CN116685308A - 无定形固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无定形的式(I)的化合物和聚合物基质的固体分散体、其制备方法及其在疗法中的用途。

Description

无定形固体分散体
发明领域
本发明涉及无定形2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的固体分散体。
本发明还涉及用于制备这些无定形固体分散体的方法和包括这类分散体的药物组合物。
发明背景
以WO2021/001288公布的国际专利申请n°PCT/EP2020/068183公开了式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮，
该化合物作为D1正变构调节剂起作用，因此作为治疗D1受体起作用的疾病的药物物质具有效益。
以WO2021/001288公布的国际专利申请n°PCT/EP2020/068183还公开了式(I)的化合物可以用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
因此，期望开发适合于对患有上文提及的疾病中任意一种的患者施用的式(I)的化合物的制剂。
特别而言，以WO2021/001288公布的国际专利申请n°PCT/EP2020/068183的实施例2.8中特别公开了2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的一水化晶型。
2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的这种一水化晶型具有有限的溶解性，如果期望口服，则其可能导致其配制困难和/或低生物利用度。
因此，需要改善2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的一水化晶型的溶解度，以至于可以将其掺入药物组合物，特别是用于口服的药物组合物。
发明概述
本发明提供了式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的无定形固体分散体。
在另一方面，本发明提供了用于制备式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的无定形固体分散体的方法。
在再一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的无定形固体分散体。
在还再一方面，本发明提供了式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的这类无定形固体分散体或其药物组合物，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
附图描述
图1表示进一步在实施例3.1中所述的无定形固体分散体ASD1的X射线粉末衍射图案。
图2表示进一步在实施例3.1中所述的无定形固体分散体ASD2的X射线粉末衍射图案。
图3表示进一步在实施例3.1中所述的无定形固体分散体ASD3的X射线粉末衍射图案。
图4表示进一步在实施例3.1中所述的无定形固体分散体ASD4的X射线粉末衍射图案。
图5表示在室温下12个月后实施例3中所述的无定形固体分散体ASD1的X射线粉末衍射图案。
图6表示如在室温下10个月后实施例3中所述的无定形固体分散体ASD2、ASD3和ASD4的X射线粉末衍射图案。
图7表示实施例5中进一步所述的无定形固体分散体ASD1变成式(I)的化合物随时间变化的溶出曲线。
图8表示实施例5中进一步所述的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的一水化晶型(式(Ia)的化合物)随时间变化的溶出曲线。
图9表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD5的X射线粉末衍射图案。
图10表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD6的X射线粉末衍射图案。
图11表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD7的X射线粉末衍射图案。
图12表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD8的X射线粉末衍射图案。
图13表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD9的X射线粉末衍射图案。
图14表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD10的X射线粉末衍射图案。
图15表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD11的X射线粉末衍射图案。
图16表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD12的X射线粉末衍射图案。
图17表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD13的X射线粉末衍射图案。
图18表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD14的X射线粉末衍射图案。
图19表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD15的X射线粉末衍射图案。
图20表示作为根据实施例6.1制备的ASD1混悬液的施用剂量的函数的式(I)的化合物的生物利用度。
图21表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD16的X射线粉末衍射图案。
图22表示进一步在实施例3.2中所述的无定形固体分散体ASD17的X射线粉末衍射图案。
图23表示进一步在实施例7.2中所述的片剂A变成式(I)的化合物随时间变化的溶出曲线。
图24表示进一步在实施例7.2中所述的片剂B变成式(I)的化合物随时间变化的溶出曲线。
图25表示进一步在实施例7.2中所述的片剂C变成式(I)的化合物随时间变化的溶出曲线。
图26表示进一步在实施例7.2中所述的片剂D变成式(I)的化合物随时间变化的溶出曲线。
图27表示根据实施例7.3中所述条件储存12个月之前和之后片剂A的X射线粉末衍射图案。
图28表示根据实施例7.3中所述条件储存12个月之前和之后片剂B的X射线粉末衍射图案。
图29表示根据实施例7.3中所述条件储存12个月之前和之后片剂D的X射线粉末衍射图案。
发明详述
如本申请中所用，术语“无定形固体分散体”是指包含无定形的式(I)的化合物和本申请中所定义的聚合物基质的固体分散体。
如本申请中所用，术语“固体分散体”是指固态系统，其包含至少两种成分，其中一种成分分散在整个另一种成分中。
如本申请中所用，“无定形的式(I)的化合物”意指基本上不含晶型的式(I)的化合物。固体的无定形属性通常通过X射线粉末衍射(XRPD)测定。无定形固体的X射线粉末衍射图案通常表示没有尖峰的宽晕，这对于使用常规XRPD技术的本领域技术人员将是显而易见的。
“基本上不含晶型”意指关于式(I)化合物，根据本申请中进一步描述的常规方法通过X射线粉末衍射所测量的，其包含至少95％，合适地至少约98％，理想地至少约99％的无定形形式的式(I)化合物。
本申请中所用的术语“聚合物基质”是指选自由如下各项组成的组的聚合物中的任一种：醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(也称作HPCMAS)、共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(也称作PVPVA)、聚乙烯吡咯烷酮(也称作PVP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(也称作HPMCP)、羟丙甲纤维素(也称作HPMC)。正如从实验部分显而易见的，这些聚合物基质通常可商购获得，并且可以以不同的物理/化学等级类型获得。
在第一方面，本发明提供了包含无定形的式(I)的化合物和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的固体分散体。
在第二方面，本发明提供了包含无定形的式(I)的化合物和共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的固体分散体。
在第三方面，本发明提供了包含无定形的式(I)的化合物和聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体。
在第四方面，本发明提供了包含无定形的式(I)的化合物和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的固体分散体。
在第五方面，本发明提供了包含无定形的式(I)的化合物和羟丙甲纤维素的固体分散体。
根据本发明的无定形固体分散体包含约30％至约60％重量的无定形的式(I)的化合物，与无定形固体分散体的总重相比，下文称作“重量％”。
在根据本发明的第一个实施方案中，所述无定形固体分散体包含约30重量％的无定形的式(I)的化合物。
在根据本发明的第二个实施方案中，所述无定形固体分散体包含约40重量％的无定形的式(I)的化合物.
在根据本发明的第三个实施方案中，所述无定形固体分散体包含约50重量％的无定形的式(I)的化合物。
在根据本发明的第四个实施方案中，所述无定形固体分散体包含约60重量％的无定形的式(I)的化合物。
根据本发明的无定形固体分散体的具体实例包括包含约30重量％的式(I)的化合物与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的无定形固体分散体；包含约40重量％的式(I)的化合物与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的无定形固体分散体；包含约50重量％的式(I)的化合物与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的无定形固体分散体；包含约60重量％的式(I)的化合物与醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的无定形固体分散体；包含约40重量％的式(I)的化合物与羟丙甲纤维素的无定形固体分散体；包含约50重量％的式(I)的化合物与羟丙甲纤维素的无定形固体分散体；包含约40重量％的式(I)的化合物与邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的无定形固体分散体；包含约50重量％的式(I)的化合物与邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的无定形固体分散体；包含约40重量％的式(I)的化合物与聚乙烯吡咯烷酮的无定形固体分散体；包含约50重量％的式(I)的化合物与聚乙烯吡咯烷酮的无定形固体分散体；以及包含约40重量％的式(I)的化合物与共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的无定形固体分散体。
例如，根据本发明的无定形固体分散体可以通过喷雾干燥进行制备。典型地，将下文称作式(Ia)的化合物的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的一水化晶型和本申请中所定义的聚合物基质溶于合适的溶剂或合适溶剂的混合物，形成进料溶液，此后将该进料溶液喷雾干燥成粉末形式的无定形固体分散体。喷雾干燥为制备无定形固体分散体的本领域技术人员众所周知的方法。
根据本发明的喷雾干燥方法典型地连续运行并且包括以下步骤：(i)制备进料溶液，其中将式(Ia)的化合物和载体溶于有机溶剂中，(ii)将进料溶液通过雾化器输送到干燥室中，(iii)使步骤(ii)中形成的液滴与热干燥气体接触，(iv)蒸发溶剂和(v)使干燥的固体粒子与干燥气体分离。
用于根据本发明的喷雾干燥方法的合适溶剂为二氯甲烷(DCM)、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、水或其混合物。根据本发明使用的具体溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，实施例中对此有进一步描述。
通常通过常规方式进行雾化，例如通过在包括约0.5巴至约2.5巴，理想地约1.00巴至约2.5巴的压力下通过喷嘴进料溶液进行雾化。
干燥室中使用的热干燥气体可以选自空气、富含氮气的空气或氩气。热干燥气体的温度通常包含约50℃至约120℃，合适地约60℃至120℃，使得出口温度包含约40℃至约65℃。
可以通过常规方式在包含在约25℃至约50℃的温度下、在大气压或减压下进一步干燥在步骤(v)之后获得的固体粒子。
或者，可以通过包括热熔挤出的方法制备无定形固体分散体。热熔挤出方法通常包括：i)以连续流动或以受控方式进料包含被挤出物质的系统，在本发明中为式(Ia)化合物和聚合物基质的粉末混合物；ii)由机筒和螺杆制成的输送部件，其旨在运输、熔化和均匀混合所进料的共混物；iii)使熔化物成型为期望的形式，包括片材、膜或线料模头；iv)下游工艺的其他步骤，包括冷却，可能的造粒或研磨，和收集所得的无定形固体分散体。
热熔挤出方法通常在高于100℃的机筒温度下进行，合适地在高于150℃的温度下进行。
因此，在另一方面，本发明提供了通过喷雾干燥或热熔挤出制备式(I)化合物的无定形固体分散体的方法。
如上文和实施例中所述，已通过图1-4和9-19中所示的XRPD表征了本发明的无定形固体分散体。
此外，已根据本领域技术人员常规的方法，通过调制示差扫描量热法，测量了根据本发明的无定形固体分散体的玻璃转化温度(Tg)，并且其被进一步描述在实施例的表3中。Tg被认为是无定形固体在加热时经历从玻璃固态到过冷液体的明显转变的温度(见A.Newman和G.Zografi在AAPS PharmSciTech(2020)21:26)中所述。Tg提供了无定形的式(I)的化合物与聚合物基质的混溶性的指标。如果测量单个Tg或窄的Tg区域，则这表明无定形固体分散体是均匀的。这种状态也称作玻璃溶液。此外，Tg越高，则无定形固体分散体将具有降低的分子移动性并因此将随时间保持均匀的可能性越高，它是其稳定性的指标。
根据本发明的无定形固体分散体一般具有大于约80℃、更一般地大于100℃、合适地大于约105℃、理想地大于约110℃、适当地大于约115℃、特别地大于约120℃的Tg。
根据本发明的无定形固体分散体一般具有上文所解释的经测量的Tg区域，其低于或等于约5℃。
因此，根据本发明的无定形固体分散体为混溶和稳定的。
此外，已经在室温下测试了根据本发明的一些无定形固体分散体随时间的稳定性，其如图5和图6中所示并且被进一步详细描述在实施例中。这些图显示这些无定形固体分散体在室温下稳定至少10个月。
根据本发明的式(I)化合物的无定形固体分散体比式(I)化合物的一水化晶型(本申请中称作式(Ia)的化合物)显著更可溶。当需要制备药物组合物时，特别是用于口服的药物组合物时，这种改善的溶解度特别有利，因为可以实现更高的生物利用度。当期望固体制剂时，这还可以允许减少剂量并因此减少被使用的片剂尺寸。
实施例的表4显示了ASD1-ASD4和式(Ia)化合物之间在不同介质中的对比溶解度数据，其显示无定形固体分散体的溶解度最少增加30倍，并且至多增加超过100倍。
根据本发明的无定形固体分散体还可以另外与药学上可接受的赋形剂例如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或载体合并以形成合适的药物组合物。
包含根据本发明的无定形固体分散体的药物组合物可以，例如，通过口服、肠胃外(即，静脉内、肌内或皮下)、鞘内、通过吸入或鼻内施用。
合适的稀释剂和载体可以采取广泛多种形式，这取决于期望的施用途径，例如口服、直肠、肠胃外或鼻内。
适于口服的药物组合物可以为固体或液体，并且可以，例如，是片剂、丸剂、糖锭、明胶胶囊、溶液、糖浆剂、口香糖等形式。
一般根据本领域技术人员已知的常规药物混配技术，通过将无定形固体分散体与惰性稀释剂或无毒性药学上可接受的载体例如淀粉或乳糖或甘露糖醇或磷酸氢钙混合，制备根据本发明的药物组合物。另外，这些药物组合物还可以包含粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮藻酸，润滑剂例如硬脂酸镁，助流剂例如胶态二氧化硅，甜味剂例如蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂例如薄荷或水杨酸甲酯，以及包衣物质，例如(I、II、AMB II、QX或EZ)。
在一个具体实施方案中，如在实施例7.1中描述的方法步骤中进一步详述的，通过将根据本发明的无定形固体分散体中的任一种与赋形剂混合，制备根据本发明的药物组合物。
药物组合物中无定形固体分散体的量可以落在宽的浓度范围内，并且取决于多种因素，例如患者的性别、年龄、体重和医学状况，以及施用方法。因此，用于口服的无定形固体分散体的量一般为相对于组合物的总重的约0.5％重量至约85％重量，合适地为相对于组合物的总重量的约20％至约60％重量。
在一个具体实施方案中，本发明涉及固体药物组合物，其包含与未包衣片剂的总重相比按重量计约20％至约60％的无定形固体分散体，以及任何上文提及的赋形剂。
特别地，本发明涉及片剂组合物，其包含：
约20％至约60％/重量的无定形固体分散体；
约10％至约50％/重量的一水合乳糖；
约10％至约50％/重量的微晶纤维素；
约1％至约5％/重量的交联羧甲基纤维素钠；
约0.1％至约2％/重量的胶态无水二氧化硅；以及
约0.1％至约5％/重量的硬脂酸镁；
与未包衣的片剂的总重相比。
一般将这些赋形剂与无定形固体分散体通过一个或多个共混相和任选地稀释相混合，实施例7.1中对此有进一步描述。
在一个实施方案中，所述的药物组合物包含按重量计约25％的无定形固体分散体。在另一个实施方案中，所述的药物组合物包含按重量计约50％的无定形固体分散体。
在第一个实施方案中，所述的药物组合物包含约47.15％重量的一水合乳糖。在第二个实施方案中，所述的药物组合物包含约27.5％重量的一水合乳糖。
在第一个实施方案中，所述的药物组合物包含约25.95％重量的微晶纤维素。在第二个实施方案中，所述的药物组合物包含约18.7％重量的微晶纤维素。
在第一个实施方案中，所述的药物组合物包含约1.35％重量的交联羧甲基纤维素钠。在第二个实施方案中，所述的药物组合物包含约2.7％重量的交联羧甲基纤维素钠。
在第一个实施方案中，所述的药物组合物包含约0.25％重量的胶态无水二氧化硅。在第二个实施方案中，所述的药物组合物包含约0.50％重量的胶态无水二氧化硅。
在第一个实施方案中，所述的药物组合物包含约0.30％重量的硬脂酸镁。在第二个实施方案中，所述的药物组合物包含约0.60％重量的硬脂酸镁。
在一个具体的实施方案中，所述的无定形固体分散体为ASD1。
本发明还考虑了可以以受控方式释放活性物质的组合物。可用于肠胃外施用的药物组合物为常规形式，例如通常包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器中的水性或油性溶液或混悬液。
除了无定形固体分散体之外，这些溶液或混悬液还可以任选地包含无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂例如苄醇，抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，消泡剂，螯合剂例如乙二胺四乙酸，缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节渗透性的物质，例如氯化钠或右旋糖，以及增粘剂例如羟丙基纤维素(HPC-SSL)、羟丙甲纤维素衍生物(HPMC)以及最后稳定剂，例如PVPVA、PVP和聚乙烯醇(PVA)。
使用药剂师通常使用的方法制备这些药物形式。
以WO2021/001288公布的国际专利申请n°PCT/EP2020/068183描述了式(I)的化合物可以用于治疗D1受体起作用的疾病和/或病症，且特别是精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
因此，在另一方面，本发明提供了如本申请中所述的无定形固体分散体或其药物组合物，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
在一个具体方面，本发明提供了如上文所定义的无定形固体分散体或其药物组合物，其用于治疗帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状。
本发明还提供了如本申请中所述的无定形固体分散体或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的药物中的用途。
在一个具体方面，本发明提供了如上文所定义的无定形固体分散体或其药物组合物在制备用于治疗帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状的药物中的用途。
本发明还提供了治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛的方法，该方法包括向有这种治疗需要的患者施用有效量的如本申请中所述的无定形固体分散体或其药物组合物。
在一个具体方面，本发明提供了治疗和/或预防帕金森病和其他运动障碍、阿尔茨海默病或精神分裂症中的认知症状和阴性症状的方法，该方法包括向有这种治疗需要的患者施用有效量的如本申请中所述的无定形固体分散体或其药物组合物。
实施例
缩写/反复出现的试剂
ACN：乙腈
盐水：饱和氯化钠水溶液
nBu：正丁基
tBu：叔丁基
微晶纤维素：Avicel PH-105&PH-200(商品名)
交联羧甲基纤维素钠：Ac-Di-Sol(商品名)
cAMP：环腺苷一磷酸
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
mDSC：调制示差扫描量热法
ES+：电喷雾正电离
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HPLC：高效液相色谱法
HTRF：均匀时间分辨荧光
HPCMAS-L：醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素L级
HPMCAS-M：醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素M级
HPMC E3LV：羟丙甲纤维素E3LV级
HPMC 15LV：羟丙甲纤维素15LV级(商品名Affinisol)
HPMC 100LV：羟丙甲纤维素100LV级(商品名Affinisol)
HPMCP HP-55：邻苯二甲酸羟丙甲纤维素HP55级一水合乳糖：FlowLac 90(商品名)
LCMS：液相色谱质谱法
硬脂酸镁：HyQual 2257(商品名)
MeOH：甲醇
min.：分钟
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
iPrOH：异丙醇
PVPVA 64：共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯
PVP 17PF：聚乙烯吡咯烷酮17PF级
rt：室温
SFC：超临界流体色谱法
胶态无水二氧化硅：Cab-O-Sil M-5P(商品名)
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
Tg：玻璃转化温度
XRPD：X射线粉末衍射
使用Biovia Draw 16.1确定了IUPAC名称。
1.分析方法
所有涉及空气或湿气敏感型试剂的反应均在氮气或氩气气氛中使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行。商业溶剂和试剂一般在物未经进一步纯化的情况下被使用，适当时包括无水溶剂(一般来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自Acros Organics的AcroSealTM)。一般，反应之后根据本领域技术人员已知的常规方法进行薄层色谱法、HPLC或质谱分析。
可以通过正相色谱法、(酸性或碱性)反相色谱法、手性分离或重结晶来纯化粗物质。
在最终分析和进行生物测试之前，一般真空干燥产物。
所有NMR光谱均在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz获得。
在300K的探针温度和10mg/mL的浓度，在DMSO-d6、CDCl3或MeOH-d4溶液中研究了化合物。将仪器锁定在DMSO-d6、CDCl3或CD3OD的氘信号上。化学位移以从作为内标的TMS(四甲基硅烷)的ppm低场给出。
2.2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的一水化晶型(Ia)的制备
通过应用共同待审查的国际专利申请WO 2021/001288的实施例2中所述的相同合成方法，制备式(Ia)的化合物，通过引用将该专利申请并入本申请。
还应用了以下重结晶方案作为2.8节中公开的重结晶方案的替代方案：
进行重结晶，将5.00g粗物质溶于240ml二甲亚砜中。将该溶液加热至40℃，然后用P3烧结玻璃过滤。用35ml二甲亚砜冲洗反应器和过滤器。将滤液转移到洁净的反应器中并加热至85℃。在30分钟内缓慢加入110ml水。然后将250mg化合物(Ia)(0.5％w/w，一水合物形式)加到该反应混合物中。将该混合物在85℃下搅拌2h30，同时结晶材料从溶液中析出，然后经12小时缓慢冷却至20℃。过滤混悬液，连续用几份水冲洗滤饼，然后用150ml乙酸乙酯冲洗。将滤饼在50-60℃真空干燥。得到化合物(Ia)，为46.9g灰白色粉末。收率＝94％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J＝19.6,7.6,1.7Hz,1H),7.25–7.03(m,2H),5.30(q,J＝6.5Hz,0.3H),5.16–4.99(m,1.7H),4.99–4.84(m,0.7H),4.63–4.30(m,3.3H),4.17–3.93(m,4H),3.28(dt,J＝10.5,5.1Hz,1.3H),3.10–2.85(m,1.7H),1.56(dd,J＝13.2,6.9Hz,6.7H),1.24(d,J＝6.5Hz,2.3H)。
3. 2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的无定形固体分散体的制备和表征
3.1.喷雾干燥方案
将化合物(Ia)和载体溶于有机溶剂中并喷雾干燥，得到如段落3.1.a和下表1中所述的不同固体分散体。使用的聚合物基质一般可商购获得，并且可以以不同等级质量获得。
可以使用不同类型的喷雾干燥设备。本方案中使用的喷雾干燥设备为ProCept4M8-TriX(ProCept，比利时)。
3.1.a.无定形固体分散体1(ASD1)的合成
将约40g的式(Ia)的化合物和约60g商购HPCMAS-L，相当于约40/60重量％的重量比，完全溶于二氯甲烷/甲醇76/24重量％的混合物，达到溶液中约5％(w/w)的总固体含量。然后，将进料溶液以18g/min的速率在1.5巴压力下泵送至双流体喷嘴，并且雾化成细液滴。通过设置在65℃的入口温度的并流干燥气流蒸发溶剂。调节雾化和干燥参数以实现40─45℃的出口温度。一旦蒸发，然后通过旋风分离器收集干燥的粒子。将收集的湿物质在真空烘箱中在25℃的温度再储存12小时，得到约85g期望的无定形2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的固体分散体，其被称作ASD1。收率＝约85％(第二次干燥后收集的物质/溶解在进料溶液中的物质)％
可以以类似的方式，使用下表1中概括的式(Ia)的化合物和聚合物基质的量，制备其他无定形固体分散体。
表1 ASD 2-4的组成
ASD 化合物(Ia)的重量 聚合物基质 聚合物基质的重量％
ASD2 ～30％ HPCMAS-L ～70％
ASD3 ～60％ HPCMAS-L ～40％
ASD4 ～40％ PVPVA ～60％
3.2.热熔挤出方案
制备了表2中提及的重量比的约10g的化合物(Ia)和聚合物基质的粉末混合物。例如，当显示40重量％的(Ia)时，这表示约4.0g的化合物(Ia)和约6.0g的聚合物基质。
使用的聚合物基质一般可商购获得，并且可以以不同等级质量获得。将化合物(Ia)和聚合物基质用三维振荡系统(WAB)共混5分钟。然后将预共混物用#25目(～700μm)筛去块，并用系统再共混5分钟期间。然后将预混合的粉末手动进料到以反向旋转螺杆配置操作的实验室规模的热熔挤出机(Thermo ScientificHAAKETM MiniCTW Micro-Conical Twin Screw Compounder,ThermoFisher)中。机筒温度固定在160℃，螺杆速度限定在200rpm。使用加压加料器以填充机筒，螺旋加料器速度固定在500rpm。冷却至环境温度后收集挤出物。在机筒中单程挤出之后，对每个挤出物进行目视观察。如果挤出物看起来不透明，则使物质在机筒中再循环2min并挤出。挤出后，用小毛刺型研磨系统将物质研磨1-2分钟，同时通过#60目(～250μm)筛网。将经研磨的挤出物通过250μm筛进行筛分，并将不同的级分单独储存。
3.3.ASD1-ASD17的X射线粉末衍射(XRPD)
根据下列一般方案，通过XRPD表征了通过本申请中所述的喷雾干燥并且热熔挤出分别得到的无定形固体分散体ASD1-ASD17。
用PANalytical Empyrean Serie 2X射线粉末衍射仪获得了ASD1-ASD15的X射线粉末图案，该X射线粉末衍射仪使用Cu Kα辐射，配备有弯曲几何形状的用于入射光束路径的Bragg-BrentanoHD光学模块，以及PIXel 3D检测器。使用数据采集器软件记录数据。在测量期间，将管电压和电流强度分别设定至45kV和40mA。将放置在平坦零背景、零背景杯或后加载样品架中的样品在4.5与30°2-θ之间以0.2至2.1°/min的扫描速度进行了分析。使用Data Viewer或HighScore Plus处理了数据。
用使用弯曲几何形状的Cu Kα辐射的Rigaku Miniflex 6G X射线衍射仪获得了ASD16和ASD17的X射线粉末图案。在测量期间，将管电压和安培数分别设定为40kV和15mA。将置于零背景杯中或零背景低容量杯中的样品在3°2θ与30°2θ之间以0.9°/min的扫描速度进行了分析。使用Data Viewer或HighScore Plus处理了数据。
图1-4和9-19、21和22显示了ASD1-ASD17的XPRD图案，其展示出典型的无定形固态晕。注意，ASD7和ASD12的图案中出现的峰不归因于式(I)化合物的晶型的存在，而是归因于来自聚合物基质的一些杂质。
3.4.无定形2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的固体分散体的示差扫描量热测定(DSC)
使用TA Instruments Q1000量热计(TA Instruments,Leatherhead,UK)，通过调制DSC(mDSC)，分析了在段落3.1和3.2下获得的ASD1-15的相行为和热性质。用50mL/min流速的干燥氮气吹扫所述的室。使用铟和蓝宝石盘分别校准了温度/焓和热容量。在非密封标准铝盘(TA Instruments,Leatherhead,UK)中分析了粉末。在典型的mDSC分析中，将样品以2℃/min从0℃加热至250℃，调节±1℃，持续40-60秒的期限。使用Universal Analysis2000软件(TA Instruments,Leatherhead,UK)处理了数据。将玻璃转化温度(Tg)报告为在反向热流信号中观察到的阶跃变化的拐折中点，同时在非反向和总热流中记录了结晶和熔化事件。
表3对ASD1-ASD17得到的Tg值的概述
ASD Tg(mDSC)
ASD1 108-112℃
ASD2 105-110℃
ASD3 110-115℃
ASD4 120-125℃
ASD5 105-110℃
ASD6 105-110℃
ASD7 108-112℃
ASD8 110-115℃
ASD9 115-120℃
ASD10 135-140℃
ASD11 100-105℃
ASD12 105-110℃
ASD13 108-112℃
ASD14 110-115℃
ASD15 130-135℃
ASD16 83-87℃
ASD17 83-87℃
3.5.ASD1、ASD2、ASD3和ASD4的稳定性
在t＝0获取了图1-4中展示出的ASD1-ASD4的XRPD。
另外，在25℃和60％相对湿度下12个月后获取了ASD1的XRPD，所得图案显示在图5中。
还在室温下在作为干燥剂的硅胶存在下10个月后另外获取了ASD2、ASD3和ASD4的XRPD，并且所得图案显示在图6中。
这些研究显示ASD1-ASD4均稳定至少10个月。
4.无定形2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮的固体分散体与式(Ia)的化合物的对比溶解度
使用摇瓶法，在不同介质中测定了式(Ia)化合物和ASD1各自的溶解度。将过量的固体(相当于5mg/mL的式(I)化合物的浓度)混悬于5mL如表4中具体描述的缓冲液/生物相关介质中，并在配备旋转混合器的气候室中在RT和37℃二者下在密封的玻璃小瓶(10mL)中孵育24h。假设24h时间点已经达到溶解度，此时将混悬液通过0.45-μmultra free过滤器(Merck Millipore)过滤，并通过HPLC测定药物含量。一式三份测定了化合物(Ia)和ASD1的溶解度(n＝3)。如果需要防止药物沉淀，用合适的有机溶剂稀释滤液。下表4显示了在不同介质中与ASD1的溶解度相比化合物(Ia)的溶解度。这些介质分别为磷酸盐缓冲液、FasSGF、FASSIF-V2和FeSSIF-V2。FasSG是禁食状态胃液。在pH 1.6制备FasSGF，其包含0.08mM牛磺胆酸盐、0.02mM磷脂、34mM钠和59mM氯离子。FaSSIF-V2和FeSSIF-V2分别是禁食和进食状态生物相关介质。在pH 6.5制备FaSSIF-V2并其包含3mM牛磺胆酸盐、0.2mM磷脂、106mM钠、69mM氯离子和19mM马来酸。在pH 5.8制备FeSSIF-V2并且其包含10mM牛磺胆酸盐、2mM磷脂、0.8mM油酸盐、5mM单油酸甘油酯、218mM钠、125mM氯离子和55mM马来酸。
表4
上文获得的结果表明，与式(Ia)的化合物相比，获得了ASD1的溶解度的最少30倍增加，并且至多超过100倍增加。
5.ASD1和式(Ia)的化合物的溶出特性
5.1.一般方案
在USP装置2型(Distek 2100C溶出装置)中在37℃测定了溶出特性。动态溶出试验包括首先在模拟胃介质(0.1N HCl)中30分钟溶出以达到相当于1mg/mL浓度的式(I)化合物的浓度，然后在FaSSIF-V2中180分钟溶出以达到相当于0.5mg/mL浓度的式(I)化合物的浓度。
5.2.ASD1的溶出
称取125mg ASD1并将其置于100mL容器中。然后，将50mL模拟胃介质(0.1N HCl)加到该容器中，并将桨叶速度固定在100rpm。30分钟后，将等体积(50mL)的禁食状态生物相关介质加入该容器以获得FaSSIF-V2的组合物。一式三份进行溶出(n＝3)。在每个时间点，将混悬液通过0.45-μm ultra free过滤器(Merck Millipore)过滤，并通过HPLC测定了式(I)化合物的含量。然后将滤液用合适的有机溶剂稀释。ASD1的溶出曲线如图7中所示。
5.3.化合物(Ia)的溶出特性
图8显示了在与上文所述条件类似的条件下进行的化合物(Ia)的溶出特性。
从图7与8之间的比较可以推断，与式(Ia)的化合物相比，ASD1在胃介质中快速溶出，并且在几小时内保持非常可溶，而化合物(Ia)在相同的时间期限内在胃介质中的溶解度下降到非常低的水平。总之，发现ASD1在实验持续期间产生并维持过饱和。
这证实了根据本发明的无定形固体分散体，特别是ASD1，相对于式(Ia)的化合物具有改善的溶解度特性，因此具有有利的性质。
6.ASD1的液体混悬液的体内生物利用度
6.1.ASD1的液体混悬液
在以下混悬液中使用的制剂媒介物为1％(w/v)SSL级羟丙基纤维素、10％(w/v)PVPVA、0.1％(w/v)消泡剂1510US在50mM柠檬酸盐缓冲剂pH 3.0水溶液中的混合物。
首先，制备了50mM柠檬酸盐缓冲剂pH 3.0的水溶液。其次，将SSL级羟丙基纤维素、PVPVA和消泡剂1510US连续溶解在新鲜制备的柠檬酸盐缓冲液中并搅拌(磁力搅拌)120分钟。
称重15.0g ASD1并将其置于容器中。将88.8g制备的媒介物加到ASD1中，同时通过玻璃棒或INOX刮刀手动混合。然后再加入88.8g媒介物，然后将该混悬液以250rpm再搅拌30分钟。除非维持恒定搅拌，否则在对动物给药前和整个施用过程中使用磁力棒/搅拌再次搅拌该混悬液15分钟。
6.2.施用和生物利用度测定
用根据实施例6.1制备的混悬液中的ASD1处理四组2只雄性和2只雌性狗，给药剂量分别为10、25和75毫克/千克/天连续14天施用。
在第1天和第14天，在给药后的不同时间点采集血浆样品：给药后1h、2h、4h、7h、12h和24小时。
通过LC/MS(液相色谱/质谱法)定量了化合物(I)的血浆浓度。
使用log-lin插值规则计算了第1天和第14天在0和24小时之间的曲线下面积(AUC24)。将该AUC24除以施用的剂量，并作为剂量的函数作图，其如图20中所示。
图20显示了式(I)化合物的AUC24与施用剂量成比例地增加，因此表明当剂量从10mg/kg增加至75mg/kg时，混悬液中的ASD1维持相同水平的生物利用度。
7.包含ASD的片剂
7.1.包含无定形固体分散体的片剂的制备和片剂组成
根据下文所述一般工艺步骤，按照本领域技术人员一般公知的方法，将根据实施例3得到的无定形固体分散体配制成片剂：
1)将无定形固体分散体与合适的赋形剂例如微晶纤维素、一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、无水胶态二氧化硅和硬脂酸镁共混；
2)通过干法制粒使在此称作共混物#1的步骤1中得到的共混物压紧，然后研磨；
3)将在步骤2下得到的颗粒进一步与合适的赋形剂例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁共混；
4)在任选的用微晶纤维素和一水合乳糖稀释至特定剂量强度后，压制下文称作共混物#2的作为步骤3的结果得到的共混物，得到未包衣的片剂；
5)用合适的包衣物质，例如(I、II、AMB II、QX或EZ)喷雾包衣所述未包衣的片剂。
通过将上文提及的工艺步骤应用至ASD1得到的片剂的实例组成如下：
片剂 A(mg) B(mg) C(mg) D(mg)
未包衣片剂总重 100 100 250 500
步骤1-共混物#1
ASD 1(mg) 25.00 50 125 250
一水合乳糖 13.75 27.50 68.75 137.50
微晶纤维素 6.85 13.70 34.25 68.50
交联羧甲基纤维素钠 1.00 2.00 5.00 10.00
胶态无水二氧化硅 0.25 0.50 1.25 2.50
硬脂酸镁 0.15 0.30 0.75 1.50
步骤3-共混物#2
微晶纤维素 2.50 5.00 12.50 25.00
交联羧甲基纤维素钠 0.35 0.70 1.75 3.50
硬脂酸镁 0.15 0.30 0.75 1.50
步骤4
一水合乳糖 33.40 / / /
微晶纤维素 16.60 / / /
包衣片剂A、B、C和D另外且分别包含约4、4、10和20mg的欧巴代AMB II 88A180040白。
7.2.片剂A、B、C和D的溶出特性
根据实施例5中所述的方案测定了包衣片剂A、B、C&D的溶出特性，并且其分别如图23、24、25和26中所示。注意，可以适应性改变片剂的数量或溶出介质的体积达到期望的目标浓度。
使用片剂A、B、C和D得到的结果显示，无定形固体分散体以及它们相应的固体制剂在溶解度和溶出速率方面与式(Ia)的一水化结晶化合物相比是有利的。
7.3.片剂A、B、C和D的稳定性
发现包装在高密度聚乙烯瓶(在拧开盖中嵌入了2g硅胶干燥剂)中的包衣片剂A、B和D在25℃和60％相对湿度下储存12个月后是稳定的。
图27、图28和图29分别显示了片剂A、B和D在上文提及的条件下储存12个月之前和之后的X射线粉末衍射图案。

Claims (14)

1.无定形式(I)的2-(3,5-二氯-1-甲基-吲唑-4-基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮和聚合物基质的固体分散体
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述聚合物基质选自醋酸羟丙基甲基纤维素、共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素和羟丙甲纤维素。
3.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述聚合物基质为醋酸羟丙基甲基纤维素或共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含约30％至约60％重量的无定形的式(I)的化合物，与无定形固体分散体的总重相比。
5.根据权利要求4所述的固体分散体，其包含约40％重量的无定形的式(I)的化合物，与无定形固体分散体的总重相比。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其具有大于约80℃的玻璃转化温度(Tg)。
7.根据权利要求6所述的固体分散体，其具有大于约100℃的玻璃转化温度(Tg)。
8.通过喷雾干燥制备根据权利要求1所述的固体分散体的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将式(Ia)的化合物和醋酸羟丙基甲基纤维素、共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素溶于溶剂；
(ii)将作为步骤(i)的结果得到的溶液传送到雾化室中；
(iii)使作为步骤(ii)的结果形成的液滴接触热干燥气体；
(iv)蒸发所述溶剂；
(v)将所得到的固体分散体与干燥气体分离。
9.通过热熔挤出制备根据权利要求1所述的固体分散体的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将式(Ia)的化合物与醋酸羟丙基甲基纤维素、共聚物N-乙烯基-2-吡咯烷酮/醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素混合；
(ii)将在步骤(i)中得到的混合物进料到热熔挤出机中，其中由机筒和螺杆制成的部件，在大于150℃的温度连续输送所述混合物直至得到熔化物；
(iii)在环境温度冷却步骤(ii)中得到的熔化物。
10.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的根据权利要求1所述的固体分散体。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的固体分散体，该固体分散体由片剂组成，该片剂包含：
约20％至约60％重量的无定形固体分散体；
约10％至约50％重量的一水合乳糖；
约10％至约50％重量的微晶纤维素；
约1％至约5％重量的交联羧甲基纤维素钠；
约0.1％至约2％重量的胶态无水二氧化硅；以及
约0.1％至约5％重量的硬脂酸镁；
与未包衣的片剂的总重量相比。
12.根据权利要求1-7任一项所述的固体分散体或根据权利要求10或11所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
13.根据权利要求1-7任一项所述的无定形固体分散体或根据权利要求10或11所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防如下病症的药物中的用途：精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛。
14.治疗和/或预防如下病症的方法：精神分裂症中的认知症状和阴性症状、与精神安定疗法相关的认知功能损害、轻度认知功能损害(MCI)、冲动、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森病和其他运动障碍、张力失常、帕金森痴呆、亨廷顿病、路易体痴呆、阿尔茨海默病药物成瘾、睡眠障碍、情感淡漠、创伤性脊髓损伤或神经性疼痛，该方法包括向需要该治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-7任一项所述的无定形固体分散体或根据权利要求10或11所述的药物组合物。
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