CN114933611A - 一种连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在微反应器内连续制备培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮的方法，具体为：原料3‑〔(3R)‑1’‑叔丁基二甲基硅氧乙基〕‑2‑氮杂环丁酮在金属催化剂、氧化剂和其它助剂的作用下制备4‑AA，微反应器至少包括第一级微反应器和第二级微反应器，微反应器之间通过管道串联，最后一个微反应器和反应釜通过管道连接。本发明采用微反应器实现了4‑AA的连续化制备，易于对反应控制，副反应少，提高制备过程的安全性且产率达到90％以上，能够用于商业化生产4‑AA产品。
Description
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，具体涉及一种培南类抗生素中间体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮(4-AA)的制备方法。
背景技术
自从20世纪初，青霉素得到了大量的生产，在临床医学上得到广泛的应用。到了世纪末期，第三代β-内酰胺类抗生素培南类药物被研发出来，这些药物在抗革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌等细菌方面，表现出良好的活性，具有抗菌活性强、抗菌广谱、毒性及耐药性低等独特优势，成为化学药物研发的热点和细菌抗感染性疾病临床治疗的基石。
目前，在抗生素药物中，培南类抗生素和万古霉素的抗菌效果非常显著，相比之下，在安全性上，培南类药物高于万古霉素，在应用范围上，培南类药物同样高于万古霉素，甚至对于某些未知病原体引发的感染疾病，培南类药物都可以有较好的治愈效果。所以，国内外都非常重视培南类药物的研究，这也将是抗生素发展的大趋势
(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮(4-乙酰氧基氮杂环丁酮，4-AA)。它是由一个β-内酰胺环和三个手性中心构成。培南类抗生素的关键活性中心就是4-乙酰氧基氮杂环丁酮分子中含有多个手性心中和稠环结构。不同于其它内酰胺类抗生素可以通过生物发酵方法获得，目前，培南类抗生素的合成途径主要还是通过全合成来实现。4-AA是合成培南类抗生素所需要的重要中间体，如下所示：
目前工业上4-AA均采用间歇釜生产，在金属催化剂作用下，用乙醛/氧氧化氮杂环丁酮得到产物，该方法利用乙醛和氧气原位生成过氧乙酸，后继续催化氧化生成产物，存在的主要问题是生成过氧乙酸较慢，反应温度不好控制，有爆炸的危险，副反应多，产物选择性差，收率低。
相对于常规间歇釜，微反应器具有传热传质系数高，混合性能好，温度容易控制和过程安全可控等优点。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的均匀混合和反应热的高效传递。正是利用微反应器高效的传质传热特性，实现4-AA合成过程的热量，减少副反应的发生，提高过程安全性。因此，采用微反应器合成4-AA，为解决间歇釜合成过程存在的问题供新的方法和手段。
发明内容
为了解决现有间歇釜生产过程中存在的设备复杂、反应难控制、副反应多、目标产物选择性低等问题，本发明针对间歇釜制备4-AA过程的存在的问题，提出了一种利用微反应器连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)的方法，利用微反应器高效混合和优异的传质传热特性，能够强化反应过程的传质和传递反应热的能力，显著减少间歇式反应器的体积和副反应的发生，提高反应选择性和过程安全性。
本发明所提供一种在微反应器内连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮((3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮，4-AA)的方法，包括反应原料化合物I(3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮)在催化剂三水合氯化钌或三氯化钌、氧化剂过氧乙酸和其它助剂的的作用下在微反应系统内发生催化氧化反应生成目标产物II，反应式如下：
优选地，所述微反应器为多个微反应器，多个反应器之间通过管道串联，最后一个微反应器和收集釜通过管道连接。
优选地，所述微反应器至少包括第一级反应器和第二级反应器，第一级反应器和第二级反应器之间通过管道串联。
优选地，所述每个微反应器各自设有换热器，通过内置换热器控制设定的反应温度，最后一级微反应器和搅拌釜通过管道连接。
优选地，所述第一级反应器分别与输送设备连接。
利用微反应器连续制备4-AA的方法，具体包括以下步骤：
(1)配制原料I、催化剂三水合三氯化钌或三氯化钌、三乙胺、乙酸和溶剂的混合溶液A；
(2)以新鲜制备的浓度为25～30wt％的过氧乙酸溶液作为溶液B；
(3)混合溶液A和溶液B两股物料按照一定的流速经由两台连续输送设备输入到微反应器，在反应器内混合、反应，并通过换热器控制该段反应温度，最后一级反应器出口的物料直接进入收集釜，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液，终止反应，分离有机相，干燥，脱溶，得到产品。
优选地，反应所用溶剂为甲醇、乙腈或乙酸乙酯等。
优选地，所述步骤(1)溶液中催化剂三水合三氯化钌或三氯化钌的摩尔数为原料I摩尔数的1～10mol％。
优选地，所述混合溶液A的流量范围为1ml/min～5ml/min，溶液B的流量范围为1ml/min～3ml/min。
优选地，所述步骤(1)溶液中原料I与氧化剂过氧乙酸的摩尔比1∶2～15。
优选地，所述步骤(1)溶液中三乙胺与原料I的摩尔比为1∶1～10。
优选地，所述步骤(1)溶液中乙酸的用量为：按每克原料I需要1～5ml的乙酸。
优选地，所述步骤(1)溶液中溶剂的用量为：按每克原料I需要10～50ml的溶剂。
优选地，所述步骤(3)反应温度控制在0～50℃，每个微反应器内的停留时间为0.5min～3.5min。
本发明的有益效果为：(1)实现了4-AA在微反应器的连续合成；(2)相比间歇式反应釜，本发明由于采用微反应器连续化合成，利用了微反应器传质传热特性，物料混合效率高，反应过程温度可控，易于对反应控制，产物收率高(产率可以达到90％以上)等优点，能够用于商业化生产4-AA产品；(3)微反应器体积小，简化了工艺流程，放大容易；(4)反应液可以快速的在反应器内混合反应后流出反应器，缩短了反应液在反应器内的停留时间，副反应少，避免了反应物和产物的分解及其他副反应的发生；生产过程安全性高，避免了氧化反应过程“热点”造成的爆炸风险，从而使反应产物的收率和产品质量得到提升。
附图说明
图1、本发明微反应器连续合成4-AA流程图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。实施例中所用的试剂等原料均为市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明所述微反应器为微通道反应器，由微混合组件和微换热组件组成，微混合组件内微通道为单通道或多通道，微通道内径为0.1～2mm。利用微混合组件进行物料快速混合反应。也可使用专利202011119167.1中所介绍的微反应器，上述微反应器能够实现两股流体间的高效混合，达到均一的反应环境。微换热组件能够提供物料反应所需要的温度，同时也能够有效的移除反应放出的热量。其他能够实现快速混合的器件和微换热组件也可以用于本发明。
实施例1微反应器连续制备4-AA
如图1所示，采用微反应器连续制备4-AA，使用的微反应器为微通道反应器，包括微通道反应器I和微通道反应器II，微通道反应器I和微通道反应器II之间通过管道串联，微通道反应器II和收集釜通过管道连接，微反应器I连接两台平流泵。微通道反应器I为八通道微反应器，反应器的通道尺寸为水力直径0.5毫米，长度25厘米。微通道反应器II为单通道微反应器，反应器通道尺寸为水力直径0.2毫米，长度50厘米。
(1)先将原料I(43.6mmol，10g)、三乙胺(436mmol，44g)、乙酸(50ml)、三水合三氯化钌(4.36mmol，1.14g)和100ml乙酸乙酯加入250ml单口瓶中，搅拌溶解，作为A相。新制氧化剂过氧乙酸(PAA)溶液浓度为30wt％，作为B相。
(2)两股物料A相(流速为3.0ml/min)和B相(流速为1.0ml/min)通过两台平流泵输入到微通道反应器中，在微通道反应器I内强烈混合并反应；反应物料进一步在微通道反应器II内继续混合和反应，反应物料在微反应器I内停留时间为1.5min，微通道反应器II内停留时间为3.5min。同时，控制微通道反应器I和微通道反应器II的反应温度为0℃。物料进入收集器后，取反应液2ml，加入1ml，25wt％的Na2S2O3溶液，摇匀淬灭反应后，分出水相，加入2ml饱和NaHCO3溶液，摇匀静置，分离有机相，有机相气相色谱面积归一法分析组分含量。经分析：原料为1.7％，4-AA为92.5％，杂质为5.8％，产品收率93.6％。
实施例2-5微反应器连续制备4-AA
采用与实施例1相同的微反应器和方法连续合成4-AA。反应过程中，微通道反应器I和微通道反应II的反应温度与实施例1不相同，实施例2-5中分别控制反应温度为10℃、15℃、25℃、30℃，产物结果分别见表1。
表1、不同温度对反应的影响
实施例6-8微反应器连续制备4-AA
采用与实施例1相同的微反应器连续合成4-AA。
(1)原料相(A)：先将原料I(43.6mmol，10g)、三乙胺(436mmol，44g)、乙酸(50ml)、三水合三氯化钌(1mol％或5mol％或10mol％)和100ml乙酸乙酯加入250ml单口瓶中，搅拌溶解，混合溶液作为A相。新制氧化剂过氧乙酸(PAA)溶液浓度为30wt％，作为B相。
(2)两股原料A相(流速为3.0ml/min)和B相(流速为1.0ml/min)通过两台平流泵输入到微通道反应器中，在微通道反应器I内强烈混合并反应，停留时间为1.5min；反应物料进一步在微通道反应器II内混合和反应，停留时间为3.5min。同时，控制微通道反应器I和微通道反应器II的反应温度为10℃，物料进入收集器，取反应液2ml，加入1ml，25wt％的Na2S2O3溶液，摇匀淬灭反应后，分出水相，加入2ml饱和NaHCO3，摇匀静置，分离有机相，有机相气相色谱面积归一法分析组分含量。具体结果见表2。
表2、不同催化剂量对反应的影响
通过本发明的微反应器连续合成培南类抗生素中间体4-AA的方法，利用了微反应器高效传质传热特性有效地改善了现有方法中“热点”带来的生产安全问题，提高了产物的选择性和减少了副反应的发生。
本领域技术人员可以理解，可对本发明做出一些修改或者调整。这些修改和调整也应当在本发明权利要求限定的范围之内。
Claims (10)
1.一种连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法，其特征在于：原料化合物I在催化剂和氧化剂的作用下在微反应器内发生催化氧化反应生成产物II；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微反应器为多个微反应器，多个反应器之间通过管道串联，最后一个微反应器和收集釜通过管道连接。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微反应器至少包括第一级反应器和第二级反应器，第一级反应器和第二级反应器之间通过管道串联。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微反应器为微通道反应器或专利202011119167.1中所介绍的微反应器，所述微通道反应器由微混合组件和微换热组件组成，微混合组件内微通道为单通道或多通道，微通道内径为0.1～2mm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为三水合氯化钌或三氯化钌，催化剂的摩尔数为原料I摩尔数的1～10mol％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧乙酸，过氧乙酸溶液的浓度为25～30wt％；所述原料I与氧化剂的摩尔比1∶2～15。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液A的流量为1ml/min～5ml/min，溶液B的流量为1ml/min～3ml/min；所述反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求1所述的方法，所述反应中还需要加入三乙胺、冰乙酸，原料I与三乙胺的摩尔比1∶1～10，冰乙酸的用量为：每克原料I需要5ml～10ml的冰乙酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应所用溶剂为甲醇、乙腈或乙酸乙酯，溶剂的用量为：每克原料I需要10～50ml溶剂。
10.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料I、催化剂、三乙胺、乙酸和溶剂配置成混合溶液A相；
(2)以浓度为25～30wt％的过氧乙酸溶液作为溶液B相；
(3)由两台连续输送设备将混合溶液A相和溶液B相两股物料输入到微反应器，在反应器内混合、反应，并通过换热器控制反应温度，最后一级反应器出口的物料直接进入收集釜，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液终止反应，分离有机相，干燥，脱溶，得到。
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