CN102432632A - 一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 - Google Patents
一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102432632A CN102432632A CN2011102751321A CN201110275132A CN102432632A CN 102432632 A CN102432632 A CN 102432632A CN 2011102751321 A CN2011102751321 A CN 2011102751321A CN 201110275132 A CN201110275132 A CN 201110275132A CN 102432632 A CN102432632 A CN 102432632A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azetidinone
- reaction
- add
- methoxyphenyl
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法,其具体步骤为,以L-苏氨酸为原料,三步一锅法,得到一个关键中间体(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮,然后引入硅基支链,并将乙酰基反应成乙酰氧基,然后去掉甲氧基苯基,得到目标产物。本发明的制备方法原料简单、反应温和、环境友好,有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成工艺,尤其涉及一种(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备工艺。
背景技术
4-AA即(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮,是合成培南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素,在中国已上市品种有亚胺培南、美罗培南和法罗培南,还有很多正在进行临床试验的品种。因此,研究培南类药物中间体的合成具有重要的意义。4-AA结构中有三个手性中心和一个内酰胺环,这是4-AA合成的重点和难点。
该化合物的合成工艺已有文献报道,如文献(Tetrahedron letter,1986 27(47):5751)报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法,存在不易选择优良的催化剂或催化剂在国内来源稀缺,产率低以及手性拆分困难等等;如Sandor Karady (J.Am chem soc,1981,103(22):6765~6767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质,反应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐作催化剂,但这种催化剂价格昂贵;又如:Cainelli G等(Tetrahedron lett,1998,39(42):7779~7782)提出了一条由(R)-甲基-3-羟基丁酸盐和六氢化三嗪合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线,但是产品的纯度不高;LeeMJ等(国际公布号:WO9807690)报道了一条以L-苏氨酸为原料,经取代、缩合、环合、取代等反应得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线,这条路线用到Pb3O4,对环境污染比较大;如:Ohtake H等(J.O.C,1999,64(11):790-791)提出一种由硝酸试剂合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线,这条路线原料难得;如:laurent 等(J.O.C,2004,64(9):3194-3197)在2004年报道了一条新的合成路线,手性环氧丁酸盐被光气原位激活,然后与α-溴酮化合反应,经过两步反应与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)发生Baeyer-rilliger氧化重排反应得到β-内酰胺化合物,这条路线原料易得,但是要用到光气,光气是高毒性气体,对环境有害,也不利于工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供反应收率高、产品品质改善、能够安全操作以及环境污染减少的4-AA的合成方法。具体方案如下:
一种(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法,包括如下步骤:
(1)以水为溶剂,以氯化亚铜为催化剂,以L-苏氨酸为原料,与盐酸及亚硝酸钠进行重氮化氯化反应,然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应,得到环氧丁酸;
其中,L-苏氨酸:盐酸:亚硝酸钠:氢氧化钠:氯化亚铜的摩尔比为1:5~6:3~2.5:4~5:0.01;
所述重氮化氯化反应温度在0~30℃,反应时间6~12小时;
所述缩合反应的温度在0~30℃,反应时间10~18小时;
(2)将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在60~90℃下滴加氯丙酮1~2小时,继续反应1~3小时,反应温度为85~90℃;
其中,对氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:1~3,反应完毕后减压回收三乙胺,产物加入甲醇并倒入冰水中,过滤,干燥得N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺;
(3)将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷,冷却到-30~-20℃,加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙酯,反应1~2小时,再加入所述N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺,在10~30℃,反应8~10小时,加入2N~4N盐酸,分层,有机相用NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,再加入无水硫酸镁干燥,过滤得三氯甲烷有机相;
其中环氧丁酸:N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺:氮甲基吗啉:氯甲酸乙酯的摩尔比为1.2~1.8:1:1.1~1.5:1.1~1.5;
(4)将所述三氯甲烷有机相冷却到-10~0℃,滴加二乙胺,再滴加四氯化钛溶液,约0.5~2.0小时,再在-10~0℃下保温1.0~4.0小时,反应完毕倒入含有冰乙酸的水中,分层,有机相用 NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,合并有机相,加入无水硫酸镁干燥,过滤,减压回收氯仿至干,加入甲苯与石油醚重结晶,过滤,烘干得(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮;
其中三氯甲烷有机相:二乙胺:四氯化钛的摩尔比为1:1.2~2:1.2~2;
(5)以氯仿为溶剂,加入所述(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮及咪唑,降温至0~15℃,加入叔丁基二甲基氯硅烷,再升温到30~50℃,保温8.0~15小时,反应完毕,倒入水中,分层,有机层用 NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,再减压回收氯仿至干得(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮);
其中(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮:咪唑:叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.2~2:1.05~2;
(6)以乙酸乙酯为溶剂,溶解(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮),冷却至-15~0℃,滴加25~50%过氧乙酸,约1.0~1.5小时,再在-10~0℃,保温3.0~5.0小时,反应完毕,倒入水中,分层,有机相用 NaHCO3溶液洗涤,再用NaCl溶液洗,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,减压回收乙酸乙酯,加入甲醇重结晶烘干得(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮;
其中(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮):25~50%过氧乙酸或间氯过氧笨甲酸的摩尔比为1:2~3;
(7)以甲醇为溶剂,加入(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮,降温至-30~0℃,通入臭氧,在-30~0℃反应15~30小时,反应完毕,加入10%大苏打水溶液,再加入硫脲,减压回收甲醇,浓缩至干,加入纯化水,结晶析料,过滤,再用乙酸乙酯与正己烷结晶得产物(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮;其中(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与臭氧的摩尔比为1:3~6。
以下为各步骤的反应路线:
本发明的制备方法具有如下显著优点:
制备得到的4-AA品质好,HPLC≥99.5%,单一杂质<0.1%。
因此,本发明的制备方法原料简单、反应温和、环境友好,有利于工业化大生产。
具体实施方式
下面,用实施例来进一步说明本发明内容,但本发明的保护范围并不仅限于实施例。对本领域的技术人员在不背离本发明精神和保护范围的情况下做出的其它的变化和修改,仍包括在本发明保护范围之内。
在2000ml的四口烧瓶中,加入纯化水200ml,浓盐酸310ml,冷却到0~10℃,加入L-苏氨酸120g,加入氯化亚铜1.0g,再分批加入亚硝酸钠,然后在20℃下保温8.0小时。保温完毕,再降温到5~10℃,滴加560g40%液碱并控温5~10℃。滴毕,再升温至20℃保温12.0小时,保温完毕,降温至0~5℃,滴加36%浓盐酸调pH=1.8,再加入乙酸乙酯800ml,搅拌分层,水层用乙酸乙酯800ml提取,合并有机相加入无水硫酸钠50g干燥1.0小时,过滤,减压浓缩至干,得到化合物()加入氯仿1200ml,待用。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);1.44(d,J=5.33Hz,3H),3.38(m,1H),3.57(d,J=4.72Hz,
1H),9~10(brs,1H)PPM。
在500ml的四口烧瓶中,加入三乙胺260ml,再加入对氨基苯甲醚即化合物(),升温至60℃,开始滴加氯丙酮,边滴加边升温至回流约90℃,2~3小时滴完,滴毕,保温1.0小时。降温至60℃,减压浓缩回收三乙胺,再加入甲醇150ml,倒入冰水500ml中,并搅拌1.0小时,析晶,过滤,用少量冰水洗,得棕黄色固体,在45~50℃真空减压烘料,得料68.0g,HPLC≥93%。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);2.24(S,3H),3.74(S,3H),3.97(S,2H),4.28(brs,1H),
6.57(d,J6.7Hz,2H)PPM。
将实施例1含化合物()的氯仿溶液冷却到-28℃,加入氮甲基吗啉80g,然后加入氯甲酸乙酯87.0g,加毕在-25℃保温1小时,保温完毕,加入化合物(),升温至20℃保温反应8~10.0小时,倒入盛有2N盐酸1200ml烧瓶中,搅拌静置分层,有机层再用6%NaHCO3溶液250ml洗一次,再用10%NaCl溶液洗一次,有机层加入无水硫酸镁50g干燥,过滤得化合物()的三氯甲烷有机溶液。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);1.47(d,J=5.35Hz,3H),3.09(m,1H),3.37(d,J=4.48Hz,
1H),3.81(S,3H),4.86(d,J=17.3Hz,1H),5.42(d,,J=17.3Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.34(d,J=9Hz,2H),7.45(m,2H),7.56(m,1H),7.92(m,2H)PPM。
将实施例3含有化合物()的三氯甲烷有机溶液冷却到-10~0℃,滴加乳二乙胺60.7g约0.5~1.0小时,再滴加四氯化钛160g溶于200ml氯仿中的混合溶剂,约0.5~1.0小时,在-10~0℃下保温1.0小时,保温完毕倒入含有10%乙酸1100ml水溶液中,搅拌15min,静置分层,有机相再用6% NaHCO3溶液250ml洗涤一次,再用10%盐水洗涤一次,合并有机相,加入无水硫酸镁40g干燥0.5小时,过滤,减压回收氯仿至干,加入400ml甲苯与40ml石油醚,冷却0~5℃,结晶1.0小时,过滤,抽干,在40~50℃真空减压烘干得化合物()约128g。HPLC≥95%,摩尔收率为0.482。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);1.39(d,J=6.37Hz,3H),2.25(S,3H),2.33(brs,1H),
3.16(dd,J=2.64and5.26Hz,1H),3.78(S,3H),4.32(M,1H),4.56(d,J=2.64Hz,1H),6.87(d,J=6.87Hz,2H),7.2(d,J=6.8Hz,2H)PPM。
在烧瓶中加入氯仿400g、上述化合物()110g、咪唑40g,降温至0~15℃,加入叔丁基二甲基氯硅烷,再升温到40℃保温12.0小时,保温完毕,倒入800ml饮用水中,搅拌15min分层,有机层用6% NaHCO3溶液250ml洗涤一次,再用10%盐水洗涤一次,再减压回收氯仿至干得化合物()约162g。HPLC≥85%。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);0.03(6H,d,J=17.6,2SiCH3),0.76(9H,S,3CH3),1.30
(3H,d,J=6,CH3CH),2.22(3H,S,C(O)CH3),3.13(1H,S,CH),3.78(3H,S,OCH3),4.36(1H,M,CHCH3),4.55(1H,S,CH),6.85(2H,d,J=8.8,Ph),7.20(2H,d,8.4Hz,Ph)。
在烧瓶中加入乙酸乙酯1200ml,溶解化合物()162g,搅拌溶解冷却到-30~0℃,滴加25%过氧乙酸148g,约1.5小时,滴毕在-10℃下保温4.0小时,反应完毕,倒入盛有纯化水1500ml的烧瓶中,搅拌15min,静置分层,有机相用6% NaHCO3溶液250ml洗涤一次,再用10%盐水洗涤一次,有机相加入无水硫酸镁50个干燥,过滤,减压回收乙酸乙酯至干,加入甲醇640ml,活性炭3.0g,升温回流,过滤,冷却至0℃,加入纯化水110ml,搅拌4~5小时,过滤,抽干,55℃减压真空烘干得化合物()142g。HPLC≥99.5%。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);0.06(S,3H,SiCH3),0.075(S,3H,SiCH3),0.87(S,9H,Si-t-C4H9),1.25(d,3H,CH3CH),2.11(S,3H,COCH3),3.19(dd,1H,C3-H),4.23(m,1H,CH3CH),
5.84(S,1H,C4-H),6.49(S,1H,NH)。
实施例7:(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮即化合物()的制备
在烧瓶中加入甲醇1200g,加入化合物()70g,降温-25℃,通入臭氧,控温-25℃左右,反应20小时,保温完毕,加入16%大苏打水溶液750g,再加入硫脲21.0g,在-5~0℃保温1.0小时,保温完毕,减压回收甲醇,浓缩至干,加入纯化水180ml,降温0~5℃,保温1.0小时,过滤,滤干,用纯化水20ml洗,抽干,挖出滤饼约62g。投入乙酸乙酯110ml中,再加入纯化水25ml,搅拌溶解分层,有机相加入无水硫酸镁30g干燥,过滤,再减压回收乙酸乙酯。再加入己烷200ml,升温回流溶解,冷却0℃,结晶2.0小时,过滤。40℃减压烘干得化合物()44.0g,HPLC≥99.7%,单一杂质<0.1%。
1H-NMR(300MHz,CDCL3δ);0.06(S,3H),0.08(S,3H),0.88(S,9H),1.26(d,J=6.4
Hz,3H),3.19(dd,J=1.3.3.4Hz,1H),4.22(dq,J=3.4,6.3Hz,1H),6.48(brs,1H),5.84(d,J=1.3Hz,1H)。
Claims (1)
1.一种(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)以水为溶剂,以氯化亚铜为催化剂,以L-苏氨酸为原料,与盐酸及亚硝酸钠进行重氮化氯化反应,然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应,得到环氧丁酸;
其中,L-苏氨酸:盐酸:亚硝酸钠:氢氧化钠:氯化亚铜的摩尔比为1:5~6:3~2.5:4~5:0.01;
所述重氮化氯化反应温度在0~30℃,反应时间6~12小时;
所述缩合反应的温度在0~30℃,反应时间10~18小时;
(2)将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在60~90℃下滴加氯丙酮1~2小时,继续反应1~3小时,反应温度为85~90℃;
其中,对氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:1~3,反应完毕后减压回收三乙胺,产物加入甲醇并倒入冰水中,过滤,干燥得N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺;
(3)将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷,冷却到-30~-20℃,加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙酯,反应1~2小时,再加入所述N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺,在10~30℃,反应8~10小时,加入2~4N盐酸,分层,有机相用NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,再加入无水硫酸镁干燥,过滤得三氯甲烷有机相;
其中环氧丁酸:N-对-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺:氮甲基吗啉:氯甲酸乙酯的摩尔比为1.2~1.8:1:1.1~1.5:1.1~1.5;
(4)将所述三氯甲烷有机相冷却到-10~0℃,滴加二乙胺,再滴加四氯化钛溶液,约0.5~2.0小时,再在-10~0℃下保温1.0~4.0小时,反应完毕倒入含有冰乙酸的水中,分层,有机相用 NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,合并有机相,加入无水硫酸镁干燥,过滤,减压回收氯仿至干,加入甲苯与石油醚重结晶,过滤,烘干得(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮;
其中三氯甲烷有机相:二乙胺:四氯化钛的摩尔比为1:1.2~2:1.2~2;
(5)以氯仿为溶剂,加入所述(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮及咪唑,降温至0~15℃,加入叔丁基二甲基氯硅烷,再升温到30~50℃,保温8.0~15小时,反应完毕,倒入水中,分层,有机层用 NaHCO3溶液洗,再用NaCl溶液洗,再减压回收氯仿至干得(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮);
其中(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮:咪唑:叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.2~2:1.05~2;
(6)以乙酸乙酯为溶剂,溶解(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮),冷却至-15~0℃,滴加20~50%过氧乙酸,约1.0~1.5小时,再在-10~0℃,保温3.0~5.0小时,反应完毕,倒入水中,分层,有机相用NaHCO3溶液洗涤,再用NaCl溶液洗,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,减压回收乙酸乙酯,加入甲醇重结晶烘干得(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮;
其中(3S,4S)-1-对甲氧基苯基-3-(1-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮):25~50%过氧乙酸的或间氯过氧苯甲酸摩尔比为1:2~3;
(7)以甲醇为溶剂,加入(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮,降温至-30~0℃,通入臭氧,在-30~0℃反应15~30小时,反应完毕,加入大苏打水溶液,再加入硫脲,减压回收甲醇,浓缩至干,加入纯化水,结晶析料,过滤,再用乙酸乙酯与正己烷结晶得产物(3R,4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮;其中(3S,4S)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与臭氧的摩尔比为1:3~6。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102751321A CN102432632A (zh) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | 一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102751321A CN102432632A (zh) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | 一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102432632A true CN102432632A (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=45981019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011102751321A Pending CN102432632A (zh) | 2011-09-16 | 2011-09-16 | 一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102432632A (zh) |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102827199A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-12-19 | 三峡大学 | 青霉烯和碳青霉烯类抗生素类关键中间体4aa的合成方法 |
CN102936262A (zh) * | 2012-11-07 | 2013-02-20 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 培南类药物中间体4aa的制备方法 |
CN103539813A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-29 | 台州职业技术学院 | 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
CN103613526A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-05 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种美罗培南中间体环合物的制备方法 |
WO2014071565A1 (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 培南类药物中间体4aa的制备方法 |
CN104130280A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-05 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种提高n-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮-2纯度的方法 |
CN105153075A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-16 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种提高亚胺培南关键中间体2,3-环氧丁酸纯度的后处理方法 |
CN107382808A (zh) * | 2017-08-02 | 2017-11-24 | 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司 | 氮杂环丁酮衍生物的制备方法 |
CN107759626A (zh) * | 2016-08-17 | 2018-03-06 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种无机还原剂还原制备4‑aa的方法 |
CN109879904A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-06-14 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种培南类药物中间体4-aa前体及中间体4-aa的制备方法 |
CN109970613A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-07-05 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种4aa中间体的精制方法 |
CN110372640A (zh) * | 2019-07-18 | 2019-10-25 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 一种4-aa关键中间体环氧丁酰胺的制备方法 |
CN114933611A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法 |
CN115385950A (zh) * | 2022-10-27 | 2022-11-25 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998007690A1 (en) * | 1996-08-24 | 1998-02-26 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones |
WO1998045260A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of azetidinones |
WO2007004028A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of penems and its intermediate |
CN101407486A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺 |
CN102002066A (zh) * | 2010-11-01 | 2011-04-06 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法 |
-
2011
- 2011-09-16 CN CN2011102751321A patent/CN102432632A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998007690A1 (en) * | 1996-08-24 | 1998-02-26 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones |
WO1998045260A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for stereoselective preparation of azetidinones |
WO2007004028A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of penems and its intermediate |
CN101407486A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺 |
CN102002066A (zh) * | 2010-11-01 | 2011-04-06 | 山东鑫泉医药中间体有限公司 | 一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法 |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102827199A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-12-19 | 三峡大学 | 青霉烯和碳青霉烯类抗生素类关键中间体4aa的合成方法 |
WO2014071565A1 (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 培南类药物中间体4aa的制备方法 |
CN102936262A (zh) * | 2012-11-07 | 2013-02-20 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 培南类药物中间体4aa的制备方法 |
CN103539813B (zh) * | 2013-10-15 | 2016-05-04 | 台州职业技术学院 | 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
CN103539813A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-29 | 台州职业技术学院 | 一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
CN103613526A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-03-05 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种美罗培南中间体环合物的制备方法 |
CN103613526B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-12-30 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种美罗培南中间体环合物的制备方法 |
CN104130280A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-05 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种提高n-(4-甲氧基苯)-4-乙酰基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮-2纯度的方法 |
CN105153075A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-12-16 | 江苏瑞克医药科技有限公司 | 一种提高亚胺培南关键中间体2,3-环氧丁酸纯度的后处理方法 |
CN107759626A (zh) * | 2016-08-17 | 2018-03-06 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种无机还原剂还原制备4‑aa的方法 |
CN107759626B (zh) * | 2016-08-17 | 2021-08-20 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种无机还原剂还原制备4-aa的方法 |
CN107382808A (zh) * | 2017-08-02 | 2017-11-24 | 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司 | 氮杂环丁酮衍生物的制备方法 |
CN109970613A (zh) * | 2019-04-02 | 2019-07-05 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种4aa中间体的精制方法 |
CN109879904A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-06-14 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种培南类药物中间体4-aa前体及中间体4-aa的制备方法 |
CN109879904B (zh) * | 2019-04-10 | 2021-08-20 | 江苏汉阔生物有限公司 | 一种培南类药物中间体4-aa前体及中间体4-aa的制备方法 |
CN110372640A (zh) * | 2019-07-18 | 2019-10-25 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 一种4-aa关键中间体环氧丁酰胺的制备方法 |
CN114933611A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法 |
CN115385950A (zh) * | 2022-10-27 | 2022-11-25 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102432632A (zh) | 一种(3r,4r)-3-[(1r)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法 | |
CN103613478B (zh) | 一种α-羟基羰基化合物的合成方法 | |
Kamila et al. | Application of directed metallation in synthesis. Part 3: studies in the synthesis of (±)-semivioxanthin and its analogues | |
CN107573333A (zh) | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 | |
CN104402909A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
CN107629064B (zh) | 一种氮杂环辛烷并呋喃酮类化合物的合成方法 | |
TW201602128A (zh) | C-糖苷衍生物之製造方法 | |
CN111848473A (zh) | 一种芳烯基硫醚类化合物及其制备方法 | |
CN108623455A (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
CN104327107A (zh) | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 | |
JP2009035513A (ja) | 4−n−(メチルベンゾイル)アミノ−2−メチル安息香酸の製法 | |
JP2010070528A (ja) | 1,2,4−オキサジアゾール誘導体の製造方法 | |
CN104672180B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
CN101781272B (zh) | 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 | |
CN102491992A (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-bma的制备方法 | |
CN101153000A (zh) | 二氟代苯衍生物及其制造方法 | |
CN108264492B (zh) | 一种氧二氮杂环化合物的制备工艺及应用 | |
CN104610215A (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 | |
CN109369496A (zh) | 一种3-芳基取代吡咯类化合物的合成方法 | |
CN101735209B (zh) | 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法 | |
CN110078746B (zh) | 一种具有发光性能的2-羰基噻唑并噻吩类化合物及其制备方法与应用 | |
EP2385045B1 (en) | Process for producing dibenzoxepin compound | |
CN102491912A (zh) | N-甲氧基苯基-n-(乙酰)甲基胺合成方法 | |
CN104152152A (zh) | 液晶介质以及液晶显示装置 | |
CN114539125B (zh) | 一种帕西洛韦中间体的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120502 |