CN105503686A - 一种依替米贝的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依替米贝的合成方法,包括以下步骤:在惰性气体的保护下,N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中,滴加DEAC甲苯溶液进行反应,制得EZE-15;加入镁屑、THF,滴加4-氟溴苯的THF溶液,制得油状EZE-8;加入乙基苯,搅拌;滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂,加入催化剂反应制得EZE-9;加入THF、EtOH,搅拌,加入5%Pd/c,用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢,LC至反应完全;得粗品EZE-10;粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10;本方法合成的依替米贝纯度高,使用的设备简单,步骤简化,生产成本低,适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其涉及一种依替米贝的合成方法。
背景技术
依替米贝(Ezetimibe,1),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮,是不同于他汀类药物的新型选择性胆固醇吸收抑制剂。
目前国内关于依替米贝的合成研究报道不多,国外关于该化合物的合成研究则比较活跃,代表性的工艺主要有三类,第一条路线是以戊二酸酐为原料经单酯化、酰氯化后和(S)-4-苯基-噁唑烷酮(Evans辅基)反应得到(S)-5-氧代-5-(2-氧代-4-苯基噁唑-3-基)戊酸甲酯,然后在Lewis酸催化下和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺经缩合、环合、水解、酰氯化后和对氟苯基溴化镁缩合后经CBS不对称还原和Pd/C还原得到依替米贝,这是首次报道的依替米贝合成工艺,一方面许多中间体常温下是液体,难以纯化,另一方面有几步的反应过程比较复杂,收率较低,这些都给工业化应用带来难度,后续有许多报道针对和对氟苯基溴化镁缩合这一步做了改进,主要是将主链酰氯衍生物改为Wenreib酰胺或其类似物;第二条路线是以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸为原料,与特戊酰氯反应成混酐后直接和Evans辅基反应再经过不对称还原得到手性醇中间体和N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺经三甲基硅烷基(TMS)保护后直接在TiCl4催化下进行缩合反应,然后经过环合和脱保护得到依替米贝,总收率达到43%,该路线是Schering-Plough开发的用于生产的工艺,不仅路线较短,中间体易于纯化,同时各步收率也相对较高;另外,Bódi等对这条工艺做了一定的改进,主要是在缩合前采用缩醛保护酮羰基,在环合后再进行脱保护和不对称还原,这样虽减少了CBS试剂的使用但依据CBS不对称还原的机理,这里不对称还原的立体选择性会因为酮羰基两端取代基空间体积大小相近而有所降低;第三条路线主要是针对前面两条路线中的Evans辅基所做的修改,通过换用其他新的辅基达到不对称缩合的效果,而此类反应目前最常用的仍然是Evans辅基,其他辅基价格昂贵且难以获得。
发明内容
本发明的目的是提供一种依替米贝的合成方法,制备的依替米贝纯度高,使用设备简单,操作方便,适合工业生产。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
一种依替米贝的合成方法,包括以下步骤:
(1)在惰性气体的保护下,N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中,滴加DEAC甲苯溶液进行反应,20%NH4Cl水溶液淬灭反应,静置分层,弃去下层的水层,有机层用10%NaOH溶液和水各洗一次,减压浓缩至干,制得EZE-15;
(2)惰性气体的保护下,加入镁屑至THF中,滴加4-氟溴苯的THF溶液,50℃以下,制备格氏试剂;格氏试剂用玻璃纤维滤纸过滤;将步骤(1)制得的EZE-15溶于THF溶液,-5~0℃下滴加至格氏试剂中反应1小时,滴加醋酸水溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯静置分层,弃去水层;有机层分别用0.5%%NaHCO3水溶液和1%NaCl洗涤;洗涤后的有机层加入无水硫酸钠和活性炭搅拌后过滤,滤液减压浓缩,制得油状EZE-8;
(3)取制得的EZE-8加入乙基苯,搅拌;滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂,加入催化剂(S,S)-teth-TsDPEN-RuCl,35-40℃反应24小时,HPLC监控EZE-8残留0.5%后降温至室温;滴加纯化水后搅拌30mins后抽滤,滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品,减压干燥得白色结晶性粉末EZE-9;
(4)向步骤(3)制备的EZE-9加入THF、EtOH,搅拌,加入5%Pd/c,用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢,反应瓶压力在0.005-0.010MPa之间,反应温度控制在50-55℃,TLC至反应完全;降温至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,得粗品EZE-10;粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10。
优选的,所述步骤(2)制得的油状EZE-8,加入异丙醇,升温至内温60℃,全部溶清透明;自然降温,当内温度降至45℃时,加入纯的EZE-8晶种;缓慢降温,降温至20-25℃,搅拌至料液浑浊,开始固化;固化完全后,过滤,20-25℃滤饼用IPA×2浆洗二次,得湿品,45℃常压鼓风干燥至恒重,得白色固体;得到的固体加入乙酸乙酯升温至50℃溶解,在此温度下滴加异丙醇至料液开始浑浊,缓慢降温至固体完全析出,再缓慢降温至内温0-5℃,在此温度下保温搅拌1小时后抽滤;滤饼用冰的异丙醇洗涤,得湿品,45℃常压鼓风干燥至恒重,得白色结晶性粉末,制得精品EZE-8。
优选的,所述步骤(1)中N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5的质量比为16.3:40。
优选的,所述步骤(2)中镁屑、4-氟溴苯、EZE-15的质量比为4.2:30:44.1。
优选的,所述步骤(2)中镁屑是镁块新粉碎的。
优选的,所述步骤(2)中三乙胺、甲醇、EZE-8的质量比为11.3:13:40。
优选的,所述惰性气体为氮气。
合成路线如下:
本发明所用依替米贝的合成方法的优点:
1、本方法合成的依替米贝,使用的设备简单,步骤简化,适合工业生产。
2、本方法合成的依替米贝,收率高,纯度高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明:
EZE-15的制备:
在1000ml干燥洁净的四口瓶中,室温加入260ml甲苯,高纯氮保护下搅拌下加入16.3gN,O-二甲基羟胺盐酸盐,再加入40gEZE-5(92.28mmol),搅拌降温。降温至内温至-12℃时,滴加270g13%浓度的DEAC甲苯溶液,滴加过程高纯氮保护。滴加时间3-5小时,滴加结束后,控制反应液温度为不超过-6℃。TLC确应反应终点,反应完全后,开始滴加准备好的100ml20%NH4Cl水溶液水溶液淬灭反应。静置分层,下层水层弃之,有机层用200ml10%NaOH溶液和200ml水各洗一次得到有机层减压浓缩至干,得浅黄色的EZE-15油状物44.1g(95.35mmol);HPLC:96.8%。
EZE-8的制备:
500ml洁净干燥的四口瓶中,配备冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计及高纯N2全程保护。加入新粉碎的4.2g镁屑(172.8mmol)和30mlTHF,滴加由100mlTHF和30g4-氟溴苯配制的溶液,控制滴加速度至格氏引发而温度不超过50℃。滴加完毕后,40-50℃保温反应1小时。将反应好的格氏试剂全程氮气保护下通过1um的玻璃纤维滤纸压入至洁净干燥的1000ml四口烧瓶中,除去微量未反应的镁屑,搅拌降温至-5~0℃;
将浓缩好的EZE-15取44.1g(95.35mmol)用100mlTHF溶解,氮气全程保护下,加入到洁净干燥的500ml恒压漏斗中;
-5~0℃下滴加EZE-15/THF溶液,滴加完毕后保温反应1小时反应完全;
-5~0℃下滴加25ml醋酸/150ml水配制的醋酸水溶液淬灭反应,完后加入乙酸乙酯100ml静置分层;
有机层分别用50ml0.5%%NaHCO3水溶液和50ml1%NaCl洗涤;
得到的有机层加入无水硫酸钠20g和活性炭2g搅拌2小时后过滤,滤液减压浓缩至干得浅黄色油状物50.8g(HPLC:87.2%,折纯收率96.5%);
得到的油状物加入760ml异丙醇,水浴升温至内温60℃时全部溶清透明;
关水浴自然降温,当内温度降至45℃时,加入纯的EZE-8晶种;
缓慢降温,降温至20-25℃,维持此温度范围继续搅拌至料液浑浊
16小时后,开始固化,大量白色固体出现;
20-25℃继续搅拌6h,使其固化完全;过滤,20-25℃滤饼用50mlIPA×2浆洗二次,得湿品61.0g。
45℃常压鼓风干燥至恒重(约16h),得白色固体38.1g,液相纯度:96.2%。水分:0.05%。得到的固体加19ml乙酸乙酯升温至50℃溶解,在此温度下滴加异丙醇76ml至料液开始浑浊,缓慢降温固体完全析出,再缓慢降温至内温0-5℃,在此温度下保温搅拌1小时后抽滤。滤饼用冰的异丙醇洗涤,可得湿品36.8g
45℃常压鼓风干燥至恒重,得白色结晶性粉末34.5g(69.34mmol),
液相纯度:99.87%。水分:0.05%。熔点82.5℃-83.0℃。
EZE-9的制备:
高纯氮保护下,取上述精品40gEZE-8(80.4mmol)加入至500ml配有冷凝管,温度计四口反应瓶中,加入100ml乙基苯,搅拌。
滴加制备好的由11.3g三乙胺和13g甲酸制备的试剂,加入15mg催化剂(S,S)-teth-TsDPEN-RuCl(0.02mmol);
高纯氮保护下,反应温度控制在35-40℃反应24小时,HPLC监控EZE-8残留0.5%后降温至室温;
滴加150ml纯化水后搅拌30mins后抽滤;
滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品49.6g;(45℃,-0.09MPa)减压干燥得白色结晶性粉末40.1g(80.3mmol),收率99.8%,液相纯度99.5%,3R羟基异构体小于2%。
EZE-10的制备:
在250ml三口反应瓶中,配有直型冷凝管,温度计,无泄漏,加入上述30gEZE-9(60.05mmol),60mlTHF,90mlEtOH,,开启磁力搅拌;
反应液溶清后,加入0.29g5%Pd/c,用高纯氮气置换反应瓶中的空气3次后通过高纯氢,确保反应瓶压力在0.005-0.010MPa之间,升温至内温达到50℃.反应瓶内的氢压力维持在使气球正常体积的膨胀状态;
反应温度控制在50℃搅拌反应,最高温度为55℃;TLC至反应完全;
降温至室温,抽滤,滤除Pd/c,滤液减压浓缩至干,得粗品35.1g,半固状固体;粗品摩尔收率115.8%。(液相含量:99.0%,异构体:2.0%)
粗品经异丙醇和水精制二次得到22.2g白色结晶性粉末(54.22mmol),收率90.3%。(液相纯度:99.9%,异构体:0.10%)。
Claims (7)
1.一种依替米贝的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:
(1)在惰性气体的保护下,N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中,滴加DEAC甲苯溶液进行反应,20%NH4Cl水溶液淬灭反应,静置分层,弃去下层的水层,有机层用10%NaOH溶液和水各洗一次,减压浓缩至干,制得EZE-15;
(2)惰性气体的保护下,加入镁屑至THF中,滴加4-氟溴苯的THF溶液,50℃以下,制备格氏试剂;格氏试剂用玻璃纤维滤纸过滤;将步骤(1)制得的EZE-15溶于THF溶液,-5~0℃下滴加至格氏试剂中反应1小时,滴加醋酸水溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯静置分层,弃去水层;有机层分别用0.5%%NaHCO3水溶液和1%NaCl洗涤;洗涤后的有机层加入无水硫酸钠和活性炭搅拌后过滤,滤液减压浓缩,制得油状EZE-8;
(3)取制得的EZE-8加入乙基苯,搅拌;滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂,加入催化剂(S,S)-teth-TsDPEN-RuCl,35-40℃反应24小时,HPLC监控EZE-8残留0.5%后降温至室温;滴加纯化水后搅拌30mins后抽滤,滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品,减压干燥得白色结晶性粉末EZE-9;
(4)向步骤(3)制备的EZE-9加入THF、EtOH,搅拌,加入5%Pd/c,用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢,反应瓶压力在0.005-0.010MPa之间,反应温度控制在50-55℃,TLC至反应完全;降温至室温,抽滤,滤液减压浓缩至干,得粗品EZE-10;粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10。
2.根据权利要求1所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)制得的油状EZE-8,加入异丙醇,升温至内温60℃,全部溶清透明;自然降温,当内温度降至45℃时,加入纯的EZE-8晶种;缓慢降温,降温至20-25℃,搅拌至料液浑浊,开始固化;固化完全后,过滤,20-25℃滤饼用IPA×2浆洗二次,得湿品,45℃常压鼓风干燥至恒重,得白色固体;得到的固体加入乙酸乙酯升温至50℃溶解,在此温度下滴加异丙醇至料液开始浑浊,缓慢降温至固体完全析出,再缓慢降温至内温0-5℃,在此温度下保温搅拌1小时后抽滤;滤饼用冰的异丙醇洗涤,得湿品,45℃常压鼓风干燥至恒重,得白色结晶性粉末,制得精品EZE-8。
3.根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5的质量比为16.3:40。
4.根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中镁屑、4-氟溴苯、EZE-15的质量比为4.2:30:44.1。
5.根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中镁屑是镁块新粉碎的。
6.根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中三乙胺、甲醇、EZE-8的质量比为11.3:13:40。
7.根据权利要求1或2所述的依替米贝的合成方法,其特征在于,所述惰性气体为氮气。
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