JP2003026676A - 吸収性が改善された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＥＲ２阻害物質の吸収性の改善。 【解決手段】 平均粒径が約３μｍ以下であるＨＥＲ２
阻害物質またはそれを含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、吸収性が改善され
た、平均粒径が約３μｍ以下のＨＥＲ２阻害物質、それ
を含有する組成物およびそれらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平１１−６０５７１号公報には、Ｈ
ＥＲ２阻害作用を有する式

【化５】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式

【化６】 で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物またはその塩が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＨＥＲ２阻
害物質の吸収性が改善されたＨＥＲ２阻害物質、それを
含む組成物およびそれらの製造法を提供することを課題
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、水難溶性な
いし難溶性のＨＥＲ２阻害物質を水溶液中で粉砕し、ジ
ェットミル粉砕等の通常技術では達成できない約３μｍ
以下の微粒子とすることにより、予想外にも該ＨＥＲ２
阻害物質の吸収性を著しく改善できることを見出した。
本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を行っ
た結果、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）平均粒径が約
３μｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質、（２）水または水
溶液中に分散した時の平均粒径が約３μｍ以下であるＨ
ＥＲ２阻害物質、（３）結晶微粒子である第（１）項ま
たは第（２）項記載の物質、（４）ＨＥＲ２阻害物質
が、式

【化７】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式

【化８】 で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第
（１）項または第（２）項記載の物質、（５）ＨＥＲ２
阻害物質が、式

【化９】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ^１はハロゲンまたはハロゲ
ン化されていてもよいＣ _１−２アルキル、Ｒ^２およびＲ
^３の一方は水素原子、他方は式

【化１０】 （式中、ｎは３または４、Ｒ^４は１〜２個のヒドロキシ
基で置換されたＣ_１−４アルキル基を示す）で表される
基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ
のプロドラッグである第（１）項または第（２）項記載
の物質、（６）ＨＥＲ２阻害物質が、（ｉ）１−（４−
｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−
４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール、（ii）１−（３−｛３−［（２
−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メ
トキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール、（iii）３−（１−｛４−［４−（｛２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フ
ェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプ
ロドラッグである第（１）項または第（２）項記載の物
質、（７）第（１）項または第（２）項記載の物質を含
有する組成物、（８）安定化剤を含む第（７）項記載の
組成物、（９）安定化剤が界面活性剤、親水性重合
体および易水溶性シクロデキストリン誘導体から選ば
れる少なくとも１つである第（７）項記載の組成物、
（１０）安定化剤がデオキシコール酸ナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
から選ばれる少なくとも１つである第（７）項記載の組
成物、（１１）安定化剤として界面活性剤および親水性
重合体の双方を含む第（８）項記載の組成物、（１２）
界面活性剤がアニオン性界面活性剤または非イオン性界
面活性剤である第（１１）項記載の組成物、（１３）界
面活性剤がアルキル硫酸塩またはショ糖脂肪酸エステル
である第（１１）項記載の組成物、（１４）界面活性剤
がラウリル硫酸ナトリウムまたはショ糖ステアリン酸エ
ステルである第（１１）項記載の組成物、（１５）親水
性重合体がヒドロキシプロピルセルロースである第（１
１）項記載の組成物、（１６）界面活性剤がラウリル硫
酸ナトリウムまたはショ糖脂肪酸エステル、親水性重合
体がヒドロキシプロピルセルロースである第（１１）項
記載の組成物、（１７）経口投与用である第（７）項記
載の組成物、（１８）抗癌剤である第（７）項記載の組
成物、（１９）乳癌または前立腺癌の予防・治療剤であ
る第（７）項記載の組成物、（２０）ＨＥＲ２阻害物質
を水または水溶液中で粉砕することを特徴とする第
（１）項または第（２）記載の物質の製造法、（２１）
ＨＥＲ２阻害物質を水または水溶液中で粉砕することを
特徴とする第（７）項記載の組成物の製造法、（２２）
ＨＥＲ２阻害物質を、安定化剤を含有する水溶液中で粉
砕することを特徴とする第（８）項記載の組成物の製造
法、（２３）圧密剪断ミルを用いて粉砕することを特徴
とする第（２０）項、第（２１）項または第（２２）項
記載の製造法、（２４）ＨＥＲ２阻害物質を、安定化剤
を含有する水溶液中で粉砕し、溶媒を除去して得られる
組成物、（２５）哺乳動物に対して、平均粒径が約３μ
ｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質を経口投与することを特
徴とする癌を予防または治療する方法、および（２６）
癌の予防または治療のための経口投与剤を製造するため
の、平均粒径が約３μｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質の
使用を提供する。

【０００６】さらに、本発明は、（２７）式

【化１１】 で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルー
ル基（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボ
キシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖ
ｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置
換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基またはベンズイミダゾリル基である第（４）項記
載の物質、（２８）ｐが３〜５の整数である第（４）項
記載の物質、（２９）ｑが１である第（４）項記載の物
質、（３０）Ｘが酸素原子である第（４）項記載の物
質、（３１）Ｒが置換されていてもよいオキサゾリル基
または置換されていてもよいチアゾリル基である第
（４）項記載の物質、（３２）Ｒが（ｉ）ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル
基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から
選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよ
いアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロ
キシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキ
ル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換された
アルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置
換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、
（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル
基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれ
る１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエ
ニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基およ
び（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは
２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾ
リル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基であ
る第（４）項記載の物質、（３３）Ｒが（ｉ）ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキ
ル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基か
ら選ばれる１個または２個の置換基で置換されていても
よいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒド
ロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアル
キル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換され
たアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で
置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル
基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロ
キシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキ
ル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ば
れる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチ
エニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基お
よび（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしく
は２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサ
ゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基で
あり、Ｘが酸素原子であり、ｐが０〜６の整数であり、
ｑが１であり、式

【化１２】 で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アリー
ル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カル
ボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖ
ｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置
換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基またはベンズイミダゾリル基である第（４）項記
載の物質、

【０００７】（３４）Ｒがアリールアルケニルもしくは
アリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾ
リル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが３または４で
あり、ｑが１であり、式

【化１３】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１４】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である第（４）項記載の物質、（３５）Ｒが
チエニル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾ
リル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｐが３または４で
あり、ｑが１であり、式

【化１５】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１６】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である第（４）項記載の物質、（３６）Ｒが
チエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、ｐが３または４であり、ｑが１で
あり、式

【化１７】 で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル
基であり、式

【化１８】 で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フ
ェニレン基である第（４）項記載の物質、

【０００８】（３７）ＨＥＲ２阻害物質が、（ｉ）１−
［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］
−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−
１，２，４−トリアゾール、（ii）４−［４−［４−
（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２
−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、
（iii）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピ
ル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニル
エテニル］オキサゾール、（iv）４−［３−［３−（１
−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−
［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、
（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４
−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノ
キシメチル］オキサゾール、（vi）４−［４−［３−
（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−
２−（２−チエニル）オキサゾール、（vii）４−［４
−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメ
チル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾー
ル、（viii）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−
［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノ
キシメチル］オキサゾール、（ix）４−［４−［３−
（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−
２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−
［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチ
ル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールもしく
はその塩あるいはそのプロドラッグである第（１）項ま
たは第（２）項記載の物質、（３８）Ｒ¹がフルオロま
たはトリフルオロメチルである第（５）項記載の物質、
（３９）Ｒ²が式

【化１９】 で表される基およびＲ³が水素原子、またはＲ²が水素原
子およびＲ³が式

【化２０】 で表される基である第（５）項記載の物質、（４０）Ｒ
²が式

【化２１】 で表される基およびＲ³が水素原子である第（５）項記
載の物質、（４１）ｍが１、Ｒ¹が４−トリフルオロメ
チル、Ｒ²が式

【化２２】 で表される基、およびＲ³が水素原子である第（５）項
記載の物質、および（４２）注射剤である第（７）項記
載の組成物を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本明細書において、「ＨＥＲ２」
とは「増殖因子受容体チロシンキナーゼ」をいう。本明
細書において、「ＨＥＲ２阻害物質」とは、ＨＥＲ２の
機能を阻害する物質であれば特に限定されない。例え
ば、ＨＥＲ２とリガンドとの結合を阻害する物質、ＨＥ
Ｒ２の産生を阻害する物質（例、ＤＮＡ合成阻害物質、
ＲＮＡ合成阻害剤、ｍＲＮＡ転写阻害物質）などが挙げ
られる。「物質」とは、合成化合物、発酵生産物、ペプ
チド、蛋白質、細胞・組織抽出物などが挙げられる。本
発明のＨＥＲ２阻害物質としては、水溶性、水難溶性、
水不溶性を問わないが、本発明は特に水難溶性ないし不
溶性の物質に適している。「水難溶性ないし不溶性」と
は、例えば、２５℃で水に対して１００００ｐｐｍ未
満、好ましくは１００ｐｐｍ未満の溶解度を示すこと、
または２５℃で水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未
満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満であることを示
す。溶解度は常法に従って測定することができる。本発
明のＨＥＲ２阻害物質の平均粒径は約３μｍ以下であ
り、より具体的には、少なくとも水系溶媒（例、水、メ
チルセルロース水溶液）中に分散した際の平均粒径が約
３μｍ以下である。本発明のＨＥＲ２阻害物質の平均粒
径としては、約２μｍ以下が好ましく、約１μｍ以下が
より好ましく、特に約０．５μｍ以下が好ましい。平均
粒径の下限は特に限定されないが、通常約０．０５μｍ
以上、好ましくは０．１μｍ以上、より好ましくは約
０．２、特に０．４μｍ以上である。平均粒径として
は、特に約０．２〜１．０μｍ、さらには０．４〜１μ
ｍが好適である。平均粒子径の測定は、自体公知の方
法、測定機器を用いて行うことができ、平均粒子サイズ
とは例えばレーザー回析/散乱式粒度分布測定器（例、
SALD-2000A（島津製作所））によって測定されるような
体積平均粒子サイズをいう。粒子径の測定は、通常、室
温で約１〜１００μｇ／ｍｌの濃度のＨＥＲ２阻害物質
懸濁液を１分以内の短時間の超音波処理あるいはボルテ
ックスミキサーを用いた撹拌により均一に分散させて行
われ、測定に用いる水系溶媒としては、通常水が用いら
れるが、目的によっては、各種ｐＨの緩衝液、擬似体
液、０．５％メチルセルロース溶液などを用いられる。
本発明の平均粒径約３μｍ以下のＨＥＲ２阻害物質は、
例えば、ＨＥＲ２阻害物質の水溶解性、吸収性（例、経
口吸収性、血中への吸収性）が改善されている。

【００１０】本発明の平均粒径約３μｍ以下のＨＥＲ２
阻害物質は、粉末Ｘ線回析装置により分析すると明確な
結晶ピークが観察されることから、主として結晶状態で
存在していると考えられる。従って、水に対する溶解度
は大きく変化しないと推定される。「水溶解性が改善さ
れている」とは、具体的には、「溶解速度が促進されて
いる」ことを言い、３７℃における溶解速度が２倍、好
ましくは５倍、より好ましくは１０倍、さらに好ましく
は１００倍以上に促進されることをいう。溶解速度の測
定は、自体公知の方法により実施することができるが、
簡便には例えば溶出試験法などによっても測定できる。
「水溶解性の改善」には主として微粒子化により粒子表
面積が増大することが起因していると考えられるが、ポ
リマーや界面活性剤等により分散状態が安定化されてい
る場合には、薬物粒子が水に対して濡れ易くなっている
ことも寄与していると考えられる。具体的には、「経口
吸収性が改善されている」とは、例えば、粒径が約３μ
ｍ以上のＨＥＲ２阻害物質に比べて、「吸収速度の増
加」あるいは「吸収率、バイオアベイラビリティの改
善」の少なくとも一方が達成されることを言う。本発明
の結晶微粒子製剤では、予期せぬ事であったが、ＨＥＲ
２阻害物質の吸収性が改善されている。そのメカニズム
は明らかではなく以下の理論的な考察に拘束されること
を欲しないが、例えば、ＨＥＲ２阻害物質の溶解速度が
速くなり、消化管吸収部位を通過するまでに溶解する薬
物量が増大し吸収性が改善されるとも考えられる。ま
た、微小粒子としたことにより消化管内での付着性・滞
留性が向上した事や、例えばパイエル集腺のＭ細胞経由
でリンパ管への移行性が向上した事なども吸収性改善に
寄与していると想像できる。「薬物吸収速度の促進」の
指標としてはT_max(最大血中濃度に達するまでの時間)、
MRT（平均滞留時間）等が挙げられ、一方、「吸収率、
バイオアベイラビリティの改善」の指標としてはAUC
（血中濃度-時間曲線下面積）、C_max(最大血中濃度に達
するまでの時間)等が挙げられる。具体的には、例え
ば、粒径が約３μｍ以上のＨＥＲ２阻害物質に比べて、
吸収性が約２倍、好ましくは約５倍、より好ましくは１
０倍、さらに好ましくは１００倍、１０００倍、１万
倍、１０万倍、１００万倍以上に向上することを言う。

【００１１】本発明に用いられるＨＥＲ２阻害物質とし
ては、具体的には、水難溶性ないし不溶性である、式

【化２３】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式

【化２４】 で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基
を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグな
どが用いられる。

【００１２】上記化合物（Ｉ）中、Ｒで示される置換さ
れていてもよい芳香族複素環基における複素環基として
は、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む
５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および
（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を
含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉ
ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と
窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香
族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子
以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香
族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が
挙げられる。このような芳香族複素環基の具体例として
は、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダ
ジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、
ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１
−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−
イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾ
リル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル
（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキ
サゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾ
リル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−
チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，
２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリア
ゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，
２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリア
ゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル
（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イ
ル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−
１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリ
ル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イ
ル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イ
ル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニ
ル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピ
ロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロ
ロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾルピリジル
（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピ
リジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル
（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダ
ゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジ
ニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾ
リル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオ
キサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール
基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルな
どのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例
えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複
素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例とし
ては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員
の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。

【００１３】Ｒで示される芳香族複素環基および式

【化２５】 で示される芳香族アゾール基としては、（１）環構成原
子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１
個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよ
い５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環
構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含
み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでい
てもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成
原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を
含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、
ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個
硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環と
が縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられ
る。このような芳香族アゾール基としては、例えばピロ
リル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イ
ミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、ト
リアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾ
リル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾ
リル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル
（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１
Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル
（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イ
ル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミ
ダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
ラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、
それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子
を介して−（ＣＨ２）ｍ−と結合する。芳香族アゾール
基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリ
ル基が挙げられる。

【００１４】Ｒで示される芳香族複素環基および式

【化２６】 で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換
基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していても
よい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基
で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置
換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複
素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置
換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていても
よいチオール基、エステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての
脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素
基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族
複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で
置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換され
ていてもよい。

【００１５】環ＡはＸおよび（ＣＨ２）ｐの他に、さら
に置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１ま
たは２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで
示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよ
い置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素
基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化
水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素
基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳
香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化
水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
いてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基
としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族
炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化
水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水
素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族
複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさら
に置換されていてもよい。

【００１６】脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例と
しては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アルケ
ニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペ
ニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチ
ル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペ
ンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例とし
ては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。アルキ
ニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニ
ル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げら
れ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル
基が挙げられる。

【００１７】脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数
３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例え
ばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアル
カジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙
げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、炭素
数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０の
ビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ
〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニ
ル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．
２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙
げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、炭
素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロ
ペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、
２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−
１−イル等が挙げられる。シクロアルカジエニル基の好
適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニ
ル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、
２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シク
ロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。部分不飽和
縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル
基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−
ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等の
ベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数
９〜１２の基が挙げられる。

【００１８】芳香族炭化水素基としては、単環式もしく
は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例と
しては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレ
ニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なか
でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式
もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。芳香
族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、
例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７
〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素
基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換さ
れた脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜
３個のＣ_6-14アリール基で置換されたＣ_1-6アルキル基
（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジ
フェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３
個のフェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、１〜３
個のナフチル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、９−フ
ルオレニル−Ｃ_1-6アルキル等）、１〜３個のＣ_6-14ア
リール基で置換されたＣ_{2 -6}アルケニル基（例えば、
（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニル
エテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナ
フチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニ
ル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ_{2- 6}アルケ
ニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ_2-6アル
ケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げら
れる。脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基
としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記
脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が
挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂
肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロ
ピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチ
ル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニ
ルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロ
ピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等
の１〜３個のＣ_3-10シクロアルキル基で置換されたＣ
_1-6アルキル基、１〜３個のＣ_3-10シクロアルキル基で
置換されたＣ_2-6アルケニル基、１〜３個のＣ_5-10シク
ロアルケニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、１〜３
個のＣ_5-10シクロアルケニル基で置換されたＣ_2-6アル
ケニル基等が挙げられる。

【００１９】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子と
して炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ば
れる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環
式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
オキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕
ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個
の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）
環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素
原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複
素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外
に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複
素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げ
られる。

【００２０】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子と
して炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から
選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香
族複素環基等が挙げられる。

【００２１】芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水
素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の
上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族
炭化水素基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニ
ル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂
肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の
例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくは
ピリジル基で置換されたＣ_1-6アルキル基（例、（２−
フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾ
リル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、
イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ_2-6
アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−
チエニルエテニル等）等が挙げられる。ハロゲン原子と
しては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。

【００２２】置換されていてもよいアミノ基としては、
例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０の
シクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭
素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０の
アシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によ
りモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルアミノ等）、４〜６員環状アミノ基（例
えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられ
る。ここにおいて、４〜６員環状アミノ基は、Ｃ_1-6
アルキル基、ハロゲン，Ｃ_1-6アルコキシ基またはト
リフルオロメチルで置換されていてもよいＣ_6-14アリー
ル基（例、フェニル、ナフチルなど）、環構成原子と
して炭素以外に１〜２個の窒素原子を含む５または６員
複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または
６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジ
ニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。

【００２３】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的に
はホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケ
ニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数
６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル
等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル
基の結合したもの、例えばＣ_2-7アルカノイル基（例、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル等）、Ｃ_3-10シクロアルキル
−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロ
ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シク
ロヘプタンカルボニル等）、Ｃ_3-7アルケノイル基
（例、クロトノイル等）、Ｃ_5-10シクロアルケニル−カ
ルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、
ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。置換さ
れていてもよいアシル基における置換基としては、例え
ば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキ
シ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニト
ロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換
基の数は、例えば１〜３個である。置換されていてもよ
いヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、ア
ルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキ
シ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ
基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられ
る。

【００２４】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げ
られる。シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、
炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシク
ロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシ等が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例と
しては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えば
アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペ
ンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられ
る。シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭
素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−
シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ
等が挙げられる。アラルキルオキシ基の好適な例として
は、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ
_6-14アリール−Ｃ_1-6アルコキシ基、具体的にはフェニ
ル−Ｃ_1-6アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等が
挙げられる。アリールオキシ基の好適な例としては、炭
素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ
基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミ
ノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール
オキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等
が挙げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭
素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７の
アルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ
等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾ
イルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。置
換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカ
プト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アル
ケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘ
テロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、
アシルチオ基等が挙げられる。アルキルチオ基の好適な
例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えば
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ等が挙げられる。

【００２５】シクロアルキルチオ基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオ等が挙げられる。アルケニルチオ基の好適な例とし
ては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリ
ル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニル
チオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。アラルキル
チオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキ
ルチオ基、例えばＣ_6-14アリールチオ基、具体的にはフ
ェニル−Ｃ_1-6アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェ
ネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオ基等が
挙げられる。アリールチオ基の好適な例としては、炭素
数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、
ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基
で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ
基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフ
ェニルチオ等が挙げられる。ヘテロアリールチオ基とし
ては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された
メルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、
２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリ
ルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ
（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好
ましい。ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例え
ば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチ
オ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例と
しては、ピリジル−Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、２−ピ
リジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げ
られる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜
１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイ
ルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチ
リルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ_6-14アリール−カ
ルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ
等）等が挙げられる。エステル化もしくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル
基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化さ
れたカルボキシル基が挙げられる。エステル化されたカ
ルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル
基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例
としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭
素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えば
フェニル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル（例、ベンジル
オキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ_2-7アルコキシカ
ルボニル等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基
の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素
数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロ
キシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素
数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェ
ノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が
挙げられる。

【００２６】ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル
としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換さ
れた上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロ
アリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例として
は、ピリジル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基（例、２
−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシ
カルボニル等）等が挙げられる。アミド化されたカルボ
キシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ¹）（Ｒ²）〔式
中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、水素原子、置
換されていてもよい炭化水素基または置換されていても
よい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ¹
またはＲ²で示される置換されていてもよい炭化水素基
における炭化水素基としてはＲで示される芳香族複素環
基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式
炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ
¹またはＲ²で示される置換されていてもよい複素環基に
おける複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環へ
の置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。
Ｒ¹またはＲ²における炭化水素基または複素環基への置
換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が
挙げられる。

【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素
環基、式

【化２７】 で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂
環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基
で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳
香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪
族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香
族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭
化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳
香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂
肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置
換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または
２個）有していてもよく、このような置換基としては、
例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアル
キニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数
５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリ
ール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基
（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チ
アゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、
テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロ
リジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキ
ル基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ
_1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アル
キルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ
基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノなどのＣ _2-7アルカノイルアミ
ノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２
〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、
ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ
（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_1-6）アルキルカルバモイル基、スルファモイル
基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルスルファモイル基、カル
ボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、
炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、
フェニル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ
_2-7アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数
２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル
オキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、
フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ_1-6アルコ
キシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、
フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素
数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基
（例、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ_1-6ア
ルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基
（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、
シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げら
れる。

【００２８】上記置換されていてもよい炭素数１〜６の
アルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１
〜３個の置換基が挙げられる。置換された炭素数１〜６
のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエ
トキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば
トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメ
チル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシ
エチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。

【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素
環基、式

【化２８】 で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂
肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族
炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族
炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族
炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭
化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭
化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可
能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２
個）有していてもよく、このような置換基としては、例
えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モル
ホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル
等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ
基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ基、炭素数２
〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノなどのＣ２−８アルカノイルアミノ基、ベン
ゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシ
ル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル
基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アルキル
カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキルカルバ
モイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-6）アル
キルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6）アルキル
スルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオ
キシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ_2-7アルコキシカ
ルボニル基、ナフチル−Ｃ_2-7アルコキシカルボニル基
等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１
〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ
基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数
５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０
のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキ
シ基、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等）、炭素数６〜
１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオ
キシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ
基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７
〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ _1-6アル
キル基、ナフチル−Ｃ_1-6アルキルチオ基等）、炭素数
６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）等が挙げられる。

【００３０】上記置換されていてもよい炭素数１〜６の
アルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキ
シル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１
〜３個の置換基が挙げられる。 上記置換された炭素数
１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられ
る。

【００３１】Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコ
キシ基（例、Ｃ_1-6アルコキシ基）、アリールアルコキ
シ基（例、フェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基）、アルキル
基（例、Ｃ_1-6アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子
およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置
換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル
基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ_1-10ア
ルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒ
ドロキシ−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカ
ルボニルアルキル基（例、Ｃ_2-7アルコキシカルボニル
−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリー
ル基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフ
ェニル基で置換されたＣ_1-6アルキル基）、（ｖｉ）１
個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基
（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ_2-6
アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ
_3-10シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチ
ル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル
基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれ
る１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエ
ニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基およ
び（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは
２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾ
リル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好
ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ_2-6
アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリ
ールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ_1-6ア
ルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基が
さらに好ましい。

【００３２】式

【化２９】 で示される芳香族アゾール基としては、（ｉ）アルキル
基（例、Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｉ）アリール基
（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基
（例、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル基）、（ｉｖ）カル
ボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ
_2-7アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモ
イル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞ
れ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基または
ベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およ
びトリアゾリル基がさらに好ましい。環ＡはＹの種類
（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼ
ン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、
好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙
げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ_1-
6アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環また
はピリジン環が挙げられる。

【００３３】式

【化３０】 で表される基の好適な例としては、式

【化３１】 で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、１，
３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げら
れる。Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄
原子〔Ｓ（Ｏ）ｋ（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ
（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例と
しては酸素原子等が挙げられる。ｐは０〜１０の整数を
示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より
好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。ｑは１〜
５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。

【００３４】化合物（Ｉ）の具体例としては、特開平１
１−６０５７１号公報の実施例で製造されている化合物
が用いられるが、なかでも（ｉ）１−［４−［４−［２
−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリ
ルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリア
ゾール、（ii）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）
ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェ
ニルエテニル］オキサゾール、（iii）４−［４−［３
−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］
−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾー
ル、（iv）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニ
ルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジル
オキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミ
ダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾー
ル、（vi）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキ
サゾール、（vii）４−［４−［３−（１−イミダゾリ
ル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル
−２−チエニル）オキサゾール、（viii）２−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダ
ゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾー
ル、（ix）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チア
ゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）
プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）
ベンゾオキサゾールなどが好ましい。

【００３５】また、上記化合物（Ｉ）としては、例え
ば、式

【化３２】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ¹はハロゲンまたはハロゲ
ン化されていてもよいＣ_{1 -2}アルキル、Ｒ²およびＲ³の
一方は水素原子、他方は式

【化３３】 （式中、ｎは３または４、Ｒ⁴は１〜２個のヒドロキシ
基で置換されたＣ_1-4アルキル基を示す）で表される基
を示す。〕で表される基などが好ましい。

【００３６】上記式（Ｉ'）中、Ｒ¹で示される「ハロゲ
ン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ¹で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-2アル
キル」の「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフル
オロが好ましい。Ｒ¹で示される「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-2アルキル」の「Ｃ_1-2アルキル」として
は、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。該
「Ｃ_1-2アルキル」は、上記ハロゲンを、置換可能な位
置に１〜３個、好ましくは２〜３個有していてもよく、
該ハロゲンの数が２個以上の場合、各ハロゲンは同一ま
たは異なっていてもよい。該「ハロゲン化されていても
よいＣ_1-2アルキル」の具体例としては、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。Ｒ¹として
は、ハロゲンまたはハロゲン化されたＣ_1-2アルキルが
好ましく、フルオロおよびトリフルオロメチルがさらに
好ましい。ｍが２の場合、各Ｒ¹は異なっていてもよ
い。

【００３７】Ｒ²またはＲ³で示される式

【化３４】 〔式中、Ｒ⁴は上記と同意義を示す〕で表される基は、
好ましくは式

【化３５】 〔式中、Ｒ⁴は上記と同意義を示す〕で表される基であ
る。

【００３８】Ｒ⁴で示される「１〜２個のヒドロキシ基
で置換されたＣ_1-4アルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなどが挙げられる。中でもエチル、プロピル
などが好ましい。該「１〜２個のヒドロキシ基で置換さ
れたＣ_1-4アルキル基」の具体例としては、２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−
ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。中でも好まし
くは２，３−ジヒドロキシプロピルである。

【００３９】上記式中、Ｒ²が式

【化３６】 で表される基およびＲ³が水素原子である場合が好まし
い。Ｒ²が水素原子およびＲ³が式

【化３７】 で表される基である場合も好ましい。Ｒ²が式

【化３８】 〔式中、ｎは上記と同意義を示す〕で表される基および
Ｒ³が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましく
はｎが４である。

【００４０】化合物（Ｉ'）の好ましい例としては、式

【化３９】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩が挙げられる。化合物（Ｉ’）中、ｍが
１、Ｒ¹が４−トリフルオロメチル、Ｒ²が式

【化４０】 で表される基、およびＲ³が水素原子である化合物また
はその塩が好ましい。

【００４１】化合物（Ｉ'）の具体例としては、 １−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オ
キサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、 １−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オ
キサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピ
ル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、 ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−
オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチ
ル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロ
パンジオールなどが挙げられる。

【００４２】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど
との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニ
ル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それ
らの混合物の場合も本発明に含まれる。また、化合物
（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずる
が、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合
も本発明に含まれる。

【００４３】化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の
方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報に記載の方
法に準じた方法などにより得られる。特に、化合物
（Ｉ'）またはその塩は、例えば以下の反応式Ａ〜Ｈで
示される方法等により得られる。以下の反応式の略図中
の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化
合物は塩を形成している場合も含む。

【００４４】

【化４１】

【００４５】Ｘ¹で示される「脱離基」としては、例え
ばハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）または式：−Ｏ
ＳＯ₂Ｒ⁵〔式中、Ｒ⁵はアルキルまたは置換基を有して
いてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げら
れる。Ｒ⁵で示される「アルキル」としては、例えばメ
チル、エチル、プロピルなどのＣ_1-6アルキルなどが挙
げられる。Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい
アリール」の「アリール」としては、例えば、フェニル
などのＣ_6-14アリールが挙げられる。Ｒ⁵で示される
「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」と
しては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-6アルキ
ルなどが挙げられる。該「置換基を有していてもよいア
リール」の具体例としては、Ｃ_1-6アルキルを有してい
てもよいフェニル（例、ｐ−トリルなど）などが挙げら
れる。

【００４６】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反
応させ、化合物（Ｉ'）を得る。本反応は、通常、塩基
の存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合
させる。該「塩基」としては、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
ど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物
（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カル
シウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドな
ど）などが挙げられる。「塩基」の好ましい使用量は、
化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。「化
合物（ＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）
に対して約０．５〜５モル当量である。本反応は、反応
に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利であ
る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、
ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類また
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋
１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間で
ある。

【００４７】化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法または
これに準じた方法に従って製造でき、例えば、Ｘがクロ
ロである化合物（ＩＩａ）は、以下の反応式Ｂで示され
る方法等により製造できる。

【化４２】

【００４８】化合物（ＩＶ）と１，３−ジクロロアセト
ンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩａ）を得
る。化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には、市販
品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法また
はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。「１，
３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に
対して、約１当量〜大過剰（溶媒量）である。本反応
は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下に
て行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテ
ル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二
種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常５０
〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反応
時間は、通常０．５〜４８時間である。生成物は反応液
のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることも
できるが、常法に従って反応混合物から単離することも
できる。

【００４９】化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ³が水素原子で
ある化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式
Ｃで示される方法により製造できる。

【化４３】

【００５０】上記式中、Ｐ^aは水素原子または保護基、
Ｘ^aは脱離基を示す。Ｐ^aで示される「保護基」として
は、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ_1-6
アルキルなど）、フェニル−Ｃ_1-6アルキル（例、ベン
ジルなど）、Ｃ _1-6アルキル−カルボニル、アルキル置
換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルなど）などが挙げられる。Ｘ^aで示される
「脱離基」としては、例えば上記Ｘ¹で示される「脱離
基」と同様のものが挙げられる。

【００５１】化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）または化合
物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、
必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合
物（ＩＩＩａ）を得る。化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）
および化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には、
市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法
またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。該
「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及
ぼさない溶媒中で行われる。該「塩基」としては、上記
反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。「塩基」の好ま
しい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量
である。「化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）」の
好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５
モル当量である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、
ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキ
シド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−
１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時
間である。得られた化合物（ＶＩＩＩ）は反応液のま
ま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもでき
るが、常法に従って反応混合物から単離することもでき
る。

【００５２】該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選
択することができる。例えばＰ^aがアルキルの場合、化
合物（ＶＩＩＩ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四
塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。例えばＰ
^aがフェニル−Ｃ_1-6アルキルの場合、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を水素添加反応に付す。例えばＰ^aがアルキル置換
シリルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）とフッ化物（例、テ
トラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応させ
る。得られた化合物（ＩＩＩａ）は反応液のまま、ある
いは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離することもできる。

【００５３】化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ²が水素原子で
ある化合物（ＩＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式
Ｄで示される方法により製造できる。

【化４４】

【００５４】上記式中、Ｐ^bは水素原子または保護基、
Ｘ^bは脱離基を示すＰ^bで示される「保護基」としては、
上記Ｐ^aで示される「保護基」と同様のものが挙げられ
る。Ｘ^bで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ¹
で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。上記
反応式Ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物（Ｉ
Ｘ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合
させて化合物（Ｘ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反
応に付すことにより、化合物（ＩＩＩｂ）を得る。化合
物（ＩＸ）は、市販されている場合には、市販品をその
まま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに
準じた方法等に従って製造してもよい。

【００５５】化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ³が水素原子であ
る化合物（Ｉ'ａ）は、以下の反応式Ｅに記載の方法に
従っても製造できる。

【化４５】 上記式中、Ｘ^cは脱離基を示す。Ｘ^Cで示される「脱離
基」としては、例えば上記Ｘ¹で示される「脱離基」と
同様のものが挙げられる。

【００５６】化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化
合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉａ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と化合
物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。該
「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用い
られる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）
に対して約１〜５モル当量である。「化合物（ＶＩ）」
および「化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合
物（ＸＩ）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量で
ある。本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下に
て行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り
特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテ
ル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、ス
ルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましく
は約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．
５〜４８時間である。

【００５７】化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法または
これに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反
応式Ｆで示される方法により製造できる。

【化４６】

【００５８】上記式中、Ｘ^dは脱離基を示す。Ｘ^dで示さ
れる「脱離基」としては、例えば上記Ｘ¹で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ¹
よりも反応性の低い脱離基である。上記反応式Ａに記載
の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物
（ＸＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＩ）を得る。化合
物（ＸＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそ
のまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法等に従って製造してもよい。

【００５９】化合物（Ｉ'）のうち、Ｒ²が水素原子であ
る化合物（Ｉ'ｂ）は、以下の反応式Ｇに記載の方法に
従っても製造できる。

【化４７】

【００６０】上記式中、Ｘ^eは脱離基を示す。Ｘ^eで示さ
れる「脱離基」としては、例えば上記Ｘ¹で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられる。上記反応式Ｅに
記載の方法と同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）と
化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、
化合物（Ｉ'ｂ）を得る。

【００６１】化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法ま
たはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下
の反応式Ｈで示される方法により製造できる。

【化４８】

【００６２】上記式中、Ｘ^fは脱離基を示す。Ｘ^fで示さ
れる「脱離基」としては、例えば上記Ｘ¹で示される
「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ¹
よりも反応性の低い脱離基である。上記反応式Ａに記載
の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物
（ＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
化合物（ＸＩＶ）は、市販されている場合には、市販品
をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法または
これに準じた方法等に従って製造してもよい。

【００６３】上記「芳香族炭化水素類」としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。上
記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどが用いられる。上記「ケトン類」と
しては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられ
る。上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。上記
「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが用いられる。上記「スルホキシド類」とし
ては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。

【００６４】上記の各反応において、生成物が遊離体で
得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊
離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。上
記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ₂）、ヒド
ロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれ
る場合には、これらの基が保護されたものを原料として
用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して
目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例
えばアシル（例、アセチル等のＣ_1-6アルキル−カルボ
ニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル；フタロ
イル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保
護基としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エ
チル等）、フェニル−Ｃ_1-6アルキル（例、ベンジル
等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル
等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）などが
挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えばＣ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ
_1-6アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。

【００６５】かくして得られた化合物（Ｉ'）〔（Ｉ'
ａ）および（Ｉ'ｂ）を含む〕は、自体公知の分離手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製するこ
とができる。化合物（Ｉ'）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって
目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた
場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法に
より、遊離体または、目的とする他の塩に変換すること
ができる。化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非
水和物であってもよい。化合物（Ｉ）が光学活性体の混
合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段
により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離するこ
とができる。化合物（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ
等）などで標識されていてもよい。

【００６６】化合物（Ｉ）またはその塩（化合物（Ｉ）
と略記）のプロドラッグは、生体内における生理条件下
で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換す
る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を
起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により
加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物
であってよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん
酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイ
コサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほ
う酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙
げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化
合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物
（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で、化合物（Ｉ）に変化
するものであってもよい。

【００６７】本発明の平均粒径約３μｍ以下のＨＥＲ２
阻害物質を含む組成物は、本発明の平均粒径約３μｍ以
下のＨＥＲ２阻害物質、水溶液中に分散した時の平均粒
径が約３μｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質またはその結
晶微粒子自体であってもよいし、適当な添加剤を含んで
いてもよい。また、製剤の形態は特に限定されず、粉
末、顆粒などの固状製剤、懸濁液などの液状製剤の何れ
であってもよい。本発明の組成物に含まれる添加剤とし
ては、例えば、水溶液中での分散性を改善する安定化剤
が用いられる。安定化剤としては、例えば、界面活性
剤、親水性重合体、易水溶性シクロデキストリン誘導体
またはその塩などが挙げられ、これらの１種または２種
以上を組み合わせて用いることができるが、なかでも、
界面活性剤、高分子重合体、およびその組み合わせが好
ましい。

【００６８】界面活性剤としては、非イオン性界面活性
剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界
面活性剤、天然物由来の界面活性剤などが用いられる。
非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレ
ンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサ
イド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価ア
ルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高
級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸ア
ミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレノキサイ
ド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリ
トールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエ
ーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミド、などが
用いられる。非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、
ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor
oil）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxy
lated hydrogenated castor oil）、ポリオキシエチレ
ンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪
酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ま
しく用いられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、
特に、モノステアリン酸ソルビタン（商品名：SS-10、
日光ケミカルズ（株））、セスキオレイン酸ソルビタン
（商品名：SO-15、日光ケミカルズ（株））、トリオレ
イン酸ソルビタン（商品名：SO-30、日光ケミカルズ
（株））などが好適である。ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２
０（商品名：TL-10、日光ケミカルズ（株））、４０
（商品名：TP-10、日光ケミカルズ（株））、６０（商
品名：TS-10、日光ケミカルズ（株））、８０（商品
名：TO-10、日光ケミカルズ（株））などが好適であ
る。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、
特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（10E.
O.）（商品名：MYL-10、日光ケミカルズ（株））などが
好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、シ
ョ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：P-1670、
三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル
類（例えば商品名： S-1670、三菱化学フーズ（株））
などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（poly
ethoxylated castor oil）としては、特に、ポリオキシ
エチレングリセロールトリリシノレート３５（Polyoxy
35 Castor Oil、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ
−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適で
ある。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxyla
ted hydrogenated castor oil）としては、特に、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Polyoxyethylene Hy
drogenated Castor Oil 50）、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油６０（Polyoxyethylene Hydrogenated Castor
Oil 60）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポ
リオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリ
コール（商品名：アデカプルロニック F-68、旭電化工
業（株））などが好適である。グリセリン脂肪酸エステ
ルとしては、モノステアリン酸グリセリル（MGS シリー
ズ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリグ
リセリン脂肪酸エステルとしては、特に、テトラグリセ
リンモノステアリン酸（MS-310、阪本薬品工業（株））
デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglyn 1-L、日光ケ
ミカルズ（株））などが好適である。

【００６９】アニオン界面活性剤としては、例えば、硫
酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高
級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化
脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化オレフィン）、
スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、α−オレ
フィンスルホン酸塩、イゲポンＴ型、エアロゾルＯＴ
型）、リン酸エステル類（例、高級アルコールエチレン
オキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸
エステル塩などが用いられる。アニオン性界面活性剤の
中でも、例えば、グリココール酸ナトリウムやデオキシ
コール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩類やステアリン酸や
カプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸やその塩類、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩が好適である。
カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチ
オン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられ
るアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミ
ンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第
４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤（例、高級ア
ルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型カ
チオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられ
る第４級アンモニウム塩型界面活性剤）などが用いられ
る。両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性
界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられ
る。天然由来の界面活性剤としては、卵黄レシチン（商
品名：PL-100H、キューピー（株））や大豆レシチン
（商品名：レシノールＳ-10、日光ケミカルズ（株））
などのレシチンリン脂質類などが用いられる。上記の界
面活性剤の中でも、デオキシコール酸ナトリウム、アル
キル硫酸塩類、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレ
ン(160)ポリオキシプロピレン(30)、ポリオキシエチレ
ングリセロールトリリシノレート３５、レシチン類、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ショ糖脂肪酸エステ
ル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類がより好適であ
り、アルキル硫酸塩類、ショ糖脂肪酸エステル類がさら
に好適である。また、上記のアルキル硫酸塩類のなかで
はラウリル硫酸ナトリウムが、ショ糖脂肪酸エステル類
では、例えばショ糖ステアリン酸がより好適である。

【００７０】親水性重合体としては、例えば水溶性重合
体が好ましく用いられる。水溶性重合体としては、例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロー
ス、メチルセルロース等のアルキルセルロースなどのセ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等のポリアルケ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコール等のポリアル
キレングリコール、ポリビニルアルコールなどが用いら
れる。上記重合体の中でも、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等のヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン等のポリアルケニルピロリドンなどがより好適
であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどがさらに好適である。

【００７１】易水溶性シクロデキストリン誘導体は、市
販のものを用いてもよいし、自体公知の方法に従って製
造することができる。易水溶性シクロデキストリン誘導
体としては、好ましくは６〜１２個のグルコース単位か
らなる環状オリゴ糖のグルコースの２，３，６位の一部
あるいはすべての水酸基の水素を他の官能基（例えば、
ジヒドロキシアルキル基，糖残基，ヒドロキシアルキル
基、スルホアルキル基等）に置換した化合物などが用い
られる。該易水溶性誘導体は、水に対する溶解度が約１
００mg／ml以上、好ましくは約１３０mg／ml以上であ
る。易水溶性シクロデキストリン誘導体の望ましい具体
例としては、一般式

【化４９】 〔式中、ｒは６〜１２を満足する整数を、Ｒ⁶、Ｒ⁷およ
びＲ⁸は個々の繰り返 し単位中で同一または異なって、
それぞれジヒドロキシアルキル基、糖残基、ヒドロキシ
アルキル基またはスルホアルキル基を示す。〕で表され
る化合物が挙げられる。その具体例としては、例えばα
−ＣyＤ（ｒ＝６）、β−ＣyＤ（ｒ＝７）、γ−ＣyＤ
（ｒ＝８）、δ−ＣyＤ（ｒ＝９）等の水酸基のエーテ
ル誘導体が挙げられる。これらの中でβ−ＣｙＤの水酸
基のエーテル誘導体が好ましい。

【００７２】Ｒ⁶〜Ｒ⁸で示されるジヒドロキシアルキル
基としては、例えばジヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基
（例、ジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチ
ル、２，２−ジヒドロキシプロピル，２，２−ジヒドロ
キシペンチル，２，２−ジヒドロキシヘキシル等），好
ましくはジヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ジヒド
ロキシメチル、２,２−ジヒドロキシエチル、２，２−
ジヒドロキシプロピル等）が用いられる。Ｒ⁶〜Ｒ⁸で示
される糖残基としては、例えばＣ_3-24糖残基（エリスロ
シル，トレオシル，アラビノシル，リボシル，グルコシ
ル，ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マ
ルトシル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシ
ル等），好ましくはＣ_6-24糖残基（例、グルコシル，ガ
ラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルトシ
ル，ラクトシル，マルトトリオシル，ジマルトシル
等），特に好ましくはＣ_6-12糖残基（例、グルコシル，
ガラクトシル，グリセロ−グルコ−ヘプトシル，マルト
シル，ラクトシル等）が用いられる。Ｒ⁶〜Ｒ⁸で示され
るヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシ−
Ｃ_{1- 6}アルキル基（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシプロピル，２−ヒドロキシ
ペンチル，２−ヒドロキシヘキシル等），好ましくはヒ
ドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基（例、ヒド ロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等）、
特に２−ヒドロキシプロピル基が好ましく用いられる。
Ｒ⁶〜Ｒ⁸で示されるスルホアルキル基としては、例えば
スルホ−Ｃ_1-6アルキル基（例、スルホメチル、スルホ
エチル、スルホプロピル，スルホペンチル，スルホヘキ
シル等）、好ましくはスルホ−Ｃ_1-4アルキル基（例、
スルホメチル、スルホエチル、スルホプロピル等）、特
にスルホブチル基が好ましく用いられる。

【００７３】易水溶性シクロデキストリン誘導体のさら
に望ましい具体例としては、一般式（II）で表される化
合物において、Ｒ６〜Ｒ８のうち少なくとも一つが糖残
基、ヒドロキシアルキル基またはスルホアルキル基であ
るものが挙げられる。Ｒ⁶〜Ｒ⁸のうち少なくとも一つが
糖残基である化合物（II）としては、例えばグルコシル
−α，β，γ，δ−ＣｙＤ，マルトシル−α，β，γ，
δ−ＣｙＤ，マルトトリオシル−α，β，γ，δ−Ｃｙ
Ｄ，ジマルトシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等が挙げら
れる。これらの中で、マルトシル−α，β，γ，δ−Ｃ
ｙＤ，グルコシル−α，β，γ，δ−ＣｙＤが好まし
い。さらにマルトシル−β−ＣｙＤ（以下、Ｇ２−β−
ＣｙＤと略記），グルコシル−β−ＣｙＤが特に好まし
い。Ｒ⁶〜Ｒ⁸のうち少なくとも一つがヒドロキシアルキ
ル基である化合物（II）としては、例えばヒドロキシプ
ロピル−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等が挙げられる。これ
らの中でも、ヒドロキシプロピル−β−ＣｙＤが特に好
ましい。Ｒ⁶〜Ｒ⁸のうち少なくとも一つがスルホアルキ
ル基である化合物（II）としては、例えばスルホブチル
−α，β，γ，δ−ＣｙＤ等が挙げられる。これらの中
でも、スルホブチル−β−ＣｙＤが特に好ましい。

【００７４】さらに、易水溶性シクロデキストリン誘導
体としては、分岐シクロデキストリン−カルボン酸を用
いることもできる。この分岐シクロデキストリン−カル
ボン酸には、その遊離カルボン酸のみならず、そのアル
カリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などとの塩が含まれる。これら分岐シクロデキ
ストリン−カルボン酸は、単独でも、２種以上を併用し
てもよく、また、遊離のカルボン酸とその塩が混合した
状態で使用してもよい。該分岐シクロデキストリン−カ
ルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシル基を含有す
る有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも１つの
グルコース単位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリン
である。該分岐シクロデキストリン−カルボン酸のシク
ロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグルコ
ース単位を有する。好ましくは、該シクロデキストリン
環は７個のグルコース単位を有する。該シクロデキスト
リンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンなど
が挙げられる。上記少なくとも１つのカルボキシル基を
含有する有機基が１〜３個のグルコース単位を有し、か
つ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル基
の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている場
合が好ましい。

【００７５】上記分岐シクロデキストリン−カルボン酸
の具体例としては、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−
Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−
Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(以下、α−ＣyＤ−Ｇ₂
−ＣＯＯＨと略称することもある；以下の化合物の略称
についても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シクロマル
トヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタ
オシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β
−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオク
タオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−
Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル
−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸(γ−ＣyＤ−
Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサ
オシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロ
ン酸)(α−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマ
ルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸
(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−
グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−
ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘ
キサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−
Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ
−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタ
オシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、３−Ｏ−
(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(β−
ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−ヒドロキシ−３−Ｏ
−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(３
−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸）(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ
ＯＯＨ)、７Ａ,７Ｃ−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル
−(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マ
ルトヘプタオース(β−ＣyＤ−(Ｇ₂ＣＯＯＨ)₂)、６−
Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシ
ル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマル
トヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β-Ｃ
yＤ−Ｇ₃−ＣＯＯＨ)、およびこれらの上記塩〔例、β
−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨのナトリウム塩(シクロマルト
ヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
ナトリウム(同様にβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaと略称す
る)）〕が挙げられる。なかでも、β−ＣyＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＮaが好ましい。

【００７６】さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘ
キサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（α−ＣｙＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＨ）、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→
１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−
グルクロン酸（β−ＣｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）、および
６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシ
ル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（γ−Ｃｙ
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）は、それぞれα−シクロデキスト
リン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン
（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン
（グルコース単位数８）を含有する分岐シクロデキスト
リン−カルボン酸であり、そのシクロデキストリン環の
１つのグルコース単位にはマルトースがα−(１→６)結
合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒドロキシ
メチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が
形成されている。また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオ
シル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ
₁−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₁−Ｃ
ＯＯＨ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₁−Ｃ
ＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコ
ース単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該
分岐グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシ
ル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シ
クロデキストリン−カルボン酸である。そして、２−Ｏ
−(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−
ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオ
シル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６
−シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂
ＣＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグル
コース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合した分
岐シクロデキストリン−カルボン酸である。これらの分
岐シクロデキストリン−カルボン酸またはその塩類は、
特開平７−７６５９４号公報や特開平７−２１５８９５
号公報に記載されており、例えば、該公報や特開平１０
−２１０９９６号公報、特開平１０−２１０９９６号公
報などに記載の方法あるいはそれに準じる方法によって
製造することができる。

【００７７】上記した安定化剤は単独で用いることも可
能であるが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン、スルフォブチル-β-ＣｙＤ、Ｇ
２−β-ＣｙＤ、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン(160)ポリオキシプロピレン(30)、レシチン類、
ショ糖脂肪酸エステル類から選択された組み合わせとし
て用いるとより好適であり、その中では、例えばデオキ
シコール酸ナトリウムヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドンから選択された組み合わせがさら
に好適である。また上記の安定化剤は、安定化剤として
界面活性剤（特にアニオン性あるいは非イオン性界面活
性剤）と親水性重合体の双方を組み合わせて用いること
が好適であり、その中では、例えば親水性重合体として
ヒドロキプロピルセルロースを、界面活性剤としてラウ
リル硫酸ナトリウムまたはショ糖脂肪酸エステルを組み
合わせて用いることがより好適であり、ヒドロキプロピ
ルセルロースとラウリル硫酸ナトリウムまたはショ糖ス
テアリン酸エステルの組み合わせがさらに好適である。
本願明細書では、上記した本発明の組成物を「微粒子製
剤」と略記する場合がある。

【００７８】本発明の組成物は、固形状製剤の場合には
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤など
を、液状製剤の場合には溶剤、等張化剤、緩衝剤、無痛
化剤などを含んでいてもよい。また必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を含む
こともできる。また、本発明の組成物は、上記した本発
明の微粒子製剤を主成分として、固状製剤や液状製剤と
することもできる。固状製剤の場合には賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などを、液状製剤
の場合には溶剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などを含
んでいてもよい。これら添加剤の具体例は後述する。

【００７９】本発明の組成物における平均粒径約３μｍ
以下のＨＥＲ２阻害物質の含有量は、剤型、投与方法、
担体等により異なるが、製剤全量に対して通常１０〜１
００％（ｗ／ｗ）である。本発明の組成物は、高温、高
湿度保存条件下における物理的、化学的安定性が優れて
おり、例えば、４０℃ＲＨ７５％の条件下に約３ケ月間
保存された場合でも薬物含量、粒子径、結晶状態などの
特性が維持される。従って、製剤の安定化を目的とした
添加剤を必要としないため薬物の高含量化も吸収改善と
合わせて達成できる。具体的には、製剤中の薬物含量を
製剤全量に対して、３０〜１００％（ｗ／ｗ）の薬物を
含有させることも可能であり、より好ましくは４５〜１
００％（ｗ／ｗ）含有させることも可能であり、さらに
好ましくは７０〜１００％（ｗ／ｗ）含有させることも
可能である。本発明の組成物における安定化剤の含有量
は、剤型、投与方法などにより異なるが、製剤全量に対
して、通常０〜９０％（ｗ／ｗ）である。また、薬物の
高含量化を達成するために、結晶微粒子製剤における安
定化剤の含有量を、製剤全量に対して、０〜７０％（ｗ
／ｗ）とする事も可能であり、より好ましくは０〜５５
％（ｗ／ｗ）とすることも可能であり、さらに好ましく
は０〜２０％（ｗ／ｗ）とすることも可能である。本発
明の組成物における他の添加剤の含有量は、剤型、投与
方法などにより異なるが、製剤全量に対して、通常０〜
９０％（ｗ／ｗ）とすることが可能である。

【００８０】本発明の組成物において本発明の微粒子製
剤を主成分とする場合は、本発明の医薬組成物は、剤
型、投与方法、薬物活性、担体等により異なるが、本発
明の微粒子製剤を製剤全量に対して通常０．１〜９５％
（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造す
ることができる。本発明の微粒子製剤は、高温、高湿度
保存条件下における物理的、化学的安定性が優れてお
り、例えば、４０℃ＲＨ７５％の条件下で保存された場
合でも薬物含量、粒子径、結晶状態などの特性が長期間
維持される。従って、製剤の安定化を目的とした添加剤
を必要としないため吸収改善と合わせて薬物の高含量化
も達成できる。具体的には、医薬品組成物中の薬物含量
を製剤全量に対して、例えば、３０〜９５％（ｗ／ｗ）
の薬物を含有させることも可能であり、さらに好ましく
は４５〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることも可能であ
り、吸収改善と高含量化を達成した医薬組成物となりう
る。本発明の組成物における添加物の含有量は、剤型、
投与方法などにより異なるが、製剤全量に対して、通常
５〜９５％（ｗ／ｗ）である。

【００８１】本発明の平均粒径３μｍ以上のＨＥＲ２阻
害物質、水溶液中に分散した時の平均粒径が３μｍ以上
のＨＥＲ２阻害物質（以下、両物質を本発明のＨＥＲ２
阻害物質と略記する場合がある）、それを含む組成物
は、例えば、本発明のＨＥＲ２阻害物質を、必要に応じ
て安定化剤の共存下で、粉砕することにより調製可能で
ある。さらに、本発明の組成物は、固形状製剤の場合に
は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤な
どを、液状製剤の場合には溶剤、等張化剤、緩衝剤、無
痛化剤などを粉砕過程において添加してもよい。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの
製剤添加物を粉砕時に共存させることもできる。これら
添加剤の具体例は後に記載する。

【００８２】粉砕操作は、例えば、溶液中（例えば、水
や塩を含む水溶液中）にＨＥＲ２阻害物質を分散させた
状態で行うことができ、公知の方法、例えば、ケミカル
ファーマシューティカル ブレチン（Chemical Pharm
aceutical Bulletin）、41巻、737-740頁、1993年に記
載のグラインドコンテナーと粉砕ボールを用いた方法や
インターナショナル ジャーナル オブ ファーマシュ
ーティックス（International Journal of Pharmaceuti
cs）196巻、161-164頁、2000年に記載の高圧ホモジナイ
ザーを用いた方法などによっても調製することができ
る。粉砕には、例えば、グラインドコンテナーと粉砕媒
体を用いた媒体攪拌ミルや容器駆動媒体ミル、Micron L
ab 40（APV Homogenaizer）などの高圧ホモジナイザー
などが、単独あるいはその組み合わせにより用いられ
る。粉砕温度は、通常４℃から室温の範囲で行われ、必
要に応じて厳密にコントロールされる。粉砕処理時間
は、粉砕条件、添加剤の種類と有無、薬物結晶の性質に
より異なる。例えば、グラインドコンテナーと粉砕媒体
（粉砕媒体の材質は、通常、ステンレス、酸化ジルコニ
ウム、メノウ、ポリスチレン等から選択され、媒体の平
均粒子サイズは、通常、３ｍｍ以下である）を用いた場
合には、粉砕処理時間は通常数時間から１０日間程度、
好ましくは１５時間から５日間程度、より好ましくは２
４時間から３日程度であった。一方、高圧ホモジナイザ
ーを用いた方法では、通常約２００〜２０００ barの圧
力で１〜３０回程度、好ましくは約５００〜１５００ba
rの圧力で５〜２０回程度、より好ましくは約１０００
〜１５００barの圧力で５〜１０回程度の処理を行うこ
とにより本発明のＨＥＲ２阻害物質の懸濁状組成物が得
られる。溶液中で粉砕する際の薬物添加濃度は薬物の性
質や添加物等により異なるが、例えば、一般的には約
０．０１〜６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜６
０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜３０％（ｗ
／ｗ）の範囲である。薬物以外の添加物は必須ではない
が、添加する場合には、例えば、湿式粉砕時の添加物量
は薬物に対して、約０．１〜３００％（ｗ／ｗ）、好ま
しくは約０．１〜８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約
１〜７５％（ｗ／ｗ）の範囲で添加する。

【００８３】より具体的には、例えば、次の製造法によ
り調製が可能である。 （１）ＨＥＲ２阻害物質と安定化剤の混合物を容器駆動
媒体ミルにより、室温で約１０分〜１０時間、好ましく
は約１０分〜５時間粉砕する。その後、水などの溶液に
懸濁し、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、ＨＥ
Ｒ２阻害物質の分散液を得る。さらに、分散液を高圧ホ
モジナイザーにて、通常約１００〜３０００ｂａｒ（好
ましくは約１０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０回程
度（好ましくは５〜１０回程度）処理することにより、
本発明のＨＥＲ２阻害物質の懸濁状組成物を得る。 （２）ＨＥＲ２阻害物質および安定化剤の混合物に水を
加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、Ｈ
ＥＲ２阻害物質の分散液を得る。さらに、分散液を高圧
ホモジナイザーにて、通常約１００〜３０００ｂａｒ
（好ましくは約１０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０
回程度（好ましくは５〜１０回程度）処理することによ
り、本発明のＨＥＲ２阻害物質の懸濁状組成物を得る。 （３）ＨＥＲ２阻害物質および安定化剤の混合物に水を
加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、Ｈ
ＥＲ２阻害物質の分散液を得る。得られた分散液にステ
ンレス製の粉砕媒体を加え、通常約１時間〜１０日間、
室温で振盪することにより、本発明のＨＥＲ２阻害物質
の懸濁状組成物を得る。 （４）ＨＥＲ２阻害物質および安定化剤の混合物に水を
加えた後、氷冷水中で超音波処理を行うことにより、Ｈ
ＥＲ２阻害物質の分散液を得る。得られた分散液にステ
ンレス製粉砕媒体を加え、通常約１時間〜１０日間、室
温で振盪する。振盪処理後、さらに高圧ホモジナイザー
にて、通常約１００〜３０００ｂａｒ（好ましくは約１
０００〜２０００ｂａｒ）、１〜２０回程度（好ましく
は５〜１０回程度）処理することにより、本発明のＨＥ
Ｒ２阻害物質の懸濁状組成物を得る。上記の方法で得ら
れた本発明のＨＥＲ２阻害物質の懸濁状組成物は、製剤
化に汎用される手法により粉末化できる。粉末化には、
例えば、スプレードライヤー（例えば ヤマト科学 GS-3
1R）、凍結乾燥、噴霧造粒やノンパレル粒子へのスプレ
ーコーティングなどの手段を用いることができる。得ら
れた粉末は、必要であれば、さらに真空乾燥することも
できる。また懸濁状組成物を粉末化する際には、必要で
あれば、凝集防止や安定性向上などの目的で製剤的に利
用できる各種添加剤を添加することができる。凝集防止
や安定性向上の目的で添加する製剤添加物としては、例
えば、マンニトール、トレハロースなどの糖・糖アルコ
ール類やヒドロキシプロピルセルロースなどのコーティ
ング剤があげられる。シュガーエステル、ラウリル硫酸
ナトリウムなどの界面活性剤などを凝集防止剤として添
加することもできる。

【００８４】本発明中の組成物は、また、再析出法（na
no-precipitation）によっても調製が可能であり、公知
の方法、例えば本発明のＨＥＲ２阻害物質を塩化メチレ
ンなどの揮発除去可能な溶媒に溶解後、結晶析出速度を
制御しながら溶液中（例えば水溶液中）で再結晶化させ
る方法によっても得ることができる。さらに、ポリマー
などの基剤とＨＥＲ２阻害物質（この場合のＨＥＲ２阻
害物質は結晶状態、非晶質状態のいずれの状態であって
も良く、結晶と非晶質の混合状態であっても良い）を混
合させ、溶媒蒸気等により処理することにより基剤中に
微細な結晶微粒子の分散体として得ることもできる。さ
らに、本発明の組成物は、固形状製剤の場合には賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤などを、
液状製剤の場合には溶剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤
などを結晶化の過程において含有していてもよい。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を結晶化の過程において含有させることも
できる。これら添加剤の具体例は後述する。再析出法に
おいては、必要に応じて安定化剤の共存下で、ＨＥＲ２
阻害物質を溶解した溶媒を水（あるいは水溶液）中に分
散後、脱溶媒することにより本発明の組成物を得ること
ができる。調製に用いられる揮発除去可能な溶媒はＨＥ
Ｒ２阻害物質を溶解できるものであれば特に限定されな
いが、例えば、塩化メチレン、酢酸エチルなどの水非混
和性溶媒、アセトン、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフランなどの水混和性溶媒が好ましい。ＨＥＲ２
阻害物質を溶解した溶媒を、必要に応じて安定化剤の共
存下で、水あるいは塩を含む水溶液中に滴下後、マグネ
ティックスターラーやUltra-Turrax T-25（Ika）などの
攪拌機、VP-25（TITEC）などの超音波粉砕器、Micron L
ab 40（APV Homogenaizer）などの高圧ホモジナイザー
などにより攪拌する。薬物の溶剤として用いた溶媒は減
圧あるいは加熱により除去することができ、例えばロー
タリエバポレーターなどが用いられる。また、スプレー
ドライヤーや凍結乾燥機により溶媒を除去し、乾燥粉末
として結晶微粒子を得ることも可能である。さらに超臨
界状態の炭酸ガス等を利用し脱溶媒を実施することも可
能である。

【００８５】本発明の組成物は、基剤となるポリマー等
の製剤添加物と薬物をあらかじめ混合させた後、例え
ば、溶媒蒸気にて処理することにより微細な結晶微粒子
の分散体として得ることもできる。製剤添加物と混合し
た状態のＨＥＲ２阻害物質は結晶状態、非晶質化状態の
いずれの状態で存在していても良く、両者の混合状態で
あっても良い。基剤となる添加物は、親水性重合体、界
面活性剤、易水溶性シクロデキストリン誘導体等の安定
化剤であっても良いが、先述の賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤、コーティング剤、等張化剤、緩衝剤、無痛
化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などであって
も良い。本発明の医薬品組成物は、一般的な媒体ミルや
高圧ホモジナイザーを用いた粉砕操作、析出速度を制御
しながら再結晶化させる再析出操作によっても調製可能
であるが、より好ましくは、例えばマイクロス（奈良機
械製作所）のような圧密せん断ミルを用いて調製でき
る。この種の粉砕機は、高速に回転する多数枚のローラ
ー（あるいは粉砕用リング）とミル内壁の間に試料物質
粒子を挟み込み、圧縮・せん断作用によって粉砕を実施
する粉砕機であり、ローラー（あるいは粉砕用リング）
とミル内壁との接触面積を増やして粉砕効率を高めてい
る。再析出操作による結晶微粒子調製には人体に有害な
溶剤の使用が一般的であり、調製した微粒子中にこれら
有害な溶剤が残留する可能性がある。また、結晶析出の
制御が難しく、微粒子の長期保存が困難であるとの問題
点もあるため、より簡便には媒体ミルや高圧ホモジナイ
ザーを用いた粉砕による調製法が実施される。一般的な
媒体ミルでは、媒体が破砕粒子に衝突する際の衝撃力お
よびせん断力により粒子の破壊が行われる。従って、粉
砕効率を高めるためには、より高密度で、より小さな媒
体を、より高速で運動させることが求められるが、より
小さな媒体を用いることにより媒体と試料の分離や媒体
の洗浄操作がより煩雑となることが予想される。また、
粉砕期間がしばしば長期に渡ることがあり（USP 514568
4,1992）、微生物発生等の問題にも気を配らなくてはな
らない。一方高圧ホモジナイザーを用いた微粒子法で
は、試料中への異物混入が低く抑えられるとの利点があ
る半面、対照化合物が硬い結晶粒子の場合には、単独使
用では十分に微細化された粒子が得られなかったり、粉
砕処理（パス回数）を多数回実施する必要があったりと
実用的でないケースもある(USP 6177103, 2001 )。圧密
せん断ミルにおいては、高速に公転・自転する多数枚の
粉砕ローラー（あるいは粉砕リング等）が産み出す遠心
力により粉砕粒子に大きな圧縮力、せん断力が与えられ
る。こうした大きな圧縮力等により粉砕粒子を“すりつ
ぶす“ことにより圧密せん断ミルにおいては従来の粉砕
機に比較して１／６から１／３０の処理時間でサブミク
ロン領域までの微粒子化が達成できる。また、圧密せん
断ミルを用いた湿式粉砕法では、ボールやビーズなど粉
砕媒体を機械的に流動化させる媒体ミルや高圧ホモジナ
イザーを用いる粉砕法と比較して、高濃度の懸濁液（ス
ラリー）まで比較的短時間に粉砕でき、より効率的に平
均粒子サイズ１μm以下の結晶微粒子を得ることができ
る。さらに、粉砕機の構造上分解洗浄等の操作が容易で
あり、微生物発生の可能性も低い。

【００８６】ＨＥＲ２阻害物質（例えば、化合物（Ｉ）
もしくはその塩またはそのプロドラッグ）は、チロシン
キナーゼ阻害作用を有するので、本発明のＨＥＲ２阻害
物質またはその組成物は、哺乳動物におけるチロシンキ
ナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができ
る。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシン
キナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれ
る。さらに、ＨＥＲ２阻害物質は、ＨＥＲ２チロシンキ
ナーゼを特異的に阻害するため、本発明のＨＥＲ２阻害
物質またはその組成物は、ＨＥＲ２を発現している癌の
増殖を抑制する治療剤として、または、ホルモン依存性
癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても
有用である。すなわち、本発明のＨＥＲ２阻害物質また
はその組成物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、
膵癌、胃癌）、アテローム性動脈硬化症、血管新生
（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫
瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症に
ともなう血管新生など）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染
など）などの異常な細胞増殖による疾患に対する安全な
予防または治療剤として用いることができる。チロシン
キナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナー
ゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従っ
て、本発明の結晶微粒子製剤は、再狭窄のような心臓血
管疾患に対する予防または治療剤として用いることもで
きる。本発明のＨＥＲ２阻害物質またはその組成物は、
癌、例えば乳癌、前立腺癌、膵癌および胃癌などの予防
・治療のための抗癌剤として有用である。

【００８７】本発明のＨＥＲ２阻害物質またはその組成
物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公
知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物
（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウ
サギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いる
ことができる。また、本発明の組成物の中に、本発明の
ＨＥＲ２阻害物質とともに他の活性成分、例えば下記の
ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞
増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など
を含有させてもよい。

【００８８】本発明のＨＥＲ２阻害物質またはその組成
物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたっ
ては、薬学的に許容される担体と配合し、例えば、錠
剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを
含む）、散剤、顆粒剤、坐剤、ペレットなどの固形状製
剤として、あるいは懸濁剤、シロップ剤、注射剤などの
液状製剤として、経口または非経口的に投与することが
できる。薬学的に許容される担体としては、製剤素材と
して慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形状製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤、コーティング剤；液状製剤における溶剤、等張
化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの
製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例と
しては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロ
イドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例え
ば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが
挙げられる。コーティング剤の好適な例としては、親水
性の高分子重合体などが一般に用いられ、なかでも上記
のヒドロキシアルキルセルロースやアルキルセルロース
などのセルロース誘導体などの水溶性重合体、腸溶性重
合体、胃溶性重合体などが好ましく用いられる。また、
これらの親水性重合体は、２種類以上混合して使用して
も良い。腸溶性重合体としては、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアル
キルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート等のヒドロキシアル
キルセルロースアセテートサクシネート；カルボキシメ
チルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロー
ス；酢酸フタル酸セルロース；メタアクリル酸コポリマ
ーＬ−１００−５５等のアクリル酸エチルおよびメタア
クリル酸の共重合体；メタアクリル酸コポリマーＬ、メ
タアクリル酸コポリマーＳ等のメタアクリル酸メチルお
よびメタアクリル酸の共重合体などが用いられる。胃溶
性重合体としては、例えば、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーＥ；ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテートなどが用いられる。その他、メタアクリ
ル酸コポリマーＲＬ、メタアクリル酸コポリマーＲＳ等
のアクリル酸エチルおよびメタアクリル酸メチルの少量
の４級アンモニウムグループを含む共重合体、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリ
ビニルアルコール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテ
ン、ゼラチン、キトサンといった親水性重合体が用いら
れる。溶剤の好適な例としては、例えばエチルアルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油などが挙げられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例として
は、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など
の緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例として
は、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐
剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェ
ネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙
げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【００８９】本発明のＨＥＲ２阻害物質またはその組成
物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、
例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋ
ｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．
５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋ
ｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分け
て投与することができる。

【００９０】また、本発明の組成物は、他のホルモン療
法剤、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子な
らびにその受容体の作用を阻害する薬剤などと同時に同
一対象に投与することができ、また時間差をおいて同一
対象に投与することができる。該「ホルモン療法剤」と
しては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチル
ベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシ
プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジ
ノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレ
ノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェ
ン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エス
トロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレ
ミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロ
ラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニス
ト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリ
ンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、ス
ルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害
薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レト
ロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタ
ンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタ
ミド、ニルタミドなど）、５α-レダクターゼ阻害薬
（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮
質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロ
ン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロ
ゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイド
およびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾ
ールなど）などが挙げられる。

【００９１】該「化学療法剤」としては、例えばアルキ
ル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤
などが挙げられる。「アルキル化剤」としては、例え
ば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマ
スタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォ
スファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、
トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニム
スチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジ
ン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウ
ム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチ
ン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、
カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプ
ラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバム
スチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレ
ドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミ
ド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタ
チンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システ
ムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。「代謝拮抗
剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカ
プトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサー
ト、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォス
ファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フ
ルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジ
ン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールな
ど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブ
ロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォ
リネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フ
ルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペ
ントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミ
トグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げ
られる。「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチ
ノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシン
Ｃ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブ
レオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシ
ン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピ
ラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチ
ン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリ
ン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロ
ン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。「植物由来抗
癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシ
ド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビ
ンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセ
ル、ビノレルビンなどが挙げられる。

【００９２】該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例
えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レン
チナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロ
イキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロ
ニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、
ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミ
ゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙
げられる。該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用
を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」として
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermalgr
owth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growthfactor）−１、IＧＦ−２など〕、（3）
ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質
的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性
ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、 Ｆ
ＧＦ-１０など〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、Ｃ
ＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythro
poietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve
growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth
factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factor
β）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ
（vascular endothelial growth factor）など〕などが
あげられる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、上
記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいか
なるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、
ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−
１、インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受
容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。該
「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ハー
セプチン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげられ
る。上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグ
ラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コ
バルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、ト
ポイソメラーゼ１Ｉ阻害薬（例、イリノテカン、トポテ
カンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソ
ブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタ
ミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー
（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができ
る。本発明の医薬組成物におけるこれら他の薬物の含有
量は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、製剤
全量に対して、通常０〜９５％（ｗ／ｗ）である。

【００９３】

【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。参考例のカラムクロマトグラフィ
ーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatograph
y， 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われ
た。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメ
ルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄プレートを使用し、
展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒
として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採
用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキ
ーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄（７０〜２３０メッシュ）を用い
た。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部
標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ
Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメー
ター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。参考例で用い
る略号は、次のような意義を有する。 ｓ ：シングレット ｂｒ ：ブロード（幅広い） ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：クワルテット ｄｄ ：ダブルダブレット ｄｔ ：ダブルトリプレット ｍ ：マルチプレット Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ ：ヘルツ ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【００９４】参考例Ａ１ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフ
ェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （ｉ）（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロ
ペナミド ４−メチル桂皮酸（１５．１９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）溶液にＤＭＦ（５滴）を加え、氷冷下、塩化オキサ
リル（９．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。塩
化オキサリル（４．０ｍＬ）を追加し、さらに室温で１
時間攪拌後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０
ｍＬ）に溶解し、氷冷下２５％アンモニア水（５０ｍ
Ｌ）−酢酸エチル（２０ｍＬ）混液に滴下した。水層を
塩析し、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をヘ
キサンおよびジエチルエ−テルで洗浄し、標題化合物
（１１．６３ｇ）を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３７ （３Ｈ，
ｓ）， ５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）， ６．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）， ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０）， ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６７１， １６０１， １５
１８， １３９７， １２５４， １１２３， ９９
０， ８１６ｃｍ^-1． （ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミ
ド（８．０６ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（６．９８ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中３時間還流し
た。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付して精製
し、標題化合物（８．４４ｇ）を白色粉末晶として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３８ （３Ｈ，
ｓ）， ４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．２）， ７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２）， ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）， ７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２）， ７．６２（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１６４２， １６０７， １５９
１， １５３７， １３４５， １２６７， ９７６，
９４３， ８１０ｃｍ^-1．

【００９５】参考例Ａ２ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ
フェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール ４−フルオロ桂皮酸（２５ｇ）をジクロロメタン（３０
０ｍＬ）に懸濁し、氷冷・撹拌下、ＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）、ついで塩化オキサリル（１５．３６ｍＬ）を滴下
し、３時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。減圧
下、溶媒を留去して残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
に溶解した。本溶液を、氷冷した２５％アンモニア水
（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（５２．５ｍＬ）の混
合溶液に滴下した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ×
２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾
取・乾燥し、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−
２−プロペナミド（２４．４ｇ）を得た。得られた
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナ
ミド（１７．５５ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（１２．８５ｇ）を１３０℃で溶融し、１．５時間かき
まぜた。室温に戻して酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９→
３：１７）に付して精製し、標題化合物（１０．５ｇ）
を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ），
６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ７．０
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−７．５
５（３Ｈ，ｍ）， ７．６３（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１７３， ３１３３， ３０６
３， ３０４０， １６４５， １６０１， １５９
１， １５３７， １５０８， １４３５， １４１
６， １３５０， １２７５， １２３３， １１６
７， １１０１， ９９９ｃｍ ^-1．

【００９６】参考例Ａ３ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾー
ル （ｉ）（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−プロペナミド４−トリフルオロメチル桂皮酸
（１９．４ｇ）、ＤＭＦ（６滴）のＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）懸濁液に０℃で塩化オキサリル（１１．７ｍＬ）を
滴下し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２５％アンモニ
ア水−酢酸エチル（５：１、１２０ｍＬ）に注いだ。水
層を塩析後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１２：１）混液（６
５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物
（１８．０ｇ）を無色板状結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ： ５．５８ （２
Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １５．８ Ｈｚ）， ７．６３−７．７２（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３２６， ３１６７， １６８
６， １６３６， １６１７， １４０４， １１９０
ｃｍ^-1．

【００９７】（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］
−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−プロペナミド（１７．９ｇ）、１，３−ジクロロアセ
トン（１４．８ｇ）のトルエン溶液（８３ｍＬ）溶液を
ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用
いて９時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢
酸メチル＝６：１→５：１）で精製し、標題化合物（１
５．１ｇ）を無色針状結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：４．５５ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ７．００
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．５
６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ），
７．６４−７．６８ （５Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １３５０， １３２５， １１７
０， １１３６， １１１３， １０７１， ９５９，
８２６， ７２７， ７０８ ｃｍ^-1．

【００９８】参考例Ａ４ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プ
ロペナミド（９．１６ｇ）、１，３−ジクロロアセトン
（７．６２ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の
反応を行い、標題化合物（６．３１ｇ）を無色結晶とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ： ４．５５ （２
Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （２Ｈ， ｍ），
６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８），７．
４５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．

【００９９】参考例Ａ５ ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール （Ｅ）−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペ
ナミド（９．０ｇ）および１，３−ジクロロアセトン
（７．４９ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の
反応を行い、標題化合物（７．１８ｇ）を淡黄色固体と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ： ４．５５
（２Ｈ， ｓ）， ６．８５−７．０ （２Ｈ，
ｍ）， ７．２−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５
５−７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｓ）．

【０１００】参考例Ａ６ ３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロ
パンジオール ３，４−ジヒドロキシブチロニトリル（３０．３３ｇ）
を無水メタノール（１２．２ｍＬ）に溶解し、氷冷・撹
拌下、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（６２ｍＬ）
を５℃以下で加えた。同温度で３５時間撹拌すると二層
の溶液が得られた。上層を除き、下層を無水メタノール
（４５ｍＬ）に溶解した。アミノアセトアルデヒドジメ
チルアセタール（３１．５ｇ）の無水メタノール（４５
ｍＬ）溶液を氷冷・撹拌下、２０℃以下で加え、２７時
間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水（５７
ｍＬ）と濃塩酸（１４２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹
拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム
水溶液を加えｐＨ１０に調整後、再度溶媒を留去した。
残渣をエタノール（５００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、イ
オン交換樹脂（アンバーリスト１５）で脱塩処理し、標
題化合物（１３．１６ｇ）を淡褐色結晶として得た。 ｍｐ ９８−１００ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）， ２．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），３．２８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），
３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．２Ｈ
ｚ）， ３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ），６．８８
（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１６７， ３０９４， ２９２
８， ２６５６， １５５９， １４５６， １４１
６， １３７９， １３２７， １２９１， １２７
５， １２４２， １２０２， １１５２， １１１
１， １０９２， １０４４ ｃｍ^-1．

【０１０１】参考例Ａ７ （２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール （ｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−
トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロ
パノール １−トリチルイミダゾール（３．１０ｇ）のＴＨＦ溶液
（８０ｍＬ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下、ｎ−ブチル
リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６．９ｍｌ）を滴下
した。同温度で３０分間攪拌後、（Ｒ）−２−［（ベン
ジルオキシ）メチル］オキシラン（１．５２ｍＬ）を加
えた。氷冷下で１．５時間、室温で１時間攪拌後、反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出
液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製し、
標題化合物（１．４０２ｇ）を淡黄色油状物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： ２．０６ （２
Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １８．０Ｈ
ｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ， ９．８Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄｄ，
Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ）， ３．５５−
３．７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ，ｓ），
６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ），
６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ），
７．０−７．４ （２０Ｈ， ｍ）．

【０１０２】（ｉｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキ
シ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プ
ロパノール （２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノー
ル（１．４０ｇ）のアセトン（８ｍＬ）溶液に１規定塩
酸（８ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。１規定
塩酸（８ｍＬ）追加し、さらに５０℃で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮して水を加え、ジエチルエ−テルで２
回洗浄した。水層を重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノ−ル＝１０：１）
に付して精製し、標題化合物（４２４ｍｇ）を無色油状
物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ： ２．８５ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １５．６Ｈｚ），
２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ，
１５．６Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ，９．５Ｈｚ）， ３．５２ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ９．５Ｈｚ），
４．１−４．３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２
Ｈ， ｓ），６．９４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３−
７．４５ （５Ｈ， ｍ）．

【０１０３】（ｉｉｉ）（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール （２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−２−プロパノール（４２４ｍ
ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム
炭素（５０％含水、８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、
５０−６０℃で２日間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を
濃縮し、標題化合物（２５４ｍｇ）を白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ： ２．５８ （１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）， ２．７８
（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝５．２Ｈｚ， １４．６Ｈ
ｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）， ３．２−３．３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−
３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６−４．７（１Ｈ，
ｍ）， ４．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９５
（１Ｈ， ｂｒｓ）． ［α］_D ²² ＝ ＋ ２．５°（Ｃ ＝ １．０，メタ
ノール）

【０１０４】参考例Ａ８ （２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール （ｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（トリ
メチルシリルオキシ）ブチロニトリル （２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラ
ン（６．５７ｇ）とトリメチルシランカルボニトリル
（５．０ｇ）の混合液にシアン化カリウム（２６ｍｇ）
と１８−クラウン−６（１０６ｍｇ）を加えてアルゴン
雰囲気下、１３５℃で７５分間還流した。冷後、減圧蒸
留に付し、標題化合物（７．４２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ： ０．１５（９
Ｈ，ｓ）， ２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１６．６Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．
６Ｈｚ， １６．６Ｈｚ）， ３．３９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ４．０１−４．
１４（１Ｈ，ｍ）， ４．５２（２Ｈ，ｓ）， ７．２
６−７．４４（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６５， ３０３２， ２９５
７， ２９０３， ２８６５， ２２５１， １６０
７， １５８８， １４９７， １４５４， １４１
６， １３６６， １２５４， １２０９， １１１
７， １００１ ｃｍ^-1．

【０１０５】（ｉｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキ
シ）−３−ヒドロキシブチロニトリル （３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（トリメチ
ルシリル）オキシ］ブチロニトリル（７．４１ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２８．２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌
下、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ
溶液（２８．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。減
圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽
和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合
物（４．５８ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ）， ２．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），３．３４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ）， ３．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ），
３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ５．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．２５−７．４０（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３６００−３２００， ３０６
５， ３０３２， ２８６７， ２２５３， １６０
５， １５８６， １４９７， １４５４， １４１
６， １３６４， １３０８， １２５４， １２０
８， １１０１， １０７８ ｃｍ^-1．

【０１０６】（ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（ベンジルオキ
シ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プ
ロパノール （３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブ
チロニトリル（６．５１ｇ）、５．１２規定塩化水素エ
ーテル溶液（７．０ｍＬ）、アミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタール（３．５８ｇ）を用いて参考例６と同
様の反応を行い、標題化合物（２．２２ｇ）を淡褐色油
状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ３．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．４Ｈｚ）， ３．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ），
４．１１−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ４．５４（２Ｈ，
ｓ）， ６．９１（２Ｈ，ｓ）， ７．２７（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４００−３１４０， ３０６
５， ３０３２， ２９０３， ２８６５， １６０
１， １５５７， １４９５， １４５４， １４２
７， １３６６， １３１２， １２０６， １１０
１， １０２８ ｃｍ^-1． ［α］_D ²² ＝ − ２．３°（Ｃ ＝ １．０４，メ
タノール）

【０１０７】（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−１，２−プロパンジオール （２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．７２５
ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（１．０４ｇ）を加え、６０℃、５気圧の水素
雰囲気下、２４時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶
媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製すると標題化合物（０．９４５ｇ）が
得られた。本品のスペクトルデータ（¹Ｈ−ＮＭＲ、Ｉ
Ｒ）は参考例６の化合物と一致した。

【０１０８】参考例Ａ９ （ｉ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテ
ン−１−オール アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシプロピルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（４．０２ｇ）を脱水ＴＨＦ
（３０ｍＬ）に懸濁し、６０％油性水素化ナトリウム
（０．４ｇ）を加えて、３時間還流した。反応液に４−
ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ）の脱水
ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を滴下し、６７時間還流した。冷
後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１→４：１）に付して精製し、題記化合物
（１．７６ｇ）を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： ２．４６（０．８
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ）， ２．６１
（１．２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ），
３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ）， ５．０６（１．２
Ｈ，ｓ）， ５．０７（１．８Ｈ，ｓ）， ５．５９
（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），
６．０７（０．４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．
８Ｈｚ），６．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ）， ６．５２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）， ６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ）， ７．２２
−７．４６（７Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２７９， ３０６３， ３０３
６， ３０１１， ２９１１， ２８６７， １６０
７， １５７４， １５１０， １４７０， １４５
４， １３８３， １３０２， １２５０， １１７
７， １１１７， １０５３， １０１７ ｃｍ^-1．

【０１０９】（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）フ
ェノール ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１
−オール（１．７０ｇ）をメタノール−ＴＨＦ混液
（１：１，２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素
（０．１７ｇ）を添加後、水素雰囲気下、１．５時間激
しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、
標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５０−１．７６
（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）， ３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．
７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３１００， ３０２
５， ２９４０， ２８５９， １６１５， １５９
７， １５１４， １４５６， １３６２， １２４
０， １１７３， １１０７， １０５５， １０２４
ｃｍ^-1．

【０１１０】（ｉｉｉ）４−［４−（ベンジルオキシ）
フェニル］−１−ブタノール アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシブチル）フェ
ノール（９．４３ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２．４ｇ）に乾燥ＤＭＦ（１１５ｍＬ）を加え１５分
間かきまぜた。次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド
（９．８７ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２９．５
ｍＬ）溶液を滴下し同温度で２時間かきまぜた。反応液
に、氷水および１規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
標題化合物（１０．６７ｇ）を無色結晶性粉末として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ： １．３４−１．６
４（４Ｈ，ｍ）， ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）， ３．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．
４Ｈｚ）， ４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３２００， ３０４
８， ３０３６， ２９２８， ２９０７， ２８６
１， ２８４０， １６１５， １５８２， １５１
４， １４７２， １４５４， １３７９， １３６
０， １２９８， １２８５， １２５０， １１７
５， １１１９， １０６３， １０１２ ｃｍ^-1．

【０１１１】（ｉｖ）４−［４−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］ブチル メタンスルホナート ４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（１０
ｇ）の酢酸エチル（３９０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエ
チルアミン（８．１６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロ
リド（４．５３ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分、室
温で１時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると
標題化合物（１４ｇ）が油状物として得られた。本品は
精製する事なく次の工程に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４−１．８６（４
Ｈ，ｍ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３２−７．４８（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９４
０， ２８６５， １６１１， １５８４， １５１
２， １４５６， １３５４， １３３７， １２４
０， １１７５， １１１５， １０１５ ｃｍ^-1．

【０１１２】（ｖ）ベンジル ４−（４−ヨードブチ
ル）フェニル エーテル ヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）をアセトン（１９５
ｍＬ）に溶解し、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニ
ル］ブチルメタンスルホナート（１３ｇ）を加えて、８
０℃で１．５時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、水、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去す
ると標題化合物（１４．２９ｇ）が油状物として得られ
た。本品は精製する事なく次の工程に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６３−１．９３（４
Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０４
（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３
２， ２８５７， １６１１， １５８２， １５１
０， １４５４， １３８１， １２９８， １２３
８， １１７５， １１２１， １０２６ ｃｍ^-1．

【０１１３】（ｖｉ）１−［４−（４−ベンジルオキシ
フェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（１．１ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（０．３１ｇ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ）をＤＭ
Ｆ（７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で２６．５時間か
きまぜた。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付し、標題化合物
（０．３９１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ： １．６１（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １．９３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．５
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８
（５Ｈ，ｍ）， ７．４９（１Ｈ，ｓ）， ７．６９
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１０６， ３０３４， ２９４
０， ２８６１， １６１１， １５８２， １５１
２， １４５４， １３８７， １２９８， １２４
４， １１７７， １１１３， １０８０， １０４
０， １０２８ ｃｍ^-1．

【０１１４】（ｖｉｉ）４−［４−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール １−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３８ｇ）をメタ
ノール（７．６ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム
炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１４時間激
しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮
乾固し、標題化合物（０．２６８ｇ）を結晶性粉末とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：１．６０（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９３（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．５１（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４８， ３１２９， ３０１
７， ２９４６， ２８６１， ２８１４， １６１
５， １５９３， １５１４， １４６２， １３８
１， １２６９， １２４２， １２２５， １１２
３， １０７８ ｃｍ^-1．

【０１１５】参考例Ａ１０ ４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（２．４７ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（６２９ｍｇｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇｌ）をＤ
ＭＦ（１７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で１８．５時
間かきまぜた。室温に戻し、酢酸エチルで抽出後、水、
飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付して精製を行い
１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５６ｍｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：２．２３（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８（５Ｈ，
ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１００， ３０３０， ２９６
０， ２９２６， ２８６０， １６１３， １５８
５， １５１４， １４５４， １３８３， １２９
８， １２５０， １２１５， １１７７， １１１
５， １０８２， １０４４， １０２８， １０１９
ｃｍ^-1．

【０１１６】１−［３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８
５０ｍｇ）をメタノール（２９ｍＬ）に溶解して、１０
％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気
下、１３時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液
を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（６００ｍｇ）を結
晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２２（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．５６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５５
（１Ｈ，ｓ）， ７．７４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３１００， ３０１
５， ２９３２， １６１５， １５９５， １５１
６， １４５６， １３７３， １２４４， １２２
３， １１７５， １１２１， １０８０， １０３８
ｃｍ^-1．

【０１１７】参考例Ａ１１ ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール （ｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−
プロパノール アルゴン気流下、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド
（２１．３ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．
６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。氷冷
・撹拌下、６５％油性水素化ナトリウム（３．８８ｇ）
を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を留去すると（Ｅ）−３−［３−（ベンジル
オキシ）フェニル］−２−プロペン酸エチルの粗生成物
３３．１５ｇが油状物として得られた。本品をエタノー
ル（４０６ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミンで処理し
た５％パラジウム炭素［Ｐｄ−Ｃ（ｅｎ），２．７ｇ］
を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。水素（１．７
５Ｌ）を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去し
た。減圧下、溶媒を留去し、残渣を脱水ＴＨＦ（１２０
ｍＬ）に溶解した。本溶液を氷冷下、水素化リチウムア
ルミニウム（４．６１ｇ）を懸濁させた脱水ＴＨＦ（１
２０ｍＬ）混液に滴下した。氷冷下で１．５時間、さら
に室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酸性に
調整後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、標題化合物（１４．３９ｇ）を無色油状物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：１．８０−１．９
６（２Ｈ，ｍ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）， ３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．８７（３Ｈ，
ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３３３０， ３０６３， ３０３
２， ２９４０， ２８６７， １５９９， １５８
２， １４８７， １４５３， １３８１， １３１
４， １２５８， １１５５， １０２６ ｃｍ^-1．

【０１１８】（ｉｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フ
ェニル］プロピル メタンスルホナート ３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（１
３．５ｇ）、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）および
メタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を用いて、
参考例Ａ９−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物
（１９．７ｇ）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：２．００−２．１
５（２Ｈ，ｍ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ），
６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０３２， ２９４０， ２８７
０， １５９９， １５８４， １４８７， １４５
３， １３８１， １３５４， １２６０， １１７
５， １０２６ ｃｍ^-1．

【０１１９】（ｉｉｉ）ベンジル ３−（３−ヨードプ
ロピル）フェニル エーテル ３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピルメタ
ンスルホナート（１９．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（２９．２５ｇ）を用いて参考例Ａ９−（ｖ）と同様の
反応を行い標題化合物（１８．４ｇ）を油状物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−６．８
７（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３
４， ２８６１， １５９９， １５８２， １４８
７， １４５１， １３８１， １３１６， １２５
８， １２１３， １１５５， １０８０， １０２８
ｃｍ^-1．

【０１２０】（ｉｖ）１−［３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル アルゴン雰囲気下、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（０．９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６５％油
性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を添加した。３０分
撹拌後、ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニ
ル エーテル（３．５３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を
加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化
合物（１．１ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ７４−７５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：２．２５（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．７５
−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）， ７．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２５， ３０６３， ３０３
２， ２９４４， ２８６７， １５９９， １５８
４， １４８７， １４５３， １３８１， １３１
６， １２６０， １２１５， １１５７， １１１
３， １０７４， １０２８ ｃｍ^-1．

【０１２１】（ｖ）３−［３−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）プロピル］フェノール １−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９３７ｇ）の
メタノール溶液（３２ｍＬ）に１０％−パラジウム炭素
（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、室温で８時間激
しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮乾
固し、標題化合物（０．５９３ｇ）を無色結晶として得
た。 ｍｐ ８５−８６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ ：２．２４（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．６０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）， ６．６８−６．７９（３Ｈ，ｍ），
６．９６（１Ｈ，ｓ）， ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ）， ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３０７７， ３０５
４， ２９４９， ２８６３， ２７２２， ２６１
４， １５９９， １５８８， １４８３， １４５
８， １３６２， １３３７， １２８１， １２２
１， １１５７， １１２１， １０８０， １０３８
ｃｍ^-1．

【０１２２】参考例Ａ１２ ４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール （ｉ）２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１
−エタノール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（１４．２９ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イ
ミダゾール（１３．１ｇ）、炭酸カリウム（５．３９
ｇ）をＤＭＦ（３９０ｍＬ）中、６０℃で１６時間かき
まぜた。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄し
た。減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１９：１→
９：１）に付して精製した。溶出物を酢酸エチル−メタ
ノールから再結晶し、標題化合物（１０．９９ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ ７５−７７ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３−１．８２（４
Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ３０３２， ２９３
４， ２８５９， １６１１， １５８２， １５１
４， １４９５， １４５６， １４３１， １３８
１， １２９８， １２７３， １２４４， １１７
５， １１５０， １１２１， １１０９， １０５
１， １０２６ ｃｍ^-1．

【０１２３】（ｉｉ）４−｛４−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝
フェノール ２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］
ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタ
ノール（１０．６７ｇ）および１０％パラジウム炭素
（１．６ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の
反応を行い、標題化合物（５．３ｇ）を得た。 ｍｐ １１８−１１９ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０−１．８０（４
Ｈ，ｍ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．８２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．８５−４．４０（１Ｈ，
ｂｒ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８０（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），
６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３６００−２４００， １６１５，
１５９３， １５１６， １４８９， １４５６，
１３７３， １２５２， １１７１， １１５０， １
１２５， １１０３， １０５５ ｃｍ^-1．

【０１２４】参考例Ａ１３ （ｉ）２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１−エタノール ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニルエーテ
ル（５．２８ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミ
ダゾール（５．０５ｇ）および炭酸カリウム（２．０７
ｇ）を用いて、参考例Ａ１２−（ｉ）と同様の反応を行
い、標題化合物（２．７８ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ８０−８２ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．０５
（２Ｈ，ｓ）， ６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３２
−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１０，
３０６３， ３０３２， ２９３４， ２８６５，
１６１１， １５８４， １５１２， １４９５， １
４５４， １３８１， １２９８， １２４０， １１
７７， １１５２， １１２１， １０５７， １０２
４ ｃｍ^-1．

【０１２５】（ｉｉ）４−｛３−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピ
ル｝フェノール ２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］
プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エ
タノール（２．５３ｇ）および１０％パラジウム炭素
（０．３８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様
の反応を行い、標題化合物（１．８５ｇ）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ １１６−１１７ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．０３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．５
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７５（２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１９，
２９３４， ２８６１， １６１５， １５９３，
１５１６， １４９５， １４５４， １３７３， １
２５２， １１７３， １１５２， １１２３， １０
５３ ｃｍ^-1．

【０１２６】参考例Ａ１４ ３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール （ｉ）２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェ
ニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１−エタノール ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（３．５３ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イ
ミダゾール（１．４６ｇ）および６５％油性水素化ナト
リウム（０．４８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉ
ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．６６ｇ）を
無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０６
（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０６
７， ３０３４， ２９３８， ２８６７， １５９
９， １５８４， １５２４， １４９１， １４５
３， １３８１， １３１６， １２６０， １１５
５， １１１９， １０５３， １０２６ ｃｍ^-1．

【０１２７】（ｉｉ）３−｛３−［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピ
ル｝フェノール ２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］
プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エ
タノール（２．４２ｇ）および１０％パラジウム炭素
（０．２４ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様
の反応を行い、標題化合物（１．６９ｇ）を無色結晶と
して得た。 ｍｐ １１１−１１３ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ）， ３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．５５−
６．７６（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）， ７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３５００−３１００， ３０
４６， ２９４０， ２８６５， ２７１２， ２６０
４， １５９９， １５８８， １５２８， １４８
３， １４５６， １３７２， １２７９， １２５
０， １１５５， １１２３， １０５７．

【０１２８】参考例Ａ１５ ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール （ｉ）３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，
２−プロパンジオール ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテ
ル（２．０５ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化
ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−
（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．２３
ｇ）を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２−１．８３（４
Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ２．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１２−４．２
３（１Ｈ，ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３０６５，
３０３０， ２９３２， ２８６１， １６１１，
１５８２， １５１０， １４９５， １４５４， １
３７９， １２９６， １２７５， １２４０， １１
７７， １１５０， １１２３， １０８０， １０２
６ ｃｍ^-1．

【０１２９】（ｉｉ）３−｛１−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル｝−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１．２２ｇ）および１０％パラジウム炭
素（０．１８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同
様の反応を行い、標題化合物（０．９１８ｇ）を無色結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．５０−
１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．４９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），
３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．６Ｈ
ｚ）， ３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．９７−４．０８（１Ｈ，ｍ）， ６．７５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）， ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３０１１，
２９３６， ２８５９， １６１３， １５９５，
１５１６， １４８９， １４５６， １３７２， １
３６０， １２５２， １１７１， １１５０， １１
２５， １１０１， １０３０ ｃｍ^-1．

【０１３０】参考例Ａ１６ （ｉ）３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−
１，２−プロパンジオール ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エー
テル（１．９８ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素
化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１
−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．３１
ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈ
ｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）， ４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ５．０６
（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ），
６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３２００， ３０６
３， ３０３２， ２９３４， ２８６５， １５９
９， １５８４， １５２６， １４８９， １４５
４， １３８１， １３１６， １２６０， １１５
５， １１２３， １０８２， １０２８ ｃｍ^-1．

【０１３１】（ｉｉ）３−｛１−［３−（３−ヒドロキ
シフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル｝−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロ
ピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プ
ロパンジオール（１．３０ｇ）および１０％パラジウム
炭素（０．１９５ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）
と同様の反応を行い、標題化合物（０．９７９ｇ）を無
色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ：２．０７
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．９８−４．１０（１Ｈ，ｍ），
６．６０−６．７４（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０４
０， ２９４２， ２８６３， １５９９， １５８
８， １５３０， １４８３， １４５６， １３６
０， １２７９， １２５４， １１５５， １１２
５， １０８８， １０３０ ｃｍ^-1．

【０１３２】参考例Ａ１７ ２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エ
テニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキ
シ］メチル］−１，３−オキサゾール （ｉ）４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール
（１．９９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下６
０％油性水素化ナトリウム（５２８ｍｇ）を加え、室温
で３０分間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチ
ル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］オキサゾール（３．３７ｇ）を加え、室温で一夜攪
拌した。反応液に水、１規定塩酸を加えて、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３．７１ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ ７５−７６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： １．５−１．７
（４Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
６．８Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝
６．０Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８
−６．９ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １７．０Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．５−７．６ （１
Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
７．０Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１３， １５１４， １４９
３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４
０， ９６８， ８５６ｃｍ^-1．

【０１３３】（ｉｉ）２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨ
ードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾ
ール ４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イ
ル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（３．４７
ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン
（１．３７ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニ
ル（０．７７ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物にアセトン（１００ｍＬ）、ヨウ化ナトリウ
ム（６．７５ｇ）を加え、４０−５０℃で２時間攪拌し
た。反応液を濃縮して水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物
をろ取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題
化合物（３．５５ｇ）を淡黄色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ： １．６−１．９
（４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （２Ｈ， ｍ），
３．１−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ５．０２（２
Ｈ， ｓ）， ６．８−７．２ （６Ｈ， ｍ），
７．５−７．７５ （４Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１５， １５１４， １４９
３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４
０， ９６６， ８５６ｃｍ^-1．

【０１３４】参考例Ａ１８ ２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］
−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチ
ル］−１，３−オキサゾール ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール
（４．９９ｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−
［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］オキサゾール
（７．４３ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉ）と同様
の反応を行い、４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（４−
ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（９．
７０ｇ）を得た。得られた化合物（４．２８ｇ）を用い
て、参考例Ａ１７−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題
化合物（４．４７ｇ）を白色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ：１．６５−１．９５
（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．
０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
４Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）．

【０１３５】参考例Ｂ１ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチ
ルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１７４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３５
ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、
（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフ
ェニル）エテニル］オキサゾール（２０６ｍｇ）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物
をろ取し、水洗した。ろ取物をＴＨＦ−酢酸エチル混液
に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、標題化合物（２８１ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ １５４−１５５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５−１．７（２Ｈ，
ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．３８
（３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ），５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７
（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ６．９−
７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝８．６Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５−７．７ （４Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６４０， １６０７， １５３
０， １５１４， １４６４， １３３９， １２５
６， １２１１， １０５３， ９７４， ８１０ｃｍ
^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂ ：
Ｃ， ７２．４４；Ｈ， ６．３２； Ｎ， １３．
５２． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．３６； Ｈ， ６．４
９； Ｎ， １３．７０．

【０１３６】参考例Ｂ２ １−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール アルゴン雰囲気下、４−［４−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１８ｍ
ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）
に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて溶解した。氷冷撹拌下、
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フル
オロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２
５０ｍｇ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：エタノール＝２４：１）に付して
精製した後、酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物
（３６８ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２４−１２５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）， ７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６
（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２０， ３１６０， ３１２
０， ２９４０， ２９２４， ２８６５， １６４
４， １５９９， １５８４， １５３２， １５１
２， １４６６， １４３５， １４００， １３３
７， １３０２， １２４８， １２２９， １２１
１， １１７７， １１６１， １１１３， １０７
６， １０４９， １０３０ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂Ｆ：
Ｃ，６８．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．３９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１
３．４９．

【０１３７】参考例Ｂ３ １−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−
イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（２０８ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エ
テニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用い
て、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３６
６ｍｇ）を得た。 ｍｐ １０５−１０６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−６．８
９（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４７−７．５
４（３Ｈ，ｍ）， ７．６８（１Ｈ，ｓ）， ７．７２
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１１０， ３０５０， ２９５
５， ２８７０， １６４２， １６０１， １５８
６， １５３２， １５０７， １４８９， １４６
０， １４５３， １３３７， １３１０， １２７
３， １２４０， １２１３， １１７７， １１５
９， １１１３， １０９７， １０８０， １０６５
ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｆ：
Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．８５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１
４．００．

【０１３８】参考例Ｂ４ １−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水
素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２
１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。 ｍｐ １６０−１６１ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ）， ７．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，
ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２０， ２９３６， １６１
５， １５８４， １５１２， １４６４， １４１
４， １３２７， １２４８， １１５９， １１２
５， １０６９ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃：
Ｃ，６４．１０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９６． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１
１．９８．

【０１３９】参考例Ｂ５ １−（３−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２
１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。 ｍｐ １５７−１５８ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．９４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．４Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ），
７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３１００， ２９３
４， １６１３， １５８４， １５４７， １５１
０， １４４９， １４１６， １３３７， １３２
９， １２９１， １２３８， １１７９， １１４
０， １１０９， １０７１， １００９ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃：
Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，４．７３；Ｎ，１
２．２６．

【０１４０】参考例Ｂ６ １−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキ
サゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１２３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２４ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（１
８３ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（２４８ｍｇ）を得た。 ｍｐ １１５−１１６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９
１（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７１
（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４０， ３０５０， ２９４
０， ２８６０， １６１０， １５９９， １５８
６， １４８７， １４５１， １４１５， １３２
７， １２６２， １１６９， １１２５， １１１
３， １０６９， １０１７ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃：
Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１
２．２６．

【０１４１】参考例Ｂ７ １−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水
素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物
（２５４ｍｇ）を得た。 ｍｐ １１５−１１７ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８１−
６．９８（２Ｈ，ｍ）， ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）， ７．５０（１Ｈ，
ｓ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１３３， ２９３２， ２８６
３， １６４４， １６１５， １５９０， １５３
２， １５１４， １４９３， １４６８， １４３
１， １３４５， １２９８， １２７９， １２４
６， １２１５， １１７９， １１４０， １０８
６， １０４９， １０３２ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₂：
Ｃ，６６．０５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．８４． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．００；Ｎ，１
３．０３．

【０１４２】参考例Ｂ８ １−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性
水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物
（２５７ｍｇ）を得た。 ｍｐ ８９−９０ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９
８（５Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ）， ７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．４７−７．６０（１Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，
ｓ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３０７１， ２９３
４， ２８６８， １６４４， １６１５， １５９
９， １５３４， １４９５， １４５３， １４３
３， １３５４， １２７３， １２１５， １１５
９， １１４２， １０９０， １０２８ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₂：
Ｃ，６５．３９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．２６． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１
３．３４．

【０１４３】参考例Ｂ９ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−
ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾー
ル−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノール（２１７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍ
Ｌ）溶液に氷冷下、６５％油性水素化ナトリウム（４１
ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−
（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（２８１ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷冷下、
水を加えて析出物をろ取し、水洗後、ＴＨＦ−酢酸エチ
ルに溶解させた。水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３４８ｍｇ）を無
色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．７ （２
Ｈ， ｍ）， １．８５−２．０５ （２Ｈ， ｍ），
２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ），
４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ），
５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １７．４Ｈｚ）， ６．８５−７．３５
（３Ｈ，ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
１７．４Ｈｚ）， ７．４５−７．７ （３Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６２０， １５８６， １５
１４， １４６４， １２４４， １０２４， ９９
９， ９６８， ７８３ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂
： Ｃ， ６６．０５； Ｈ， ５．０８； Ｎ，
１２．８４． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．８３； Ｈ， ５．０
６； Ｎ， １２．９３．

【０１４４】参考例Ｂ１０ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）
を参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（３３１
ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０８−１０９ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．３８（３Ｈ， ｓ）， ２．５８
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７９
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２
（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０１
（２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．８５ （２Ｈ，
ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６
Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．６Ｈ
ｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈ
ｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈ
ｚ）， ７．４３ （２Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈ
ｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６
Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１０， １２４０， １０５
５， ８０６ｃｍ^-1．Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃ ： Ｃ， ７３．５０；Ｈ，
６．８３； Ｎ， ９．１８． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７３．３６； Ｈ， ６．６
６； Ｎ， ９．１２．

【０１４５】参考例Ｂ１１ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（３−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（３−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）
を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物
（２９０ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０９−１１１ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．
５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），２．７
８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８
２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０
３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０
１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １．４Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １６．６Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ １．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１−７．２ （１Ｈ，
ｍ）， ７．２−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ７．
６５ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４６０， １２
５０， １０５１， ９７６， ８２８， ７８９ｃｍ
^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・
０．２Ｈ₂Ｏ ： Ｃ，７２．９２； Ｈ， ６．８
６； Ｎ， ９．１１． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ６．７
４； Ｎ， ８．９７．

【０１４６】参考例Ｂ１２ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１５３ｍ
ｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２−メ
チルフェニル）エテニル］オキサゾール（１５１ｍｇ）
を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物
（１６７ｍｇ）を無色結晶として得た。ｍｐ ９１−９
３ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．４６（３Ｈ， ｓ）， ２．５９
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７９
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２
（２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０２
（２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．９ （３Ｈ， ｍ），
６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ），
７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），
７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６
５ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ），
７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６４， １２
３１， １０６１， １００９， ８６２， ７５２ｃ
ｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・
０．２Ｈ₂Ｏ ： Ｃ，７２．９２； Ｈ， ６．８
６； Ｎ， ９．１１． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．９８； Ｈ， ６．７
０； Ｎ， ９．２３．

【０１４７】参考例Ｂ１３ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
エチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（４４ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌
後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（４−エチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２７
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加
えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶か
し、乾燥後（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合
物（２９７ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ ９４−９５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．２５ （３Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， １．５−１．８５
（４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
７．０Ｈｚ）， ２．６７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝
７．４Ｈｚ），２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．４），５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．
０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９２（２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３ （２Ｈ，
ｍ）， ７．４−７．５（２Ｈ， ｍ）， ７．５３
（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２Ｈｚ）， ７．６５
（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６２， １２
３１， １１８１， １０６１， １００７， ８６
４， ８３３ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃：
Ｃ， ７３．８６； Ｈ，７．０５； Ｎ， ８．９
１． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ７３．７３； Ｈ， ６．７９；
Ｎ， ８．７６．

【０１４８】参考例Ｂ１４ ２−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（３９１ｍ
ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フル
オロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（３
７５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、
標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。 ｍｐ １３０−１３２ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５６−１．８４（４
Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．９０（１Ｈ，ｂｒ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．
９４（５Ｈ，ｍ）， ７．０４−７．１３（４Ｈ，
ｍ）， ７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６５
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３１５０， ３１１３， ３０４
８， ２９３６， ２８６１， １６４２， １５９
９， １５８２， １５３２， １５１２， １４６
４， １４２２， １３９９， １３７５， １３３
７， １３０２， １２７７， １２４６， １２２
９， １２０９， １１７７， １１５９， １１４
８， １１０５， １０５１， １００１ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ：
Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．１０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．
３５

【０１４９】参考例Ｂ１５ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
クロロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１３０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（２２ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌
後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（４−クロロフェニル）エテニル］オキサゾール（１４
０ｍｇ）を加えた。０℃で１時間、室温で一晩攪拌後、
氷冷下、水を加えた。析出物をろ取、水洗し、ＴＨＦ−
酢酸エチル混液に溶かした。この溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノ−ル−
酢酸エチル−ジエチルエ−テルより再結晶し、標題化合
物（１６８ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２７−１２８ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．５８（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．
０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．４
Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．
０ （５Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝８．８Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４−７．５５ （１Ｈ，
ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４７４， １３
４１， １２６４， １２４６， １０７６， ９６
６， ８１４ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃
： Ｃ， ６７．８５； Ｈ， ５．９０； Ｎ，
８．７９． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６７．８５； Ｈ， ５．７
２； Ｎ， ９．０９．

【０１５０】参考例Ｂ１６ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−
ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール
（４４９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、６
０％油性水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加えた。室
温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨー
ドブチル）フェノキシ）メチル］−２−［（Ｅ）−２−
（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾ
ール（２．１５ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷
下、水を加えた。酢酸エチル−ＴＨＦ混液で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２．
０９ｇ）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ １４９−１５０ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．０Ｈｚ），４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
５．６Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９
１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９
２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ６．
８−７．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ，
ｄ，Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４８７， １２
５４， １０５５， ９７２， ８２６， ８１４ｃｍ
^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₈ＢｒＮ₃Ｏ₃
： Ｃ， ６２．０７； Ｈ， ５．４０； Ｎ，
８．０４． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６１．８２； Ｈ， ５．２
６； Ｎ， ７．９０．

【０１５１】参考例Ｂ１７ ２−［１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］ブチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］−１−エタノール アルゴン雰囲気下、６５％水素化ナトリウム（４０．６
ｍｇ）および４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノ
ール（２６０ｍｇ）に０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）を加え
た。室温で３０分攪拌後、０℃で［２−［（Ｅ）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサ
ゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を
加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析
出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄
後、アセトン−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物
（３９３ｍｇ）を淡黄色針状結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ： １．５６−１．７４
（４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．９０−６．９５ （４
Ｈ， ｍ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．２ Ｈｚ）， ７．５２−７．６９ （６Ｈ，
ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２３， １２４
４． １１７５， １１３２， １１１３， １０６
７， １０５５ ｃｍ^-1．

【０１５２】参考例Ｂ１８ ２−［１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−
４−イル］メトキシフェニル］プロピル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル］−１−エタノール ６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）、４−［３−
［２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）および
［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロラ
イド（３１６ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１７と同様の反
応を行い、標題化合物（３３０ｍｇ）を無色針状結晶と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ： ２．０１−２．０
８ （２Ｈ， ｍ），２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ，ｔ， Ｊ
＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．４Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．８ Ｈｚ）， ５．０３ （２Ｈ，
ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２
Ｈｚ），６．９６−７．１２ （６Ｈ， ｍ）， ７．
５２−７．７０ （６Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２７， １２４
６， １１７３， １１２５， １０６９， １０１
７， ８２６ ｃｍ^-1．

【０１５３】参考例Ｂ１９ ２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍ
ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素
化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪
拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾー
ル（２８１ｍｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、氷冷
下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチ
ル−ＴＨＦ混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、標題化合物（２７５ｍｇ）を淡黄色結晶とし
て得た。 ｍｐ ９３−９５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ： １．５５−１．８
５ （４Ｈ， ｍ），２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ５．４Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ），
６．８−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１
Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．０７ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５−７．
６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝１６．３Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１１， １５０８， １２
７７， １２３１， １１４０， １１０３， １０６
３， ９７０， ８６０ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃
・０．１Ｈ₂Ｏ ： Ｃ， ６７．３８； Ｈ，
５．７０； Ｎ， ８．７３． Ｆｏｕｎｄ ：Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ５．７４；
Ｎ， ８．５５．

【０１５４】参考例Ｂ２０ ２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６
ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水
素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間
攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２
−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾ
ール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷
下で水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチ
ルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、標題化合物（２７２ｍｇ）を無色結晶
として得た。ｍｐ ９４−９６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．９５−２．１５
（２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．６５ （２Ｈ，
ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７
５−３．９ （２Ｈ，ｍ）， ３．９５−４．１ （２
Ｈ， ｍ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−
７．１５ （９Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７ （３
Ｈ， ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６０９， １５１２， １２７
７， １２３１， １１４０， １０６１， １０２
０， ９７４， ８６０ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃
・０．４Ｈ₂Ｏ： Ｃ，６６．０６； Ｈ， ５．５
０； Ｎ， ８．８９． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６６．１３； Ｈ， ５．３
８； Ｎ， ８．５５．

【０１５５】参考例Ｂ２１ ２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（２６０ｍ
ｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）および
（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍ
ｇ）を用いて、参考例Ｂ１９と同様の反応を行い、標題
化合物（３５９ｍｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １０６−１０７ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．５８（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．
０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．６
Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．
０ （６Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３５ （２Ｈ，
ｍ）， ７．６１ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ １６．８Ｈ
ｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１８， １５１６， １４
７２， １４５６， １２４６， １０６５， １００
１， ９７４， ７８９ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃
： Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ５．６８； Ｎ，
８．７６． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６７．７８； Ｈ， ５．５
７； Ｎ， ９．０１．

【０１５６】参考例Ｂ２２ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−
メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（１５４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２１ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール（１３１ｍｇ）を用いて、参考例
Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（１５６ｍｇ）を
得た。 ｍｐ １０２−１０４ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２−１．８２（４
Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ）， ２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
１．２Ｈｚ）， ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）， ４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．
０２（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３−７．３９（４Ｈ，
ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１１２，
３０２９， ２９３４， ２８６５， １６４５，
１６０９， １５８４， １５１０， １４９１， １
４６２， １３７９， １３５０， １２４２， １１
７７， １１５０， １１２３， １１００， １０２
６ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄・０．
５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，７０．１４；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．４
６． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．
５１

【０１５７】参考例Ｂ２３ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−
フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（２９１ｍｇ）、６５％油性−水素化ナトリウ
ム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例
Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３４７ｍｇ）を
得た。 ｍｐ １１４−１１６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２−１．８３（４
Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ２．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−４．２
４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４６−７．５６
（３Ｈ，ｍ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１５２，
３１０４， ３０４４， ２９４０， ２８６５，
１６４４， １５９９， １５８４， １５３２， １
５１２， １４９５， １４６２， １４２２， １４
００， １３３９， １３００， １２４６， １１７
７， １１５９， １０９８， １０４７ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ：
Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．
４６

【０１５８】参考例Ｂ２４ ３−［１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３
−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロ
パンジオール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）
を用いて参考例Ｂ２と同様の反応を行い標題化合物（２
８５ｍｇ）を得た。 ｍｐ １４２−１４３ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３−１．８２（４
Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ２．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−４．２
４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，
ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１４８，
３０７１， ２９３６， ２８６７， １６４２，
１６１５， １５８２， １５１０， １４９１， １
４６６， １４１６， １３９７， １３２３， １２
４６， １１７３， １１３８， １１１７， １０６
７， １０４６， １０１７ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃：
Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．７６． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．
６２

【０１５９】参考例Ｂ２５ ３−［１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３
−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロ
ピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プ
ロパンジオール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１９４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリ
ウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）
を用いて、参考例Ｂ２の反応と同様にして、標題化合物
（２５５ｍｇ）を得た。 ｍｐ １０２−１０４ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈ
ｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１
１．４Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）， ４．１３−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０３
（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９１（３Ｈ，ｍ），
６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ），７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０８，
３０５６， ２９３２， ２８６７， １６１３，
１５９９， １５８６， １５３４， １４８９， １
４５１， １４１６， １３２５， １２６０， １１
６７， １１２５， １０６９， １０３０， １０１
７ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃：
Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．９７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．
８８

【０１６０】参考例Ｂ２６ ３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオ
ール ３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパン
ジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム
（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２３ｍ
ｇ）を得た。 ｍｐ １２６−１２８ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５２−１．８１（４
Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈ
ｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，
ｓ）， ６．７６−７．０２（７Ｈ，ｍ）， ７．０７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４８−７．５１
（１Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈ
ｚ）， ７．６７（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６，
３０７３， ３０３２， ２９３４， ２８６５，
１６４４， １６１３， １５９３， １５３２， １
５１２， １４９５， １４６２， １４３１， １３
５４， １２９８， １２７５， １２４４， １１７
７， １１４２， １０９０， １０２８ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₂：
Ｃ，６６．００；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．２５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．
３７

【０１６１】参考例Ｂ２７ ３−（１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジ
オール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（２０３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリ
ウム（２９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（１９７ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２０ｍ
ｇ）を得た。ｍｐ ９２−９４ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈ
ｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１
１．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）， ４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２
（２Ｈ，ｓ）， ６．７６−６．９８（５Ｈ，ｍ），
６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）， ７．４８−７．６１（１Ｈ，ｍ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６９
（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６，
３０６７， ３０４２， ２９３８， ２８７２，
１６４４， １６１３， １５９９， １５３４， １
４９５， １４５３， １４３１， １３７９， １３
５４， １２７５， １１５５， １１４２， １１２
３， １０９０， １０２８ ｃｍ^-1． Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₂：
Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．
６２．

【０１６２】参考例Ｂ２８ ３−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，
６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオ
ール ３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロ
パンジオール（１４２ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリ
ウム（４０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（４９５ｍｇ）を用いて、
参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３９５ｍ
ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ １２３−１２５ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．５９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．
０）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ），３．６−
３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２５
（１Ｈ， ｍ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．
８−７．０ （４Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝８．６Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２−７．３ （１
Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
１６．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６２０， １５０８， １４５
８， １２３６， １０５１， １００１， ７８９ｃ
ｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄
： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．７４； Ｎ，
８．２５． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．７１； Ｈ， ５．７
８； Ｎ， ８．０９．

【０１６３】参考例Ｂ２９ （２Ｒ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，
２−プロパンジオール （２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール（１２７ｍｇ）のＤＭＦ（４
ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３
７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４
−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］
−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
エテニル］−１，３−オキサゾール（４８５ｍｇ）を加
えた。室温で３時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。ＴＨ
Ｆ−酢酸エチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エ
チル：メタノ−ル＝１０：１）により精製後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２６２ｍｇ）
を無色結晶として得た。 ｍｐ １０４−１０６ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．５−１．８ （４
Ｈ， ｍ）， ２．５９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．
０Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．
５５−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （２
Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２
（１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ，ｓ）， ６．８
−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６ （１
Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
６．２Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１５０７， １４７２， １２７
３， １２３５， １１４０， １０９２， ９６６，
８５８ｃｍ^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ
₃Ｏ₄： Ｃ， ６６．００；Ｈ， ５．７４； Ｎ，
８．２５． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．６９； Ｈ， ５．８
２； Ｎ， ８．０６． ［α］²² _D ＝ ＋ ４．２° （ｃ ＝ １．０，
メタノール）．

【０１６４】参考例Ｂ３０ （２Ｓ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，
２−プロパンジオール （２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
１，２−プロパンジオール、６０％油性水素化ナトリウ
ム（５０ｍｇ）および４−［［４−（４−ヨードブチ
ル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール（４１５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２９と同様の
反応を行い、標題化合物（２１９ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 ｍｐ １０６−１０８ ℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ： １．５−１．８
（４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
６．８Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ），
３．６−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．
２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ，ｓ），
６．８−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６
（１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
１６．４Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６１５， １５１２， １４９
７， １２７３， １２４６， １２２９， １１４
０， １０９４， １０４６， ９６６， ８４７ｃｍ
^-1． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄
： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．７４； Ｎ，
８．２５． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．７５；
Ｈ， ５．６０； Ｎ， ８．１２． ［α］²² _D ＝ − ３．５° （ｃ ＝ １．０，
メタノール）．

【０１６５】参考例Ｃ１ ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制 ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の細胞懸濁液５００μｌ（３０
０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガ
スインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、４倍段
階希釈した被検化合物溶液２５０μｌを添加し、２時間
後、最終濃度が０．８μｇ／ｍＬとなるよう調整したハ
レグリン溶液２５０μｌを加え、５分後、抽出液を加え
て反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。こ
のタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した
後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルター
にトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロ
シン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して感
光フィルムを反応させた。感光フィルムの感光量を画像
解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群の細胞
のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％として、各
濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロ
シンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２
チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必
要な化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。結果を表１に
示す。これより、試験化合物は、ヒト乳癌細胞が増殖因
子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に
伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こ
される、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反
応を強く阻害することが示された。

【０１６６】

【表１】

【０１６７】参考例Ｃ２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制
作用 ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μｌ
（１，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、
５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌
日、最終濃度が０．０４μｇ／ｍＬとなるよう調整した
ハレグリン溶液で２倍段階希釈した各被検化合物溶液１
００μｌを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を
含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロ
ロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶
液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定する
とともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブ ナ
ショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１
１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除
き、１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μｌの抽出液
（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸
収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量とし
て細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対
照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の
残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５
０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ₅₀）値を算
出した。結果を表２に示す。これより、試験化合物は、
ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制すること
が示された。

【０１６８】

【表２】

【０１６９】参考例Ｃ３ ｉｎ ｖｉｖｏ での乳癌増殖抑制作用 ５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル
溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（６週
齢）胸部皮下に移植した（フリードマンら プロシーデ
イング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエ
ンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９
９０年）。移植時ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着
率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール
（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与し
た。移植後１４日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃え
たマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化
合物（４、６、１４、１７、１９、２０、２３、２４、
２６）の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）
を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回で１０日間経口投与
を行った。投与終了日に腫瘍径を測定し、 式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２） により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対
照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体
積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積
から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率
として求めた。結果を表３に示す。試験化合物は、ヌー
ドマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制した。
また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、試験
化合物の投与による体重減少は認められなかった。

【０１７０】

【表３】

【０１７１】実施例１ａ 参考例Ｂ４の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム（ＮａＤＣ）１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物をボ
ールミルにて粉砕（室温、２時間）した。蒸留水８０ｍ
ｌを添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩ
ＴＥＣ ＶＰ−６０）を行い均一な薬物分散液を得た。
得られた分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍｉｃｒ
ｏｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ ＧｍｂＨ）に
て１５００ｂａｒ ８回処理を行い、参考例Ｂ４の化合
物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例１ｂ 参考例Ｂ６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム（ＮａＤＣ）１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物をボ
ールミルにて粉砕（室温、２時間）し、蒸留水８０ｍｌ
を添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩＴ
ＥＣ ＶＰ−６０）を行うと均一な薬物分散液が得られ
る。得られる分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍｉ
ｃｒｏｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ Ｇｍｂ
Ｈ）にて１５００ｂａｒ ８回処理を行うと、参考例Ｂ
６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。 実施例１ｃ 参考例Ｂ２６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸
ナトリウム（ＮａＤＣ）１０００ｍｇ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物を
ボールミルにて粉砕（室温、２時間）し、蒸留水８０ｍ
ｌを添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩ
ＴＥＣ ＶＰ−６０）を行うと均一な薬物分散液が得ら
れる。得られる分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍ
ｉｃｒｏｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ Ｇｍｂ
Ｈ）にて１５００ｂａｒ ８回処理を行うと、参考例Ｂ
２６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。

【０１７２】実施例２ａ 参考例Ｂ４の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物に蒸留水４０ｍｌ
を添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩＴ
ＥＣ ＶＰ−６０）を行い均一な薬物分散液を得た。得
られた分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍｉｃｒｏ
ｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ ＧｍｂＨ）にて
１５００ｂａｒ １０回処理を行い、参考例Ｂ４の化合
物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例２ｂ 参考例Ｂ６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物に蒸留水４０ｍｌ
を添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩＴ
ＥＣ ＶＰ−６０）を行うと均一な薬物分散液が得られ
る。得られる分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍｉ
ｃｒｏｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ Ｇｍｂ
Ｈ）にて１５００ｂａｒ １０回処理を行うと、参考例
Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。 実施例２ｃ 参考例Ｂ２６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸
ナトリウム１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物に蒸留水４０ｍ
ｌを添加した後、氷冷水下で超音波処理（３０分、ＴＩ
ＴＥＣ ＶＰ−６０）を行うと均一な薬物分散液が得ら
れる。得られる分散液をさらに高圧ホモジナイザー Ｍ
ｉｃｒｏｎｌａｂ４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ Ｇｍｂ
Ｈ）にて１５００ｂａｒ １０回処理を行うと、参考例
Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。

【０１７３】実施例３ａ 参考例Ｂ４の化合物３７ｍｇ、デオキシコール酸ナトリ
ウム３７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ）３７ｍｇの混合物を蒸留水７ｍｌ中に分散し、超
音波処理（３０分、Ｂｒａｎｓｏｎ１２００）を行い均
一に分散した。得られた分散液に粉砕媒体としてステン
レスボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加え、４日
間室温にてグラインドコンテナー中で水平振とうを行い
参考例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例３ｂ 参考例Ｂ６の化合物３７ｍｇ、デオキシコール酸ナトリ
ウム３７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ）３７ｍｇの混合物を蒸留水７ｍｌ中に分散し、超
音波処理（３０分、Ｂｒａｎｓｏｎ１２００）を行い均
一に分散し、得られる分散液に粉砕媒体としてステンレ
スボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加え、４日間
室温にてグラインドコンテナー中で水平振とうを行うと
参考例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。 実施例３ｃ 参考例Ｂ２６の化合物３７ｍｇ、デオキシコール酸ナト
リウム３７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）３７ｍｇの混合物を蒸留水７ｍｌ中に分散し、
超音波処理（３０分、Ｂｒａｎｓｏｎ１２００）を行い
均一に分散し、得られる分散液に粉砕媒体としてステン
レスボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加え、４日
間室温にてグラインドコンテナー中で水平振とうを行う
と参考例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られ
る。

【０１７４】実施例４ａ 参考例Ｂ４の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物を蒸留水２０ｍｌ
中に分散した。得られた分散液に粉砕媒体としてステン
レスボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加えグライ
ンドコンテナー中で４日間室温にて水平振とうを行い、
参考例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例４ｂ 参考例Ｂ６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物を蒸留水２０ｍｌ
中に分散し、得られる分散液に粉砕媒体としてステンレ
スボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加えグライン
ドコンテナー中で４日間室温にて水平振とうを行うと、
参考例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。 実施例４ｃ 参考例Ｂ２６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸
ナトリウム２００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ−Ｌ）１０００ｍｇの混合物を蒸留水２０ｍｌ
中に分散し、得られる分散液に粉砕媒体としてステンレ
スボール（１／１６ ｉｎｃｈ）７ｍｌを加えグライン
ドコンテナー中で４日間室温にて水平振とうを行うと、
参考例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られる。

【０１７５】実施例５ａ 参考例Ｂ４の化合物５０ｍｇ、デオキシコール酸ナトリ
ウム１０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０Ｋ）１０ｍ
ｇの混合物を蒸留水１０ｍｌ中に分散し、得られた分散
液に粉砕媒体としてステンレスボール（１／１６ ｉｎ
ｃｈ）７ｍｌを加えグラインドコンテナー中で２４時間
室温にて水平振とうを行い、参考例Ｂ４の化合物の結晶
微粒子懸濁液を得た。 実施例５ｂ 参考例Ｂ６の化合物５０ｍｇ、デオキシコール酸ナトリ
ウム１０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０Ｋ）１０ｍ
ｇの混合物を蒸留水１０ｍｌ中に分散し、得られる分散
液に粉砕媒体としてステンレスボール（１／１６ ｉｎ
ｃｈ）７ｍｌを加えグラインドコンテナー中で２４時間
室温にて水平振とうを行うと、参考例Ｂ６の化合物の結
晶微粒子懸濁液が得られる。 実施例５ｃ 参考例Ｂ２６の化合物５０ｍｇ、デオキシコール酸ナト
リウム１０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０Ｋ）１０
ｍｇの混合物を蒸留水１０ｍｌ中に分散し、得られる分
散液に粉砕媒体としてステンレスボール（１／１６ ｉ
ｎｃｈ）７ｍｌを加えグラインドコンテナー中で２４時
間室温にて水平振とうを行うと、参考例Ｂ２６の化合物
の結晶微粒子懸濁液が得られる。

【０１７６】実施例６ａ 参考例Ｂ４の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム２００ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０Ｋ）
２００ｍｇの混合物に蒸留水２０ｍｌを加え、超音波処
理（５分、ＴＩＴＥＣ ＶＰ−６０）を行い均一な分散
液を得た。得られた分散液に粉砕媒体としてステンレス
ボール（１／１６ ｉｎｃｈ）２０ｍｌを加えグライン
ドコンテナー中で２４時間室温にて水平振とうを行い、
さらに高圧ホモジナイザー Ｍｉｃｒｏｎｌａｂ４０
（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ ＧｍｂＨ）にて処理を行い、
参考例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例６ｂ 参考例Ｂ６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸ナ
トリウム２００ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０Ｋ）
２００ｍｇの混合物に蒸留水２０ｍｌを加え、超音波処
理（５分、ＴＩＴＥＣ ＶＰ−６０）を行い均一な分散
液を得る。得られる分散液に粉砕媒体としてステンレス
ボール（１／１６ ｉｎｃｈ）２０ｍｌを加えグライン
ドコンテナー中で２４時間室温にて水平振とうを行う
と、さらに高圧ホモジナイザー Ｍｉｃｒｏｎｌａｂ４
０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ ＧｍｂＨ）にて処理を行う
と、参考例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得られ
る。 実施例６ｃ 参考例Ｂ２６の化合物１０００ｍｇ、デオキシコール酸
ナトリウム２００ｍｇ、ポリビニルピロリドン（９０
Ｋ）２００ｍｇの混合物に蒸留水２０ｍｌを加え、超音
波処理（５分、ＴＩＴＥＣ ＶＰ−６０）を行い均一な
分散液を得る。得られる分散液に粉砕媒体としてステン
レスボール（１／１６ ｉｎｃｈ）２０ｍｌを加えグラ
インドコンテナー中で２４時間室温にて水平振とうを行
うと、さらに高圧ホモジナイザー Ｍｉｃｒｏｎｌａｂ
４０（ＡＶＰ Ｇａｕｌｉｎ ＧｍｂＨ）にて処理を行
うと、参考例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液が得ら
れる。

【０１７７】実施例７ａ 実施例２にて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレードラ
イヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末を
得た。得られた粉末をさらに真空乾燥により２次乾燥を
行い、結晶微粒子の粉末を得た。 実施例７ｂ 実施例２ｂにて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレード
ライヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末
を得る。得られる粉末をさらに真空乾燥により２次乾燥
を行い、結晶微粒子の粉末を得る。 実施例７ｃ 実施例２ｃにて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレード
ライヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末
を得、得られる粉末をさらに真空乾燥により２次乾燥を
行い、結晶微粒子の粉末を得る。

【０１７８】実施例８ａ 実施例４ａにて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレード
ライヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末
を得た。得られた粉末はさらに真空乾燥により２次乾燥
を行い、結晶微粒子の粉末を得た。 実施例８ｂ 実施例４ｂにて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレード
ライヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末
を得る。得られる粉末をさらに真空乾燥により２次乾燥
を行うと、結晶微粒子の粉末を得られる。 実施例８ｃ 実施例４ｃにて調製した結晶微粒子懸濁液をスプレード
ライヤーＧＳ−３１Ｒ（ヤマト科学）により乾燥し粉末
を得る。得られる粉末をさらに真空乾燥により２次乾燥
を行うと、結晶微粒子の粉末を得られる。

【０１７９】実施例９ａ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ４の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水中
に添加し、プロペラ攪拌機により混合した。得られた混
合物に４％ショ糖ステアリン酸エステル溶液４０ｍＬを
さらに添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製
した。得られた調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏ
ｓ（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転
速度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１２０分）を行ない
参考例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例９ｂ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ６の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水中
に添加し、プロペラ攪拌機により混合する。得られる混
合物に４％ショ糖ステアリン酸エステル溶液４０ｍＬを
さらに添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製
する。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏ
ｓ（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転
速度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１２０分）を行ない
参考例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。 実施例９ｃ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ２６の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水
中に添加し、プロペラ攪拌機により混合する。得られる
混合物に４％ショ糖ステアリン酸エステル溶液４０ｍＬ
をさらに添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調
製する。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒ
ｏｓ（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回
転速度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１２０分）を行な
い参考例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。

【０１８０】実施例１０ａ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ４の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水中
に添加し、プロペラ攪拌機により混合した。得られた混
合物に４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４０ｍＬをさら
に添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製し
た。得られた調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：９０分）を行ない参考
例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例１０ｂ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ６の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水中
に添加し、プロペラ攪拌機により混合する。得られる混
合物に４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４０ｍＬをさら
に添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製す
る。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：９０分）を行ない参考
例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。 実施例１０ｃ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＬ）４
ｇ、参考例Ｂ２６の化合物４０ｇを１６０ｍＬの蒸留水
中に添加し、プロペラ攪拌機により混合する。得られる
混合物に４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４０ｍＬをさ
らに添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製す
る。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：９０分）を行ない参考
例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。

【０１８１】実施例１１ａ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）
２．５％（ｗ／ｖ）水溶液１６４ｇに参考例Ｂ４の化合
物４０ｇ、４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４１．６ｇ
を添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製し
た。得られた調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１８０分）を行ない参
考例Ｂ４の化合物の結晶微粒子懸濁液を得た。 実施例１１ｂ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）
２．５％（ｗ／ｖ）水溶液１６４ｇに参考例Ｂ６の化合
物４０ｇ、４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４１．６ｇ
を添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製す
る。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１８０分）を行ない参
考例Ｂ６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。 実施例１１ｃ ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）
２．５％（ｗ／ｖ）水溶液１６４ｇに参考例Ｂ２６の化
合物４０ｇ、４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液４１．６
ｇを添加しプロペラ攪拌機により均一な懸濁液を調製す
る。得られる調製液を圧密せん断型粉砕機Ｍｉｃｒｏｓ
（ＭＩＣ−０、奈良機械製作所）にて粉砕処理（回転速
度：２０００ｒｐｍ、処理時間：１８０分）を行ない参
考例Ｂ２６の化合物の結晶微粒子懸濁液を得る。

【０１８２】実験例１ （１）結晶微粒子サイズの測定 実施例１で得られた薬物結晶微粒子懸濁液中の微粒子サ
イズを測定した。粒子サイズの測定にはレーザー回析/
散乱式粒度分布測定装置 ＳＡＬＤ−２０００Ａ（島津
製作所）を用いた。分散媒としては蒸留水を用い、測定
に必要な散乱強度が得られる濃度の試料を十分に分散後
測定した。また実施例１で用いた参考例Ｂ４の化合物原
末をジェットミルにて粉砕して得られた粒子のサイズも
同様な方法で測定した。表４に測定結果を示す。

【０１８３】

【表４】

【０１８４】表４から、参考例４Ｂの化合物原末をジェ
ットミルにて粉砕して得られた粉末の粒子サイズが４μ
弱であったのに対して、実施例１ａで得られた微粒子懸
濁液では＜１μm以下の超微細な薬物微粒子が得られ
た。 （２）薬物吸収実験 実施例１aにて得られた薬物結晶微粒子懸濁液をＩＧＳ
ラット（雄）に投与し、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣ法に
より測定した。また、同じ処方成分を含む混合物をラッ
トに投与し、薬物の吸収性を比較した。図１に実験結果
を示す。図１から、薬物を結晶薬物微粒子として投与す
ると著しい薬物吸収の改善が認められ、２４時間までの
ＡＵＣが混合物投与時に１．７μｇ／ｈｒ／ｍｌであっ
たのに対し、結晶薬物微粒子として投与すると５．３μ
ｇ／ｈｒ／ｍｌと３倍以上に増加した。

【０１８５】実験例２ （１）結晶微粒子サイズの測定 実施例４aで得られた薬物結晶微粒子懸濁液中の微粒子
サイズを測定した。粒子サイズの測定にはレーザー回析
/散乱式粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−２０００Ａ（島津
製作所）を、分散媒としては蒸留水を用い、測定に必要
な散乱強度が得られる濃度の試料を十分に分散後測定し
た。また実施例８aで得られた結晶微粒子粉末を蒸留水
中に再分散し、同様の方法により薬物微粒子のサイズを
測定した。表５に測定結果を示す。

【０１８６】

【表５】

【０１８７】表５から、実施例４aにおいては懸濁液中
で平均０．９２μｍの薬物結晶微粒子として存在してい
る事が示された。この懸濁液からスプレードライ法によ
り得た粉末を蒸留水中に再分散させた場合（実施例８
a）においても、薬物微粒子の粒子サイズに大きな変化
は認められず、平均０．９９μｍの薬物微粒子として再
分散させることが可能であった。 （２）薬物微粒子の結晶状態の観察 実施例８aにて得られた薬物微粒子粉末中の薬物結晶状
態を粉末Ｘ線回析装置ＲＩＮＴ−ｕｉｔｉｍａ／ＰＣ
（ＲＩＧＡＫＵ）を用い測定した。得られたＸ線回析パ
ターンは薬物原末と同一であり、粉末中の薬物がアモル
ファス状態ではなく結晶状態であることが確認された。 （３）薬物吸収実験 実施例４aにて得られた薬物結晶微粒子懸濁液をＩＧＳ
ラット（雄）に投与し、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣ法に
より測定した。また、実施例８aにて得られた粉末状薬
物組成物を蒸留水中に再分散し、ラットに投与後の薬物
の吸収性を検討した。図２に結果を示す。図２から、実
施例４aの薬物組成物投与時の２４時間までのＡＵＣは
４．４３μｇ／ｈｒ／ｍｌであり、薬物原末投与時と比
較して著しい薬物吸収の改善が認められた。また、実施
例８aの薬物組成物投与時の血漿中濃度推移は実施例４a
で得られた薬物組成物投与時の血漿中濃度推移とほぼ等
しく、乾燥粉末化による吸収の低下は認められなかっ
た。

【０１８８】

【発明の効果】本発明の平均粒径約３μｍ以下のＨＥＲ
２阻害物質またはその組成物は、ＨＥＲ２阻害物質の吸
収性が著しく改善されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１aで調製した薬物結晶微粒子の投与
後の薬物血漿中濃度推移を示す。横軸は薬物投与後の時
間を、縦軸は薬物血漿中濃度を示す。

【図２】 実施例４aおよび８aで調製した薬物結晶微粒
子の投与後の薬物血漿中濃度推移を示す。横軸は薬物投
与後の時間を、縦軸は薬物血漿中濃度を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/28 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 27/02 27/02 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC52 DD25 DD42 EE01 4C076 AA16 AA30 BB01 CC27 DD02Q DD07Q DD55Q DD70Q EE16Q EE30Q EE32Q EE39Q GG03 GG04 GG05 GG06 GG09 4C086 AA01 AA02 AA04 BC69 MA03 MA05 MA23 MA43 MA52 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZB26 ZC20

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 平均粒径が約３μｍ以下であるＨＥＲ２
   阻害物質。
2. 【請求項２】 水または水溶液中に分散した時の平均粒
   径が約３μｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質。
3. 【請求項３】 結晶微粒子である請求項１または２記載
   の物質。
4. 【請求項４】 ＨＥＲ２阻害物質が、式 【化１】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、
   Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ
   （＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたは
   Ｎを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式 【化２】 で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基
   を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される
   化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである請
   求項１または２記載の物質。
5. 【請求項５】 ＨＥＲ２阻害物質が、式 【化３】 〔式中、ｍは１または２、Ｒ^１はハロゲンまたはハロゲ
   ン化されていてもよいＣ _１−２アルキル、Ｒ^２およびＲ
   ^３の一方は水素原子、他方は式 【化４】 （式中、ｎは３または４、Ｒ^４は１〜２個のヒドロキシ
   基で置換されたＣ_１−４アルキル基を示す）で表される
   基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそ
   のプロドラッグである請求項１または２記載の物質。
6. 【請求項６】 ＨＥＲ２阻害物質が、（ｉ）１−（４−
   ｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメ
   チル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−
   ４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，
   ２，３−トリアゾール、（ii）１−（３−｛３−［（２
   −｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
   ル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メ
   トキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−ト
   リアゾール、（iii）３−（１−｛４−［４−（｛２−
   ［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニ
   ル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フ
   ェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
   １，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプ
   ロドラッグである請求項１または２記載の物質。
7. 【請求項７】 請求項１または２記載の物質を含有する
   組成物。
8. 【請求項８】 安定化剤を含む請求項７記載の組成物。
9. 【請求項９】 安定化剤が界面活性剤、親水性重合
   体および易水溶性シクロデキストリン誘導体から選ば
   れる少なくとも１つである請求項７記載の組成物。
10. 【請求項１０】 安定化剤がデオキシコール酸ナトリウ
    ム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピ
    ロリドンから選ばれる少なくとも１つである請求項７記
    載の組成物。
11. 【請求項１１】 安定化剤として界面活性剤および親水
    性重合体の双方を含む請求項８記載の組成物。
12. 【請求項１２】 界面活性剤がアニオン性界面活性剤ま
    たは非イオン性界面活性剤である請求項１１記載の組成
    物。
13. 【請求項１３】 界面活性剤がアルキル硫酸塩またはシ
    ョ糖脂肪酸エステルである請求項１１記載の組成物。
14. 【請求項１４】 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム
    またはショ糖ステアリン酸エステルである請求項１１記
    載の組成物。
15. 【請求項１５】 親水性重合体がヒドロキシプロピルセ
    ルロースである請求項１１記載の組成物。
16. 【請求項１６】 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム
    またはショ糖脂肪酸エステル、親水性重合体がヒドロキ
    シプロピルセルロースである請求項１１記載の組成物。
17. 【請求項１７】 経口投与用である請求項７記載の組成
    物。
18. 【請求項１８】 抗癌剤である請求項７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 乳癌または前立腺癌の予防・治療剤で
    ある請求項７記載の組成物。
20. 【請求項２０】 ＨＥＲ２阻害物質を水または水溶液中
    で粉砕することを特徴とする請求項１または２記載の物
    質の製造法。
21. 【請求項２１】 ＨＥＲ２阻害物質を水または水溶液中
    で粉砕することを特徴とする請求項７記載の組成物の製
    造法。
22. 【請求項２２】 ＨＥＲ２阻害物質を、安定化剤を含有
    する水溶液中で粉砕することを特徴とする請求項８記載
    の組成物の製造法。
23. 【請求項２３】 圧密剪断ミルを用いて粉砕することを
    特徴とする請求項２０、２１または２２記載の製造法。
24. 【請求項２４】 ＨＥＲ２阻害物質を、安定化剤を含有
    する水溶液中で粉砕し、溶媒を除去して得られる組成
    物。
25. 【請求項２５】 哺乳動物に対して、平均粒径が約３μ
    ｍ以下であるＨＥＲ２阻害物質を経口投与することを特
    徴とする癌を予防または治療する方法。
26. 【請求項２６】 癌の予防または治療のための経口投与
    剤を製造するための、平均粒径が約３μｍ以下であるＨ
    ＥＲ２阻害物質の使用。