JP5479912B2 - 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法 - Google Patents

複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法 Download PDF

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Description

本発明は、複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法に関する。
本発明者らは、ベンズイミダゾール環の置換したｓ-トリアジン［１，３，５-トリアジン］誘導体、ピリミジン誘導体について、その固形腫瘍に対する作用に着目し、数多くの化合物の合成と、抗腫瘍活性と化学構造との関係の研究を進めてきた(特許文献１、２、３、４および５)。
そのような研究の結果、本発明者らは、例えば、２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジンをはじめとする、ベンズイミダゾール環の２位に特定の置換基を有するｓ-トリアジン誘導体およびピリミジン誘導体が固形腫瘍に対する特に強い作用を有し、抗腫瘍剤として有効であることを見出した(特許文献３、４および５)。
さらに、本発明者らは、これらのｓ−トリアジンおよびピリミジン誘導体が、免疫抑制作用を有し、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性疾患、血液腫瘍、敗血症等の免疫抑制剤が有効な疾患に対して有効であることを見出した（特許文献６）。
本発明者らは、これらの複素環式化合物（ｓ−トリアジンおよびピリミジン誘導体）の持つ、種々の疾患の治療薬剤としての有効性を、さらに高めるための改善研究を継続して行ってきた。
国際公開第９９／０５１３８号パンフレット 国際公開第００／４３３８５号パンフレット 国際公開第０２／０８８１１２号パンフレット 国際公開第２００４／０３７８１２号パンフレット 国際公開第２００５／０９５３８９号パンフレット 国際公開第２００６／０９５９０６号パンフレット
ｓ−トリアジンおよびピリミジン誘導体をはじめとする複素環式化合物の有効性のさらなる改善について研究を行った結果、これらは難溶性の物質であり、生体内への吸収性が低いことが明らかとなった。そこで、本発明は、生体内への吸収性の良好な上記の複素環式化合物を提供することを課題として検討を行った。
発明者らは、生体内への吸収性を向上させる方法を鋭意検討した結果、ｓ−トリアジンおよびピリミジン誘導体の非晶質体およびその製造法を初めて見出し、その非晶質体およびそれを含む固体分散体が良好な吸収性および安定性を示すことを明らかにし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、一般式（Ｉ）：
Figure 0005479912
 ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体が提供される。これらの非晶質体は、従来の結晶体に比べ、良好な生体内への吸収性を示すため、薬剤として特に有効である。
また、本発明によれば、噴霧乾燥法又は粉砕法により製造される上記の非晶質体が供される。これらの方法により、確実に上記複素環式化合物の非晶質体を得ることができる。
また、本発明によれば、上記の非晶質体と、薬学的に許容される固体高分子とを含んでなる固体分散体が提供される。固体分散体中では、上記複素環式化合物の非晶質体はさらに安定に存在するため、良好な保存性など、実際の臨床使用上、有用である。
また、本発明によれば、上記の固体高分子がセルロース誘導体である、上記の固体分散体が提供される。固体高分子としてセルロース誘導体を用いることにより、より確実に非晶質化および安定化を行うことができる。
また、本発明によれば、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースである、上記の固体分散体が提供される。固体高分子としてヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースを用いることにより、より確実に非晶質化および安定化を行うことができる。
また、本発明によれば、複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩と、固体高分子との質量比が、１：０．１〜１：１０である、上記の固体分散体が提供される。上記質量比の固体分散体とすることにより、より確実に非晶質化および安定化を行うことができる。
また、本発明によれば、上記質量比が、１：２〜２．５である、上記の固体分散体が提供される。上記質量比の固体分散体とすることにより、さらに確実に非晶質化および安定化を行うことができる。
また、本発明によれば、賦形剤をさらに含む、上記の固体分散体が提供される。賦形剤を含むことで、安定性などの、薬剤としての利便性がさらに向上する。
また、本発明によれば、上記の固体分散体を含み、散剤、細粒、顆粒、錠剤、又はカプセル剤の形態で提供される製剤が提供される。散剤、細粒、顆粒、錠剤、又はカプセル剤の形態で提供される製剤とすることにより、薬剤としての利便性がさらに向上する。
また、本発明によれば、一般式（Ｉ）：
Figure 0005479912
 ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体の製造方法であって、その複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩を溶媒に溶解し、フィード液を調製する工程、そのフィード液をスプレーする工程、およびスプレーされたフィード液を乾燥し、上記非晶質体を得る工程、を含む製造方法が提供される。この製造方法によると、より確実に上記複素環式化合物の非晶質体を製造することが可能となる。
本発明は、上記一般式（Ｉ）で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の生体内への吸収性を高めることができる。
試験化合物の結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 非晶質化した試験化合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。（１ 非晶質化されていない試験化合物； ２ 試験化合物：ＨＰＣ（ＳＳＬ）＝１：１で噴霧乾燥； ３ 試験化合物：ＨＰＣ（ＳＳＬ）＝１：２．５で噴霧乾燥； ４ 試験化合物：ＨＰＣ（Ｌ）＝１：１で噴霧乾燥； ５ 試験化合物：ＨＰＣ（Ｌ）＝１：２．５で噴霧乾燥； ６ 試験化合物：ＨＰＭＣ＝１：２．５で噴霧乾燥； ７ 試験化合物：ＰＶＰ＝１：１で噴霧乾燥； ８ 試験化合物：ＰＶＰ＝１：２．５で噴霧乾燥；であり、２−８のスペクトルに関しては、見やすくするために高さをずらしている（絶対値には意味が無い）。） 試験化合物として１００ ｍｇ／ｋｇ投与時のラットでの血中濃度を示すグラフである。 試験化合物に対するＨＰＭＣの配合比と血中動態を示すグラフである。 ４０℃７５％ＲＨ開栓１ヵ月保存した調製物をラットに投与時の、試験化合物の血中濃度を示すグラフである。 試験化合物非晶質体の製造時の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 試験化合物非晶質体の、４０℃（７５％ＲＨ）密栓１ヶ月保存時の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 試験化合物非晶質体の、４０℃（７５％ＲＨ）開栓１ヶ月保存時の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 試験化合物非晶質体を含む５００ｍｇ錠剤製造時の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 崩壊剤、賦形剤および滑沢剤のみの粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。 試験化合物非晶質体を含む５００ｍｇ錠剤、４０℃（７５％ＲＨ）密栓６ヶ月保存時の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。
発明の実施の形態
本発明者らは、２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジンをはじめとする複素環式化合物の有効性のさらなる改善について研究を行い、これらの化合物は難溶性の物質であり、生体内への吸収性も低いことをはじめて明らかにした。そこで、それらの複素環式化合物の吸収性の向上を課題として検討を行った。
一般に難溶性の化合物の生体内への吸収性向上の手段としては、可溶性の誘導体に変換する、あるいは製剤化の際に界面活性剤等の溶解補助剤を添加する、等が挙げられる。本発明者らは、鋭意検討の結果、これまで製造、単離・同定のいずれもなされていない２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジンの非晶質体を見出し、その製造法を初めて明らかにした。また、その非晶質体が動物において良好な吸収性を示すことに加え、安定性も良好であることを明らかにし、本発明を完成するに至った。
〔用語の説明〕
各記号・用語の定義、意味または例を以下に説明する。
化学式中の記号については、以下のように定義する。
「Ｃ１−Ｃ６」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で定義される基の何れかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
「オキソＣ１−Ｃ６アルキル」とは、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で定義される基の何れかの炭素原子にオキソ基が結合した基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」とは、アミノ基に上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で定義される基の何れかが結合した基を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に上記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」で定義される基の何れかが結合した基を意味する。
「芳香族カルボニル」とは、カルボニル基に任意の芳香族（例えば、フェニル、チエニル、フリル等）基が結合した基を意味する。
「置換カルバモイル」とは、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の、アルキル（例えば、上述のＣ１−Ｃ６アルキルなど）または上述の芳香族基で置換されたカルバモイル基を意味する。
本実施形態における「非晶質体」とは、真の結晶格子を含まない物質を称し、技術上はガラス体や極めて粘稠な非結晶性液体に類似し、これらを含む。このような非晶質体は、その定義から明らかなように、結晶性物質と対比した際の、（粉末）Ｘ線回折（ＸＲＤ）法または他の回折法などの回折パターンおよび固体ＮＭＲ等の結晶特異性スペクトルのブロード化、熱分析（示差走査熱量分析：ＤＳＣ）等によって明確に識別することができる。
「噴霧乾燥法」（スプレードライ法）とは、化合物の溶液・スラリー・エマルジョン等（フィード液）を微細な霧状にし、これを熱風中に噴出させるなどして、粉上の乾燥化合物を得る方法である。霧状に噴霧することを「スプレー」するともいい、その方法として、回転円盤による遠心噴霧と圧力ノズルによる加圧噴霧とがよく知られている。
「粉砕法」とは、当業者に公知の方法（R. W. Lee et al.， Particle Size Reduction in “Water Insoluble Drug Formulation”， Rong Liu， Ed.， Interpharm Press Co.， Denver， CO：４７３-３９２（２０００）など）を用いて化合物の固体形態を粉砕する方法である。粉砕は、粉砕ジャーなどの当該分野で公知の種々の装置を用いて行うことができる。
「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激またはアレルギー反応等を示すことなく、人または動物の組織と接触させて用いるのに適した性質のものをいう。
「固体分散体」とは、固体状のある物質と、他の固体状の物質とが均一に混合された固体の組成物をいう。本実施形態においては、固体高分子中に、本発明に係る複素環式化合物が分散した固体分散体が好適に用いられるが、固体状の物質として複数の物質を含んでもよく、また、固体でない成分を含んでいてもよく、複素環式化合物が均一に混合された固体組成物の形態をとっていれば、固体分散体ということができる。
「室温」もしくは「常温」とは、一般的な外気の温度を意味し、それぞれ、室温は１〜４０℃、常温は１５〜２８℃、の温度を表すが、必ずしもこれに限られず、これらの用語が用いられている状況下の、通常の温度を「室温」もしくは「常温」として用いることができる。
〔実施形態〕
以下、本発明の実施形態について、説明する。
本発明のある実施形態は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005479912
 ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体である。
また、本発明の更なる他の実施形態は、一般式（ＩＩ）：
Figure 0005479912
 ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ、Ｒ1はＣＨｎＦ３−ｎ（ｎは１又は２）、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨＲ6［Ｒ6は水素原子、ＣＯＲ（Ｒは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）］、Ｒ2はモルホリノ（１〜４個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル（ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、オキサゾリジニル（１〜２個のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロ-1，4-チアジン-1-オキソ-4-イル、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ5は水素原子、アミノ又は水酸基を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体である。
これらの非晶質体は、従来の結晶体に比べ、良好な生体内への吸収性、特に高い腸管吸収性を示すため、一日あたりの用量を減らすこともでき、薬剤・医薬として有効である。また、経口投与用薬剤としては特に有効である。また、吸収における患者間変動性を減少させ、血漿濃度の患者間変動性を減少させることにも貢献することができ、治療の予測精度の向上や、治療の均質化の上でも有利である。
上式（Ｉ）の複素環式化合物としては、限定されるものではないが、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
・Ｒ１、Ｒ２の何れかがヒドロキシル基である上記の複素環式化合物。
・Ｒ１、Ｒ２の何れかがヒドロキシル基であり、Ｒ３がジフルオロメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１、Ｒ２の何れも水素であり、Ｒ３がジフルオロメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ６が４-アセチルピペラジンである上記の複素環式化合物。
上式（ＩＩ）の複素環式化合物としては、限定されるものではないが、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
・Ｒ１がジフルオロメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がジフルオロメチル、Ｒ２が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子又はメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がジフルオロメチル、Ｒ２が１〜３個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｒ５がアミノ又は水酸基である上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がヒドロキシメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がヒドロキシメチル、Ｒ２が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子又はメチルである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノである上記の複素環式化合物。
・Ｒ１がアミノ、ホルミルアミノ又はアセチルアミノ、Ｒ２が１〜２個のメチルで置換されていてもよいモルホリノ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である上記の複素環式化合物。
さらに、上式（Ｉ）または（ＩＩ）の複素環式化合物としては、限定されるものではないが、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｓ）−トリメチルモルホリノ］ピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−フルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−ピペリジノピリミジン
・４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ピリミジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン
・２−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−チオモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−［２，２，５（Ｒ）−トリメチルモルホリノ］−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−１−オキソ−４−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アセチルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノピリミジン
・２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−プロピオニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
・２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−（２−ホルミルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−メトキシカルボニルアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−モルホリノ−６−ピペリジノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（６−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（ｃｉｓ−２，３−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（４−アミノ−２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，３−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−６−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２，４−ジアミノベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン
・２−（２−アミノ−４−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）−４−（２，２−ジメチルモルホリノ）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン
なお、上記化合物のうち、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジンを、本明細書中では、試験化合物と称する。
上記の複素環式化合物は、当業者であれば、公知の種々の反応を組み合わせて合成することができる（例えば、特許文献１〜６を参照のこと）。例えば、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジンは、特許文献３の実施例に記載の方法によって、合成することができる。
上記の複素環式化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）の何れも含むものとする。
さらに、上記の複素環式化合物は、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩としての酸付加塩などの形態をとってもよい。
適当な溶媒和物としては、例えばジメチルスルホキシド溶媒和物、ジメチルアミド溶媒和物、または、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、ｎ−プロピル溶媒和物などのアルコール溶媒和物などの有機溶媒和物が挙げられる。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。
多くの非晶質体は、結晶化が速く、安定性が悪いとされているが、本発明の化合物の非晶質体は、結晶化および分解が起きにくく、安定な非晶質体であることが明らかとなった。本発明の非晶質体は、安定性に優れ、結晶体の薬物よりも生体内への吸収性が高いことから、医薬として一定の品質を保持したものを製造・供給する上でも、使用する上でも有利である。
上記の非晶質体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、固体ＮＭＲ、Ｘ線回折（ＸＲＤ）などの周知技術を用いて確認することができるが、これに限られず、非晶質体を確認することの出来る技術であればどのような技術を用いて同定してもよい。
ＸＲＤを用いる場合、結晶体がシャープなピークを含むスペクトルを示すのに対し、非晶質体は、ベースラインスペクトルの線幅に関し、相対的に広く弱いピーク（ブロードなピーク）を含むスペクトルを示すため、容易に識別が可能となる。一例としては、２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジンでは、２θ＝５〜１４、特に２θ＝７〜１０に、識別し得る特徴的な回折角のピークが存在するか否かによって、結晶体と非晶質体を識別することも可能である。
示差走査熱量測定を行う場合、ＴＡ示差走査熱量計、パージガスとしての窒素ガス、昇温速度５℃／ｍｉｎ、他の装置および条件などを含む種々のＤＳＣ温度記録図が利用可能である。結晶体は、一般的に、シャープな融解吸熱／吸熱ピークで特徴付けられ、非晶質体は結晶体に見られる特定の吸熱ピークを欠くことで識別可能であるが、当業者であれば、結晶体と非晶質体のＤＳＣ温度記録図の比較から、非晶質体の存在を確認することが可能である。
上記の非晶質体は、その製造方法にはよらず、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、粉砕法（混合粉砕法）、超臨界流体法、溶媒法、溶融法、など通常用いられる非晶質体の製造方法を用いて製造することができるが、より好適には噴霧乾燥法又は粉砕法を用いて製造される。
噴霧乾燥法、粉砕法の何れの方法も、常法に従い行うことができる。噴霧乾燥法を用いると、安定した均一の非晶質体を再現性よく得ることができ、医薬として一定の品質を保持したものを製造・供給する上で有利となる。また、粉砕法を用いると、非晶質化と共に微細化も積極的に行うことができ、生体内への吸収性の上で有利となる。粉砕法においては、固体高分子（固体基剤）などと共に粉砕する、混合粉砕法を用いることもできる。さらに、難溶性薬物と水溶性高分子基剤とを加熱せずにボールミルによる混合粉砕やロール混合などの混合粉砕法（メカノケミカル法）により難溶性薬物を非晶化させ固体分散体を製造する方法も挙げられる。メカノケミカルとは機械的エネルギー（圧縮、剪断、摩擦）が物質の物理化学的性質に変化を起こす現象であり、この方法では、機械的操作による格子欠陥、格子不整、比表面積・表面エネルギーの増大等の諸因子が固体の活性を向上させ、薬物の非晶質化促進、非晶質化した薬物の担体中への分散促進をもたらすものと考えられる。
溶媒法は、薬物と担体である水溶性高分子基剤の両方を溶解する有機溶媒に両者を溶解した後に溶媒を留去するか、または薬物を有機溶媒に溶解し、担体中に分散させた後に溶媒を留去して固体分散体を製造する方法である。
溶融法は、薬物と水溶性高分子担体の融点降下を利用し両者を加熱して溶融させた後、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，９，８６６（１９６１）］や、薬物を比較的融点の低い水溶性高分子に加熱溶解させ、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，４７，５１（１９８８）］がある。
上記の噴霧乾燥法の一例は、例えば、一般式（Ｉ）：
Figure 0005479912
 ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体の製造方法であって、その複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩を溶媒に溶解し、フィード液を調製する工程、そのフィード液をスプレーする工程、およびスプレーされたフィード液を乾燥し、その非晶質体を得る工程、を含む製造方法である。
なお、当然のことながら、式（ＩＩ）の複素環式化合物も同様の方法で製造することができる。
噴霧乾燥法において用いられる溶媒としては、上記の複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩を溶解し得るものであれば何れのものも用いることができるが、好適には、有機溶媒である。溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、もしくはジエチルエーテル等のエーテル類やこれらの混合溶媒等を挙げることができるが、これに限られない。これらの溶媒に精製水あるいは水性緩衝液をさらに加えて用いることもできる。これらの有機溶媒の中でも、低級アルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒が、溶解性およびその後の除去の面から好ましく、メタノールもしくはエタノールと塩化メチレンとの混合溶媒がさらに好適である。水性緩衝液としては、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などを含み、所望のｐＨに調整された緩衝液を用いることができる。また、フィード液は、固体高分子などの固体基剤や他の製薬学的に許容される成分をさらに含んでもよい。
また、上記の噴霧乾燥法においては、フィード液を加熱する工程をさらに含んでもよく、フィード液をスプレーする際、あるいはスプレーしたフィード液を乾燥する際に、加熱を行ってもよい。加熱の際の温度は、用いる溶解溶媒や含まれる化合物に応じて、含まれる化合物（非晶質体）の分解を促進しない温度またはそれ未満から決定される。例えば、少なくとも２０℃以上の温度、３０℃〜１００℃、あるいは、４０℃〜８０℃の温度を用いることができるが、これに限られない。
また、乾燥の際には、さらに減圧を行ってもよい。この際の圧力としては、１気圧（1013.25 hPa）未満の圧力を有する減圧が好ましいがこれに限られない。
上記の粉砕法を実行するための装置としては、例えば、粉砕ジャー、ボールミルおよび流体エネルギーミルなどが挙げられ、当業者は、常法に従い、粉砕装置および条件（粉砕時間、温度等）を決定することができる。
また、本発明の他の実施形態は、上記の非晶質体と、薬学的に許容される固体高分子とを含んでなる固体分散体である。固体分散体中では、上記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の非晶質体は安定に存在するため、保存や実際の臨床使用において有用性が高くなる。
このような固体分散体は、常法に従って調製することができ、製法には限定されないが、好適には、フィード液に固体基剤としての固体高分子を含有させて行う噴霧乾燥法もしくは混合粉砕法により得ることができる。
上記固体分散体に用いられる固体高分子は、製薬学的に許容されるものであって、含まれる複素環式化合物類の非晶質状態を保持できるものであれば、特に限定されることはなく、単独あるいは二種以上の混合物として用いてもよい。好適には、室温で固体の、水溶性あるいは水不溶性の固体高分子が用いられる。
上記固体高分子としては、例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロース（ＣＭＣ）、カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルメロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などのセルロース誘導体、あるいは、ポビドン（ＰＶＰ）、クロスポピドン、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルスターチナトリウム、各種デンプン、部分アルファー化デンプン、ペクチン、プルラン、マンナン、ゼラチン、アラビアゴム、デキストリン、シクロデキストリン類、寒天、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、アルギン酸塩類などが挙げられる。
ここで、上記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩に対する、固体高分子の混合割合が少なすぎると非晶質となりにくく、混合割合が高いと非晶質体の安定性が良くなるが、生体内への吸収性に影響のある場合もある。複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩と、固体高分子との質量比は、１：０．１〜１０であることが好ましく、より好ましくは１：１〜５であり、最も好ましくは１：２〜２．５であるが、これらに限定されない。
また、本発明の他の実施形態は、上記の固体分散体を含み、散剤、細粒剤、顆粒、錠剤、又はカプセル剤の形態で提供される製剤である。散剤、細粒剤、顆粒、錠剤、又はカプセル剤の形態で提供される製剤とすることにより、経口投与用の薬剤としての利便性がさらに向上する。好ましい態様の一つは、賦形剤を含む固体分散体もしくは製剤、特に経口投与用の製剤である。
本発明の非晶質体、固体分散体および製剤は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては、散剤、細粒剤、顆粒、錠剤、カプセル剤が好適に用いられる。また、非経口投与の剤型としては坐剤等が好適に用いられる。さらに、本発明の非晶質体、固体分散体および製剤を製薬学的に許容可能な溶液中に予め分散させた液剤として使用することもでき、この場合は、経口投与用のシロップ剤や非経口投与用の注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）として用いることができる。また、リポソーム剤として調製することも可能である。これらの剤型の調製には、常用される着色剤、甘味剤、着香剤や、希釈剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、軟化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、及び分散剤を用いることができる。また、これらの剤型は、用いられる状況に応じて、腸溶性コーティングなどの機能性コーティングをさらに施されていてもよい。これらの各種剤型は、常法に従い調製され、無菌的に調製されてもよい。
例えば、崩壊剤には、アラビアゴム、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、カンテン、トラガント、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
また、賦形剤には、結晶セルロース、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール等）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン）、ケイ酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、タルク等が挙げられる。
滑沢剤には、カルナウバロウ、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、サラシミツロウ等が挙げられる。
また、本発明の個体分散体もしくは製剤は、上記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の結晶体を一部に含んでもよい。固体分散体もしくは製剤中の上記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の、少なくとも７５％が非晶質体で存在することが好ましいが、これに限られない。さらに好ましくは、この量は少なくとも９０％、９５％または９９％である。最も好ましくは、固体分散体もしくは製剤中の上記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物もしくはその製薬学的に許容される塩の１００％が非晶質体である。非晶質体の存在割合については、例えば、結晶体、非晶質体等との固体ＮＭＲ等のスペクトルの比較により求めることができる。
本発明の非晶質体、固体分散体および製剤を哺乳類とりわけヒトに適用する場合においては、所望の送達経路に適した任意の剤形を用い、例えば、経口、皮膚、皮内、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、経膣、経直腸、舌下、頭蓋内、硬膜内または気管内のような経路により送達することができるが、好ましくは経口投与である。
本発明の非晶質体、固体分散体および製剤の医薬的有効量は、それぞれの化合物、送達の様式、治療される症状の重篤性、および他の成分に依存して変動し得る。いくつかに分割した用量を１日当たりに送達する（例えば、１日当たり分割用量を２〜４回）こともでき、単回用量を送達することもできる。また、送達は、毎日、毎週または毎月の何れを基本としてもよい。
本発明の非晶質体、固体分散体および製剤の対象疾患としては、これに限られないが、例えば、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、骨肉腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経腫瘍、骨肉腫、子宮頚癌、子宮体癌、乳癌および卵巣癌などの、肉腫および癌腫を含む固形腫瘍；繊維症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病、骨髄性白血病などの血液腫瘍などが挙げられる。
また、本発明の非晶質体、固体分散体および製剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患；葡萄膜炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、膵炎、骨破壊など自己免疫疾患に伴う臓器の障害；組織の移植時の拒絶反応、骨髄移植時の移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；慢性閉塞性肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患；アレルギー性の結膜炎や鼻炎；Ｂリンパ腫、Ｔリンパ腫、骨髄性白血病など免疫系の細胞を起源とする血液腫瘍；グラム陰性菌やコロナウイルスなどの感染による敗血症、重症急性呼吸器症候群、劇症肝炎などの疾患などが挙げられる。
適切な投与計画は、公知の技術知識、本明細書で提供される情報および処置される個々の被検体についての経験に基づいて決定することができる。通常、本発明の非晶質体、固体分散体および製剤は、危険または有害な副作用を起こすことなく効果的な結果を生じ得る濃度で投与されることが好ましい。
一例として、経口剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、体重６０ｋｇの成人に対しては、一日量として１０〜５００ｍｇを２〜３回に分けて投与することができる。また、点眼剤、肺や鼻腔への吸入、炎症関節腔への注射を目的とした場合においても患者の症状に応じて異なるが、成人に対する一日量として１〜１００μｇを２〜３回に分けて投与することができる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらはそれぞれ一例であり、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例で言及されている市販試薬・機器・装置は、特に示さない限りは製造者の使用説明もしくは常法に従い使用した。
また、試験化合物（２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジン）は、特許文献３の実施例に記載の方法に従って合成した。
本発明者らは、本発明に係る複素環式化合物の一つである試験化合物（２‐（２‐ジフルオロメチルベンズイミダゾール）‐４，６‐ジモルホリノ‐１，３，５‐トリアジン）のスクリーニングを、メノウ乳鉢を使用して調製し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）水溶液に懸濁して行っていたが、その際、製造ロットにより血中動態が著しく異なることが明らかとなった。そこで、ラットにおける薬物血中動態パラメータを指標として、血中動態が優れ、かつ均一な製剤が製造できる処方を得ることを目的として種々の検討を行った。
一般に、薬物の微細化により、その生体内への吸収性が良くなることが知られているため、はじめに、ジェットミル、マイクロフルイダイザーあるいは攪拌ミルによる微細化を試みた。その結果、微粒子化はされたが、ラットを用いた実験においては、生体内への吸収性の改善は観察されなかった。
次に、試験化合物とＨＰＣやヒプロメロース（ＨＰＭＣ）との混合物に対し、気流混合による混合粉砕を試みた。この混合粉砕により、試験化合物の部分的な非晶質化が観察され、生体内への吸収性の改善が認められた。さらに、噴霧乾燥法を検討したところ、ほぼ完全な試験化合物の非晶質化が観察され、生体内への吸収性の大幅な改善が見られた。試験化合物の非晶質体の含有量と、吸収性の向上とは相関しており、試験化合物の非晶質体は、結晶体に比べ、吸収性が極めて高いことが確認された。
次に、試験化合物の非晶質体について、さらなる検討を行った。一般に、ある化合物の非晶質体においては、非晶質化状態を長期間維持することは困難であり、時間の経過とともに徐々に結晶化することが知られている。噴霧乾燥法により調製された試験化合物の非晶質体について検討したところ、この非晶質体は、常温において、長期間安定であることが明らかとなった。
以上、本発明者らは、試験化合物の非晶質体を初めて見出し、その製造方法を明らかにした。また、その非晶質体は、吸収率が悪いという試験化合物の問題点を改善したものであった。さらに、その非晶質体は、常温で長期間安定であった。これらのことから、試験化合物の非晶質体は、薬剤、特に経口投与用薬剤など生体内への吸収性の点で問題点を生じやすい剤型の薬剤として、極めて有効であることが明らかとなった。
以下に、各実験の詳細を示す。
〔実施例１〕
（噴霧乾燥法による試験化合物非晶質体の調製）
３００ｍｌ容量のマイヤーに塩化メチレン１２１．６ｇとメタノール３０．４ｇを入れた。ここに試験化合物と、ＨＰＣとを溶解させ、試験化合物の５％溶液を調製した。排熱温度が６０℃付近となるように入熱温度をコントロールし、フィード液を噴霧圧が一定になるように、スプレーした。得られた調製物は、実験用減圧乾燥機を用いて、室温で一晩減圧乾燥した。
〔実施例２〕
（噴霧乾燥法による試験化合物非晶質体の調製）
実施例１と同様の方法で、ＨＰＣをＰＶＰまたはＨＰＭＣに変更して作業を行った。その際に、試験化合物とそれらの固体高分子との比率を１：１．５、１：２．０、１：２．５、１：５で実施した。
〔実施例３〕
（Ｘ線回折法（ＸＲＤ）による試験化合物非晶質体の解析）
常法により得られた試験化合物の結晶を粉末Ｘ線回折法により解析したところ、２θ＝５〜１４、特に２θ＝７〜１０に幾つかの特徴的な回折角のピークが観察された（図１）。これに対し、実施例１および２で得られた調製物を、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＤ）で解析したところ、結晶体に特徴的な回折角のピークは観察されず、これらの調製物では試験化合物は非晶質化した状態であることが明らかとなった（図２）。
〔実施例４〕
（混合粉砕法による試験化合物非晶質体の調製）
試験化合物及びＨＰＭＣを各０．７５ｇ秤取し、石川式攪拌擂潰機（ＡＧＡ型、石川工場）にて２時間混合粉砕した。
〔実施例５〕
（混合粉砕法による試験化合物非晶質体の調製）
実施例３と同様の方法で、ＨＰＭＣをＨＰＣ、ＰＶＰもしくはＤ−マンニトールに変更して混合粉砕した。
〔実施例６〕
（溶媒留去法による試験化合物非晶質体の調製）
試験化合物２．４ｇおよびＨＰＣ（Ｌ）６．０ｇを秤量し、塩化メチレン３００ｍＬに溶解した。エバポレータにより有機溶媒を減圧溜去して試験化合物の固体分散体を得た。
〔実施例７〕
（各試験化合物試料の投与における血中濃度の測定）
７週齢のＳＤ系雄性ラットを日本チャールス・リバー（株）より購入し、１週間の予備飼育をした後に試験に供した。薬物投与１６時間前から絶食し、実施例１、４および５で得られた各調製物を、試験化合物として１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇとなるように蒸留水で用時懸濁して経口投与した。これらの製剤を投与後１５分から２４あるいは３０時間まで経時的にヘパリン処理したガラス採血管を用いて尾静脈から採血し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ、４℃）して血漿を得、試験化合物の血中濃度を調べた（図３）。
その結果、対照とした結晶体の原薬と比較して、非晶質体の試験化合物を含む何れの調製物においても、高い試験化合物の血中濃度が観察され、これらの非晶質体においては、腸管からの吸収性が改善されていることが明らかとなった。特に、噴霧乾燥法や混合粉砕法による固体分散体では効果が顕著であり、ＨＰＭＣとともに噴霧乾燥法により作製した固体分散体が最も良好な吸収性を示した。さらに、試験化合物とＨＰＭＣの配合比と投与後２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ２４）及び最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、を調べた結果、試験化合物の１に対してＨＰＭＣの１〜５が望ましく、２〜２．５の配合比が最適であった（図４）。
〔実施例８〕
（長期間経過後の試験化合物非晶質体の状態変化）
試験化合物の非晶質体の状態変化を調べるために、試験化合物とＨＰＭＣとの配合比１：２．５の噴霧乾燥法による固体分散体を一定の条件下で保存し、実施例３と同様に粉末Ｘ線回折により、試験化合物非晶質体の状態変化を解析した。結果を表１に示した。その結果、密栓したガラス容器に密閉状態で保存した場合、２５℃や４０℃保存６ヵ月目でも結晶化を示す回折角のピークは認められず、試験化合物の非晶質体は、薬剤として用いるに際しては、十分に安定であることが明らかとなった。
Figure 0005479912
さらに、開栓状態で４０℃（７５％ＲＨ）に１ヵ月保存して、試験化合物の結晶化が進行した調製物について、実施例７と同様の実験によって、その吸収性を調べた。その結果、ラットでの血中濃度は非晶質化前の原薬単独投与と同程度まで低下しており、吸収性の低下が観察された（図５）。このことからも、非晶質体化することにより、吸収性が向上していることが改めて確認された。一方、試験開始時の試験化合物のＸＲＤは図６に示すように完全な非晶質体であり、４０℃（７５％ＲＨ）に１ヶ月保存しても非晶質状態は安定に保持されていた（図７）。それに対し、本開栓状態４０℃（７５％ＲＨ）に１ヶ月保存した試験化合物は、結晶体に特徴的な２θ＝７〜１０．０のピークが認められた（図８）。
〔実施例９〕
（試験化合物非晶質体を含む５００ｍｇ錠剤の製造）
試験化合物非晶質体１７５ｍｇ 、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等）１５０ｍｇ、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）２．５ｍｇを室温によりＶ型混合機で１５分間混合し、ローラーコンパクターを用いて乾式造粒を行い造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒を篩を用いて適度な粒度に整粒し、これに室温にて賦形剤（結晶セルロース、ブドウ糖、白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール等）１７０ｍｇ、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）２．５ｍｇを添加してＶ型混合機で１５分間混合し打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒をロータリー打錠機を用いて１錠５００ｍｇの錠剤に成型した。
製剤処方：
試験化合物非晶質体 １７５ｍｇ
崩壊剤 １５０ｍｇ
賦形剤 １７０ｍｇ
滑沢剤 ５ｍｇ
本錠剤をガラス瓶に充填し、密栓後４０℃（７５％ＲＨ）に６ヶ月保存後の非晶質安定性を調べた。試験化合物非晶質体５００ｍｇ錠製造時のＸＲＤは図９に示したように、結晶化に起因する２θ＝７〜１０．０のピークが全く認められず、図１０に示す崩壊剤、賦形剤および滑沢剤に起因するピークのみが観察された。６ヶ月保存後のＸＲＤにおいても２θ＝７〜１０．０のピークが全く認められないことから、本錠剤中の試験化合物も非晶質状態で安定に保存されていることが明らかとなった（図１１）。
なお、上記実施の形態により説明される非晶質体、固体分散体、製剤および製造方法は、本発明を限定するものではなく、例示することを意図して開示されているものである。本発明の技術的範囲は、特許請求の範囲の記載により定められるものであり、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明の技術的範囲において種々の設計的変更が可能である。

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0005479912
     ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物、もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体と、
    ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースとを含んでなる固体分散体であって、
    前記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物、もしくはその製薬学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースとの質量比が、１：０．１〜１：１０である、固体分散体。
  2. 前記非晶質体が噴霧乾燥法、混合粉砕法、溶融法又は、溶媒法により製造される請求項１に記載の固体分散体。
  3. 前記質量比が、１：１〜１：５である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  4. 前記質量比が、１：１〜１：４である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  5. 前記質量比が、１：２〜１：２．５である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  6. 賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤をさらに含む、請求項１ないし５の何れか一項に記載の固体分散体。
  7. 請求項１ないし６の何れか一項に記載の固体分散体を含み、散剤、細粒、顆粒、錠剤、又はカプセル剤の形態で提供される製剤。
  8. 一般式（Ｉ）：
    Figure 0005479912
     ［式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ；Ｒ１、Ｒ２は共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、シアノ基；Ｒ３は水素原子、ジフルオロメチル基、アミノ基、Ｃ１-Ｃ６アルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基；Ｒ４、Ｒ５は水素原子、Ｃ１-Ｃ６アルキル基；Ｒ６はモルホリノ(１〜２個のＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル(ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ(１〜２個の酸素原子、ヒドロキシル基、ホルミル、Ｃ１-Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい)、１，４-ジアゼパノ(１〜２個の酸素原子、４位の窒素が、ホルミル、ヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、オキソＣ１-Ｃ６アルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換カルバモイルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い)を表す］で示される複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物、もしくはその製薬学的に許容される塩の、非晶質体と、
    ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースとを含んでなる固体分散体の製造方法であって、
    前記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物、もしくはその製薬学的に許容される塩を溶媒に溶解し、フィード液を調製する工程、
    前記フィード液をスプレーする工程、
    スプレーされたフィード液を乾燥し、前記非晶質体を得る工程、および
    前記複素環式化合物、その水和物、その溶媒和物、もしくはその製薬学的に許容される塩と、前記ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースとの質量比が、１：０．１〜１：１０となるように、前記非晶質体を、前記ヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースと混合する工程、
    を含む製造方法。
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