CN116063363B - 一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺，所述中间体为5‑甲酸烯丙酯基‑4″‑亚甲氨基阿维菌素；所述间歇式微通道反应器包括2个混合模块和4个反应模块，其中所述4个反应模块串联连接；所述合成甲维盐中间体的工艺，包括如下步骤：(a)冰乙酸的甲醇溶液与甲胺气体在第一混合模块混合；(b)第一混合模块混合后的混合液与进入第二混合模块的5‑甲酸烯丙酯基‑4″‑羰基阿维菌素溶液在第二混合模块混合；(c)第二混合模块混合后的反应液依次流经4个反应模块进行胺化反应，然后，排出反应液，即可。本发明操作简单，反应条件温和，提高了甲氨的利用率，降低了三废的产生量，有效降低了甲维盐的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及甲维盐制备技术领域，具体涉及一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺。
背景技术
甲维盐，全称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，属于阿维链霉菌代谢产物的衍生物，其是从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。甲维盐主要包括B1甲维盐和B2甲维盐，广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治，其中，B2甲维盐还可应用于对地下线虫的防治。
在甲维盐的合成过程中，以5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素为原料，在催化剂的作用下，与胺化试剂发生胺化反应制备成中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素是其必不可少的一个环节，目前该胺化反应通常有两种工艺，一种是以七甲基二硅氮烷作为胺化试剂，另一种是以甲胺甲醇溶液作为胺化试剂，这两种工艺均存在的问题是：原料消耗多，且价格昂贵，导致甲维盐的生产成本偏高，经济效益低，此外还产生有比较多的三废，具有较高的三废处理成本。
微通道反应器，即微反应器，由于其内部的微结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，可达搅拌釜比表面积的几百倍甚至上千倍。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，因此许多在常规反应器中无法实现的反应都可以微反应器中实现。
目前微反应器在化工工艺过程的研究与开发中已经得到广泛的应用，商业化生产中的应用正日益增多。其主要应用领域包括有机合成过程，微米和纳米材料的制备和日用化学品的生产。在化工生产中，最新的Miprowa技术已经可以实现每小时上万升的流量。
发明专利公开CN111187324A公开了一种利用微反应器连续制备甲氨基阿维菌素苯甲酸盐中间体C4”-亚甲胺基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1的方法，其虽然声称利用微通道模块化反应装置进行胺化反应在转化率、选择性和胺化收率等方面均取得了较好的技术效果，但是其在实施例并未公开微反应器的具体参数。基于本领域的公知常识，微反应器的通道尺寸、通道深度和持液量会影响热传质，并最终影响技术效果，并不是任何一种微反应器均可以实现完全相同的技术效果。发明专利公开CN111187324A在实施例并未公开微反应器的任何技术细节，即并未充分公开其具体的实施方式，其声称的技术效果是难以预期的，本领域的技术人员依据对比文件1公开的信息并无法实施，即难以将其应用于甲维盐中间体的制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺，其操作简单，反应条件温和，提高了甲氨的利用率，降低了三废的产生量，有效降低了甲维盐的生产成本。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺，所述中间体为5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素；其特征在于所述间歇式微通道反应器包括2个混合模块和4个反应模块，其中所述4个反应模块串联连接；所述合成甲维盐中间体的工艺，包括如下步骤：
(a)向间歇式微通道反应器中通入冰乙酸的甲醇溶液和甲胺气体，冰乙酸的甲醇溶液与甲胺气体在第一混合模块混合；
(b)第一混合模块混合后的混合液与进入第二混合模块的5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液在第二混合模块混合；
(c)第二混合模块混合后的反应液依次流经4个反应模块，并于反应模块内进行胺化反应后，排出反应液，即为甲维盐中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素。
进一步的，所述4个反应模块为4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块的直径为60-150μm，优选为70-140μm或优选为80-130μm或优选为90-120μm或优选为100-110μm或100μm。
进一步的，每一个微反应模块的持液量为2-4ml，优选为3ml。
进一步的，所述5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液采用5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素的二氯甲烷溶液；所述5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液的质量浓度约为15％-25％，优选为18％-24％，优选为20％。
进一步的，所述冰乙酸的甲醇溶液由冰乙酸与甲醇按体积比1∶1.5-2.5复配而成。
进一步的，所述间歇式微通道反应器的压力控制在0.2-0.3MPa。
进一步的，所述间歇式微通道反应器各模块的温度均控制在10-20℃，优选为12-18℃，优选为14-16℃或优选为15℃；且自第一至第四微通道反应模块以1-2℃的温差递增；优选的，控制第一微通道反应模块的温度为10℃、11℃、12℃、13℃或14℃。
进一步的，控制冰乙酸的甲醇溶液与甲胺气体在第一混合模块的停留时间为1.5-2.5min。
进一步的，控制第一混合模块混合后的混合液与进入第二混合模块的5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液在第二混合模块的停留时间为0.5-1min。
进一步的，反应过程中，反应液在间歇式微通道反应器中4个反应模块的停留总时间为4-12s，或5-11s，或6-10s，或7-9s或8s。
在本发明，甲维盐的合成路线如下所述，本发明的式3化合物制备式4化合物在通道反应器中进行：
其中，式1-7中，
| X-Y | R1 | |
| B1a | HC＝CH | C2H5 |
| B1b | HC＝CH | CH3 |
| B2a | H2C——CHOH | C2H5 |
| B2b | H2C——CHOH | CH3 |
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
1.本发明以利用间歇式微通道反应器进行反应，以甲氨气体为胺化试剂，在微通道反应器中进行胺化反应，利用类三角形通道与直通道交替设置的微通道反应器使气液充分混合，提高了甲氨气体与5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素的接触面积及接触时间，从而提高了原料甲氨的利用率，其相较于传统工艺中的胺化反应而言，降低了三废的产生量，有效的降低了甲维盐生产成本。
2.本发明通过严格控制微通道反应器的操作参数，使得甲氨的利用率得以最大化，反应时间更短，单位时间内的产出更高，提高了甲维盐生产的效率，同时还在一定程度上提高了甲维盐中间体的产品收率。
附图说明
图1本发明一个实施例中采用间歇式微通道反应器进行胺化反应的示意图；
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
在本发明中，所用5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、保护反应：
按阿维菌素B1、氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺质量比为1：0.15：0.3称取各原料后，首先将阿维菌素B1(B1含量为95％以上)溶解于二氯甲烷中降温至-20℃，加入氯甲酸烯丙酯搅拌1h，降温至-30℃，滴加四甲基乙二胺，保温0.5h，液相检测，合格，进行下一步，
步骤b、氧化反应：
按阿维菌素B1与磷酸苯酯二酰氯质量比4：1称取磷酸苯酯二酰氯后，首先向完成保护反应的反应液中加入二甲亚砜，然后滴加磷酸苯酯二酰氯，-20℃保温搅拌1h，进行后处理，酸终止反应，碱调节pH值为7.5，静置分层，干燥、脱溶、纯化得固体5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1。
本发明所用微通道反应器为“类三角形”形微通道反应器，购自山东特创新材料科技有限公司。
实施例1
一种甲维盐中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素B1溶液的合成工艺，包括如下步骤：
胺化反应：
首先以0.30g/min的流速向微通道反应器中打入冰乙酸的甲醇溶液(冰乙酸与甲醇按体积比1∶2复配而成)，并以0.16g/min的流速通入甲胺气体，控制微通道反应器的压力为0.25Mpa，冰乙酸的甲醇液与甲胺气体在第一混合模块于10℃条件下混合2min后进入第二混合模块，同时以6.0g/min的流速向第二混合模块打入5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1二氯甲烷溶液(5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1：4)，于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为80μm，持液量为2ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为7s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
在阿维菌素氧化产物5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素100g这个水平上进行试验，试验中的各指标检测结果见表1；
表1
| 编号 | 阿维菌素B1氧化产物/g | 转化率/％ | 选择性/％ | 收率/％ |
| 1 | 100 | 98.3 | 98.6 | 96.9 |
实施例2
一种甲维盐中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素B1溶液的合成工艺，包括如下步骤：
胺化反应：
首先以0.30g/min的流速向微通道反应器中打入冰乙酸的甲醇溶液(冰乙酸与甲醇按体积比1：2复配而成)，并以0.16g/min的流速通入甲胺气体，控制微通道反应器的压力为0.3Mpa，冰乙酸的甲醇液与甲胺气体在第一混合模块于10℃条件下混合2.5min后进入第二混合模块，同时以6.0g/min的流速向第二混合模块打入5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1二氯甲烷溶液(5-甲酸烯丙酯基--4″--羰基阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1∶4)，于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为100μm，持液量为3ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为9s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
在阿维菌素氧化产物5-甲酸烯丙酯基--4″--羰基阿维菌素B1 100g这个水平上进行试验，试验中的各指标检测结果见表2；
表2
| 编号 | 阿维菌素B1氧化产物/g | 转化率/％ | 选择性/％ | 收率/％ |
| 1 | 100 | 99.1 | 98.5 | 97.5 |
实施例3
一种甲维盐中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素B1溶液的合成工艺，包括如下步骤：
胺化反应：
首先以0.30g/min的流速向微通道反应器中打入冰乙酸的甲醇溶液冰乙酸与甲醇按体积比1：2复配而成)，并以0.16g/min的流速通入甲胺气体，控制微通道反应器的压力为0.2Mpa，冰乙酸的甲醇液与甲胺气体在第一混合模块于10℃条件下混合2min后进入第二混合模块，同时以6.0g/min的流速向第二混合模块打入5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1二氯甲烷溶液(5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1与二氯甲烷的质量比为1：4)，于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为120μm，持液量为4ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为11s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
在阿维菌素氧化产物5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素B1 100g这个水平上进行试验，试验中的各指标检测结果见表2；
表3
| 编号 | 阿维菌素B1氧化产物/g | 转化率/％ | 选择性/％ | 收率/％ |
| 1 | 100 | 99.6 | 97.9 | 97.5 |
对比例1
其他参数与实施例2相同，区别在于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为100μm，持液量为3ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为9s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
对比例2
其他参数与实施例2相同，区别在于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为100μm，持液量为3ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为5s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
对比例3
其他参数与实施例2相同，区别在于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块第直径为100μm，持液量为3ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为15s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
对比例4
其他参数与实施例2相同，区别在于10℃条件下在第二混合模块进行混合后，依次流经4个微通道反应模块，每一个微通道反应模块的直径为200μm，持液量为1 2ml，控制每一个微通道反应模块的温度为10℃、12℃、14℃和16℃，控制反应液在微通道反应器内4个微通道反应模块的停留总时间为9s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
对比例5
其他参数与实施例2相同，区别在于第二混合模块进行混合后的混合液流经1个微通道反应模块，所述微通道反应模块直径为200μm，持液量为3ml，控制微通道反应模块的温度为15℃，控制反应液在微通道反应模块的停留总时间为9s，使用HPLC(外标法)测定原料和目标产物含量，计算原料转化率和目标产物选择性和收率。
| 编号 | 阿维菌素B1氧化产物/g | 转化率/％ | 选择性/％ | 收率/％ |
| D1 | 100 | 93.3 | 98.1 | 91.5 |
| D2 | 100 | 90.0 | 98.2 | 88.4 |
| D3 | 100 | 100.0 | 92.3 | 92.3 |
| D4 | 100 | 94.5 | 91.2 | 86.2 |
| D5 | 100 | 95.6 | 94.3 | 90.2 |
以上实验数据表明，不经梯度升温的过程，在有限的时间内转化率不高；反应液在微通道反应器内停留时间过短影响转化率，过长则影响选择性；微通道反应模块的直径的直径过长对转化率和选择性均有不利影响；当采用现有技术的方法，仅设置一个1个微通道反应模块时，反应的总体收率也较差。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种利用间歇式微通道反应器合成甲维盐中间体的工艺，所述中间体为5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素；其特征在于所述间歇式微通道反应器包括2个混合模块和4个反应模块，其中所述4个反应模块串联连接；所述合成甲维盐中间体的工艺，包括如下步骤：(a)向间歇式微通道反应器中通入冰乙酸的甲醇溶液和甲胺气体，冰乙酸的甲醇溶液与甲胺气体在第一混合模块混合；(b)第一混合模块混合后的混合液与进入第二混合模块的5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液在第二混合模块混合；(c)第二混合模块混合后的反应液依次流经4个反应模块，并于反应模块内进行胺化反应后，排出反应液，即为甲维盐中间体5-甲酸烯丙酯基-4″-亚甲氨基阿维菌素；
所述间歇式微通道反应器的微通道反应模块的温度均控制在10-20℃，且自第一至第四微通道反应模块以1-2℃的温差递增；控制第一微通道反应模块的温度为10℃、11℃、12℃、13℃或14℃；
反应过程中反应液在间歇式微通道反应器中4个反应模块的停留总时间为7-11s；
所述4个反应模块为4个微通道反应模块，每一个微反应模块的直径为60-150μm；
每一个微通道反应模块的持液量为2-4ml。
2.根据权利要求1所述的合成甲维盐中间体的工艺，其特征在于所述5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液采用5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素的二氯甲烷溶液；所述5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液的质量浓度为15％-25％。
3.根据权利要求1所述的合成甲维盐中间体的工艺，其特征在于所述冰乙酸的甲醇溶液由冰乙酸与甲醇按体积比1∶1.5-2.5复配而成。
4.根据权利要求1所述的合成甲维盐中间体的工艺，其特征在于所述间歇式微通道反应器的压力控制在0.2-0.3MPa。
5.根据权利要求1所述的合成甲维盐中间体的工艺，其特征在于控制冰乙酸的甲醇溶液与甲胺气体在第一混合模块的停留时间为1.5-2.5min。
6.根据权利要求1所述的合成甲维盐中间体的工艺，其特征在于控制第一混合模块混合后的混合液与进入第二混合模块的5-甲酸烯丙酯基-4″-羰基阿维菌素溶液在第二混合模块的停留时间为0.5-1min。
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