KR101576695B1 - 복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법 - Google Patents

복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법 Download PDF

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요시하루 다나카
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Abstract

(과제) s-트리아진 내지 피리미딘 유도체를 비롯한 복소환식 화합물의 생체 내에 대한 흡수성 향상을 목적으로 한다.
(해결수단) 본 발명에 의하면, 예를 들어, 화학식 (I)[각 R 등은 명세서 중에 정의된다]로 표시되는, s-트리아진 내지 피리미딘 유도체를 비롯한 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체가 제공된다. 또한, 그 비정질체의 제조 방법도 제공된다. 또, 그 비정질체를 포함하여 이루어진 고체 분산체, 그 고체 분산체를 포함하는 제제도 제공된다.

Description

복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법{AMORPHOUS BODY COMPOSED OF HETEROCYCLIC COMPOUND, SOLID DISPERSION AND PHARMACEUTICAL PREPARATION EACH COMPRISING THE SAME, AND PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME}
본 발명은, 복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법에 관한 것이다.
본 발명자들은, 벤즈이미다졸 환으로 치환된 s-트리아진[1,3,5-트리아진] 유도체 및 피리미딘 유도체에 관해, 그 고형 종양에 대한 작용에 착안하여, 수많은 화합물의 합성 및 항종양 활성과 화학 구조의 관계에 대한 연구를 진행해 왔다(특허문헌 1, 2, 3, 4 및 5).
그와 같은 연구의 결과, 본 발명자들은, 예를 들어 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진을 비롯한, 벤즈이미다졸 환의 2-위치에 특정 치환기를 갖는 s-트리아진 유도체 및 피리미딘 유도체가 고형 종양에 대하여 특히 강한 작용을 가지며, 항종양제로서 유효하다는 것을 발견하였다(특허문헌 3, 4 및 5).
또한, 본 발명자들은, 이들 s-트리아진 및 피리미딘 유도체가 면역 억제 작용을 가지며, 자가 면역 질환, 장기 이식, 알레르기성 질환, 혈액 종양, 패혈증 등의 면역 억제제가 유효한 질환에 대하여 유효하다는 것을 발견하였다(특허문헌 6).
본 발명자들은, 이들 복소환식 화합물(s-트리아진 및 피리미딘 유도체)이 갖는 다양한 질환을 위한 치료약제로서의 유효성을 더욱 높이기 위한 개선 연구를 계속해 왔다.
특허문헌 1 : 국제공개 제99/05138호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제공개 제00/43385호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제공개 제02/088112호 팜플렛 특허문헌 4 : 국제공개 제2004/037812호 팜플렛 특허문헌 5 : 국제공개 제2005/095389호 팜플렛 특허문헌 6 : 국제공개 제2006/095906호 팜플렛
s-트리아진 및 피리미딘 유도체를 비롯한 복소환식 화합물의 유효성을 한층 더 개선시키기 위해 연구한 결과, 이들은 난용성의 물질이며, 생체 내에 대한 흡수성이 낮은 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명은 생체 내에 대한 흡수성이 양호한 상기 복소환식 화합물을 제공하는 것을 과제로서 검토하였다.
발명자들은, 생체 내에 대한 흡수성을 향상시키는 방법을 예의 검토한 결과, s-트리아진 및 피리미딘 유도체의 비정질체 및 그 제조법을 최초로 발견하고, 그 비정질체 및 이를 포함하는 고체 분산체가 양호한 흡수성 및 안정성을 나타내는 것을 밝혀, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면, 하기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체가 제공된다:
Figure 112010039963173-pct00001
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 CH이고; R1, R2는 모두 또는 어느 하나가 수소 원자, 히드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 시아노기이고; R3은 수소 원자, 디플루오로메틸기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 메틸, 히드록시메틸기이고; R4, R5는 수소 원자, C1-C6 알킬기이고; R6은 모르폴리노(1∼2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페리디노(1∼2개의 산소 원자, 히드록실기, 포르밀, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페라지닐(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 1,4-디아제파노(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)이다. 이들 비정질체는, 종래의 결정체에 비하여, 양호한 생체 내에 대한 흡수성을 나타내기 때문에, 약제로서 특히 유효하다.
또, 본 발명에 의하면, 분무 건조법 또는 분쇄법으로 제조되는 상기 비정질체가 제공된다. 이들 방법에 의해, 확실하게 상기 복소환식 화합물의 비정질체를 얻을 수 있다.
또, 본 발명에 의하면, 상기 비정질체 및 약학적으로 허용되는 고체 고분자를 포함하여 이루어지는 고체 분산체가 제공된다. 고체 분산체 중에서는, 상기 복소환식 화합물의 비정질체가 더욱 안정적으로 존재하기 때문에, 양호한 보존성 등, 실제의 임상 사용상 유용하다.
또, 본 발명에 의하면, 상기 고체 고분자가 셀룰로오스 유도체인 상기 고체 분산체가 제공된다. 고체 고분자로서 셀룰로오스 유도체를 이용함으로써, 보다 확실하게 비정질화 및 안정화를 행할 수 있다.
또, 본 발명에 의하면, 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히프로멜로오스(hypromellose)인 상기 고체 분산체가 제공된다. 고체 고분자로서 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히프로멜로오스를 이용함으로써, 보다 확실하게 비정질화 및 안정화를 행할 수 있다.
또, 본 발명에 의하면, 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염과 고체 고분자의 질량비가 1:0.1∼1:10인 상기 고체 분산체가 제공된다. 상기 질량비의 고체 분산체로 함으로써, 보다 확실하게 비정질화 및 안정화를 행할 수 있다.
또, 본 발명에 의하면, 상기 질량비가 1:2∼2.5인 상기 고체 분산체가 제공된다. 상기 질량비의 고체 분산체로 함으로써, 더욱 확실하게 비정질화 및 안정화를 행할 수 있다.
또, 본 발명에 의하면, 부형제를 더 포함하는 상기 고체 분산체가 제공된다. 부형제를 포함함으로써, 안정성 등의 약제로서의 편리성이 더욱 향상된다.
또, 본 발명에 의하면, 상기 고체 분산체를 포함하며, 산제, 세립, 과립, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공되는 제제가 제공된다. 산제, 세립, 과립, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공되는 제제로 함으로써, 약제로서의 편리성이 더욱 향상된다.
또, 본 발명에 의하면, 하기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체의 제조 방법으로서, 그 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 용매에 용해하여 피드액(feed solution)을 조제하는 공정, 그 피드액을 스프레이하는 공정 및 스프레이된 피드액을 건조시켜 상기 비정질체를 얻는 공정을 포함하는 제조 방법이 제공된다:
Figure 112010039963173-pct00002
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 CH이고; R1, R2는 모두 또는 어느 하나가 수소 원자, 히드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 시아노기이고; R3은 수소 원자, 디플루오로메틸기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 메틸, 히드록시메틸기이고; R4, R5는 수소 원자, C1-C6 알킬기이고; R6은 모르폴리노(1∼2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페리디노(1∼2개의 산소 원자, 히드록실기, 포르밀, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페라지닐(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 1,4-디아제파노(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)이다. 이 제조 방법에 의하면, 보다 확실하게 상기 복소환식 화합물의 비정질체를 제조하는 것이 가능해진다.
본 발명은, 상기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 생체 내에 대한 흡수성을 높일 수 있다.
도 1은 시험 화합물의 결정의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 비정질화한 시험 화합물의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다. (1 비정질화되지 않은 시험 화합물; 2 시험 화합물:HPC(SSL)=1:1로 분무 건조; 3 시험 화합물:HPC(SSL)=1:2.5로 분무 건조; 4 시험 화합물:HPC(L)=1:1로 분무 건조; 5 시험 화합물:HPC(L)=1:2.5로 분무 건조; 6 시험 화합물:HPMC=1:2.5로 분무 건조; 7 시험 화합물:PVP=1:1로 분무 건조; 8 시험 화합물:PVP=1:2.5로 분무 건조이며, 2 내지 8의 스펙트럼에 관해서는, 보기 쉽게 하기 위해 높이를 다르게 하였다(절대값에는 의미가 없음).)
도 3은 시험 화합물로서 100 mg/kg 투여시의 래트에서의 혈중 농도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 시험 화합물에 대한 HPMC의 배합비와 혈중 동태를 나타내는 그래프이다.
도 5는 40℃ 75% RH 마개 개봉 1개월 보존한 조제물을 래트에 투여했을 때의 시험 화합물의 혈중 농도를 나타내는 그래프이다.
도 6은 시험 화합물 비정질체의 제조시의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 7은 시험 화합물 비정질체의 40℃(75% RH) 마개 밀봉 1개월 보존시의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 8은 시험 화합물 비정질체의 40℃(75% RH) 마개 개봉 1개월 보존시의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 9는 시험 화합물 비정질체를 포함하는 500 mg 정제 제조시의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 10은 붕해제, 부형제 및 활택제만을 포함하는 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
도 11은 시험 화합물 비정질체를 포함하는 500 mg 정제, 40℃(75% RH) 마개 밀봉 6개월 보존시의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
본 발명자들은, 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진을 비롯한 복소환식 화합물의 유효성을 한층 더 개선하기 위해 연구하여, 이들 화합물은 난용성의 물질이며, 생체 내에 대한 흡수성도 낮다는 것을 처음으로 밝혔다. 따라서, 이들 복소환식 화합물의 흡수성의 향상을 과제로서 검토하였다.
일반적으로 난용성 화합물의 생체 내에 대한 흡수성 향상의 수단으로는, 가용성 유도체로 변환하거나, 또는 제제화할 때 계면활성제 등의 용해 보조제를 첨가하는 것 등을 들 수 있다. 본 발명자들은, 예의 검토의 결과, 지금까지 제조, 단리ㆍ확인이 행해지지 않은 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진의 비정질체를 발견하여, 그 제조법을 처음으로 밝혔다. 또, 그 비정질체가 동물에서 양호한 흡수성을 나타낼 뿐만 아니라, 안정성도 양호하다는 것을 밝혀, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
〔용어의 설명〕
각 기호ㆍ용어의 정의, 의미 또는 예를 이하에 설명한다.
화학식 중의 기호에 관해서는, 이하와 같이 정의한다.
「C1-C6」은 한정이 없으면 탄소수 1∼6개를 갖는 기를 의미한다.
「C1-C6 알킬」로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄형의 알킬기를 들 수 있다.
「히드록시 C1-C6 알킬」은 상기 「C1-C6 알킬」로 정의되는 기 중 어느 하나의 탄소 원자에 히드록시기가 결합한 기를 의미한다.
「옥소 C1-C6 알킬」은 상기 「C1-C6 알킬」로 정의되는 기 중 어느 하나의 탄소 원자에 옥소기가 결합한 기를 의미한다.
「C1-C6 알킬아미노」는 아미노기에 상기 「C1-C6 알킬」로 정의되는 기 중 어느 하나가 결합한 기를 의미한다.
「C1-C6 알콕시」로는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 직쇄 또는 분지쇄형의 알콕시기를 들 수 있다.
「C1-C6 알콕시카르보닐」은 카르보닐기에 상기 「C1-C6 알콕시」로 정의되는 기 중 어느 하나가 결합한 기를 의미한다.
「방향족 카르보닐」은 카르보닐기에 임의의 방향족(예를 들어, 페닐, 티에닐, 푸릴 등)기가 결합한 기를 의미한다.
「치환 카르바모일」은 메틸카르바모일, 페닐카르바모일 등의 알킬(예를 들어, 전술한 C1-C6 알킬 등) 또는 전술한 방향족기로 치환된 카르바모일기를 의미한다.
본 실시형태에서의 「비정질체」는 완전한 결정 격자를 포함하지 않는 물질을 칭하고, 기술상으로는 유리체나 점성이 강한 비결정성 액체와 유사하며, 이들을 포함한다. 이러한 비정질체는, 그 정의에서 분명한 바와 같이, 결정성 물질과 대비했을 때의 (분말)X선 회절(XRD)법 또는 다른 회절법 등의 회절 패턴 및 고체 NMR 등의 결정 특이성 스펙트럼의 브로드화, 열분석(시차 주사 열량 분석 : DSC) 등에 의해 명확하게 식별할 수 있다.
「분무 건조법」(스프레이 드라이법)은 화합물의 용액ㆍ슬러리ㆍ에멀젼 등(피드액)을 미세한 안개형으로 하고, 이것을 열풍 중에 분출시키거나 하여 분말형의 건조 화합물을 얻는 방법이다. 안개형으로 분무하는 것을 「스프레이」라고도 하며, 그 방법으로서 회전 원반에 의한 원심 분무와 압력 노즐에 의한 가압 분무가 잘 알려져 있다.
「분쇄법」은 당업자에게 공지된 방법(R. W. Lee et al., Particle Size Reduction in "Water Insoluble Drug Formulation", Rong Liu, Ed., Interpharm Press Co., Denver, CO:473-392(2000) 등)을 이용하여 화합물의 고체 형태를 분쇄하는 방법이다. 분쇄는 분쇄 자(jar) 등의 해당 분야에서 공지된 다양한 장치를 이용하여 행할 수 있다.
「약학적으로 허용된다」란, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 등을 나타내지 않고 사람 또는 동물의 조직과 접촉시켜 이용하기에 적합한 성질인 것을 말한다.
「고체 분산체」는 고체형의 어떤 물질과 다른 고체형의 물질이 균일하게 혼합된 고체의 조성물을 말한다. 본 실시형태에서는, 고체 고분자 중에 본 발명에 따른 복소환식 화합물이 분산된 고체 분산체가 바람직하게 이용되지만, 고체형의 물질로서 복수의 물질을 포함해도 되고, 또 고체가 아닌 성분을 포함하고 있어도 되고, 복소환식 화합물이 균일하게 혼합된 고체 조성물의 형태를 취하고 있으면, 고체 분산체라고 할 수 있다.
「실온」 또는 「상온」은, 일반적인 외기의 온도를 의미하며, 각각 실온은 1∼40℃, 상온은 15∼28℃의 온도를 나타내지만, 반드시 이것에 한정되지 않고, 이들 용어가 이용되고 있는 상황하의 통상의 온도를 「실온」 또는 「상온」으로서 이용할 수 있다.
〔실시형태〕
이하, 본 발명의 실시형태에 관해 설명한다.
본 발명의 한 실시형태는 하기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체이다:
Figure 112010039963173-pct00003
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 CH이고; R1, R2는 모두 또는 어느 하나가 수소 원자, 히드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 시아노기이고; R3은 수소 원자, 디플루오로메틸기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 메틸, 히드록시메틸기이고; R4, R5는 수소 원자, C1-C6 알킬기이고; R6은 모르폴리노(1∼2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페리디노(1∼2개의 산소 원자, 히드록실기, 포르밀, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페라지닐(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 1,4-디아제파노(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)이다.
또, 본 발명의 또 다른 실시형태는 하기 화학식(II)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체이다:
Figure 112010039963173-pct00004
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 CH이고, R1은 CHnF3 -n(n은 1 또는 2), 히드록시 C1-C6 알킬, NHR6[R6은 수소 원자, COR(R는 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시임)임]이고, R2는 모르폴리노(1∼4개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있음), 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있음), 옥사졸리디닐(1∼2개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있음), 테트라히드로-1,4-티아진-1-옥소-4-일이고, R3 및 R4는 각각 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, R5는 수소 원자, 아미노 또는 수산기이다.
이들 비정질체는, 종래의 결정체에 비하여, 양호한 생체 내에 대한 흡수성, 특히 높은 장관 흡수성을 나타내기 때문에, 1일당 용량을 줄일 수도 있어, 약제ㆍ의약으로서 유효하다. 또, 경구 투여용 약제로서 특히 유효하다. 또, 흡수에서의 환자간 변동성을 감소시켜, 혈장 농도의 환자간 변동성을 감소시키는 것에도 공헌할 수 있어, 치료의 예측 정밀도의 향상이나 치료의 균질화에 있어서도 유리하다.
상기 화학식 (I)의 복소환식 화합물로는, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다.
ㆍR1, R2 중 어느 하나가 히드록실기인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1, R2 중 어느 하나가 히드록실기이고, R3이 디플루오로메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1, R2 모두 수소이고, R3이 디플루오로메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR6이 4-아세틸피페라진인 상기 복소환식 화합물.
상기 식(II)의 복소환식 화합물로는, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다.
ㆍR1이 디플루오로메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 디플루오로메틸, R2가 1∼3개의 메틸로 치환되어 있어도 되는 모르폴리노, R3 및 R4가 각각 수소 원자 또는 메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 디플루오로메틸, R2가 1∼3개의 메틸로 치환되어 있어도 되는 모르폴리노, R3 및 R4가 수소 원자, R5가 아미노 또는 수산기인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 히드록시메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 히드록시메틸, R2가 1∼2개의 메틸로 치환되어 있어도 되는 모르폴리노, R3 및 R4가 각각 수소 원자 또는 메틸인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 아미노, 포르밀아미노 또는 아세틸아미노인 상기 복소환식 화합물.
ㆍR1이 아미노, 포르밀아미노 또는 아세틸아미노, R2가 1∼2개의 메틸로 치환되어 있어도 되는 모르폴리노, R3 및 R4가 각각 수소 원자인 상기 복소환식 화합물.
또한, 상기 식(I) 또는 (II)의 복소환식 화합물로는, 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 화합물을 들 수 있다.
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-티오모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-[2,2,5(R)-트리메틸모르폴리노]피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-[2,2,5(S)-트리메틸모르폴리노]피리미딘
ㆍ4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-(2-플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-(2-히드록시메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-(2-히드록시메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-피페리디노피리미딘
ㆍ4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-(2-히드록시메틸벤즈이미다졸-1-일)-6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)피리미딘
ㆍ2-(6-아미노-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(6-아미노-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2,4-디아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2,4-디아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-아미노-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-티오모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,5-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-[2,2,5(R)-트리메틸모르폴리노]-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-(테트라히드로-1,4-티아진-1-옥소-4-일)-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아세틸아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아세틸아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(2-포르밀아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-프로피오닐아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-4-(2-포르밀아미노벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-2-(2-포르밀아미노벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
ㆍ2-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)-4-(2-포르밀아미노벤즈이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-메톡시카르보닐아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-피페리디노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-모르폴리노-6-피페리디노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(트랜스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(6-아미노-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(6-아미노-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(시스-2,3-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(4-아미노-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,3-시스-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-6-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2,4-디아미노벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2,4-디아미노벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
ㆍ2-(2-아미노-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진
상기 화합물 중, 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진을, 본 명세서 중에서는 시험 화합물로 칭한다.
상기 복소환식 화합물은, 당업자라면 공지된 다양한 반응을 조합하여 합성할 수 있다(예를 들어, 특허문헌 1∼6을 참조할 것). 예를 들어, 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진은 특허문헌 3의 실시예에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
상기 복소환식 화합물은, 그 구조 중에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 비대칭 탄소 원자 유래의 이성체 및 이들의 혼합물(라세미체)을 모두 포함하는 것으로 한다.
또한, 상기 복소환식 화합물은, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염으로서의 산 부가염 등의 형태를 취해도 된다.
적당한 용매화물로는, 예를 들어 디메틸술폭시드 용매화물, 디메틸아미드 용매화물 또는 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물, n-프로필 용매화물 등의 알콜 용매화물 등의 유기 용매합물을 들 수 있다. 적당한 산 부가염으로는, 무기산염에서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염 등, 유기산염에서는, 예를 들어 아세트산염, 옥살산염, 프로피온산염, 글리콜산염, 젖산염, 피루브산염, 말론산염, 호박산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 계피산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염 등을 들 수 있다.
대부분의 비정질체는 결정화가 빨라 안정성이 나쁘다고 여겨지지만, 본 발명 화합물의 비정질체는 결정화 및 분해가 잘 일어나지 않아 안정적인 비정질체인 것이 분명해졌다. 본 발명의 비정질체는, 안정성이 우수하고, 결정체의 약물보다 생체 내에 대한 흡수성이 높기 때문에, 의약으로서 일정한 품질을 유지한 것을 제조ㆍ공급함에 있어서도, 사용함에 있어서도 유리하다.
상기 비정질체는 시차 주사 열량 측정(DSC), 고체 NMR, X선 회절(XRD) 등의 주지 기술을 이용하여 확인할 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 비정질체를 확인할 수 있는 기술이라면 어떠한 기술을 이용하여 확인해도 된다.
XRD를 이용하는 경우, 결정체가 급격한 피크를 포함하는 스펙트럼을 나타내는 데 비해, 비정질체는 베이스라인 스펙트럼의 선폭에 관해 상대적으로 넓고 약한 피크(넓은 피크)를 포함하는 스펙트럼을 나타내기 때문에, 용이하게 식별이 가능해진다. 일례로는, 2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진에서는, 2θ=5∼14, 특히 2θ=7∼10에, 식별할 수 있는 특징적인 회절각의 피크가 존재하는지의 여부에 따라 결정체와 비정질체를 식별하는 것도 가능하다.
시차 주사 열량 측정을 행하는 경우, TA 시차 주사 열량계, 퍼지 가스로서의 질소 가스, 승온 속도 5℃/분, 다른 장치 및 조건 등을 포함하는 다양한 DSC 온도 기록도를 이용할 수 있다. 결정체는, 일반적으로 급격한 융해 흡열/흡열 피크로 특징지어지고, 비정질체는 결정체에 보이는 특정한 흡열 피크가 결여됨으로써 식별할 수 있지만, 당업자라면 결정체와 비정질체의 DSC 온도 기록도를 비교함으로써, 비정질체의 존재를 확인하는 것이 가능하다.
상기 비정질체는, 그 제조 방법은 상관없고, 동결 건조법, 분무 건조법, 분쇄법(혼합 분쇄법), 초임계 유체법, 용매법, 용융법 등 통상 이용되는 비정질체의 제조 방법을 이용하여 제조할 수 있지만, 보다 바람직하게는 분무 건조법 또는 분쇄법을 이용하여 제조된다.
분무 건조법, 분쇄법은 모두 통상의 방법으로 행할 수 있다. 분무 건조법을 이용하면, 안정적인 균일한 비정질체를 잘 재현하여 얻을 수 있어, 의약으로서 일정한 품질을 유지한 것을 제조ㆍ공급하는 데에 있어서 유리해진다. 또, 분쇄법을 이용하면, 비정질화와 함께 미세화도 적극적으로 행할 수 있어, 생체 내에 대한 흡수성에 있어서 유리해진다. 분쇄법에서는, 고체 고분자(고체 기제) 등과 함께 분쇄하는 혼합 분쇄법을 이용할 수도 있다. 또한, 난용성 약물과 수용성 고분자 기제를 가열하지 않고 볼밀에 의한 혼합 분쇄나 롤 혼합 등의 혼합 분쇄법(메카노케미컬법)에 의해 난용성 약물을 비결정화시켜 고체 분산체를 제조하는 방법도 들 수 있다. 메카노케미컬이란 기계적 에너지(압축, 전단, 마찰)가 물질의 물리 화학적 성질에 변화를 일으키는 현상이며, 이 방법에서는, 기계적 조작에 의한 격자 결함, 격자 부정합, 비표면적ㆍ표면 에너지의 증대 등의 여러 인자가 고체의 활성을 향상시켜, 약물의 비정질화 촉진, 비정질화한 약물의 담체 중에 대한 분산 촉진을 가져오는 것으로 생각된다.
용매법은, 약물과 담체인 수용성 고분자 기제 양자를 용해하는 유기 용매에 양자를 용해한 후에 용매를 증류 제거하거나, 또는 약물을 유기 용매에 용해하고 담체 중에 분산시킨 후에 용매를 증류 제거하여 고체 분산체를 제조하는 방법이다.
용융법은, 약물과 수용성 고분자 담체의 융점 강하를 이용하여 양자를 가열하여 용융시킨 후, 이것을 냉각ㆍ고화ㆍ분쇄하여 고체 분산체를 얻는 방법[Chem. Pharm. Bull, 9, 866(1961)]이나, 약물을 비교적 융점이 낮은 수용성 고분자에 가열 용해시키고, 이것을 냉각ㆍ고화ㆍ분쇄하여 고체 분산체를 얻는 방법[Int. J. Pharm, 47, 51(1988)]이 있다.
상기 분무 건조법의 일례는, 예를 들어 하기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체의 제조 방법으로서, 그 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 용매에 용해하여 피드액을 조제하는 공정, 그 피드액을 스프레이하는 공정 및 스프레이된 피드액을 건조시켜 그 비정질체를 얻는 공정을 포함하는 제조 방법이다:
Figure 112010039963173-pct00005
상기 식에서,
X는 질소 원자 또는 CH이고; R1, R2는 모두 또는 어느 하나가 수소 원자, 히드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 시아노기이고; R3은 수소 원자, 디플루오로메틸기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 메틸, 히드록시메틸기이고; R4, R5는 수소 원자, C1-C6 알킬기이고; R6은 모르폴리노(1∼2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페리디노(1∼2개의 산소 원자, 히드록실기, 포르밀, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페라지닐(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 1,4-디아제파노(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)이다.
당연히 화학식 (II)의 복소환식 화합물도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
분무 건조법에서 이용되는 용매로는, 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 용해할 수 있는 것이라면 어느 것이라도 이용할 수 있지만, 바람직하게는 유기 용매이다. 용매로서 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류 또는 디에틸에테르 등의 에테르류나 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 이들 용매에 정제수 또는 수성 완충액을 더 첨가하여 이용할 수도 있다. 이들 유기 용매 중에서도, 저급 알콜류와 할로겐화탄화수소류의 혼합 용매가, 용해성 및 그 후의 제거의 측면에서 바람직하고, 메탄올 또는 에탄올과 염화메틸렌의 혼합 용매가 더욱 바람직하다. 수성 완충액으로는, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민사아세트산(EDTA) 또는 라우릴황산나트륨(SLS) 등을 포함하며, 원하는 pH로 조정된 완충액을 이용할 수 있다. 또, 피드액은 고체 고분자 등의 고체 기제나 다른 제약학적으로 허용되는 성분을 더 포함해도 된다.
또, 상기 분무 건조법에서는, 피드액을 가열하는 공정을 더 포함해도 되고, 피드액을 스프레이할 때 또는 스프레이한 피드액을 건조시킬 때 가열을 해도 된다. 가열시의 온도는, 이용하는 용해 용매나 포함되는 화합물에 따라서, 포함되는 화합물(비정질체)의 분해를 촉진하지 않는 온도 또는 그 미만에서 결정된다. 예를 들어, 적어도 20℃ 이상의 온도, 30℃∼100℃ 또는 40℃∼80℃의 온도를 이용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
또, 건조시에는 감압을 더 행해도 된다. 이 때의 압력으로는, 1 기압(1013.25 hPa) 미만의 압력을 갖는 감압이 바람직하지만 이것에 한정되지 않는다.
상기 분쇄법을 실행하기 위한 장치로는, 예를 들어, 분쇄 자(jar), 볼밀 및 유체 에너지밀 등을 들 수 있고, 당업자는 통상의 방법에 따라 분쇄 장치 및 조건(분쇄 시간, 온도 등)을 결정할 수 있다.
또, 본 발명의 다른 실시형태는, 상기 비정질체 및 약학적으로 허용되는 고체 고분자를 포함하여 이루어지는 고체 분산체이다. 고체 분산체 중에서는, 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체는 안정적으로 존재하기 때문에, 보존이나 실제 임상 사용에 있어서 유용성이 높아진다.
이와 같은 고체 분산체는, 통상의 방법에 따라 조제할 수 있고, 제법은 한정되지 않지만, 바람직하게는, 피드액에 고체 기제로서의 고체 고분자를 함유시켜 행하는 분무 건조법 또는 혼합 분쇄법에 의해 얻을 수 있다.
상기 고체 분산체에 이용되는 고체 고분자는, 제약학적으로 허용되는 것으로, 포함되는 복소환식 화합물류의 비정질 상태를 유지할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지는 않고, 단독 또는 2종 이상의 혼합물로서 이용해도 된다. 바람직하게는, 실온에서 고체인, 수용성 또는 수불용성의 고체 고분자가 이용된다.
상기 고체 고분자로는, 예를 들어, 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히프로멜로오스프탈산에스테르(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트셀룰로오스(HPMCAS), 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카멜로스(CMC), 카멜로스나트륨(CMC-Na), 카멜로스칼슘(CMC-Ca), 크로스카멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 등의 셀룰로오스 유도체, 또는 포비돈(PVP), 크로스포비돈, 메타크릴산코폴리머, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 카르복시메틸스타치나트륨, 각종 전분, 부분 알파화 전분, 펙틴, 풀루란, 만난, 젤라틴, 아라비아검, 덱스트린, 시클로덱스트린류, 한천, 폴리옥시소르비탄지방산에스테르, 알긴산염류 등을 들 수 있다.
여기서, 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염에 대한 고체 고분자의 혼합 비율이 지나치게 적으면 비정질이 되기 어렵고, 혼합 비율이 높으면 비정질체의 안정성이 좋아지지만, 생체 내에 대한 흡수성에 영향이 있는 경우도 있다. 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염과 고체 고분자의 질량비는 1:0.1∼10인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1:1∼5이고, 가장 바람직하게는 1:2∼2.5이지만, 이들에 한정되지 않는다.
또, 본 발명의 다른 실시형태는, 상기 고체 분산체를 포함하며, 산제, 세립제, 과립, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공되는 제제이다. 산제, 세립제, 과립, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공되는 제제로 함으로써, 경구 투여용 약제로서의 편리성이 더욱 향상된다. 바람직한 양태의 하나는, 부형제를 포함하는 고체 분산체 또는 제제, 특히 경구 투여용 제제이다.
본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제는 경구적 또는 비경구적으로 투여가능하고, 경구 투여의 제형으로는, 산제, 세립제, 과립, 정제, 캡슐제가 바람직하게 이용된다. 또, 비경구 투여의 제형으로는 좌제 등이 바람직하게 이용된다. 또한, 본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제를 제약학적으로 허용 가능한 용액 중에 미리 분산시킨 액제로서 사용할 수도 있고, 이 경우는, 경구 투여용 시럽제나 비경구 투여용 주사제(용시 용해하여 이용하는 주사용 동결 건조제를 포함)로서 이용할 수 있다. 또, 리포좀제로서 조제하는 것도 가능하다. 이들 제형의 조제에는, 상용되는 착색제, 감미제, 착향제나, 희석제, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 연화제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 안정화제, pH 조정제 및 분산제를 이용할 수 있다. 또, 이들 제형은, 이용되는 상황에 따라서, 장용성 코팅 등의 기능성 코팅이 더 실시되어도 된다. 이들 각종 제형은, 통상의 방법에 따라서 조제되며, 무균적으로 조제되어도 된다.
예를 들어, 붕해제에는, 아라비아검, 전분류(옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분 등), 한천, 트래거캔스, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
또, 부형제에는, 결정 셀룰로오스, 당류(포도당, 백당, 젖당, D-만니톨, D-솔비톨 등), 전분류(옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분), 규산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산수소칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
활택제에는, 카나우바 왁스, 경화유, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 인산수소나트륨, 인산수소칼슘, 표백 밀랍 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 고체 분산체 또는 제제는, 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 결정체를 일부에 포함해도 된다. 고체 분산체 또는 제제 중의 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 적어도 75%가 비정질체로 존재하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 이 양은 적어도 90%, 95% 또는 99%이다. 가장 바람직하게는, 고체 분산체 또는 제제 중의 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 100%가 비정질체이다. 비정질체의 존재 비율에 관해서는, 예를 들어 결정체, 비정질체 등과의 고체 NMR 등의 스펙트럼의 비교에 의해 구할 수 있다.
본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제를 포유류, 특히 인간에게 적용하는 경우에는, 원하는 송달 경로에 적합한 임의의 제형을 이용하여, 예를 들어, 경구, 피부, 피내, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복강내, 비내, 경질, 경직장, 설하, 두개내, 경막내 또는 기관내와 같은 경로에 의해 송달할 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제의 의약적 유효량은, 각각의 화합물, 송달의 양식, 치료되는 증상의 중증도 및 다른 성분에 의존하여 변동할 수 있다. 몇개로 분할한 용량을 1일당으로 송달(예를 들어, 1일당 분할 용량을 2∼4회)할 수도 있고, 1회 용량을 송달할 수도 있다. 또, 송달은, 매일, 매주 또는 매월 중 어느 것을 기본으로 해도 된다.
본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제의 대상 질환으로는, 이것에 한정되지 않지만, 예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 전립선암, 피부암, 흑색종, 골육종, 간암, 간세포암, 신장암, 신경종양, 골육종, 자궁경부암, 자궁체암, 유방암 및 난소암 등의 육종 및 암종을 포함하는 고형 종양; 섬유증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 골수성 백혈병 등의 혈액 종양 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제는, 관절 류마티스, 전신성 에리테마 토데스, 경피증, 쇼그렌 증후군 등의 자가 면역 질환; 포도막염, 사구체신염, 갑상선염, 췌장염, 골파괴 등 자가 면역 질환에 따르는 장기의 장애; 조직 이식시의 거부 반응, 골수 이식시의 이식편 숙주병; 궤양성 대장염이나 크론병 등의 염증성 장질환; 건선이나 아토피성 피부염 등의 염증성 또는 알레르기성 피부 질환; 만성 폐색성 폐질환이나 천식 등 염증성 또는 알레르기성 호흡기 질환; 알레르기성 결막염이나 비염; B 림프종, T 림프종, 골수성 백혈병 등 면역계의 세포를 기원으로 하는 혈액 종양; 그람음성균이나 코로나 바이러스 등의 감염에 의한 패혈증, 중증 급성 호흡기 증후군, 전격성 간염 등의 질환 등을 들 수 있다.
적절한 투여 계획은, 공지된 기술 지식, 본 명세서에서 제공되는 정보 및 처치되는 개개의 피검체에 관한 경험에 기초하여 결정할 수 있다. 통상, 본 발명의 비정질체, 고체 분산체 및 제제는, 위험 또는 유해한 부작용을 일으키지 않고 효과적인 결과가 생길 수 있는 농도로 투여되는 것이 바람직하다.
일례로서, 경구제로서 사용되는 경우, 유효 성분의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 체중 60 kg의 성인에 대해서는, 1일량으로서 10∼500 mg을 2∼3회로 나눠 투여할 수 있다. 또, 점안제, 폐나 비강에 대한 흡입, 염증 관절강에 대한 주사를 목적으로 한 경우에도 환자의 증상에 따라 다르지만, 성인에 대한 1일량으로서 1∼100 ㎍을 2∼3회로 나눠 투여할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 이들은 각각 일례이며, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 실시예에 언급되어 있는 시판 시약ㆍ기기ㆍ장치는, 특별히 나타내지 않는 한 제조자의 사용 설명 또는 통상의 방법에 따라 사용하였다.
또, 시험 화합물 (2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진)은, 특허문헌 3의 실시예에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 복소환식 화합물의 하나인 시험 화합물 (2-(2-디플루오로메틸벤즈이미다졸)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진)의 스크리닝을, 마노 유발을 사용하여 조제하고, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 수용액에 현탁하여 행했지만, 그 때, 제조 로트에 따라 혈중 동태가 현저하게 상이한 것이 분명해졌다. 따라서, 래트에서의 약물 혈중 동태 파라미터를 지표로 하여, 혈중 동태가 우수하고 균일한 제제를 제조할 수 있는 처방을 얻는 것을 목적으로 다양하게 검토하였다.
일반적으로, 약물의 미세화에 의해, 그 생체 내에 대한 흡수성이 좋아지는 것이 알려져 있기 때문에, 처음에 제트밀, 마이크로플루이다이저 또는 교반밀에 의한 미세화를 시험하였다. 그 결과, 미립자화되기는 했지만, 래트를 이용한 실험에서는, 생체 내에 대한 흡수성의 개선은 관찰되지 않았다.
다음으로, 시험 화합물과 HPC나 히프로멜로오스(HPMC)의 혼합물에 대하여, 기류 혼합에 의한 혼합 분쇄를 시험하였다. 이 혼합 분쇄에 의해, 시험 화합물의 부분적인 비정질화가 관찰되어, 생체 내에 대한 흡수성의 개선이 보였다. 또한, 분무 건조법을 검토한 결과, 거의 완전한 시험 화합물의 비정질화가 관찰되어, 생체 내에 대한 흡수성의 대폭적인 개선이 보였다. 시험 화합물의 비정질체의 함유량과 흡수성의 향상은 상관 관계가 있고, 시험 화합물의 비정질체는 결정체에 비하여 흡수성이 매우 높은 것이 확인되었다.
다음으로, 시험 화합물의 비정질체에 관해 한층 더 검토하였다. 일반적으로, 어떤 화합물의 비정질체에 있어서, 비정질화 상태를 장기간 유지하는 것은 어렵고, 시간의 경과와 함께 서서히 결정화하는 것이 알려져 있다. 분무 건조법에 의해 조제된 시험 화합물의 비정질체에 관해 검토한 결과, 이 비정질체는 상온에서 장기간 안정적이라는 것이 분명해졌다.
이상, 본 발명자들은, 시험 화합물의 비정질체를 처음으로 발견하여, 그 제조 방법을 밝혔다. 또, 그 비정질체는, 흡수율이 나쁘다는 시험 화합물의 문제점을 개선한 것이었다. 또한, 그 비정질체는 상온에서 장기간 안정적이었다. 이러한 것으로부터, 시험 화합물의 비정질체는, 약제, 특히 경구 투여용 약제 등 생체 내에 대한 흡수성의 점에서 문제점이 생기기 쉬운 제형의 약제로서, 매우 유효하다는 것이 분명해졌다.
이하에 각 실험을 상세하게 나타낸다.
〔실시예 1〕
(분무 건조법에 의한 시험 화합물 비정질체의 조제)
300 ml 용량의 삼각 플라스크에 염화메틸렌 121.6 g과 메탄올 30.4 g을 넣었다. 여기에 시험 화합물과 HPC를 용해시켜, 시험 화합물의 5% 용액을 조제하였다. 배열 온도가 60℃ 부근이 되도록 입열 온도를 컨트롤하고, 피드액을 분무압이 일정해지도록 스프레이하였다. 얻어진 조제물은, 실험용 감압 건조기를 이용하여 실온에서 하룻밤 감압 건조시켰다.
〔실시예 2〕
(분무 건조법에 의한 시험 화합물 비정질체의 조제)
실시예 1과 동일한 방법으로, HPC를 PVP 또는 HPMC로 변경하여 작업하였다. 그 때, 시험 화합물과 이들의 고체 고분자의 비율을 1:1.5, 1:2.0, 1:2.5, 1:5로 실시하였다.
〔실시예 3〕
(X선 회절법(XRD)에 의한 시험 화합물 비정질체의 해석)
통상의 방법에 의해 얻어진 시험 화합물의 결정을 분말 X선 회절법에 의해 해석한 결과, 2θ=5∼14, 특히 2θ=7∼10에 몇개의 특징적인 회절각의 피크가 관찰되었다(도 1). 이에 비해, 실시예 1 및 2에서 얻어진 조제물을 분말 X선 회절법(XRD)으로 해석한 결과, 결정체에 특징적인 회절각의 피크는 관찰되지 않아, 이들 조제물에서는 시험 화합물은 비정질화한 상태인 것이 분명해졌다(도 2).
〔실시예 4〕
(혼합 분쇄법에 의한 시험 화합물 비정질체의 조제)
시험 화합물 및 HPMC를 각 0.75 g 취하여, 이시카와식 교반형 분쇄기(AGA형, 이시카와 공장)로 2시간 혼합 분쇄하였다.
〔실시예 5〕
(혼합 분쇄법에 의한 시험 화합물 비정질체의 조제)
실시예 3과 동일한 방법으로, HPMC를 HPC, PVP 또는 D-만니톨로 변경하여 혼합 분쇄하였다.
〔실시예 6〕
(용매 증류 제거법에 의한 시험 화합물 비정질체의 조제)
시험 화합물 2.4 g 및 HPC(L) 6.0 g을 칭량하여 염화메틸렌 300 mL에 용해하였다. 증발기에 의해 유기 용매를 감압 증류 제거하여 시험 화합물의 고체 분산체를 얻었다.
〔실시예 7〕
(각 시험 화합물 시료의 투여에서의 혈중 농도의 측정)
7주령의 SD계 수컷 래트를 일본찰스ㆍ리버(주)에서 구입하여, 1주일의 예비 사육을 한 후에 시험에 이용하였다. 약물 투여 16시간전부터 절식하고, 실시예 1, 4 및 5에서 얻어진 각 조제물을, 시험 화합물로서 100 mg/5 ml/kg이 되도록 증류수로 용시 현탁하여 경구 투여하였다. 이들 제제를 투여후 15분부터 24 또는 30시간까지 시간의 경과에 따라 헤파린 처리한 유리 채혈관을 이용하여 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 원심 분리(3,000 rpm, 10분, 4℃)하여 혈장을 얻어 시험 화합물의 혈중 농도를 조사하였다(도 3).
그 결과, 대조로 한 결정체의 원약과 비교하여, 비정질체의 시험 화합물을 포함하는 모든 조제물에서 높은 시험 화합물의 혈중 농도가 관찰되어, 이들 비정질체에서는 장관으로부터의 흡수성이 개선된 것이 분명해졌다. 특히, 분무 건조법이나 혼합 분쇄법에 의한 고체 분산체에서는 효과가 현저하며, HPMC와 함께 분무 건조법에 의해 제작한 고체 분산체가 가장 양호한 흡수성을 나타냈다. 또한, 시험 화합물과 HPMC의 배합비와 투여후 24시간까지의 혈중 농도 곡선하 면적(AUC24) 및 최고 혈중 농도(Cmax)를 조사한 결과, 시험 화합물의 1에 대하여 HPMC 1∼5가 바람직하고, 2∼2.5의 배합비가 최적이었다(도 4).
〔실시예 8〕
(장기간 경과후의 시험 화합물 비정질체의 상태 변화)
시험 화합물의 비정질체의 상태 변화를 조사하기 위해, 시험 화합물과 HPMC의 배합비 1:2.5의 분무 건조법에 의한 고체 분산체를 일정한 조건하에서 보존하고, 실시예 3과 동일하게 분말 X선 회절에 의해, 시험 화합물 비정질체의 상태 변화를 해석하였다. 결과를 표 1에 나타냈다. 그 결과, 마개를 밀봉한 유리 용기에 밀폐 상태로 보존한 경우, 25℃나 40℃ 보존 6개월에서도 결정화를 나타내는 회절각의 피크는 보이지 않아, 시험 화합물의 비정질체는, 약제로서 이용함에 있어서는 충분히 안정적이라는 것이 명확해졌다.
Figure 112010039963173-pct00006
또한, 마개를 개봉한 상태에서 40℃(75% RH)로 1개월 보존하여, 시험 화합물의 결정화가 진행된 조제물에 관해, 실시예 7과 동일한 실험으로 그 흡수성을 조사하였다. 그 결과, 래트에서의 혈중 농도는 비정질화전의 원약 단독 투여와 동일한 정도까지 저하되어, 흡수성의 저하가 관찰되었다(도 5). 이것으로부터도, 비정질체화함으로써 흡수성이 향상되는 것이 거듭 확인되었다. 한편, 시험 개시시의 시험 화합물의 XRD는 도 6에 나타낸 바와 같이 완전한 비정질체이며, 40℃(75% RH)로 1개월 보존하더라도 비정질 상태는 안정적으로 유지되었다(도 7). 그에 비해, 마개를 개봉산 상태에서 40℃(75% RH)로 1개월 보존한 본 시험 화합물은, 결정체에 특징적인 2θ=7∼10.0의 피크가 보였다(도 8).
〔실시예 9〕
(시험 화합물 비정질체를 포함하는 500 mg 정제의 제조)
시험 화합물 비정질체 175 mg, 붕해제(저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로스나트륨, 카멜로스칼슘 등) 150 mg, 활택제(스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등) 2.5 mg을 실온에서 V형 혼합기로 15분간 혼합하고, 롤러 콤팩터를 이용하여 건식 조립(造粒)을 행하여 조립 과립을 얻었다.
얻어진 조립 과립을 체를 이용하여 적당한 입도로 정립(整粒)하고, 여기에 실온에서 부형제(결정 셀룰로오스, 포도당, 백당, 젖당, D-만니톨, D-솔비톨 등) 170 mg, 활택제(스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘 등) 2.5 mg을 첨가하여 V형 혼합기로 15분간 혼합하여 타정용 과립을 얻었다.
이 타정용 과립을 로터리 타정기를 이용하여 1정 500 mg의 정제로 성형하였다.
제제 처방 :
시험 화합물 비정질체 175 mg
붕해제 150 mg
부형제 170 mg
활택제 5 mg
이 정제를 유리병에 충전하여 마개로 밀봉한 후 40℃(75% RH)로 6개월 보존한 후의 비정질 안정성을 조사하였다. 시험 화합물 비정질체 500 mg정 제조시의 XRD는 도 9에 나타낸 바와 같이, 결정화에 기인하는 2θ=7∼10.0의 피크가 전혀 보이지 않고, 도 10에 나타내는 붕해제, 부형제 및 활택제에 기인하는 피크만이 관찰되었다. 6개월 보존후의 XRD에서도 2θ=7∼10.0의 피크가 전혀 보이지 않기 때문에, 이 정제 중의 시험 화합물도 비정질 상태로 안정적으로 보존되는 것이 분명해졌다(도 11).
상기 실시형태에 의해 설명되는 비정질체, 고체 분산체, 제제 및 제조 방법은, 본 발명을 한정하는 것이 아니라, 예시하는 것을 의도하여 개시되어 있는 것이다. 본 발명의 기술적 범위는, 특허청구범위의 기재에 의해 정해지는 것이며, 당업자는 특허청구범위에 기재된 발명의 기술적 범위에서 다양한 설계적 변경이 가능하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 비정질체와, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히프로멜로오스(hypromellose)를 함유하는 고체 분산체로서, 상기 복소환식 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염과, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히프로멜로오스의 질량비가 1:1∼1:5인 고체 분산체:
    Figure 712015004339948-pct00007

    상기 식에서,
    X는 질소 원자 또는 CH이고; R1, R2는 모두 또는 어느 하나가 수소 원자, 히드록실기, 할로겐, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, 시아노기이고; R3은 수소 원자, 디플루오로메틸기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 메틸, 히드록시메틸기이고; R4, R5는 수소 원자, C1-C6 알킬기이고; R6은 모르폴리노(1∼2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페리디노(1∼2개의 산소 원자, 히드록실기, 포르밀, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있음), 피페라지닐(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음), 1,4-디아제파노(1∼2개의 산소 원자로 치환될 수 있고, 4-위치의 질소가 포르밀, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, 옥소 C1-C6 알킬, 방향족 카르보닐, 벤질카르보닐, 치환 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있음)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비정질체가 분무 건조법, 혼합 분쇄법, 용융법 또는 용매법에 의해 제조되는 것인 고체 분산체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질량비가 1:1∼1:4인 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질량비가 1:2∼1:2.5인 고체 분산체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제, 붕해제 및 활택제를 추가로 포함하는 고체 분산체.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 고체 분산체를 포함하여, 산제, 세립, 과립, 정제 또는 캡슐제의 형태로 제공되는 제제.
  10. 삭제
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