EA017941B1 - Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба - Google Patents

Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба Download PDF

Info

Publication number
EA017941B1
EA017941B1 EA201001028A EA201001028A EA017941B1 EA 017941 B1 EA017941 B1 EA 017941B1 EA 201001028 A EA201001028 A EA 201001028A EA 201001028 A EA201001028 A EA 201001028A EA 017941 B1 EA017941 B1 EA 017941B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ezetimibe
suspension
particles
microparticles
surface area
Prior art date
Application number
EA201001028A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001028A1 (ru
Inventor
Примоз Бенкиц
Матей Смрколь
Ален Кльайиц
Грегор Седмак
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40568477&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017941(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA201001028A1 publication Critical patent/EA201001028A1/ru
Publication of EA017941B1 publication Critical patent/EA017941B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер частиц и высокую удельную площадь поверхности, где указанные микрочастицы эзетимиба получают без процесса микронизации и где этот способ предотвращает вторичную агломерацию микрочастиц эзетимиба в суспензии. Суспензию микрочастиц эзетимиба можно непосредственно использовать в способе получения фармацевтической композиции. Изобретение относится к микрочастицам эзетимиба, имеющим малый размер частиц и высокую удельную площадь поверхности, которые могут быть выделены из суспензии.

Description

Настоящее изобретение относится к эффективному и простому способу получения суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где указанные микрочастицы эзетимиба получают без процесса микронизации и где указанный способ предотвращает вторичную агломерацию микрочастиц эзетимиба в суспензии.
Предшествующий уровень техники
Эзетимиб, имеющий химическое название 1-(4-фторфенил)-3(К)-[3-(4-фторфенил)-3(3)гидроксипропил]-4(3)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон и структурную формулу (I)
является представителем класса соединений, известных как гипохолестеринемические соединения, которые селективно ингибируют всасывание холестерина и родственных фитостеринов в кишечнике. Его механизм действия отличается от механизма действия других классов гипохолестеринемических соединений, таких как ингибиторы НМО-СоА редуктазы. Он не ингибирует синтез холестерина в печени или не повышает экскрецию желчи, а ингибирует всасывание холестерина, что приводит к снижению доставки кишечного холестерина в печень. Такой механизм дополняет механизм ингибиторов НМО-СоА редуктазы. Эзетимиб имеется в продаже под торговым названием Зетия® или Эзетрол® и доступен в виде таблеток для перорального введения.
Вещество эзетимиб, пути его синтеза и его применение для лечения или предупреждения атеросклероза или для снижения уровней холестерина в плазме были впервые раскрыты в ЕР 0720599В1. Различные пути синтеза с получением эзетимиба и его производных описаны в литературе, как, например, в ИЗ 5856473, ЕР 0906278В1, ЕР 1169468А1 и в ЕР 1137634В1.
Полиморфные формы эзетимиба описаны, например, в АО 2005/009955, АО 2005/062897, АО 2006/060808, И8 2006/0234996, 1РС0М0001316770, в которых раскрыты в основном безводные и водные кристаллические формы, их различные смеси и аморфная форма эзетимиба. Получаемая полиморфная форма зависит от используемого растворителя на стадии перекристаллизации и от содержания воды в конечном продукте (АО 2006/060808). Формы А и В эзетимиба и способ их получения раскрыты в АО 2006/060808. Сольваты формы В эзетимиба раскрыты в 1РСОМ0001316770, а в рассматривающейся заявке на патент ЕР 07001537.5 раскрыт трет-бутанольный сольват эзетимиба.
Эзетимиб входит в состав нескольких различных препаратов, описанных, например, в ЕР 1353696В1, где раскрыта композиция, содержащая эзетимиб, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, повидон, кроскармелозу натрия, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, в АО 03/055464, где раскрыт микронизированный фармацевтический порошок немедленного высвобождения, имеющий распределение гранул по размерам не более чем 100 мкм и содержащий, по меньшей мере, активный ингредиент, по меньшей мере увлажняющий агент и, по меньшей мере, разбавитель, и в АО 03/068186, где раскрыт препарат, который может содержать множество различных активных ингредиентов и включает фармацевтически приемлемый носитель, содержащий по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрофильного поверхностно-активного вещества, липофильного поверхностно-активного вещества, триглицерида и солюбилизатора.
Эзетимиб практически нерастворим в воде, благодаря чему он проявляет низкую скорость растворения в водных средах, например в желудочно-кишечных жидкостях, что может привести в результате к низкой биодоступности после перорального приема внутрь. В АО 2006/060808 проблема низкой растворимости эзетимиба решена путем изготовления микронизированного эзетимиба, обладающего значительно более высокой удельной площадью поверхности по сравнению с микронизированной формой. Микронизированные частицы эзетимиба имеют размер менее чем примерно 30 микрон. Однако процесс микронизации имеет ограничения, связанные с размером частиц, а также с плохим объемным потоком и неудовлетворительной обработкой. В АО 2007011349 раскрыт способ достижения более высокой удельной площади поверхности путем получения гранулята, содержащего активный фармацевтический ингредиент, обладающий слабой растворимостью в воде, в тесном контакте по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым сахаром. В АО 2007073389 раскрыт способ получения фармацевтической композиции, обладающей низкой растворимостью в воде, путем фиксации лекарственного средства в прочном матриксе, содержащем по меньшей мере один, по меньшей мере частично, аморфный сахар, в результате чего получают сахарный матрикс. После этого матрикс сахар-лекарственное средство измельчают с получением измельченного матрикса сахар-лекарственное средство в виде фармацевтической композиции. Согласно АО 2007/103453 проблему низкой растворимости эзетимиба решают путем до
- 1 017941 бавления гидрофильного эксципиента, такого как сахарид или полисахарид, в композицию, содержащую измельченный эзетимиб.
И8 2007/0275052 относится к фармацевтической композиции, содержащей микронизированный эзетимиб, примерно 90% частиц которого имеют размер не более чем примерно 25 мкм и примерно 50% частиц которого имеют размер не более чем примерно 4 мкм. В заявке не говорится о том, каким образом получают указанные мелкие микронизированные частицы эзетимиба и каким образом эти мелкие микронизированные частицы включают в фармацевтическую композицию.
Как показано выше, уменьшение размера частиц и соответствующее увеличение площади поверхности малорастворимого активного ингредиента не всегда достаточно эффективно для повышения скорости растворения и биодоступности активного ингредиента при изготовлении лекарственной формы вследствие ограничения размера частиц и сопутствующих неблагоприятных объемных свойств микронизированного порошка. Известно, что многие малорастворимые лекарственные средства проявляют сильные трибоэлектрические эффекты, связанные с поляризуемостью мелких частиц с высокой удельной площадью поверхности, и сильную склонность к агломерации. Вследствие неблагоприятных объемных свойств микронизированного вещества снижаются показатели текучести сыпучего вещества, кроме того, когда лекарственное средство микронизируют до очень мелких частиц, легко может происходить агломерация, в частности, в процессе получения фармацевтической композиции. Это может значительно снизить удельную площадь поверхности микронизированного вещества, включенного в фармацевтическую композицию, что соответственно снижает биодоступность малорастворимого активного ингредиента.
При использовании микронизированного вещества, содержащего мелкие частицы, очень сложно обеспечить подходящее содержание и однородность содержания активного ингредиента вследствие потери частиц во время производственной процедуры, когда частицы подвергаются воздействию отработанного воздуха, выходящего из аппарата с псевдоожиженным слоем, который является стандартным оборудованием для грануляции в псевдоожиженном слое. Другим недостатком микронизации является возможность перехода поверхности частиц активного ингредиента в аморфное состояние. Известно, что аморфная форма химически и физически нестабильна и может преобразовываться в кристаллическую форму. В процессе этого преобразования часто образуются кристаллические частицы большего размера с более низкой скоростью растворения. Более высокую степень образования продуктов распада можно также наблюдать при фармацевтических процессах и при хранении готового лекарственного препарата, содержащего такие частицы активного ингредиента с аморфизированной поверхностью.
Поэтому значительным вкладом в данную область техники являлась бы разработка суспензии, содержащей частицы эзетимиба, которые проявляют высокую биодоступность при повышенной скорости растворения и которые можно было бы легко использовать непосредственно в способе получения фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб.
Вышеупомянутые проблемы решаются путем получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где указанные микрочастицы эзетимиба получают без процесса микронизации, и где указанный способ предотвращает вторичную агломерацию этих микрочастиц эзетимиба в суспензии, и где указанную суспензию микрочастиц эзетимиба можно непосредственно использовать в способе получения фармацевтической композиции.
Краткое изложение сущности изобретения
Первое воплощение настоящего изобретения относится к способу изготовления суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер частицы и высокую удельную площадь поверхности, включающему стадии получения агломерированных микрочастиц эзетимиба путем кристаллизации с точно определенными параметрами процесса кристаллизации, деагломерации и гомогенизации в суспензии с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы, или, в общем, гомогенизатора для влажной гомогенизации.
Второе воплощение настоящего изобретения относится к способу изготовления суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, включающему стадии суспендирования трет-бутанольного сольвата эзетимиба в растворителе, предпочтительно в воде, деагломерации и гомогенизации полученной суспензии эзетимиба с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно гомогенизатора высокого давления, в частности мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
Третье воплощение настоящего изобретения относится к способу изготовления суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, из частиц игольчатой формы со средним размером более 30 мкм путем суспендирования эзетимиба в растворителе, предпочтительно в воде, деагломерации и гомогенизации полученной суспензии эзетимиба с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации. Предпочтительно частицы имеют размер менее 100 мкм.
Четвертое воплощение настоящего изобретения относится к суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где микрочастицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпоч
- 2 017941 тительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно менее 5 мкм, и удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 3 м2/г. Более предпочтительно площадь поверхности составляет от 2,5 до 10 м2/г и наиболее предпочтительно от 3 до 10 м2/г. Частицы предпочтительно имеют размер более 0,5 мкм и более предпочтительно более 1 мкм.
Пятое воплощение настоящего изобретения относится к микрочастицам эзетимиба, имеющим малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где микрочастицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпочтительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно менее 5 мкм, более предпочтительно площадь поверхности составляет от 2,5 до 10 м2/г и наиболее предпочтительно от 3 до 10 м2/г. Частицы предпочтительно имеют размер более 0,5 мкм и более предпочтительно более 1 мкм.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы эзетимиба и возможно один или более другой активный ингредиент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы эзетимиба согласно настоящему изобретению и возможно один или более чем один другой активный ингредиент и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при лечении липидных расстройств.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - морфология частиц эзетимиба, полученных в соответствии с примером 1;
фиг. 2 - морфология частиц эзетимиба, полученных в соответствии с примером 2;
фиг. 3 - морфология агломерированных микрочастиц эзетимиба, полученных в соответствии с примером 4;
фиг. 4 - бимодальное распределение по размерам частиц агломератов согласно примеру 4а;
фиг. 4а - морфология частиц эзетимиба, полученных в соответствии с примером 4б;
фиг. 5 - распределение по размерам частиц суспензии, полученной в соответствии с примером 5а и содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности;
фиг. 5а - распределение по размерам частиц суспензии, полученной в соответствии с примером 5в и содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер частиц и высокую удельную площадь поверхности;
фиг. 6 - морфология агломерированных микрочастиц эзетимиба, полученных в соответствии с примером 6;
фиг. 7 - бимодальное распределение по размерам частиц агломератов согласно примеру 6;
фиг. 8 - распределение по размерам частиц суспензии, полученной в соответствии с примером 7 и содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер частиц и высокую удельную площадь поверхности;
фиг. 9 - морфология немикронизированных микрочастиц эзетимиба, имеющих малый размер и высокую удельную площади поверхности, после выделения из суспензии, показывающая первичные частицы игольчатой формы;
фиг. 10 - распределение по размерам частиц суспензии, полученной в соответствии с примером 8 и содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что помимо малого размера частиц и высокой удельной площади поверхности частиц эзетимиба, его вторичная агломерация при изготовлении фармацевтической композиции является основным препятствием при разработке требуемого биодоступного препарата. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что при уменьшении размера частиц эзетимиба путем микронизации значительно увеличивается поляризуемость частиц, что создает множество трудностей при изготовлении фармацевтической композиции.
Поэтому основная цель настоящего изобретения состоит в разработке способа получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где указанные микрочастицы эзетимиба получают без процесса микронизации и где в указанном способе предотвращается вторичная агломерация микрочастиц эзетимиба в суспензии. Способ согласно настоящему изобретению позволяет получать препарат с требуемой биодоступностью.
Микронизация субстанции эзетимиба приводит к усилению трибоэлектрических эффектов, которые значительно ухудшают объемные свойства порошкообразного вещества в процессе получения фармацевтической композиции и дополнительно повышают вторичную агломерацию в процессе получения фармацевтической композиции и во время хранения субстанции эзетимиба.
Средний размер частиц и удельная площадь поверхности немикронизированных микрочастиц эзетимиба, присутствующих в суспензии согласно настоящему изобретению, находятся в пределах значений, которые позволяют получать требуемый биодоступный препарат эзетимиба. Средний размер мик
- 3 017941 рочастиц эзетимиба можно измерить в процессе работы во время изготовления суспензии путем измерения с помощью лазерной дифракции или путем выделения микрочастиц эзетимиба из суспензии. Удельную площадь поверхности микрочастиц эзетимиба можно измерить на порошке эзетимиба, выделенном из деагломерированной и гомогенизированной суспензии.
Термин частицы малого размера относится к немикронизированным микрочастицам эзетимиба, присутствующим в суспензии, имеющим средний размер первичной частицы менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпочтительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно менее 5 мкм. Частицы предпочтительно имеют размер более 0,5 мкм и более предпочтительно более 1 мкм. Термин первичная частица относится к кристаллам или частицам, представляющим собой отдельный кристалл, полученным в процессе кристаллизации, которые могут быть склеены вместе с образованием агломератов или могут быть суспендированы в виде свободных частиц в суспензии.
Распределение частиц эзетимиба по размерам определяли с помощью лазерной дифракции с использованием прибора лазерной дифракции Макет МаЧегмхег 2000. Образцы для анализа готовили путем диспергирования взвешенного количества эзетимиба в нескольких миллилитрах дисперсионной среды (50 мл дистиллированной воды с поверхностно-активным веществом).
Термин высокая удельная площадь поверхности относится к немикронизированным микрочастицам эзетимиба, присутствующим в суспензии и имеющим удельную площадь по меньшей мере 2,5 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 3 м2/г. Более предпочтительно удельная площадь составляет от 2,5 до 10 м2/г и наиболее предпочтительно от 3 до 10 м2/г.
Удельную площадь поверхности измеряли на приборе Тп§1аг 3000, используя анализ ВЕТ (Брунауэра, Эммета и Теллера) по 6 точкам с азотом в качестве адсорбирующего газа.
Термин гомогенизатор для влажной гомогенизации относится к любому известному устройству лабораторного и/или промышленного масштаба. Предпочтительными гомогенизаторами для влажной гомогенизации являются гомогенизаторы высокого давления, такие как гомогенизаторы, изготавливаемые фирмой АРУ, бисерные мельницы для влажной грануляции, такие как шаровая дробилка с перемешиванием Но5ока\\а А1рте, ультразвуковые установки, такие как ультразвуковая установка Шексйег, и, в частности, мешалки с большими сдвиговыми усилиями и коллоидные мельницы, такие как 1КА Тиггах®, а также коллоидные мельницы, изготавливаемые фирмой Егуша.
Настоящее изобретение относится к немикронизированным частицам эзетимиба, то есть к частицам, полученным путем деагломерации и гомогенизации суспензии эзетимиба с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно гомогенизатора высокого давления и, в частности, мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
Микронизация представляет собой процесс уменьшения среднего диаметра частиц твердого вещества. Обычно термин микронизация используют, когда получаемые частицы составляют всего лишь несколько микрометров в диаметре. Однако применения в фармацевтической промышленности часто требуют, чтобы средний диаметр частиц имел нанометровый порядок. Традиционные способы микронизации основаны на трении, приводящем к уменьшению размера частиц. Такие способы включают механическое измельчение и размол, дробление, обработку режущим инструментом, ударный размол и размол на струйной мельнице. Эти способы приводят в результате к образованию сухих порошков, но не гомогенных суспензий.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения суспензии частиц эзетимиба, включающий стадии:
(ί) суспендирования частиц эзетимиба в растворителе и (ίί) деагломерации и гомогенизации суспензии.
Главная цель изобретения может быть достигнута любым из нижеописанных путей:
(а) получение агломерированных микрочастиц эзетимиба путем кристаллизации с целью получения агломератов, которые проявляют отличные объемные свойства, которые критически важны для способа получения фармацевтической композиции и которые могут быть легко деагломерированы и гомогенизированы в суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы, либо (б) получение формы Б эзетимиба (трет-бутанольного сольвата эзетимиба), которая определена и получена в соответствии со способом, описанным в рассматривающейся заявке на патент авторов настоящего изобретения ЕР 07001537.5, которая может быть легко десольватирована, деагломерирована и гомогенизирована в суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы, либо (в) получение частиц эзетимиба игольчатой формы, имеющих средний размер более 30 мкм, предпочтительно от 30 до 100 мкм, которые могут быть легко гомогенизированы в суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации с получением суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности.
Все раскрытые выше способы позволяют получить суспензию, содержащую немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, в растворителе, предпочтительно в воде, с достижением улучшенной биодоступности эзетимиба в готовой фар
- 4 017941 мацевтической композиции. Благодаря этому достигают эффективности и простоты способа получения фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб в качестве активного ингредиента, и полученная фармацевтическая композиция обладает требуемой биодоступностью.
Первое воплощение настоящего изобретения относится к способу получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, включающему стадии:
(ΐ1) получения агломерированных микрочастиц эзетимиба;
(ίί1) деагломерации и гомогенизации в суспензии с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
В соответствии с первым воплощением стадию (1) можно проводить путем:
(ί-а) растворения эзетимиба в растворителе;
(ί-б) добавления раствора со стадии (ί-а) к антирастворителю;
(ί-в) выделения полученного осадка из полученной в результате суспензии;
(ί-г) высушивания осадка;
(ί-д) суспендирования высушенного осадка в растворителе, предпочтительно в воде.
Предпочтительно этот способ включает стадии:
(ί-а) растворения эзетимиба в растворителе, выбранном из группы, состоящей из низших спиртов, аминов, кетонов или любых их смесей, предпочтительно метанола, этанола и изопропанола или любых их смесей;
(ί-б) добавления полученного раствора в антирастворитель, выбранный из группы, состоящей из толуола, циклических или прямоцепочечных С5-С6 углеводородов, воды или любых их смесей, предпочтительно подкисленной воды;
(ί-в) выделения полученного осадка из суспензии;
(ί-г) высушивания осадка.
Более предпочтительно первое воплощение настоящего изобретения относится к способу получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, путем получения агломерированных микрочастиц эзетимиба, включающему стадии:
(ί-а) растворения эзетимиба, полученного в соответствии с любым известным способом и представленного в любой известной полиморфной форме или любой их смеси, как, например, безводная форма А, гидратированная форма Н или форма 8, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из низших спиртов, аминов, кетонов или любых их смесей, предпочтительно метанола, этанола и изопропанола или любых их смесей, путем нагревания раствора от 20°С до температуры образования флегмы;
(ί-б) добавления полученного раствора в антирастворитель, выбранный из группы, состоящей из толуола, циклических или прямоцепочечных С5-С6 углеводородов, воды или любых их смесей, предпочтительно подкисленной воды, где температуру антирастворителя поддерживают от 1°С до температуры образования флегмы, предпочтительно от 5°С до температуры образования флегмы, более предпочтительно от 1 до 55°С, или от 20 и 80°С, даже более предпочтительно от 45 до 55°С, в течение периода времени от 5 мин до 10 ч, отдельными порциями или непрерывным потоком;
(ί-в) выделения полученного осадка из суспензии;
(ί-г) высушивания осадка, где полученные агломерированные микрочастицы эзетимиба затем деагломерируют и гомогенизируют в суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно с помощью гомогенизатора высокого давления и, в частности, мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
Когда на стадии (ί-б) в качестве антирастворителя используют воду, рН предпочтительно доводят до значения между 2 и 7, более предпочтительно между 2 и 4, и даже более предпочтительно около 3.
Исходное вещество эзетимиб может быть получено в соответствии со способом, который описан в рассматривающейся заявке на патент авторов настоящего изобретения ЕР 07001537.5.
Полученные агломерированные микрочастицы эзетимиба имеют средний размер первичной частицы от 1 до 15 мкм, предпочтительно от 1 до 10 мкм, и размер агломератов может составлять от 30 до 300 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.
Полученные агломерированные микрочастицы эзетимиба обладают отличными объемными свойствами, такими как, например, текучесть, низкая трибоэлектрическая поляризуемость, сниженная гигроскопичность.
Агломерированные микрочастицы эзетимиба могут быть легко деагломерированы и гомогенизированы способом, включающим приведенные ниже стадии:
(ί-д) суспендирования агломерированных микрочастиц эзетимиба, полученных способом, описанным выше, в растворителе, предпочтительно в воде;
(ίί) деагломерации и гомогенизации полученной суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы с получением суспензии микрочастиц эзетимиба, имеющих малый размер и высокую удельную площадь
- 5 017941 поверхности.
Концентрация эзетимиба в растворителе в ходе вышеописанных стадий может находиться в интервале от 0,01 до 1 г/мл, предпочтительно от 0,02 до 0,2 г/мл, более предпочтительно от 0,04 до 0,1 г/мл или от 0,05 до 0,5 г/мл. Температура может находиться в интервале от 4 до 95°С, предпочтительно от 20 до 70°С, более предпочтительно от 20 до 60°С или от 40 до 60°С. Эффективность стадии деагломерации и гомогенизации регулируют путем измерения распределения частиц по размерам.
Мешалку с большими сдвиговыми усилиями или коллоидную мельницу могут выбирать из многих известных имеющихся в продаже изделий, которые используют в лаборатории и/или в промышленности, как, например, Тиггах™.
В ходе любой из вышеописанных стадий можно по усмотрению использовать ультразвуковую установку лабораторного и/или промышленного масштаба, применяя ее отдельно или как дополнение к применению мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
В ходе любой из вышеописанных стадий могут добавлять фармацевтически приемлемые анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества, предпочтительно в концентрации, близкой к или превосходящей концентрацию мицелл, для регулирования степени агломерации образовавшихся частиц.
По усмотрению, для регулирования степени агломерации образовавшихся частиц во время любой из вышеописанных стадий могут добавлять водорастворимые полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 100 до 10000, повидон со значением К в интервале от 5 до 100, растворимые эфирные производные целлюлозы, такие как сорта гидроксипропилметилцеллюлозы низкой вязкости, имеющие вязкость в 2% водном растворе от 0,5 до 20 мПа-с, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, привитый сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта или их смеси, в концентрации, которая может быть близкой к или превосходить критическую концентрацию мицелл (ККМ).
Второе воплощение настоящего изобретения относится к способу получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, из трет-бутанольного сольвата эзетимиба (формы 8 эзетимиба), включающему приведенные ниже стадии:
(ί) суспендирования трет-бутанольного сольвата эзетимиба в растворителе, предпочтительно в воде;
(ίί) деагломерации и гомогенизации полученной суспензии эзетимиба с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, предпочтительно мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы.
Эзетимиб формы 8 может быть получен в соответствии со способом, описанным в европейской заявке на патент ЕР 07001537.5.
Предпочтительная концентрация эзетимиба в растворителе может находиться в интервале от 0,01 до 1 г/мл, предпочтительно от 0,02 до 0,2 г/мл, более предпочтительно от 0,04 до 0,1 г/мл. Температура может находиться в интервале от 4 до 95°С, предпочтительно от 20 до 60°С, более предпочтительно от 40 до 60°С. Эффективность стадии деагломерации и гомогенизации контролируют, измеряя распределение частиц по размерам.
Мешалка с большими сдвиговыми усилиями или коллоидная мельница может быть выбрана из многих известных имеющихся в продаже изделий, которые используют в лаборатории и/или в промышленности, как, например, Типах™.
Неожиданно было обнаружено, что частицы эзетимиба формы 8, порошкообразная субстанция которой обладает хорошими объемными свойствами, даже большего размера легко подвергаются десольватации при суспендировании в растворителе, предпочтительно в воде. За счет использования гомогенизатора для влажной гомогенизации, и, в частности, мешалки с большими сдвиговыми усилиями или коллоидной мельницы на стадии деагломерации и гомогенизации, процесс десольватации протекает еще быстрее и эффективнее.
Третье воплощение настоящего изобретения относится к способу получения суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, из частиц игольчатой формы способом, включающим приведенные ниже стадии:
(ί) суспендирования частиц эзетимиба игольчатой формы в растворителе, предпочтительно в воде;
(ίί) деагломерации и гомогенизации полученной суспензии с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации с получением суспензии микрочастиц эзетимиба, имеющих малый размер частиц и высокую удельную площадь поверхности.
Иглы эзетимиба, используемые в качестве исходного вещества, предпочтительно имеют средний размер от 30 до 100 мкм, более предпочтительно от 30 до 60 мкм. Частицы эзетимиба могут быть получены любым способом. Они могут иметь любую полиморфную форму, например безводную форму А, гидратированную форму Н или форму 8. Также возможно использовать смесь различных полиморфных форм.
Концентрация игл эзетимиба в растворителе предпочтительно находится в интервале от 0,01 до 1
- 6 017941 г/мл, предпочтительно от 0,05 до 0,5 г/мл. Температура может находиться в интервале от 4 до 95°С, предпочтительно от 20 до 60°С. Эффективность стадии деагломерации и гомогенизации регулируют путем измерения распределения частиц по размерам.
По усмотрению, во время любой из вышеописанных стадий могут добавлять фармацевтически приемлемые анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества, предпочтительно в концентрации, близкой к или превосходящей концентрацию мицелл или выше, для регулирования степени агломерации образовавшихся частиц.
По усмотрению, могут добавлять водорастворимые полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 100 до 10000, повидон со значением К в интервале от 5 до 100, растворимые эфирные производные целлюлозы, такие как сорта гидроксипропилметилцеллюлозы низкой вязкости, имеющие вязкость в 2% водном растворе от 0,5 до 20 мПа-с, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, привитый сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта или их смеси, в концентрации, которая может находиться около критической концентрации мицелл (ККМ) или выше, для регулирования степени агломерации образовавшихся частиц во время любой из вышеописанных стадий.
Из любой из вышеописанных деагломерированых и гомогенизированных суспензий в воде, полученных способами в соответствии с настоящим изобретением, эзетимиб могут выделять с целью контроля эффективности деагломерации и стабильности образовавшихся частиц, которые не подвергаются проблемам сильной вторичной агломерации. Цель такого выделения микрочастиц эзетимиба, которое проводят по усмотрению, состоит в измерении распределения частиц по размерам и/или удельной площади поверхности микрочастиц эзетимиба, присутствующих в суспензии.
Четвертое воплощение настоящего изобретения относится к суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, где немикронизированные микрочастицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпочтительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно менее 5 мкм, и удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 3 м2/г. Более предпочтительно площадь поверхности составляет от 2,5 до 10 м2/г и наиболее предпочтительно от 3 до 10 м2/г. Частицы предпочтительно имеют размер более 0,5 мкм и более предпочтительно более 1 мкм. Указанную суспензию можно непосредственно использовать в способе получения фармацевтической композиции, содержащей эзетимиб и по меньшей мере один другой фармацевтически приемлемый ингредиент.
Еще одно воплощение настоящего изобретения относится к немикронизированным микрочастицам эзетимиба малого размера частицы и высокой удельной площади поверхности, где немикронизированные микрочастицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 30 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпочтительно менее 10 мкм и наиболее предпочтительно менее 5 мкм, и удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 3 м2/г. Более предпочтительно площадь поверхности составляет от 2,5 до 10 м2/г и наиболее предпочтительно от 3 до 10 м2/г. Частицы предпочтительно имеют размер более 0,5 мкм и более предпочтительно более 1 мкм. Немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, могут выделять из суспензии, полученной в соответствии с настоящим изобретением.
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая немикронизированные микрочастицы эзетимиба в соответствии с настоящим изобретением, возможно, смешанные с другими активными ингредиентами, такими как, например, ингибиторы НМССоА редуктазы, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в любой общепринятой форме, предпочтительно в пероральной лекарственной форме, такой как капсула, таблетка, пилюля, жидкость, эмульсия, гранула, суппозитории, порошок, пакет-саше, суспензия, раствор, инъекционный препарат и тому подобное. Препараты/композиции могут изготавливать, используя общепринятые фармацевтически приемлемые эксципиенты. Такие фармацевтически доступные эксципиенты и добавки включают наполнители/разбавители, связующие агенты, разрыхлители, агенты, способствующие скольжению, смазывающие агенты, увлажняющие агенты, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, корригенты, красители, эмульгатор. Предпочтительно пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку.
Подходящие разбавители включают лактозу, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция безводный, двухосновный фосфат кальция дегидрат (например, Етсотргекк®), трехосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу (такую как, например, Ау1ее1® РН 101, Ау1ее1® РН 102 и т.д.), порошкообразную целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (например, Ргоко1у®). декстраты (например, Етбех®), декстрозу, фруктозу, глюкозу, лактит, безводную лактозу, лактозы моногидрат, лактозу, высушенную распылительной сушкой, оксид магния, карбонат магния, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, маннит, крахмал, сукралозу, сахарозу, ксилит и другие. Можно также использовать специальные эксципиенты для прямого прессования, такие как целлактоза или старлак. Предпоч
- 7 017941 тительно используют лактозы моногидрат, маннит и микрокристаллическую целлюлозу.
Связующие агенты предпочтительно выбраны из группы, состоящей из желатина, гуаровой камеди, производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза ГЭЦ, гидроксиэтилметилцеллюлоза ГЭМЦ, гидроксипропилцеллюлоза ГПЦ (например, К1исе1® ЕР или К1исе1® ЬР), гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ (Рйагтасоа!® 603 или 606) и метилцеллюлоза, полиметакрилатов, поливинилового спирта, повидона (различных сортов, например, повидона К12, К15, К17, К25, К30 и т.д.), крахмала и его производных (гидроксиэтилкрахмала, прежелатинизированного крахмала) и т.д.
Подходящие разрыхлители включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметил целлюлозу кальция, кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмал и модифицированные крахмалы (крахмал гликолят натрия - Примойел®), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, алюмосиликат магния, силикат кальция и другие.
Подходящие поверхностно-активные агенты (солюбилизирующие агенты или поверхностноактивные вещества) включают, но не ограничены ими, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры глицерила, сложные эфиры полиоксиэтиленгликоля, сложные эфиры сахарозы, простые эфиры полиоксиэтиленгликоля, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, поверхностно-активные вещества, содержащие сульфаты, или сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена. Наиболее предпочтителен лаурилсульфат натрия. Поверхностно-активные агенты предпочтительно имеют значение ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) в интервале от 7 до 40, более предпочтительно от 9 до 30.
Возможные антиоксиданты включают, но не ограничены указанным, витамина Е ацетат, αтокоферол, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), пропилгаллат, дитиотрейтол или токоферола полиэтиленгликоля сукцинат (ТПГС). В качестве антиоксидантов можно также использовать хелатирующие агенты, например ЭДТА или циклодекстрины.
Подходящими агентами, способствующими скольжению, являются диоксид кремния, тальк и силикат алюминия.
Смазывающие агенты предпочтительно выбраны из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, эфиров сахарозы и жирных кислот, стеариновых кислот и тому подобного.
Подсластители могут быть выбраны из аспартама, сахарина натрия, дикальция глицирризината, тауматина и тому подобного.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена с помощью хорошо известных технологических способов, таких как прямое прессование, влажная грануляция, сухая грануляция или лиофилизация.
Суспензию, содержащую немикронизированные микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, предпочтительно можно непосредственно использовать при получении твердых фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции предпочтительно могут готовить способом, включающим стадии получения суспензии эзетимиба в соответствии с настоящим изобретением, распыления этой суспензии на твердый фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь твердых фармацевтически приемлемых эксципиентов и формования смеси в фармацевтическую лекарственную форму. Предпочтительно фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов гранулируют посредством способа грануляции, предпочтительно способа влажной грануляции, и суспензию эзетимиба распыляют на эксципиент или смесь эксципиентов во время грануляции. Один или более чем один эксципиент могут растворять в суспензии эзетимиба перед ее распылением на один или более чем один эксципиент. Затем смесь или гранулят одного или более чем одного эксципиента с распыленной на него суспензией эзетимиба могут заполнять в капсулы или прессовать в таблетки.
Предпочтительно фармацевтические композиции готовят способом влажной грануляции гомогенной смеси фармацевтически приемлемых ингредиентов, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из разбавителей, разрыхлителей, солюбилизаторов, связующих агентов и/или стабилизаторов, с помощью способов и оборудования, которые известны в области техники, как, например, грануляторы с большими сдвиговыми усилиями и/или грануляторы с псевдоожиженным слоем, где суспензию распыляют на порошкообразную смесь эксципиентов, не содержащую активный ингредиент. Полученный гранулят могут непосредственно заполнять в твердые капсулы, полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, или прессовать в таблетки путем смешивания гранулята, возможно, с дополнительными эксципиентами, выбранными из группы, состоящей из разбавителей, разрыхлителей, агентов, способствующих скольжению, и/или смазывающих агентов, и прессования его в таблетки.
В другом воплощении настоящего изобретения связующий агент могут растворять в суспензии согласно настоящему изобретению, и полученную дисперсию можно распылять на смесь фармацевтически приемлемых фармацевтических ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, разрыхлителей, солюбилизаторов, стабилизаторов с помощью способов и оборудования, известных в области техники, как, например, грануляторы с большими сдвиговыми усилиями и/или грануляторы с псевдоожиженным слоем. В конкретном воплощении настоящего изобретения растворитель могут выпаривать
- 8 017941 из суспензии согласно настоящему изобретению. Дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, выбранные из группы, состоящей из разбавителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, агентов, препятствующих слипанию, могут растворять или суспендировать в суспензии перед выпариванием растворителей. Выпаривание растворителей могут осуществлять способами, известными в области техники, такими как распылительная сушка, выпаривание растворителей в потоке сухого газа, такого как воздух или азот, или выпаривание растворителей при пониженном давлении. Из полученного сухого продукта могут готовить твердую композицию путем прямого прессования или посредством сухой грануляции с последующими стадиями измельчения и просеивания полученного гранулята и прессования в твердую композицию, такую как таблетки, непосредственно или в смеси с дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, выбранными из разбавителей, разрыхлителя, агентов, способствующих скольжению, и/или смазывающих агентов. Твердая композиция согласно настоящему изобретению в форме таблеток предпочтительно характеризуется твердостью, определенной с помощью радиального твердомера Епсска. находящейся в интервале от 25 до 100 Н, предпочтительно от 30 до 80 Н.
Немикронизированные микрочастицы эзетимиба согласно настоящему изобретению можно также включать в фармацевтическую композицию, как описано в №О 2007/003365 и в рассматривающейся заявке на патент ЕР 07001537.5.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению полезны при лечении различных липидных расстройств, таких как первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная или несемейная) или гомозиготная ситостеролемия.
Изобретение проиллюстрировано путем ссылки на нижеследующие примеры. Однако эти примеры не предназначены для какого-либо ограничения объема формулы изобретения каким-либо путем. Специалистам в данной области техники очевидно, что можно практиковать множество модификаций как материалов, так и способов, не отклоняясь от задачи и целей данного изобретения.
Примеры
Пример 1 (сравнительный). Получение частиц эзетимиба путем медленного добавления нейтральной воды.
Эзетимиб (2 г) растворяли в изопропаноле (10 мл) при 50°С, затем быстро добавляли 5,5 мл нейтральной воды. Дополнительно в течение 3 ч при 50°С добавляли по каплям 14,5 мл воды. Когда добавление было завершено, полученную суспензию дополнительно перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение 1 ч при 50°С, затем препарат фильтровали и промывали водой. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Выход: 95%. Площадь пика гидролизных примесей согласно ВЭЖХ превосходила предел обнаружения на 6,56%, средний размер частиц составлял 20 мкм, морфология частиц эзетимиба показана на фиг. 1, где очевидно истирание кристаллов магнитной мешалкой. Пример 1 показывает, что содержание образующихся в результате гидролиза примесей в субстанции эзетимиба слишком высоко, чтобы ее можно было применять в фармацевтической композиции.
Пример 2 (сравнительный). Получение частиц эзетимиба путем быстрого добавления нейтральной воды.
Эзетимиб (2 г) растворяли в изопропаноле (13 мл) при 50°С, затем по каплям примерно за 5 мин добавляли 26 мл нейтральной воды. Полученную суспензию перемешивали с помощью магнитной мешалки в течение еще 2 ч при 50°С, препарат фильтровали и промывали водой. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Выход: 92%. Площадь пика гидролизных примесей согласно ВЭЖХ превосходила предел обнаружения на 1%, средний размер частиц 29 мкм, морфология частиц эзетимиба показана на фиг. 2. Пример 2 показывает, что содержание образующихся в результате гидролиза примесей в субстанции эзетимиба слишком высоко, чтобы их можно было применять в фармацевтической композиции.
Пример 3. Получение частиц эзетимиба путем медленного добавления подкисленной воды.
Эзетимиб (2 г) растворяли в изопропаноле (10 мл) при 60°С, затем быстро добавляли 5,5 мл подкисленной воды (НС1водн., рН 2). Дополнительно по каплям добавляли 4,5 мл подкисленной воды (НС1 водн., рН 2) в течение 3 ч при 60°С. Когда добавление было завершено, полученную суспензию дополнительно перемешивали с помощью верхнеприводной мешалки в течение 1 ч при 50°С. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Выход: 91%. Площадь пика образующихся в результате гидролиза примесей согласно ВЭЖХ ниже предела обнаружения.
Пример 3 показывает, что гидролиз эзетимиба в процессе кристаллизации подавляется при использовании подкисленной воды, однако средний размер частиц непригоден для прямого применения в фармацевтической композиции.
- 9 017941
Влияние рН раствора эзетимиба (500 мг эзетимиба, растворенного в 70 мл изопропанола и 30 мл воды) на образование примесей в результате гидролиза
со РН 1 2 3 4 5 6 7 8
гидроли X 1 = 0 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000
примесей асно ВЭЖ 1 = 2ч 0,158 0,0277 0,0126 0,0287 0,2490 0,5016 0,7537 9,7377
£ Е 1 8 ла ст ί = 5 ч 0,416 0,0580 0,0237 0,0633 0,6975 1,3857 1,8055 26,180
го ΞΓ о с 1 = 24ч 2,025 0,1772 0,0387 1,0277 4,2037 7,1642 8,5547 84,643
Пример 4а. Получение агломерированных микрочастиц эзетимиба путем добавления раствора эзетимиба в подкисленную воду.
Эзетимиб (2 г) растворяли в изопропаноле (10 мл) при 50°С. Полученный раствор добавляли по каплям к 30 мл подкисленной воды (НС1водн., рН 3,5) в течение 2 ч при энергичном перемешивании с помощью верхнеприводной мешалки. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и промывали 5 мл воды. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10
ч. Выход: 96%. Площадь пика примесей, образующихся в результате гидролиза, согласно ВЭЖХ ниже предела обнаружения, морфология агломерированных микрочастиц эзетимиба показана на фиг. 3 и указывает на присутствие первичных кристаллических игольчатых частиц, где приблизительный средний размер первичной частицы составляет примерно 7 мкм; они слиты в агломераты, приблизительный размер которых составляет примерно 110 мкм, что демонстрируется бимодальным распределением частиц по размерам после стадии деагломерации с помощью ультразвука (УЗ) (фиг. 4).
Пример 4б. Получение агломерированных микрочастиц эзетимиба путем добавления раствора эзетимиба в подкисленную воду.
Эзетимиб (300 г) растворяли в изопропаноле (1500 мл) при 50°С. Полученный раствор фильтровали и добавляли к 4500 мл подкисленной воды (НС1водн., рН 3) при 6°С в течение 3 ч при энергичном перемешивании. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и промывали 500 мл воды. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Выход: 96%, чистота согласно ВЭЖХ 99,6%, морфология агломерированных микрочастиц эзетимиба показана на фиг. 4а и указывает на присутствие первичных кристаллических игольчатых частиц, где приблизительный средний размер первичной частицы составляет примерно 3 мкм. Они слиты в агломераты, приблизительный размер которых составляет примерно 30 мкм.
Пример 5а. Получение суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба: деагломерация и гомогенизация агломерированного препарата согласно примеру 4а с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями.
Агломерированные микрочастицы эзетимиба (1 г), полученные согласно примеру 4а, ресуспендировали в 25 мл воды при 25°С. Мешалку с большими сдвиговыми усилиями Тиггах™ приводили в действие на 10 мин при скорости вращения ротора 18000 об/мин. На фиг. 5 показано распределение частиц по размерам (измеренное непосредственно на полученной суспензии) полученной деагломерированной и гомогенизированной суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, что подтверждает значительную деагломерацию агломерированных частиц.
Пример 5б. Получение суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба: деагломерация и гомогенизация агломерированного препарата из примера 4б с помощью гомогенизатора высокого давления.
г повидона растворяют в 600 г воды. 100 г агломерированных микрочастиц эзетимиба, полученных в примере 4б, суспендируют в водном растворе повидона. Полученную таким путем суспензию пропускают через гомогенизатор АРУ при давлении 1000 бар для гомогенизации суспензии (один проход). Распределение по размерам частиц полученной деагломерированной и гомогенизированной суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности (измеренное непосредственно на полученной суспензии), подтверждает полную деагломерацию агломерированных частиц в гомогенизированной суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба.
Пример 5в. Получение суспензии, содержащей немикронизированные микрочастицы эзетимиба: деагломерация и гомогенизация продукта игольчатой формы, полученного в соответствии с примером 3, с помощью бисерной мельницы для влажной гомогенизации.
г повидона растворяют в 600 г воды. 100 г частиц эзетимиба игольчатой формы, полученных в соответствии с примером 3, суспендируют в водном растворе повидона. Полученную таким путем суспензию пропускают через бисерную мельницу для влажной гомогенизации при 1200 об/мин несколько
- 10 017941 раз для получения стабильной суспензии. На фиг. 5а показано распределение по размерам частиц полученной гомогенизированной суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности (измеренное непосредственно на полученной суспензии), которое подтверждает значительную деагломерацию агломерированных частиц.
Пример 6. Получение агломерированных микрочастиц эзетимиба путем добавления раствора эзетимиба в подкисленную воду.
Эзетимиб (100 г) растворяли в изопропаноле (500 мл) при 50°С. Полученный раствор добавляли по каплям к 1500 мл подкисленной воды (НС1водн рН 3) в течение 2 ч при энергичном перемешивании с помощью верхнеприводной мешалки. Полученную суспензию дополнительно перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и промывали 5 мл воды. Препарат высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Выход: 96%, площадь пика гидролизных примесей согласно ВЭЖХ ниже предела обнаружения, морфология частиц показана на фиг. 6 и указывает на присутствие первичных кристаллических частиц игольчатой формы, имеющих приблизительный средний размер примерно 9 мкм, слитых в агломераты, имеющие приблизительный средний размер примерно 100 мкм, что демонстрируется бимодальным распределением частиц по размерам после стадии ультразвуковой (УЗ) деагломерации (фиг. 7).
Пример 7. Получение суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба: деагломерация и гомогенизация агломерированного препарата согласно примеру 6 с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями и характеристика частиц после выделения из суспензии.
Эзетимиб (5 г), полученный согласно примеру 7, ресуспендировали в 50 мл воды. Мешалку с большими сдвиговыми усилиями ΙΚΑ Тиггах™ приводят в действие на 30 мин при скорости вращения ротора 24000 об/мин. Температуру гомогенизированной суспензии поддерживали около 40°С. Деагломерированный и гомогенизированный эзетимиб выделяли из суспензии с помощью фильтрования. На фиг. 8 показано распределение по размерам частиц полученной деагломерированной и гомогенизированной суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба, имеющие малый размер и высокую удельную площадь поверхности, что подтверждает значительную деагломерацию слитых частиц. На фиг. 9 показана морфология препарата, показывающая первичные частицы игольчатой формы. Удельная площадь поверхности, измеренная на выделенном материале, составляет 2,7 м2/г.
Пример 8. Получение суспензии, содержащей микрочастицы эзетимиба: десольватация и гомогенизация формы 8 эзетимиба с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями и характеристика частиц после выделения из суспензии.
Безводный эзетимиб (30 г) растворяли в трет-бутаноле (204 мл) путем нагревания суспензии до 60°С и перемешивания с помощью магнитной мешалки до получения прозрачного раствора. Раствору давали охладиться до 33°С при добавлении затравочных кристаллов эзетимиба формы 8. Начиналась кристаллизация, суспензии давали охладиться до 28°С и препарат оставляли для кристаллизации при этой температуре на 18 ч. Густую суспензию выделяли путем фильтрования и препарат высушивали в вакуумной сушилке при 40°С. Выход: 34 г эзетимиба формы 8.
Полученный эзетимиб формы 8 (5 г) ресуспендировали в 50 мл воды. Мешалку с большими сдвиговыми усилиями Тиггах™ приводили в действие на 30 мин при скорости вращения ротора 24000 об/мин. Температуру гомогенизированной суспензии поддерживали около 40°С.
Деагломерированный и гомогенизированный эзетимиб выделяли из суспензии с помощью фильтрования и высушивали в вакуумной сушилке при 50°С в течение 10 ч. Был получен безводный эзетимиб. Средний размер выделенных деагломерированных микрочастиц эзетимиба составляет менее 8 мкм, что демонстрируется распределением частиц по размерам на фиг. 10. Удельная площадь поверхности, измеренная на выделенном материале, составляет 6 м2/г.
Примеры 9-40. Получение таблеток эзетимиба.
Готовили фармацевтические препараты, имеющие состав, представленный в приведенных ниже таблицах.
Для получения фармацевтических композиций солюбилизирующий агент (такой как, например, лаурилсульфат натрия) и/или связующий агент (такой как, например, повидон) добавляли к суспензии, содержащей немикронизированный эзетимиб. Затем полученную дисперсию для грануляции распыляли на порошкообразную смесь, содержащую разбавитель (такой как, например, лактозы моногидрат, маннит, микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлитель (такой как, например, Αο-άί-8ο1, кросповидон, примойел, Ь-ГПЦ) и возможно любые другие добавки, в грануляционном аппарате. Использовали либо гранулятор с псевдоожиженным слоем, либо мешалку с большими сдвиговыми усилиями.
Необязательный второй активный ингредиент добавляли интрагранулярно или экстрагранулярно в суспензию, содержащую эзетимиб, или гранулировали отдельно и добавляли в смесь для прессования, содержащую эзетимиб.
В смесь добавляли смазывающий агент (как, например, стеарат магния) и полученную смесь прессовали в таблетки, используя подходящий аппарат для прессования. Альтернативно, только часть разрыхлителя вводили интрагранулярно, а остальное экстрагранулярно.
- 11 017941
Примеры 9-28.
Композиции для следующих таблеток эзетимиб 10 мг были такими, как приведено ниже
Пример № 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Эзетимиб 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Лаурилсульфат натрия 1,5 2,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2,5 2,0 2,0 2,0 2,0
Повидон КЗО 5,0 5,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 3,0 5,0 3,0 5,0
Лактоза моногидрат 56,5 51,5 58,5 56,5 50,5 57,5 56,25 56,5 51,5
Αο-ϋί-3οΙ 10,0 3,0 4,0 10,0 10,0 6,0
Кросповидон 6,0 6,0 10,0 6,0 6,0 6,0 4,0 5,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 20,0 20 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 16,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Стеарат Мд 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,о 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Примойел 6,0 6,0 10,0 6,0 10,0 4,0 6,0
Лимонная кислота 2,0 2,0 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 2,0 2,0
Маннит 20,0 51,3 56,25 72,25 72,25 66,5 50,25 50,25 54,0 46,0 48,0 35,0
Крахмал 20,0 4,0
Ь-ГПЦ 12,0 6,0 16,0 10,0 20,0
Стеарилфумарат № 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Примеры 29-40.
Композиции для таблеток эзетимиб 10 мг, содержащих дополнительный активный ингредиент, были такими, как приведено ниже....................
Пример № 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Эзетимиб 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Аторвастатин кальций 21,69 21,69
Розувастатин кальций 20,8 20,8
Симвастатин 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0 40,0
Фенофибрат 50,0
Лаурилсульфат натрия 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Повидон КЗО 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Лактоза моногидрат 209,0 209,0 213,0 209,0 282,2
Αο-ϋΐ-δοΙ 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Кросповидон 6,0 6,0 6,0
Микрокристаллическая целлюлоза 110,0 114,0 120,0 110,0 123,2 114,0 236,31 120,0 224,0 246,31 50,0 50,0
Стеарилфумарат № 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
Примойел 4,0
Лимонная кислота 2,0 2,0
Аскорбиновая кислота 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Маннит 215,0 215,0 225,0 215,0 115,0 105,0 105,0 54,0
ГПМЦ 8,0 8,0
Ь-ГПЦ 10,0 10 10
Пример 41. Синтез эзетимиба.
Стадия 1. 3-{(28,3К)-2-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}-Х-метокси-Хметилпропанамид.
Толуол (458 мл), Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (27 г, 0,277 моль, 1,5 экв.) и метил-3{(28,3К)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-3-ил}пропаноат (80,0 г, 0,184 моль) загружали в сухую колбу в инертной атмосфере. Смесь охлаждали до -10 ± 3°С при перемешивании с последующим добавлением 12% раствора диэтилалюминия хлорида (ДЭАХ) в толуоле (568 г, 0,565 моль) в течение 1,5 ч. Исходное вещество было израсходовано за 1-2 ч после завершения добавления раствора ДЭАХ. Затем избыток реагента разрушали осторожным добавлением 20% ЫН4С1 (233 г, 0,87 моль) в течение 1,5 ч при температуре 5 ± 5°С. Слои разделяли, органическую фазу промывали 1 М раствором ХаОН (400 мл) и фильтровали. Прозрачный фильтрат концентрировали с получением сырого амида в виде вязкого масла (74,6 г) хроматографической чистоты примерно 95%.
Стадия 2. (3К,48)-4-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил] азетидин-2-он.
15% раствор (4-фторфенил)магния бромида (814,5 г, 0,613 моль) загружали в сухую колбу в инертной атмосфере и охлаждали до -12 ± 3°С при перемешивании. К полученной в результате суспензии добавляли раствор сырого продукта с предшествующей стадии (74,6 г) в сухом тетрагидрофуране (260 мл) в течение 1 ч при такой же температуре в том же интервале. Примерно через 2,5 ч исходный амид был практически израсходован. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением 20% ХН4С1 (800 мл) в течение 1,5 ч при температуре -12 ± 3°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом (2x600 мл). Органическую фазу промывали 7-8% раствором ХаНСО3 (1210 мл), фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (74,48 г), который содержал 68,7 мас.% кетона, указанного в заголовке (51,17 г, 56,0%).
Стадия 3. (3К,48)-4-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (О-бензилэзетимиб).
Сначала готовили раствор асимметрического рутениевого катализатора, как описано ниже. Дихлор(мезитилен)рутений(11) димер (30,6 мг, 0,0523 ммоль) и Х-[(18,28)-2-амино-1,2дифенилэтил]пиперидин-1-сульфонамид (45,3 мг, 0,126 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5,3 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение 3-3,5 ч в атмосфере азота. Полученный в результате мутный оранжево-красный раствор катализатора охлаждали до комнатной температуры и хранили в атмосфере азота до использования.
К раствору (3К,48)-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]азетидин-2-она (4,34 г, 8,72 ммоль) в ацетонитриле (16,7 мл) и воде (87 мкл), нагретому при 40 ± 2°С, добавляли реагент муравьиная кислота/триэтиламин (молярное отношение 5/2) (5,486 г) и раствор катализатора в восьми порциях через шестичасовые интервалы. После того как преобразование в О
- 12 017941 бензилэзетимиб считали завершенным или хотя бы доведенным до стабильного состояния, к смеси добавляли этилацетат (35 мл) и воду (35 мл) и перемешивали. Верхнюю органическую фазу промывали солевым раствором ИаС1 и концентрировали. К остатку добавляли толуол (35 мл) и смесь снова концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (52 г) с толуолом/этилацетатом (сначала 30:1, затем 5:1), анализируя фракции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Фракции, содержащие пятно продукта в качестве основного компонента, объединяли и концентрировали с получением неочищенного продукта (4,14 г) хроматографической чистоты примерно 90%. Этот продукт кристаллизовали путем растворения его в кипящем этилацетате (6 мл), после чего медленно добавляли диизопропиловый эфир (18 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали смесью этилацетата (3 мл) и диизопропилового эфира (9 мл) и высушивали. Продукт (2,929 г) содержал О-бензилэзетимиб и его эпимер в соотношении 93:7 (хроматографическая частота обоих вместе 99,2%), таким образом выход чистого О-бензилэзетимиба составлял 2,697 г (61,9%).
Стадия 4. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-он (эзетимиб).
О-Бензилэзетимиб (24,00 г, чистота 93%, 44,23 ммоль), тетрагидрофуран (48 мл), этанол (72 мл) и 5% Рб на активированном угле (0,588 г увлажненного водой порошка, содержащего 48,45% воды и 5,11% Рб на основе сухого вещества) загружали в колбу в инертной атмосфере. После нагревания до 50 ± 2°С инертную атмосферу замещали водородом и смесь подвергали гидрогенизации при энергичном перемешивании при низком давлении водорода в течение примерно 22 ч. Дебензилирование, проведенное под баллоном водорода, давало лучшие результаты. Смесь охлаждали, продували азотом, фильтровали и промывали этанолом (5 мл). Прозрачный фильтрат концентрировали с получением сырого эзетимиба (22,8 г), из которого его эпимер и другие побочные продукты удаляли путем нескольких последовательных кристаллизаций из смеси 2-пропанола и воды, подкисляли концентрированной НС1 (рН менее 3) в соотношении 11:9 (по объему). Конкретную кристаллизацию проводили путем приготовления насыщенного раствора неочищенного вещества в кипящей смеси (примерно 4,3 мл/г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Вещество, выпавшее в осадок, фильтровали и промывали свежим растворителем (примерно 1,7 мл/г). Всего для пяти циклов требовалось 459 мл смеси растворителей; ее готовили путем смешивания 2-пропанола (259 мл) и подкисленной воды (212 мл). Таким путем получили 13,94 г чистого эзетимиба, имеющего хроматографическую чистоту 99,85% и соотношение эзетимиба и 3'К-эпимера 99,93/0,07. С целью получения агломерированного эзетимиба 13,62 г этого вещества растворяли в 2-пропаноле (68 мл) при 50°С с последующим добавлением горячего раствора в течение 3 ч в охлажденную (7°С) воду (204 мл), подкисленную концентрированной НС1 до рН 2-3. Затем перемешивание при 7°С продолжали еще в течение 1 ч, осадок фильтровали, промывали водой (30 мл) и высушивали в вакуумной печи. Температуру сушки постепенно повышали от 30 до 40°С за несколько часов, затем продукт измельчали и сушку продолжали при 60°С до обнаружения менее 0,5% воды по анализу КФ (Карла Фишера). Таким путем была получена безводная форма В эзетимиба (12,73 г, 70,2%).

Claims (15)

1. Способ получения суспензии частиц эзетимиба, включающий стадии:
(ί) суспендирования частиц эзетимиба в растворителе и (ίί) деагломерации и гомогенизации суспензии, где стадию (ί) проводят путем:
(ί-а) растворения эзетимиба в растворителе;
(ί-б) добавления раствора со стадии (ί-а) к антирастворителю, представляющему собой подкисленную воду;
(ί-в) выделения полученного осадка из полученной суспензии;
(ί-г) высушивания осадка;
(ί-е) суспендирования высушенного осадка в растворителе, где на стадии (ίί) суспензию со стадии (ί) деагломерируют и гомогенизируют с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации.
2. Способ по п.1, где растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, аминов, кетонов или их смеси.
3. Способ по п.1, где на стадии (ί) или (ίί) добавляют фармацевтически приемлемые анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества и/или водорастворимый полимер.
4. Способ по любому из пп.1-3, где частицы эзетимиба, полученные на стадии (ίί), имеют средний размер первичной частицы менее 30 мкм.
5. Способ по любому из пп.1-4, где частицы эзетимиба, полученные на стадии (ίί), имеют удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г.
6. Суспензия эзетимиба, полученная способом по п.1, содержащая частицы эзетимиба, имеющие
- 13 017941 размер первичной частицы менее 30 мкм и удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г.
7. Суспензия частиц эзетимиба, полученная путем деагломерации и гомогенизации суспензии эзетимиба с помощью гомогенизатора для влажной гомогенизации, где частицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 30 мкм и удельную площадь поверхности по меньшей мере 2,5 м2/г.
8. Суспензия по п.6 или 7, где микрочастицы эзетимиба имеют размер первичной частицы менее 5 мкм и удельную площадь поверхности по меньшей мере 3 м2/г.
9. Фармацевтическая композиция эзетимиба, содержащая суспензию эзетимиба по любому из пп.68 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из наполнителей, разбавителей, связующих агентов, разрыхлителей, агентов, способствующих скольжению, смазывающих агентов, увлажняющих агентов, консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, корригентов, красителей, эмульгаторов и их смесей.
11. Применение суспензии эзетимиба по любому из пп.6, 7 для изготовления лекарственного средства для лечения липидных расстройств.
12. Способ изготовления лекарственной формы эзетимиба, включающий стадии получения суспензии эзетимиба по любому из пп.1-5, распыления суспензии на твердый фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь твердых фармацевтически приемлемых эксципиентов и формования смеси в фармацевтическую лекарственную форму.
13. Способ по п.12, где фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов гранулируют и суспензию эзетимиба распыляют на эксципиент или смесь эксципиентов.
14. Способ по п.12 или 13, где один или более эксципиент растворяют в суспензии эзетимиба перед распылением суспензии на один или более эксципиент.
15. Способ по любому из пп.12-14, где смесь или гранулят заполняют в капсулы или прессуют в таблетки.
EA201001028A 2007-12-17 2008-12-17 Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба EA017941B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200700331 2007-12-17
SI200800017 2008-01-24
PCT/EP2008/067808 WO2009077573A2 (en) 2007-12-17 2008-12-17 Suspension comprising non-micronized ezetimibe micro-particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001028A1 EA201001028A1 (ru) 2010-12-30
EA017941B1 true EA017941B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=40568477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001028A EA017941B1 (ru) 2007-12-17 2008-12-17 Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2231118B2 (ru)
CN (1) CN101938995A (ru)
AU (1) AU2008337435A1 (ru)
EA (1) EA017941B1 (ru)
WO (1) WO2009077573A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2217214B1 (en) 2007-12-10 2017-07-19 ratiopharm GmbH Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
EA027578B1 (ru) * 2009-07-28 2017-08-31 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг Новый способ грануляции и полученный с его помощью гранулят
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
WO2013066279A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-10 Mahmut Bilgic Solid dosage forms comprising ezetimibe
CN103877051B (zh) * 2014-04-19 2015-09-30 青岛科技大学 一种依折麦布片的制备方法
SG11201706343VA (en) 2015-02-10 2017-09-28 Ciris Energy Inc Depolymerization process
CN105503686A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 安徽美诺华药物化学有限公司 一种依替米贝的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003119552A (ru) * 2000-11-30 2004-12-10 Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина
RU2005136987A (ru) * 2003-04-29 2006-03-20 Акцо Нобель Н.В. (NL) Способы, включающие применение кристаллизации с антирастворителем
WO2006060808A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
WO2007003365A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Krka Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
RU2302232C2 (ru) * 2001-12-27 2007-07-10 Безенс Интернэшнл Бельжик Тонкоизмельченное фармацевтическое или нутрицевтическое порошкообразное средство с немедленным высвобождением
EA008888B1 (ru) * 2002-07-26 2007-08-31 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2344127C2 (ru) * 2000-11-30 2009-01-20 Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003119552A (ru) * 2000-11-30 2004-12-10 Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина
RU2302232C2 (ru) * 2001-12-27 2007-07-10 Безенс Интернэшнл Бельжик Тонкоизмельченное фармацевтическое или нутрицевтическое порошкообразное средство с немедленным высвобождением
EA008888B1 (ru) * 2002-07-26 2007-08-31 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент
RU2005136987A (ru) * 2003-04-29 2006-03-20 Акцо Нобель Н.В. (NL) Способы, включающие применение кристаллизации с антирастворителем
WO2006060808A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
WO2007003365A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Krka Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009077573A2 (en) 2009-06-25
AU2008337435A1 (en) 2009-06-25
CN101938995A (zh) 2011-01-05
EA201001028A1 (ru) 2010-12-30
WO2009077573A3 (en) 2010-03-18
EP2231118B2 (en) 2017-05-17
EP2231118A2 (en) 2010-09-29
EP2231118B1 (en) 2013-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017941B1 (ru) Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба
US20210228489A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
CA2708159C (en) Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
EP1849459A1 (en) Ezetimibe compositions
EP2229938B1 (en) Ezetimibe compositions
ZA200509152B (en) Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof
EP2714676B1 (en) A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
EP2165702A1 (en) Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation
EP2081904B1 (en) Aripiprazole hemifumarate and process for its preparation
EA027578B1 (ru) Новый способ грануляции и полученный с его помощью гранулят
US20210128536A1 (en) Weakly basic drug and ionic polymer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof
JP3547009B1 (ja) ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬
US20240000769A1 (en) Amorphous solid dispersions
JP2007131587A (ja) キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法
JP2813792B2 (ja) マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法
JP2022023705A (ja) プラスグレルを含む混合物の混合方法及びその利用
JP2018115139A (ja) エゼチミブ含有医薬組成物の製造方法
JP2004210766A (ja) ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU