KR20230121867A - 무정형 고체 분산체 - Google Patents

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KR20230121867A
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아이메릭 우스셋
로산나 키리코
파이자 라레지
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유씨비 바이오파마 에스알엘
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 폴리머 매트릭스의 고체 분산체, 이의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
Figure pct00009

Description

무정형 고체 분산체
본 발명은 무정형 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 고체 분산체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 무정형 고체 분산체의 제조 방법 및 상기 분산체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
WO2021/001288로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2020/068183호는 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논을 개시하고,
Figure pct00001
상기 화합물은 D1 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하고 따라서 D1 수용체가 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약제로 유익하다.
WO2021/001288로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2020/068183호에는 화학식 (I)의 화합물이 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정(apathy), 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있음이 추가로 개시되어 있다.
따라서 상기 언급된 질병 중 어느 하나를 앓고 있는 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 (I)의 화합물의 제형을 개발하는 것이 바람직하다.
특히, WO2021/001288로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2020/068183호의 실시예 2.8.은 그 중에서도 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 일수화물 결정형을 개시하고 있다.
이 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 일수화물 결정형은 용해도가 제한되어 제형화하기 어렵고/거나 경구 투여가 필요한 경우 생체이용률이 낮다.
따라서 특히 경구 투여를 위한 약학적 조성물에 혼입될 수 있도록 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 일수화물 결정형의 용해도를 개선할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 무정형 고체 분산체를 제공한다.
Figure pct00002
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 무정형 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 무정형 고체 분산체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 조현병, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방용 상기 화학식 (I)의 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 무정형 고체 분산체, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
도 1은 실시예 3.1에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD1의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 3.1에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD2의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 3.1에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD3의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 3.1에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD4의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 실온에서 12개월 후 실시예 3에 기재된 무정형 고체 분산체 ASD1의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 실온에서 10개월 후 실시예 3에 기재된 무정형 고체 분산체 ASD2, ASD3 및 ASD4의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 실시예 5에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD1의 화학식 (I) 화합물로의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 8은 실시예 5에 추가로 기재된 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논(화학식 (Ia)의 화합물)의 일수화물 결정형의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 9는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD5의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 10은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD6의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 11은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD7의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 12는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD8의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 13은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD9의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 14는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD10의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 15는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD11의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 16은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD12의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 17은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD13의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 18은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD14의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 19는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD15의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 20은 실시예 6.1에 따라 제조된 ASD1 현탁액의 투여 용량의 함수로서 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 나타낸다.
도 21은 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD16의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 22는 실시예 3.2에 추가로 기재된 무정형 고체 분산체 ASD17의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 23은 실시예 7.2에 추가로 기재된 정제 A의 화학식 (I) 화합물로의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 24는 실시예 7.2에 추가로 기재된 정제 B의 화학식 (I) 화합물로의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 25는 실시예 7.2에 추가로 기재된 정제 C의 화학식 (I) 화합물로의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 26은 실시예 7.2에 추가로 기재된 정제 D의 화학식 (I) 화합물로의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 27은 실시예 7.3에 기재된 조건에 따른 저장 12개월 전후의 정제 A의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 28은 실시예 7.3에 기재된 조건에 따른 저장 12개월 전후의 정제 B의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 29는 실시예 7.3에 기재된 조건에 따른 저장 12개월 전후의 정제 D의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본원에 사용된 "무정형 고체 분산체"라는 용어는 본원에서 정의된 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 폴리머 매트릭스를 포함하는 고체 분산체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "고체 분산체"는 하나의 성분이 다른 성분 전체에 분산되어 있는 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템을 의미한다.
본원에 사용된 "화학식 (I)의 무정형 화합물"은 본질적으로 결정형이 없는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 고체의 무정형 본질은 일반적으로 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 결정된다. 무정형 고체의 X선 분말 회절 패턴은 일반적으로 종래의 XRPD 기술을 사용하는 당업자에게 명백한 바와 같이 날카로운 피크가 없는 넓은 헤일로 모양을 나타낸다.
"결정형이 본질적으로 없는"은 본원에 추가로 기재된 통상적인 방법에 따른 X선 분말 회절에 의해 측정 시 적어도 95% 이상, 적합하게는 적어도 약 98% 이상, 이상적으로는 적어도 약 99% 이상의 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리머 매트릭스"는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPCMAS라고도 지칭됨), 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트(PVPVA라고도 지칭됨), 폴리비닐 피롤리돈(PVP라고도 지칭됨), 하이프로멜로오스 프탈레이트(HPMCP라고도 지칭됨) 및 하이프로멜로오스(HPMC라고도 지칭됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 폴리머를 지칭한다. 이러한 폴리머 매트릭스는 일반적으로 상업적으로 입수 가능하며 실험 섹션에서 명백히 알 수 있듯이 다양한 물리적/화학적 등급 유형으로 입수 가능하다.
제1양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
제2 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
제3 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
제4 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 하이프로멜로오스 프탈레이트를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
제5 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 화합물 및 하이프로멜로오스를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 무정형 고체 분산체의 총 중량에 대해 약 30% 내지 약 60% 중량의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함하며, 이후 “중량%”로 지칭된다.
본 발명에 따른 제1 구체예에서, 무정형 고체 분산체는 약 30 중량%의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제2 구체예에서, 무정형 고체 분산체는 약 40 중량%의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제3 구체예에서, 무정형 고체 분산체는 약 50 중량%의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제4 구체예에서, 무정형 고체 분산체는 약 60 중량%의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체의 특정한 실시예는 약 30중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 40중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 50중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 60 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 40중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이프로멜로오스를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이프로멜로오스를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 40중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이프로멜로오스 프탈레이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 50중량%의 화학식 (I)의 화합물과 하이프로멜로오스 프탈레이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 40 중량%의 화학식 (I)의 화합물과 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 무정형 고체 분산체; 약 50중량%의 화학식 (I)의 화합물과 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 무정형 고체 분산체; 및 약 40중량%의 화학식 (I)의 화합물과 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트를 포함하는 무정형 고체 분산체를 포함한다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 예를 들어 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이하 화학식 (Ia)의 화합물이라 지칭하는 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 일수화물 결정형 및 본원에서 정의된 바와 같은 폴리머 매트릭스는 적합한 용매, 또는 적합한 용매의 혼합물에 용해시켜 공급 용액을 형성한 후 상기 공급 용액을 분무 건조시켜 무정형 고체 분산체를 분말로서 형성한다. 분무-건조는 무정형 고체 분산체를 제조하는 당업자에게 잘 알려진 공정이다.
본 발명에 따른 분무 건조 공정은 전형적으로 연속적으로 실행되며 하기 단계를 포함한다: (i) 화학식 (Ia)의 화합물 및 담체가 유기 용매(들)에 용해된 공급 용액의 제조, (ii) 공급 용액을 분무기를 통해 건조 챔버로 운반하는 단계, (iii) 단계 (ii)에서 형성된 액적을 뜨거운 건조 기체와 접촉시키는 단계, (iv) 용매를 증발시키는 단계 및 (v) 건조된 고체 입자를 건조 기체로부터 분리하는 단계.
본 발명에 따른 분무 건조 공정에 적합한 용매는 디클로로메탄(DCM), 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명에 따라 사용되는 특정 용매는 실시예에 추가로 기재된 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다.
미립화는 일반적으로 통상적인 수단에 의해 수행되는데, 예를 들어, 약 0.5바(bar) 내지 약 2.5바, 이상적으로는 약 1.00바 내지 약 2.5바 사이에 포함된 압력으로 노즐을 통해 용액을 공급함으로써 수행된다.
건조 챔버에서 사용되는 뜨거운 건조 기체는 공기, 질소 농축 공기 또는 아르곤에서 선택될 수 있다. 고온 건조 기체의 온도는 일반적으로 약 50℃ 내지 약 120℃, 적합하게는 약 60℃ 내지 120℃에 포함되어 약 40℃ 내지 약 65℃에 포함된 출구 온도를 초래한다.
단계 (v) 후에 얻은 고체 입자는 대기압 또는 감압에서 약 25℃ 내지 약 50℃에 포함된 온도에서 통상적인 수단에 의해 추가로 건조될 수 있다.
대안적으로, 무정형 고체 분산체는 고온 용융 압출을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 고온 용융 압출 공정은 일반적으로 i) 압출될 물질, 이 경우 화학식 (Ia)의 화합물 및 폴리머 매트릭스의 분말 혼합물을 포함하는 시스템을 연속 흐름 또는 제어된 방식으로 공급하는 단계; ii) 공급된 블렌드를 이송, 용융 및 균질하게 혼합하는 것을 목표로 하는 배럴 및 스크류(들)로 구성된 섹션으로 운반하는 단계; iii) 시트, 필름 또는 스트랜드 다이(strand dies)를 포함한 원하는 형태로 용융물을 성형하는 단계; iv) 냉각, 가능하게는 펠렛화 또는 제분화, 생성된 무정형 고체 분산체의 수집을 포함하는 다운스트림 공정의 추가 단계를 포함한다.
고온 용융 압출 공정은 일반적으로 100℃ 초과의 배럴 온도, 적합하게는 150℃ 초과의 온도에서 수행된다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 분무-건조 또는 고온 용융 압출에 의해 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 무정형 고체 분산체는 여기 상기 및 실시예에 기재된 바와 같이 도 1-4 및 9-19에 나타난 XRPD를 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 무정형 고체 분산체의 유리 전이 온도(Tg)는 당업자에게 통상적인 방법에 따라 및 실시예의 표 3에 추가로 기재된 방법에 따라 변조(modulated) 시차주사열량측정법에 의하여 측정되었다. Tg는 무정형 고체가 가열 시 유리 고체 상태에서 과냉각 액체로 명백한 전이를 겪는 온도로 간주된다(A. Newman 및 G. Zografi AAPS PharmSciTech (2020) 21:26 참조). Tg는 폴리머 매트릭스와 화학식 (I)의 무정형 화합물의 혼화성의 표시를 제공한다. 단일 Tg 또는 Tg의 좁은 영역이 측정되면, 이는 무정형 고체 분산체가 균질하다는 것을 나타낸다. 이 상태를 유리 용액이라고 지칭한다. 또한 Tg가 높을수록 무정형 고체 분산체가 분자 이동성을 감소시켜 시간이 지남에 따라 균질하게 유지될 가능성이 있으며, 이는 안정성을 나타낸다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 일반적으로 약 80℃ 초과, 보다 일반적으로는 100℃ 초과, 적합하게는 약 105℃ 초과, 이상적으로는 약 110℃ 초과, 적합하게 약 115℃ 초과, 특히 약 120℃ 초과의 Tg를 갖는다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 일반적으로 전술한 바와 같이 측정된 Tg 영역을 가지며, 이는 약 5℃ 이하이다.
따라서 본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 혼화성이고 안정하다.
또한, 본 발명에 따른 일부 무정형 고체 분산체의 안정성은 도 5 및 6에 나타났고, 실시예에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 시간 경과에 따라 실온에서 테스트되었다. 상기 도면들은 이러한 무정형 고체 분산체가 실온에서 적어도 10개월 동안 안정함을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 무정형 고체 분산체는 본원에서 화학식 (Ia)의 화합물로 지칭되는 화학식 (I)의 화합물의 일수화물 결정형보다 현저히 더 가용성이다. 이러한 개선된 용해도는 더 높은 생체이용률이 달성될 수 있기 때문에 특히 경구 투여를 위해 약학적 조성물을 제조할 필요가 있을 때 특히 유리하다. 이는 또한 투여량의 감소를 가능하게 하여 고형 제형이 요구될 때 사용될 정제 크기의 감소를 허용할 수 있다.
실시예의 표 4는 상이한 매질에서 ASD1-ASD4 및 화학식 (Ia)의 화합물 사이의 비교 용해도 데이터를 나타내며, 이는 무정형 고체 분산체에 대한 용해도의 최소 30배 증가 및 최대 100배 이상의 증가를 나타낸다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동화제 또는 담체와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 추가로 조합되어 적합한 약학적 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 무정형 고체 분산체를 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어 경구로, 비경구로, 즉 정맥내로, 근육내로 또는 피하로, 척수강내로, 흡입 또는 비강내로 투여될 수 있다.
적합한 희석제 및 담체는 원하는 투여 경로, 예를 들어 경구, 직장, 비경구 또는 비강에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어 정제, 알약, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 츄잉 검 등의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 무정형 고체 분산체를 비활성 희석제(들) 또는 비-독성 약학적으로 허용되는 담체(들), 예를 들어 전분 또는 락토오스 또는 만니톨 또는 이염기성 칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 숙련된 전문가에게 알려진 통상적인 약학적 조제 기술에 따라 제조된다. 또한 이러한 약학적 조성물은 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 트래거캔스검 또는 젤라틴과 같은 결합제, 크로스카멜로오스 소듐 또는 크로스포비돈 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트과 같은 활택제, 콜로이드 실리콘 디옥사이드와 같은 유동화제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미료 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 향미제 또는 착색제 및 Opadry®(I, II, AMB II, QX 또는 EZ)와 같은 코팅제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 실시예 7.1에 기술된 공정 단계에 더 상세히 설명된 바와 같이 본 발명에 따른 무정형 고체 분산체 중 임의의 하나를 부형제와 혼합하는 단계에 의하여 제조된다.
약학적 조성물 중 무정형 고체 분산체의 함량은 광범위한 농도 범위에 속할 수 있으며 투여 방법 뿐 아니라 환자의 성별, 연령, 체중 및 의학적 상태와 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 따라서, 경구 투여를 위한 무정형 고체 분산체의 양은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 85 중량%, 적합하게는 조성물의 총 중량에 대해 약 20 중량% 내지 약 60 중량%에 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 임의의 상기 언급된 부형제와 함께 코팅되지 않은 정제의 총 중량에 대해 중량당 약 20% 내지 약 60%의 무정형 고체 분산체를 포함하는 고체 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 코팅되지 않은 정제의 총 중량에 대해,
무정형 고체 분산체 중량당 약 20% 내지 약 60%;
락토오스 모노하이드레이트 중량당 약 10% 내지 약 50%;
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 중량당 약 10% 내지 약 50%;
크로스카멜로오스 소듐 중량당 약 1% 내지 약 5%;
콜로이드 무수 실리카 중량당 약 0.1% 내지 약 2%; 및
마그네슘 스테아레트 중량당 약 0.1% 내지 약 5%;를 포함하는 정제 조성물에 관한 것이다.
이러한 부형제는 일반적으로 실시예 7.1에 추가로 기재된 바와 같이 하나 이상의 블렌딩 단계 및 선택적으로 희석 단계를 통해 무정형 고체 분산액과 혼합된다.
한 구현예에서 약학적 조성물은 무정형 고체 분산체의 중량당 약 25%를 포함한다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 무정형 고체 분산체의 중량당 약 50%를 포함한다.
제1 구현예에서, 약학적 조성물은 락토오스 모노하이트레이트 중량당 약 47.15%를 포함한다. 제2 구현예에서, 약학적 조성물은 락토오스 모노하이트레이트 중량당 약 27.5%를 포함한다.
제1 구현예에서, 약제학적 조성물은 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 중량당 약 25.95%를 포함한다. 제2 구현예에서, 약학적 조성물은 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 중량당 약 18.7%를 포함한다.
제1 구현예에서, 약학적 조성물은 크로스카멜로오스 소듐 중량당 약 1.35%를 포함한다. 제2 구현예에서, 약학적 조성물은 크로스카멜로오스 소듐 중량당 약 2.7%를 포함한다.
제1 구현예에서, 약학적 조성물은 콜로이드 무수 실리카 중량당 약 0.25%를 포함한다. 제2 구현예에서, 약학적 조성물은 콜로이드 무수 실리카 중량당 약 0.50%를 포함한다.
제1 구현예에서, 약학적 조성물은 마그네슘 스테아레이트 중량당 약 0.30%를 포함한다. 제2 구현예에서, 약학적 조성물은 중량당 마그네슘 스테아레이트 중량당 약 0.60%를 포함한다.
특정 구현예에서, 무정형 고체 분산체는 ASD1이다.
본 발명은 또한 제어된 방식으로 활성 물질을 방출할 수 있는 조성물을 고려한다. 비경구 투여에 사용될 수 있는 약학적 조성물은 일반적으로 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 주입 용기에 포함된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태이다.
무정형 고체 분산체 이외에, 이들 용액 또는 현탁액은 선택적으로 주사용수, 생리 식염수 용액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 벤질 알코올과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제, 소포제, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 삼투압 조절제, 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC-SSL), 하이프로멜로오스 유도체(HPMC)와 같은 증점제, 마지막으로 PVPVA, PVP, 폴리비닐알코올(PVA)과 같은 안정화제를 포함할 수 있다.
이러한 약학적 형태는 약사에 의해 일상적으로 사용되는 방법을 사용하여 제조된다.
WO2021/001288로 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2020/068183호는 화학식 (I)의 화합물이 D1 수용체가 역할을 하는 질병 및/또는 장애, 특히 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 양상에서, 본 발명은 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방용 본원에 기재된 바와 같은 무정형 고체 분산체 또는 그의 약학적 조성물을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병의 인지 및 음성 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 무정형 고체 분산체 또는 그의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 무정형 고체 분산체 또는 그의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병의 인지 및 음성 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 무정형 고체 분산체 또는 그의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 무정형 고체 분산체, 또는 그의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 양상에서, 본 발명은 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 알츠하이머병, 또는 조현병의 인지 및 음성 증상의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 무정형 고체 분산체, 또는 그의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
실시예
약어/반복 시약
ACN: 아세토니트릴
염수(Brine): 포화 소듐 클로라이드 수용액
nBu: n-부틸
tBu: tert-부틸
셀룰로오스, 마이크로크리스탈린: 아비셀 PH-105 & PH-200(상품명)
크로스카멜로오스 소듐: Ac-Di-Sol(상품명)
cAMP: 사이클릭 아데노신모노포스페이트
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드.
mDSC: 변조 시차주사열량측정법
ES+: 전자분무 양이온화
Et: 에틸
EtOH : 에탄올
Et2O: 디에틸에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HTRF: 균일한(homogenous) 시분해 형광
HPCMAS-L: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 L 등급.
HPMCAS-M : 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 M 등급
HPMC E3LV: 하이프로멜로오스 E3LV 등급.
HPMC 15LV: 하이프로멜로오스 15LV 등급(상품명 Affinisol).
HPMC 100LV: 하이프로멜로스 100LV 등급(상품명 Affinisol).
HPMCP HP-55: 하이프로멜로스 프탈레이트 HP55 등급
락토오스 모노하이드레이트: FlowLac 90(상품명)
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량분석법
마그네슘 스테아레이트: HyQual 2257(상품명)
MeOH: 메탄올
min: 분
NCS: N-클로로석신이미드
NMR: 핵 자기 공명
iProOH: 이소프로판올
PVPVA 64: 코폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트.
PVP 17PF: 폴리비닐피롤리돈 17PF 등급.
rt: 상온
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
실리카, 콜로이드 무수: Cab-O-Sil M-5P(상품명)
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Tg: 유리전이온도.
XRPD: X선 분말 회절.
IUPAC 이름은 Biovia Draw 16.1을 사용하여 결정되었다.
1. 분석방법
공기 또는 습기에 민감한 시약과 관련된 모든 반응은 건조된 용매 및 유리 제품을 사용하여 질소 또는 아르곤 대기에서 수행되었다. 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 알드리치 케미컬 컴퍼니의 Sure-Seal™ 제품 또는 ACROS Organics의 AcroSeal™ 제품)를 포함하여 상업용 용매 및 시약을 추가 정제 없이 일반적으로 사용하였다. 일반적으로 반응 후 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따른 박층 크로마토그래피, HPLC 또는 질량 분광법 분석이 수행되었다.
원료는 정상 크로마토그래피, (산성 또는 염기성) 역상 크로마토그래피, 키랄 분리 또는 재결정화로 정제할 수 있다.
제품은 일반적으로 최종 분석 및 생물학적 테스트를 받기 전에 진공 상태에서 건조되었다.
모든 NMR 스펙트럼은 250MHz, 300MHz, 400MHz 또는 500MHz에서 얻었다.
화합물은 300K의 프로브 온도와 10mg/mL의 농도로 DMSO-d 6 , CDCl3 또는 MeOH-d 4 용액에서 연구되었다. 기기는 DMSO-d 6 , CDCl3 또는 CD3OD의 중수소 신호를 찾아 추적한다. 화학적 이동은 내부 표준으로 취한 TMS(테트라메틸실란)의 다운필드 ppm 단위로 제공된다.
2. 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 (Ia)의 일수화물 결정형의 제조
화학식 (Ia)의 화합물은 동시 계류 중인 국제 특허 출원 WO 2021/001288의 실시예 2에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 적용하여 제조하였으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
섹션 2.8에 개시된 재결정화 프로토콜에 대한 대안으로서 하기의 재결정화 프로토콜이 또한 적용되었다:
원료 5.00g을 디메틸설폭사이드 240ml에 용해시켜 재결정화를 수행한다. 용액을 40℃로 가열한 다음 P3 소결 유리에서 여과한다. 반응기와 필터를 35ml 디메틸설폭사이드로 헹군다. 여액을 깨끗한 반응기로 옮기고 85℃로 가열한다. 물 110ml를 30분에 걸쳐 천천히 주입한다. 이어서, 화합물 (Ia) (0.5%w/w, 일수화물 형태) 250mg을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 2시간 30분 동안 교반하는 동안 결정성 물질이 용액에서 나온 후 12시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고 필터케이크를 여러 부분의 물 및 이어서 150ml의 에틸 아세테이트로 연속적으로 헹군다. 필터 케이크는 50-60℃의 진공 상태에서 건조한다. 46.9g의 회백색 분말인 화합물(Ia)을 수득한다. 수율 = 94%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 19.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 5.30 (q, J = 6.5 Hz, 0.3H), 5.16 - 4.99 (m, 1.7H), 4.99 - 4.84 (m, 0.7H), 4.63 - 4.30 (m, 3.3H), 4.17 - 3.93 (m, 4H), 3.28 (dt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1.3H), 3.10 - 2.85 (m, 1.7H), 1.56 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 6.7H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 2.3H).
3. 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 무정형 고체 분산체의 제조 및 특성화
3.1. 분무 건조 프로토콜
화합물 (Ia) 및 담체를 유기 용매(들)에 용해시키고 분무 건조시켜 단락 3.1.a 및 하기 표 1에 기재된 바와 같이 상이한 고체 분산체를 제공한다. 폴리머 매트릭스는 일반적으로 상업적으로 이용 가능하며 다른 등급 품질로 얻을 수 있다.
다양한 유형의 분무 건조 장비를 사용할 수 있다. 현재 프로토콜에 사용되는 분무 건조 장비는 ProCept 4M8-TriX(ProCept, 벨기에)이다.
3.1.a. 무정형 고체 분산체 1( ASD1) 의 합성
화학식 (Ia)의 화합물 약 40g 및 상업적으로 이용 가능한 HPCMAS-L 약 60g을 약 40/60중량%의 중량비로 디클로로메탄/메탄올 76/24중량%의 혼합물에 용액에서 약 5%(w/w)의 총 고체 함량에 도달하도록 완전히 용해시킨다. 이후, 공급 용액을 1.5바의 압력에서 18g/분의 속도로 이중-유체 노즐로 펌핑하고 미세한 액적으로 분무한다. 용매는 65℃의 입구 온도에 설정된 병류 건조 기류를 통해 증발시킨다. 미립화 및 건조 파라미터는 40 - 45℃의 출구 온도를 달성하도록 조정한다. 일단 증발되면 건조된 입자는 사이클론을 통해 수집된다. 수집된 습윤 물질을 25℃의 온도에서 추가 12시간 동안 진공 오븐에 보관하여 ASD1으로 지칭되는 원하는 무정형 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 고체 분산체, 약 85g을 얻는다. 수율 = 약 85% (2차 건조 후 회수된 물질 / 공급 용액에 용해된 물질) %
다른 무정형 고체 분산체는 하기 표 1에 요약된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 및 폴리머 매트릭스의 양을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
표 1 ASD 2-4의 조성물
Figure pct00003
3.2. 고온 용융 압출 프로토콜
표 2에 언급된 중량 비율의 화합물 (Ia) 및 폴리머 매트릭스의 분말 혼합물 약 10g을 제조하였다. 예를 들어, (Ia)의 40중량%로 나타날 때 이는 약 4.0g의 화합물 (Ia) 및 약 6.0g의 폴리머 매트릭스를 나타낸다.
사용되는 폴리머 매트릭스는 일반적으로 상업적으로 이용 가능하며 다른 등급 품질로 얻을 수 있다. 화합물 (Ia) 및 폴리머 매트릭스를 3차원 진탕 시스템 TURBULA®(WAB)로 5분 동안 블렌딩시킨다. 이후 사전-블렌드를 #25 메쉬(~700μm) 스크린으로 덩어리를 제거하고 TURBULA® 시스템으로 추가 5분 동안 블렌딩시켰다. 그런 다음 미리 혼합된 분말을 역회전 스크류 구성으로 작동하는 벤치-규모(bench-scale) 고온 용융 압출기(Thermo Scientific HAAKETM MiniCTW Micro-Conical Twin Screw Compounder, ThermoFisher)에 수동으로 공급하였다. 배럴 온도는 160°C로 고정되었고 스크류 속도는 200rpm으로 정의되었다. 힘 공급기를 사용하여 500rpm으로 고정된 오거(auger) 속도로 배럴을 채웠다. 주위 온도로 냉각시킨 후 압출물을 수집하였다. 배럴에서 1회 통과 압출 후, 각 압출물에 대해 육안 관찰을 수행하였다. 압출물이 투명해 보이지 않으면, 재료를 배럴에서 추가로 2분 동안 다시 이용하여 압출하였다. 압출 후 재료는 #60 메쉬(~250μm) 스크린을 통과하면서 작은 버 유형(burr-type) 밀 시스템으로 1-2분 동안 밀링되었다. 밀링된 압출물을 250μm 체를 통해 체질하고 다른 분획을 별도로 보관하였다.
표 2
Figure pct00004
3.3. ASD1-ASD17의 X선 분말 회절(XRPD)
본원에 기재된 바와 같이 분무 건조 및 고온 용융 압출에 의해 각각 수득된 무정형 고체 분산체 ASD1-ASD17은 하기 일반 프로토콜에 따라 XRPD에 의해 특성화되었다.
ASD1-ASD15에 대한 X-선 분말 패턴은 반사 기하학에서 입사 빔 경로용 Bragg-BrentanoHD 광학 모듈 및 PIXel 3D 탐지기가 장착된, Cu Kα 방사선을 사용하는 PANalytical Empyrean Serie 2 X-선 분말 회절계로 얻었다. 데이터 수집기 소프트웨어는 데이터를 기록하는데 사용되었다. 측정하는 동안 튜브 전압과 암페어는 각각 45kV와 40mA로 설정했다. 플랫한 제로 배경, 제로 배경 컵 또는 백로딩 샘플 홀더에 배치된 샘플은 0.2 내지 2.1°/분의 스캔 속도에서 4,5 내지 30°2-세타에서 분석되었다. 데이터는 Data Viewer 또는 HighScore Plus를 사용하여 처리되었다.
ASD16 및 ASD17에 대한 X선 분말 패턴은 반사 기하학에서 Cu Kα 방사선을 사용하는 Rigaku Miniflex 6G X선 회절계로 얻었다. 측정하는 동안 튜브 전압과 암페어는 각각 40kV와 15mA로 설정되었다. 제로 배경 컵 또는 제로 배경 저용량(low volume) 컵에 배치된 샘플은 0.9°/분의 스캔 속도로 3 내지 30°2-세타에서 분석되었다. 데이터는 Data Viewer 또는 HighScore Plus를 사용하여 처리되었다.
도 1-4 및 9-19, 21 및 22는 고전적인 무정형 고체 상태 헤일로를 표시하는 ASD1-ASD17의 XPRD 패턴을 나타냈다. ASD7 및 ASD12의 패턴에 나타나는 피크는 화학식 (I)의 화합물의 결정형의 존재 때문이 아니라 폴리머 매트릭스에서 나오는 일부 불순물 때문이라는 점을 유의하여야 한다.
3.4. 무정형 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논의 고체 분산체의 시차주사열량측정법(DSC)
단락 3.1 및 3.2에서 얻은 ASD1-15의 위상 동작 및 열 특성은 TA Instruments Q1000 열량계(TA Instruments, Leatherhead, UK)를 사용하여 변조 DSC(mDSC)에 의해 분석되었다. 챔버는 50 mL/분의 건조 질소 유속으로 퍼징되었다. 인듐 및 사파이어 디스크는 각각 온도/엔탈피 및 열 용량을 보정하는 데 사용되었다. 비밀폐형 표준 알루미늄 팬(TA Instruments, Leatherhead, UK)에서 분말을 분석하였다. 일반적인 mDSC 분석에서 샘플은 0°C에서 250°C까지 2°C/분으로 ±1°C의 변조로 40-60초 동안 가열되었다. Universal Analysis 2000 소프트웨어(TA Instruments, Leatherhead, UK)를 사용하여 데이터를 처리하였다. 유리 온도(Tg)는 역방향 열 흐름 신호에서 관찰된 단계 변화의 중간 변곡점으로 보고되었으며, 결정화 및 용융 이벤트는 비역방향 및 전체 열 흐름에서 기록되었다.
표 3은 ASD1-ASD17에 대해 얻은 Tg 값을 요약한 것이다.
Figure pct00005
3.5. ASD1, ASD2, ASD3 및 ASD4의 안정성
도 1-4에 표시된 ASD1-ASD4의 XRPD는 t=0에서 취해졌다.
또한 ASD1의 XRPD는 25°C 및 60% 상대 습도에서 12개월 후에 취해졌으며 결과 패턴이 도5에 표시된다.
ASD2, ASD3 및 ASD4의 XRPD도 건조제로 실리카겔이 존재하는 실온에서 10개월 후에 추가로 취해졌고, 결과 패턴은 도 6에 표시된다.
이러한 연구는 ASD1-ASD4가 모두 최소 10개월 동안 안정적임을 나타낸다.
4. 무정형 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 및 화학식 (Ia)의 화합물의 고체 분산체의 상대적 용해도
화학식 (Ia)의 화합물 및 ASD1의 각각의 용해도는 진탕 플라스크 방법을 사용하여 상이한 매질에서 결정되었다. 과량의 고체(5 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물 농도와 동등)를 표 4에 구체적으로 기술된 바와 같이 5 mL의 완충액/생체 관련 매질에 현탁시키고 밀봉된 유리 바이알(10 mL)를 회전 믹서가 장착된 클라이매틱 챔버에서 RT 및 37°C 모두에서 24시간 인큐베이션하였다. 24시간 시점은 용해도에 도달한 것으로 가정했으며, 이때 현탁액을 0.45-μm 울트라 프리 필터(Merck Millipore)를 통해 여과하고 약물 함량을 HPLC로 측정하였다. 화합물 (Ia) 및 ASD1의 용해도는 삼중으로 결정되었다(n = 3). 약물 침전을 방지하기 위해 필요한 경우 여과액을 적절한 유기 용매로 희석하였다.
하기 표 4는 상이한 매질에서의 ASD1의 용해도와 비교한 화합물(Ia)의 용해도를 나타낸다. 이들 매질은 각각 포스페이트 완충액, FasSGF, FASSIF-V2 및 FeSSIF-V2이다. FasSG는 절식 상태의 위액이다. FasSGF는 pH 1.6에서 제조되며 0.08mM 타우로콜레이트, 0.02mM 포스포리피드, 34mM 소듐 및 59mM 클로라이드를 포함한다. FaSSIF-V2 및 FeSSIF-V2는 각각 절식 및 식량을 공급한 상태의 생체 관련 매질이다. FaSSIF-V2는 pH 6.5에서 제조되며 3mM 타우로콜레이트, 0.2mM 포스포리피드, 106mM 소듐, 69mM 클로라이드 및 19mM 말레산을 포함한다. FeSSIF-V2는 pH 5.8에서 제조되며 10mM 타우로콜레이트, 2mM 포스포리피드, 0.8mM 올레이트, 5mM 글리세롤 모노올레이트, 218mM 나트륨, 125mM 클로라이드 및 55mM 말레산을 포함한다.
표 4
Figure pct00006
상기에서 얻은 결과는 화학식 (Ia)의 화합물과 비교하여 ASD1에 대한 용해도가 최소 30배 증가하고 최대 100배 이상 증가함을 보여준다.
5. ASD1 및 화학식 (Ia)의 화합물의 용해 프로파일
5.1. 일반 프로토콜
용해 프로파일은 37℃에서 USP 장치 2 유형(Distek 2100 C 용해 장치)로 결정되었다. 동적 용해 시험은 1mg/mL의 화학식 (I)의 화합물 농도와 동등한 농도를 달성하기 위한 모의 위액(0.1N HCl)에서 먼저 30분간 용해, 이어서 0.5mg/mL의 화학식 (I)의 화합물 농도와 동등한 농도를 달성하기 위한 FaSSIF-V2에서 180분간 용해를 포함한다.
5.2. ASD1의 용해
125mg의 ASD1을 계량하고 100mL 용기에 넣었다. 이후, 모의 위액(0.1N HCl) 50mL를 용기에 넣고 패들 속도를 100rpm으로 고정하였다. 30분 후, 절식 상태의 생체 관련 매질의 동량(50mL)을 용기에 첨가하여 FaSSIF-V2의 조성물을 얻었다. 용해는 삼중으로 수행하였다(n = 3). 각 시점에서 현탁액을 0.45-㎛ 울트라 프리 필터(Merck Millipore)를 통해 여과하고 화학식 (I)의 화합물의 함량을 HPLC로 측정하였다. 여액을 적합한 유기 용매로 희석하였다. ASD1의 용해 프로파일은 도 7에 표시한다.
5.3. 화합물(Ia)의 용해 프로파일
도 8은 상기 기재된 것과 유사한 조건에서 수행된 화합물(Ia)의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 7과 8 간의 비교로부터, ASD1은 화학식 (Ia)의 화합물과 비교하여 위액에서 빠르게 용해되고 몇 시간 동안 매우 가용성인 반면, 화합물 (Ia)의 용해도는 위액에서 동일한 시간 동안 매우 낮은 수준으로 떨어지는 것으로 추론할 수 있다. 전반적으로 ASD1은 실험 기간 동안 과포화를 생성하고 유지하는 것으로 밝혀졌다.
이는 본 발명에 따른 무정형 고체 분산체, 특히 ASD1이 화학식 (Ia)의 화합물에 비해 개선된 용해도 프로파일을 가지므로 유리한 특성을 가지는 것을 확인시켜준다.
6. ASD1의 액체 현탁액의 생체내 생체이용률.
6.1. ASD1의 액체 현탁액
하기 현탁액에 사용되는 제형 비히클은 물에서 pH 3.0인 50mM 시트레이트 완충액에서 1%(w/v) 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급 SSL, 10%(w/v) PVPVA, 0.1%(w/v) Antifoam 1510 US의 혼합물이다.
먼저, 물에서 pH 3.0인 50mM 시트레이트 완충액을 제조하였다. 두 번째로, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급 SSL, PVPVA 및 Antifoam 1510 US를 새로 준비한 시트레이트 완충액에 순차적으로 용해시키고 120분 동안 교반(자석 교반)하였다.
15.0g의 ASD1을 계량하고 용기에 넣었다. 제조된 비히클 88.8g을 유리 스틱 또는 이녹스 스파튤라로 수동 혼합하면서 ASD1에 첨가하였다. 이어서 88.8g의 추가 비히클을 첨가한 후 현탁액을 250rpm에서 추가 30분 동안 교반하였다. 일정한 교반이 유지되지 않는 한, 현탁액은 동물 투여 전 15분 동안 및 투여 내내 자기 막대/교반을 사용하여 다시 교반한다.
6.2. 투여 및 생체이용률 측정
2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 개로 이루어진 4개의 그룹을 연속 14일 동안 10, 25 및 75mg/kg/일의 각각의 투여용량으로 하여 실시예 6.1에 따라 제조된 현탁액의 ASD1로 처리하였다.
제1일 및 제14일에 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 7시간, 12시간 및 24시간의 투여 후 상이한 시점에서 혈장 샘플을 수집하였다.
화합물 (I)의 혈장 농도를 LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분석법)로 정량화하였다.
곡선 아래 면적(AUC24)은 log-lin 보간 규칙을 사용하여 제1일과 제14일에 0 내지 24시간 사이에서 계산되었다. 상기 AUC24를 투여된 용량으로 나누고 도 20에 표시된 바와 같이 용량의 함수로 플롯하였다.
도 20은 화학식 (I)의 화합물의 AUC24가 투여된 용량에 비례하여 증가하였음을 나타내며, 따라서 현탁액 중의 ASD1이 용량을 10에서 75 mg/kg으로 증가시켰을 때 동일한 수준의 생체이용률을 유지하였음을 나타낸다.
7. ASD를 포함하는 정제
7.1. 무정형 고체 분산체를 함유하는 정제 및 정제 조성물의 제조
실시예 3에 따라 얻어진 무정형 고체 분산체는 하기 기술된 일반 공정 단계에 따라 정제로 제형화되며, 이는 당업자에게 일반적으로 공지된 방법을 따른다:
1) 무정형 고체 분산체를 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카멜로오스 소듐, 무수 콜로이드 실리카 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 적합한 부형제와 블렌드한다;
2) 단계 1에서 얻은 이하 블렌드 #1이라고 지칭하는 블렌드를 건식 과립화에 의해 압축한 다음 밀링한다.
3) 단계 2에서 얻은 과립을 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 적절한 부형제와 추가로 블렌드한다.
4) 단계 3의 결과로 얻은 이하 블렌드 #2라고 지칭하는 블렌드를 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 및 락토오스 모노하이드레이트로 특정 용량 강도에 대해 임의 희석한 후 압축하여 코팅되지 않은 정제를 얻는다.
5) 코팅되지 않은 정제를 Opadry®(I, II, AMB II, QX 또는 EZ)와 같은 적합한 코팅제로 분무-코팅한다.
상기 언급한 공정 단계를 ASD1에 적용하여 얻은 정제의 예는 하기와 같이 구성된다:
Figure pct00007
코팅 정제 A, B, C 및 D는 추가로 각각 약 4, 4, 10 및 20mg의 Opadry AMB II 88A180040 화이트를 포함한다.
7.2. 정제 A, B, C 및 D의 용해 프로파일
코팅된 정제 A, B, C 및 D의 용해 프로파일을 실시예 5에 기재된 프로토콜에 따라 측정하였고 각각 도 23, 24, 25 및 26에 나타낸다. 원하는 목표 농도에 도달하도록 정제 수 또는 용해 매질의 부피를 조정할 수 있다.
정제 A, B, C 및 D로 얻은 결과는 무정형 고체 분산체 및 이에 상응하는 고체 제형이 화학식 (Ia)의 일수화 결정 화합물에 비해 용해도 및 용해 속도 면에서 유리함을 보여준다.
7.3. 정제 A, B, C 및 D의 안정성
트위스트 오프 캡에 수용된 2g 실리카겔 건조제와 함께 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장된 코팅된 정제 A, B 및 D는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 저장 후에도 안정적인 것으로 밝혀졌다.
도 27, 도 28 및 도 29는 각각 상기 언급된 조건에서 12개월 저장 전 및 후 정제 A, B 및 D의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 무정형 2-(3,5-디클로로-1-메틸-인다졸-4-일)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논 및 폴리머 매트릭스의 고체 분산체
    Figure pct00008
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리머 매트릭스는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 하이프로멜로오스 프탈레이트 및 하이프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 분산체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리머 매트릭스가 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 또는 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트인 고체 분산체.
  4. 제1항에 있어서, 무정형 고체 분산체의 총 중량에 대해 약 30% 내지 약 60% 중량의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함하는 고체 분산체.
  5. 제4항에 있어서, 무정형 고체 분산체의 총 중량에 대해 약 40중량%의 화학식 (I)의 무정형 화합물을 포함하는 고체 분산체.
  6. 제1항에 있어서, 약 80℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서, 약 100℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 고체 분산체.
  8. 하기 단계를 포함하는 분무-건조에 의한 제1항에 따른 고체 분산체의 제조 방법:
    (i) 화학식 (Ia)의 화합물 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 하이프로멜로오스 프탈레이트 또는 하이프로멜로오스를 용매에 용해시키는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 결과로 얻은 용액을 분무화 챔버로 운반하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 결과로 형성된 액적을 뜨거운 건조 기체와 접촉시키는 단계;
    (iv) 용매를 증발시키는 단계;
    (v) 건조 기체로부터 얻은 고체 분산체를 분리하는 단계.
  9. 하기 단계를 포함하는 고온 용융 압출에 의한 제1항에 따른 고체 분산체의 제조 방법:
    (i) 화학식 (Ia)의 화합물 및 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 코-폴리머 N-비닐-2-피롤리돈/비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 하이프로멜로오스 프탈레이트 또는 하이프로멜로오스를 혼합하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 얻어진 혼합물을 고온 용융 압출기에 공급하는 단계로서, 여기서 배럴 및 스크류로 만들어진 섹션은 용융물이 얻어질 때까지 150℃ 초과의 온도에서 혼합물을 연속적으로 운반하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)에서 얻은 용융물을 주위 온도에서 냉각하는 단계.
  10. 제1항에 따른 고체 분산체를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  11. 코팅되지 않은 정제의 총 중량에 대해,
    무정형 고체 분산체 중량당 약 20% 내지 약 60%;
    락토오스 모노하이드레이트 중량당 약 10% 내지 약 50%;
    마이크로크리스탈린 셀룰로오스 중량당 약 10% 내지 약 50%;
    크로스카멜로오스 소듐 중량당 약 1% 내지 약 5%;
    콜로이드 무수 실리카 중량당 약 0.1% 내지 약 2%; 및
    마그네슘 스테아레트 중량당 약 0.1% 내지 약 5%;를 포함하는 정제로 이루어진 제1항에 따른 고체 분산체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방용 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 고체 분산체 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학적 조성물.
  13. 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 무정형 고체 분산체 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  14. 조현병의 인지 및 음성 증상, 신경이완제 치료와 관련된 인지 장애, 경도 인지 장애(MCI), 충동성, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 근육 긴장 이상, 파킨슨 치매, 헌팅턴병, 루이소체 치매, 알츠하이머병 약물 중독, 수면 장애, 무감정, 외상성 척수 손상 또는 신경성 동통의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 무정형 고체 분산체 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약학적 조성물를 투여하는 단계를 포함하는 방법.

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