ）を加えて均
一に懸濁し、次いで有機溶媒を溜去した。残渣の生成物
を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥し、ボールミルで
９０分間粉砕して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体
（０．６１ｇ）を得た。

【０１６０】 実施例２ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．１ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン（９．
４ｍＬ）およびエタノール（０．６ｍＬ）混液に溶解
し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰ−５０、信越化学工業社製、０．８ｇ）を加
えて溶解する。この溶液に乳糖（０．１ｇ）を加えて均
一に懸濁し、次いで有機溶媒を溜去する。残渣の生成物
を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥し、ボールミルで
９０分間粉砕して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を
得る。

【０１６１】 実施例２ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．１ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ０．８ｇ 乳糖 ０．１ｇ 合計 １．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．１ｇ）を塩化メチレン
（９．４ｍＬ）およびエタノール（０．６ｍＬ）混液に
溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（ＨＰ−５０、信越化学工業社製、０．８ｇ）
を加えて溶解する。この溶液に乳糖（０．１ｇ）を加え
て均一に懸濁し、次いで有機溶媒を溜去する。残渣の生
成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥し、ボールミ
ルで９０分間粉砕して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分
散体を得る。

【０１６２】 実施例３ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．４ｇ）を塩化メチレン（２４
ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、これに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解し
た。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体
（１．２ｇ）を得た。

【０１６３】 実施例３ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．４ｇ）を塩化メチレン（２４
ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、これに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解す
る。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を
得る。

【０１６４】 実施例３ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．４ｇ）を塩化メチレン（２
４ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、これ
にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｈ
Ｐ−５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解
する。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体
を得る。

【０１６５】 実施例４ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解し
た。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体
（１．２ｇ）を得た。

【０１６６】 実施例４ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解す
る。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を
得る。

【０１６７】 実施例４ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｇ 乳糖 ０．２ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．４ｇ）を加えて溶解す
る。この溶液に乳糖（０．２ｇ）を加えて均一に懸濁
し、次いでスプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用い
て有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に
１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体
を得る。

【０１６８】 実施例５ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．６ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体（１．２ｇ）
を得た。

【０１６９】 実施例５ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．６ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１７０】 実施例５ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．４ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５０、信越化学工業社製、１．６ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得る。

【０１７１】実施例６ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．４ｇ カルボキシメチルエチルセルロース １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、１．６ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の
化合物の固体分散体（１．２ｇ）を得た。

【０１７２】実施例６ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．４ｇ カルボキシメチルエチルセルロース １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、１．６ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の
化合物の固体分散体を得る。

【０１７３】実施例６ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．４ｇ カルボキシメチルエチルセルロース １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、１．６ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６
の化合物の固体分散体を得る。

【０１７４】実施例７ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．４ｇ オイドラギット １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、１．６
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固
体分散体（１．２ｇ）を得た。

【０１７５】実施例７ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．４ｇ オイドラギット １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、１．６
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固
体分散体を得る。

【０１７６】実施例７ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．４ｇ オイドラギット １．６ｇ 合計 ２．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．４ｇ）をアセトン（２０ｍ
Ｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、１．６
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の
固体分散体を得る。

【０１７７】 実施例８ａ 参考例Ｂ４の化合物 １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５５、信越化学工業社製、３．５ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体（３．５ｇ）
を得た。

【０１７８】 実施例８ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５５、信越化学工業社製、３．５ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１７９】 実施例８ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５５、信越化学工業社製、３．５ｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機溶媒
を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時間乾
燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得る。

【０１８０】実施例９ａ 参考例Ｂ４の化合物 １．５ｇ カルボキシメチルエチルセルロース ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、３．５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の
化合物の固体分散体（３．５ｇ）を得た。

【０１８１】実施例９ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １．５ｇ カルボキシメチルエチルセルロース ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、３．５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の
化合物の固体分散体を得る。

【０１８２】実施例９ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １．５ｇ カルボキシメチルエチルセルロース ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにカ
ルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社
製、３．５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤ
マト科学社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を
真空乾燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６
の化合物の固体分散体を得る。

【０１８３】実施例１０ａ 参考例Ｂ４の化合物 １．５ｇ オイドラギット ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．５
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固
体分散体（３．５ｇ）を得た。

【０１８４】実施例１０ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １．５ｇ オイドラギット ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．５
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固
体分散体を得る。

【０１８５】実施例１０ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １．５ｇ オイドラギット ３．５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．５
ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学社
製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機
で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の
固体分散体を得る。

【０１８６】 実施例１１ａ 参考例Ｂ４の化合物 １．６５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５５、信越化学工業社製、３．３５ｇ）を加えて溶解
し、スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機
溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時
間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体（３．５
ｇ）を得た。

【０１８７】 実施例１１ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １．６５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−
５５、信越化学工業社製、３．３５ｇ）を加えて溶解
し、スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機
溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時
間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１８８】 実施例１１ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １．６５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５
ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５５、信越化学工業社製、３．３５ｇ）を加えて溶解
し、スプレードライヤ（ヤマト科学社製）を用いて有機
溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に１４時
間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得
る。

【０１８９】実施例１２ａ 参考例Ｂ４の化合物 １．６５ｇ オイドラギット ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ４の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．３
５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学
社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥
機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の
固体分散体（３．５ｇ）を得た。

【０１９０】実施例１２ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １．６５ｇ オイドラギット ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ６の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５ｍ
Ｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これにオ
イドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．３
５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科学
社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥
機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の
固体分散体を得る。

【０１９１】実施例１２ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １．６５ｇ オイドラギット ３．３５ｇ 合計 ５．０ｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１．６５ｇ）をアセトン（７５
ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、これに
オイドラギット（Ｌ−１００−５５、ローム社製、３．
３５ｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（ヤマト科
学社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真空乾
燥機で減圧下に１４時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合
物の固体分散体を得る。

【０１９２】 実施例１３ａ 参考例Ｂ４の化合物 １２．５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ５０．０ｋｇ 合計 ６２．５ｋｇ 参考例Ｂ４の化合物（１２．５ｋｇ）をアセトン（６２
５Ｌ）およびエタノール（６２５Ｌ）に溶解し、これに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５５、信越化学工業社製、５０．０ｋｇ）を加えて溶
解し、スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有機
溶媒を溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０時
間乾燥して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体（４７．
２ｋｇ）を得た。

【０１９３】 実施例１３ｂ 参考例Ｂ６の化合物 １２．５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ５０．０ｋｇ 合計 ６２．５ｋｇ 参考例Ｂ６の化合物（１２．５ｋｇ）をアセトン（６２
５Ｌ）およびエタノール（６２５Ｌ）に溶解し、これに
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５５、信越化学工業社製、５０．０ｋｇ）を加えて溶
解し、スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有機
溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０時
間乾燥して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１９４】 実施例１３ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 １２．５ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ５０．０ｋｇ 合計 ６２．５ｋｇ 参考例Ｂ２６の化合物（１２．５ｋｇ）をアセトン（６
２５Ｌ）およびエタノール（６２５Ｌ）に溶解し、これ
にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｈ
Ｐ−５５、信越化学工業社製、５０．０ｋｇ）を加えて
溶解し、スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有
機溶媒を溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０
時間乾燥して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得
る。

【０１９５】 実施例１４ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．６ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｋｇ 合計 ２．０ｋｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．６ｋｇ）をアセトン（２５
Ｌ）およびエタノール（２５Ｌ）に溶解し、これにヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５、信越化学工業社製、１．４ｋｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有機溶媒を
溜去した。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥
して、参考例Ｂ４の化合物の固体分散体（１．４ｋｇ）
を得た。

【０１９６】 実施例１４ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．６ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｋｇ 合計 ２．０ｋｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．６ｋｇ）をアセトン（２５
Ｌ）およびエタノール（２５Ｌ）に溶解し、これにヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５、信越化学工業社製、１．４ｋｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有機溶媒を
溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥
して、参考例Ｂ６の化合物の固体分散体を得る。

【０１９７】 実施例１４ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．６ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １．４ｋｇ 合計 ２．０ｋｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．６ｋｇ）をアセトン（２５
Ｌ）およびエタノール（２５Ｌ）に溶解し、これにヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５、信越化学工業社製、１．４ｋｇ）を加えて溶解し、
スプレードライヤ（日本車輌社製）を用いて有機溶媒を
溜去する。生成物を真空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥
して、参考例Ｂ２６の化合物の固体分散体を得る。

【０１９８】実施例１５ａ 参考例Ｂ４の化合物 ０．６７ｋｇ オイドラギット １．３３ｋｇ 合計 ２．００ｋｇ 参考例Ｂ４の化合物（０．６７ｋｇ）をアセトン（２
７．８Ｌ）およびエタノール（２７．８Ｌ）に溶解し、
これにオイドラギット（Ｌ１００−５５、ローム社製、
１．３３ｋｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（日
本車輌社製）を用いて有機溶媒を溜去した。生成物を真
空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥して、参考例Ｂ４の化
合物の固体分散体（１．４ｋｇ）を得た。

【０１９９】実施例１５ｂ 参考例Ｂ６の化合物 ０．６７ｋｇ オイドラギット １．３３ｋｇ 合計 ２．００ｋｇ 参考例Ｂ６の化合物（０．６７ｋｇ）をアセトン（２
７．８Ｌ）およびエタノール（２７．８Ｌ）に溶解し、
これにオイドラギット（Ｌ１００−５５、ローム社製、
１．３３ｋｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（日
本車輌社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真
空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥して、参考例Ｂ６の化
合物の固体分散体を得る。

【０２００】実施例１５ｃ 参考例Ｂ２６の化合物 ０．６７ｋｇ オイドラギット １．３３ｋｇ 合計 ２．００ｋｇ 参考例Ｂ２６の化合物（０．６７ｋｇ）をアセトン（２
７．８Ｌ）およびエタノール（２７．８Ｌ）に溶解し、
これにオイドラギット（Ｌ１００−５５、ローム社製、
１．３３ｋｇ）を加えて溶解し、スプレードライヤ（日
本車輌社製）を用いて有機溶媒を溜去する。生成物を真
空乾燥機で減圧下に２０時間乾燥して、参考例Ｂ２６の
化合物の固体分散体を得る。

【０２０１】実施例１６ａ 実施例１３ａで得た固体分散体（２０４４ｇ）、乳糖
（６９２８ｇ）、結晶セルロース（１３８８０ｇ）、軽
質無水ケイ酸（１４４ｇ）、カルメロースカルシウム
（７２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２８８ｇ）
をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、これを打
錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を得、
これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混合機で混
合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤３００００錠を得た。

【０２０２】実施例１６ｂ 実施例１３ｂで得られる固体分散体（２０４４ｇ）、乳
糖（６９２８ｇ）、結晶セルロース（１３８８０ｇ）、
軽質無水ケイ酸（１４４ｇ）、カルメロースカルシウム
（７２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２８８ｇ）
をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、これを打
錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を得、
これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混合機で混
合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得る。

【０２０３】実施例１６ｃ 実施例１３ｃで得られる固体分散体（２０４４ｇ）、乳
糖（６９２８ｇ）、結晶セルロース（１３８８０ｇ）、
軽質無水ケイ酸（１４４ｇ）、カルメロースカルシウム
（７２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２８８ｇ）
をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、これを打
錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を得、
これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混合機で混
合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得る。

【０２０４】実施例１７ａ 実施例１３ａで得た固体分散体（１０２２０ｇ）、乳糖
（７８５６ｇ）、結晶セルロース（２７６２０ｇ）、軽
質無水ケイ酸（２８８ｇ）、カルメロースカルシウム
（１４４０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５７６
ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、これ
を打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を
得、これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混合機
で混合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍ
の錠剤６５０００錠を得た。

【０２０５】実施例１７ｂ 実施例１３ｂで得られる固体分散体（１０２２０ｇ）、
乳糖（７８５６ｇ）、結晶セルロース（２７６２０
ｇ）、軽質無水ケイ酸（２８８ｇ）、カルメロースカル
シウム（１４４０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５
７６ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、
これを打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得、これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混
合機で混合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８
ｍｍの錠剤を得る。

【０２０６】実施例１７ｃ 実施例１３ｃで得られる固体分散体（１０２２０ｇ）、
乳糖（７８５６ｇ）、結晶セルロース（２７６２０
ｇ）、軽質無水ケイ酸（２８８ｇ）、カルメロースカル
シウム（１４４０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５
７６ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、
これを打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得、これをパワーミルで粉砕し、再びタンブラー混
合機で混合後、打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８
ｍｍの錠剤を得る。

【０２０７】実施例１８ａ 実施例１３ａで得た固体分散体（１６８７０ｇ）、乳糖
（１９１４ｇ）、結晶セルロース（２８３４０ｇ）、軽
質無水ケイ酸（２９７ｇ）、カルメロースカルシウム
（１４８５ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５９４
ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、これ
を打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を
得、これをパワーミルで粉砕し、二回分の粉砕物を再び
タンブラー混合機で混合後、打錠機で打錠して長径１４
ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤１４００００錠を得た。

【０２０８】実施例１８ｂ 実施例１３ｂで得られる固体分散体（１６８７０ｇ）、
乳糖（１９１４ｇ）、結晶セルロース（２８３４０
ｇ）、軽質無水ケイ酸（２９７ｇ）、カルメロースカル
シウム（１４８５ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５
９４ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、
これを打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得、これをパワーミルで粉砕し、二回分の粉砕物を
再びタンブラー混合機で混合後、打錠機で打錠して長径
１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を得る。

【０２０９】実施例１８ｃ 実施例１３ｃで得られる固体分散体（１６８７０ｇ）、
乳糖（１９１４ｇ）、結晶セルロース（２８３４０
ｇ）、軽質無水ケイ酸（２９７ｇ）、カルメロースカル
シウム（１４８５ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（５
９４ｇ）をタンブラー混合機に入れて３０分間混合し、
これを打錠機で打錠して長径１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠
剤を得、これをパワーミルで粉砕し、二回分の粉砕物を
再びタンブラー混合機で混合後、打錠機で打錠して長径
１４ｍｍ×短径８ｍｍの錠剤を得る。

【０２１０】 実施例１９ａ （１）実施例１ａの固体分散体 ５０ｍｇ （２）ラクトース ３４ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ 計 １２０ｍｇ 常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により
打錠し、錠剤を得る。実施例１ａの固体分散体に代え
て、実施例１ｂ〜１０ｃの固体分散体をそれぞれ用い
て、錠剤を得ることができる。

【０２１１】試験例１ 溶解度測定試験 （１）試験試料 （Ａ）実施例４ａで製造した固体分散体。 （Ｂ）対照として参考例Ｂ４それ自体の結晶。 （２）試験法 常法に従い、参考例Ｂ４の化合物の第十三改正日本薬局
法第２液（ｐＨ６．８）における溶解度を測定した。即
ち、遠沈管に第十三改正日本薬局法第２液（ｐＨ６．
８）１０ｍＬ入れ、これに上記の試験試料（参考例Ｂ４
の化合物を２０ｍｇ含有する）を添加し、室温で振とう
した。振とうを続けて３時間後に、ポアサイズ０．４５
μｍのメンブランフィルターでろ過した。濾液中のＨＥ
Ｒ２阻害物質Ｔ−１６２１６５の溶解量をＨＰＬＣで測
定した。 （３）試験結果

【０２１２】

【表４】

【０２１３】試験例２ 溶出試験 （１）試験試料 （Ａ）対照として参考例Ｂ４の化合物それ自体の結晶。 （Ｂ）実施例１ａの固体分散体。 （Ｃ）実施例２ａの固体分散体。 （Ｄ）実施例４ａの固体分散体。 （Ｅ）実施例５ａの固体分散体。 （Ｆ）実施例６ａの固体分散体。 （Ｇ）実施例７ａの固体分散体。 （Ｈ）実施例８ａの固体分散体。 （Ｉ）実施例９ａの固体分散体。 （Ｊ）実施例１０ａの固体分散体。 （２）試験法 試験液として第十三改正日本薬局法の溶出試験第２法
（パドル法）に従って第十三改正日本薬局法第２液５０
０ｍＬを使用して１００ｍｇに対して試験を行ない、１
００ｒｐｍでの各溶出試験開始からの一定時間後の溶出
液を測定した。 （３）試験結果 参考例Ｂ４の化合物の固体分散体の溶出率を下記の表５
に示す。

【０２１４】

【表５】

【０２１５】試験例３ バイオアベラビリティ試験 （１）試験試料 （Ａ）対照として参考例Ｂ４の化合物それ自体の結晶。 （Ｂ）実施例１ａの固体分散体。 （Ｃ）実施例４ａの固体分散物。 （Ｄ）実施例５ａの固体分散物。 （Ｅ）実施例８ａの固体分散物。 （２）試験法 参考例Ｂ４の化合物の固体分散体を含む上記試料（3mg/
kg）を自由摂食させた生後9週令のIGS/SD雄性ラットに
経口投与した。参考例Ｂ４の化合物の血漿中濃度を高性
能液体クロマトグラフィ−により、投与後、1、2，4，
8，24時間後に測定した。 （３）試験結果 参考例Ｂ４の化合物の固体分散体および結晶の血漿中濃
度を下記の表６に示す。

【０２１６】

【表６】

【０２１７】

【発明の効果】本発明の固体分散体は、水難溶性ないし
不溶性のＨＥＲ２阻害物質の溶解性、経口吸収性または
（および）血液中への吸収性が著しく改善されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (72)発明者 坂東 博人 大阪府大阪市住吉区苅田２丁目13−25− 205 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA31 AA37 AA38 AA41 AA53 AA67 BB01 BB04 BB05 BB11 CC11 CC27 CC35 CC42 DD67A EE10J EE10M EE10N EE11J EE11M EE11N EE12J EE12M EE12N EE23M EE23N EE32J EE32M EE32N EE33J EE33M EE33N FF03 FF04 FF24 FF25 FF31 FF34 FF66 FF68 GG05 GG08 GG09 GG10 GG12 GG16 4C086 AA02 AA03 BC69 GA07 GA09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA21 MA35 MA36 MA37 MA41 MA44 MA52 MA66 NA10 NA11 NA12 NA15 ZA36 ZA45 ZB26 ZB33 ZC20

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物
   質を含有してなる、該ＨＥＲ２阻害物質の水溶解性が改
   善された医薬組成物。
2. 【請求項２】 固体分散体である請求項１記載の組成
   物。
3. 【請求項３】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物
   質および親水性重合体を含有する請求項１または２記載
   の組成物。
4. 【請求項４】 ＨＥＲ２阻害物質が非晶形である請求項
   １または２記載の組成物。
5. 【請求項５】 親水性重合体がセルロース誘導体、ポリ
   アルケニルピロリドン、ポリアルキレングリコールまた
   はメタアクリル酸コポリマーである請求項３記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 親水性重合体が腸溶性重合体である請求
   項３記載の組成物。
7. 【請求項７】 親水性重合体がヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロースフタレートである請求項３記載の組成物。
8. 【請求項８】 さらに乳糖を含む請求項１〜７のいずれ
   か１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物
   質が、２５℃で水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満
   のＨＥＲ２阻害物質である請求項１〜８のいずれか１項
   に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質が、式 【化１】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
    Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
    （＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
    Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式 【化２】 で表される基は置換されていてもよい芳香族アゾール基
    を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
    化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請
    求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質が、式 【化３】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ¹はハロゲンまたはハロゲ
    ン化されていてもよいＣ_{1 -2}アルキル、Ｒ²およびＲ³の
    一方は水素原子、他方は式 【化４】 （式中、ｎは３または４、Ｒ⁴は１ないし２個のヒドロ
    キシ基で置換されたＣ_1-4アルキル基を示す）で表され
    る基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩または
    そのプロドラッグである請求項１〜８のいずれか１項に
    記載の組成物。
12. 【請求項１２】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質が、（ｉ）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２
    −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝
    −１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニ
    ル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（i
    i）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−
    （トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３
    −オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロ
    ピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（iii）３
    −（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４
    −ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾ
    ール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ
    −イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオー
    ルもしくはその塩またはそのプロドラッグである請求項
    １〜８のいずれか１項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質と親水性重合体との重量比が１：１〜１：２０であ
    る請求項３記載の組成物。
14. 【請求項１４】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質と親水性重合体との重量比が１：１〜１：５である
    請求項３記載の組成物。
15. 【請求項１５】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質と親水性重合体との重量比が１：２〜１：４である
    請求項３記載の組成物。
16. 【請求項１６】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質と親水性重合体との重量比が１：３〜１：５である
    請求項３記載の組成物。
17. 【請求項１７】 抗癌剤である請求項１記載の組成物。
18. 【請求項１８】 乳癌または前立腺癌の予防・治療剤で
    ある請求項１記載の組成物。
19. 【請求項１９】 水難溶性ないし不溶性のＨＥＲ２阻害
    物質および親水性重合体を含む有機溶媒の懸濁液または
    溶液から有機溶媒を除去することを特徴とする水難溶性
    ないし不溶性のＨＥＲ２阻害物質および親水性重合体を
    含有する固体分散体の製造法。
20. 【請求項２０】 請求項２記載の固体分散体を含有して
    なる医薬製剤。