CN112778146A - 一种脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，本发明以乙醛酸、苯酚、氨基磺酸为原料，氮气氛围下在新型脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸，属于有机合成工艺技术领域。物料由计量泵通入脉冲管式反应器后，经预热、混合反应、分离得到对羟基苯甘氨酸产品，与文献报道的工艺相比，本发明的新工艺能大幅度缩短反应时间，提高车间效率，精确控制反应温度，有效减少副产物的生成。而新型脉冲反应器的引入，使得反应的传质传热效果与釜式工艺相比有了质的提升，从而避免相转移催化剂的使用，节约成本。本发明的工艺技术与文献报道的方法相比，在乙醛酸转化率、产品选择性等方面具有显著提升，投产后可替代现有的落后工艺技术。

Description

一种脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法

技术领域

本发明属于化工工艺技术领域，具体涉及在氮气氛围下在管式反应器中以乙醛酸、苯酚、氨基磺酸为原料在脉冲管式反应器中连续制备对羟基苯甘氨酸的方法。

背景技术

对羟基苯甘氨酸是一种医药中间体，在药物合成中处于非常重要的地位，主要是用于合成头孢菌素类药品其侧链的化合物以及青霉素等药物，如头孢哌酮、头孢曲嗪、羟氨苄头孢、羟氨苄唑头孢、羟氨苄青霉素等，同样可以适用于磷、铁、硅等的分析试剂及一些感光领域的应用。对羟基苯甘氨酸在国内和国外主流的报道中出现的路线一共有五种，以下列出这4种合成方法。(1)Strecker氨基酸合成法；(2)利用苯酚与乙醛酸进行亲电取代反应，生成羟基扁桃酸后再进行氨解；(3)苯酚、乙醛酸与铵盐直接反应制备获得；(4)一步合成法获得，先通过苯酚与乙醛酸发生亲电取代反应，再加入活泼酰胺基化合物发生亲核反应制备得到对羟基苯甘氨酸。

中国专利CN102050752A公开了一种制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，在间歇反应釜中分别加入乙醛酸、苯酚、催化剂后，加热，控制反应温度为35～70℃，反应时间为5～20h。再加入还原性物质进行脱色，用碱调pH值，在0～40℃，结晶1～10h得到产物，该工艺选择性和收率都较低且反应时间过长副反应增多。

中国专利CN101362703B的公开了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，在间歇反应釜中分别加入乙醛酸、苯酚、催化剂后，加热，控制反应温度为50～70℃，反应时间为5～15h。本专利以苯磺酸、对甲苯磺酸或邻甲苯磺酸为催化剂制备得到对羟基苯甘氨酸，收率为56～65％。该工艺选择性和收率都较低且反应时间过长副反应增多。

中国专利CN102050752A公开了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，在间歇反应釜中分别加入乙醛酸、苯酚、催化剂后，加热，控制反应温度为70～100℃，反应时间为5～10h。该专利以苯磺酸、对甲苯磺酸或邻甲苯磺酸等有机磺酸类为催化剂得到对羟基苯甘氨酸，收率≤60％。反应时间过长，选择性差，后处理复杂，收率低。

美国专利US4175206公开了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，以乙醛酸、苯酚和醋酸铵为原料采用一锅烩法合成对羟基苯甘氨酸，该反应在30～35℃下反应48h，产品收率为50.4％；但是该方法反应时间长、收率低，副产物多。

陈红飚等(D/L-对羟苯海因的“一锅法”合成[J].化学世界，2002(5):249～251.)公开了一种对羟基苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，以苯酚、尿素和乙醛酸为原料，以浓硫酸为催化剂得到对羟基苯海因，然后在氢氧化钠作用下，加热水解得到对羟基苯甘氨酸，但是该方法反应时间长、收率较低，而且碱水解步骤需要在高压条件下进行，对设备的要求条件较高，生产成本高，导致其在实际应用中有一定限制。

在目前现有技术中，以乙醛酸、苯酚、氨基磺酸为原料合成对羟基苯甘氨酸的过程中大多需要额外加入适当的催化剂，才能进一步提高对羟基苯甘氨酸的收率和效率，但即使在催化剂下，其反应收率大多仅能达到60％左右，一般不超过70％，而且反应时间较长。如果没有催化剂的加入，不仅收率很低，而且反应速度会更慢。因此，如何不使用催化剂，还能进一步提高反应效率和收率、提高产品质量，是本发明研究的重点。

针对上述问题，本发明利用新型脉冲变径型管式反应器进行连续化合成对羟基苯甘氨酸产品，是本发明对4-羟基苯甘氨酸合成工艺的重要改进，可多方面解决已有工艺技术存在的诸多不足。虽然在现有技术中存在一些脉冲管式反应器，如脉冲变径型矩形扁管道(包括圆饼式脉冲变径型矩形扁管道、斜方饼式脉冲变径型矩形扁管道、增强混合型圆饼式矩形扁管道、增强混合型斜方饼式矩形扁管道)通道反应器。该类反应器虽利用了脉冲结构，使得流体在管道中流速不断变化，一定程度上增强了混合效果，但合成4-羟基苯甘氨酸的结果并不令人满意，原料转化率始终不高。

本申请设计得到的管式反应器相当于若干个小的间歇式反应器串联而成，与常规间歇反应器相比，具有比表面积大，体积小，易放大，快速混合效果好，传热效果好，耐高温高压等优点。且对内部结构进行改进，在管道内壁上设有多个突出结构(见图3反应器横截面图)，采用该特定结构的连续流管式反应器可对反应物料的混合以及传质、传热过程进行有效控制，因而避免了催化剂的使用。本工艺可跳过逐级放大试验，直接进行放大生产，生产灵活且安全性能高。新的工艺技术大幅度压缩反应时间，提高装备效率，并且在管式反应器中进行N₂保护非常容易操作，避免了原料苯酚及产物的氧化，提高了反应选择性和收率。本发明采用管式连续进行对羟基苯甘氨酸的合成相对于传统间歇式生产方法在安全性、成本、能耗、装备效率等方面具有显著的优势，可为工业化连续生产提供一个重要的方案。

发明内容

本发明针对现有技术合成的羟基苯甘氨酸工艺存在的不足，提供了一种利用管式连续化制备对羟基苯甘氨酸(DL-对羟基苯甘氨酸)的方法，本方法生产效率高，传质、传热得到大大优化，反应过程更加稳定可控，提升转化率与选择性，从而有效节约生产成本。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种连续制备对羟基苯甘氨酸的方法，按照下述步骤进行：

(1)在脉冲管式反应器系统中，将热交换液的温度设定到一定温度，将原料苯酚、氨基磺酸、水按一定比例混合，在不断搅拌下配成混合溶液，和乙醛酸分别作为两股反应物料，经计量泵分别泵入管式反应器中，热交换液的温度由外部换热器进行控制，反应器出口设有背压阀。

(2)通过计量泵控制物料的流量，使预热后的两股物料同步进入管式反应器中的反应模块内进行混合和反应，反应过程完成后，反应液从脉冲管式反应器的出口流出，收集反应料液，冷却析出白色固体，用高效液相色谱对产物进行分析。

进一步，步骤(1)反应使用溶剂为：水；其中乙醛酸、苯酚的摩尔比为：1:1～1:1.4，乙醛酸、氨基磺酸的摩尔比为：1:1～1:1.5，预热温度和反应温度为100～150℃，在管式反应器停留时间为25min～50min。

进一步，反应器内部的空气先用N₂排尽，然后在N₂氛围下进行预热原料及反应。

进一步，本发明通过管道长度以及液体流速来控制停留时间，也就是反应时间，且该反应器可以通过加压，实现在高于溶剂常压沸点的温度下反应。

进一步，所述脉冲管式反应器的管道内壁上围绕周向间隔设有多个(优选3个)刺状突出结构，该刺状突出结构设置在脉冲管由细变粗的过程中，物料顺着刺状突出结构向前流动，该突出结构是为了在突起边缘形成涡流，从而增强物料之间的混合。

本发明与现有技术相比较主要有以下优势：

1.本发明采用一种连续化生产方法，反应时间短，生产周期短，反应过程更加稳定，无需使用催化剂，可有利于产物的选择性及原料转化率显著提高并显著提高了反应效率。

2.所选用的脉冲管式反应器内可加强传质、传热性能，保持反应温度恒定，避免飞温现象，减少副产物的产生，同时提高了反应过程的安全性。

3.本发明操作简便，适用范围广，生产灵活，可通过反应装置的并联扩大生产规模。

附图说明

图1为本发明所使用的连续流反应器装置图：

1,2-原料泵配料区，3,4-原料计量泵，5,6-预热区，7,8-管式反应器系统，9-淬灭区。

图2为脉冲管式反应器示意图；

图3为脉冲管式反应器横截面示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。应当说明的是，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面通过实施例对本发明作进一步说明，按照本发明方法的要求分别在管式或微通道反应器中进行，实施例是对本发明的解释与补充，并不限制本发明的范围。本发明中没有经过特别说明的，所述的转化率都指乙醛酸的转化率。

实施例1

本发明所述的管式连续流反应器由预热区、反应区和淬灭区组成。通过调节泵的流量和管式的容积控制反应停留时间为40min，设定预热温度及反应温度为100℃，N₂保护下，将原料苯酚、氨基磺酸和水混合后混合液通过计量泵1输入装置的预热区A，将乙醛酸通过泵2输入装置的预热区B，在两股物料分别充分预热后，进入反应区中进行混合反应。

其中，乙醛酸、苯酚的摩尔比为：1:1.2，乙醛酸、氨基磺酸的摩尔比为：1:1.3，对羟基苯甘氨酸产物从出口连续出料，收集到产品收集器中，通过冷却结晶得到产物，产物经过HPLC分析，其与标准品在HPLC上的出峰时间一致。转化率为86.9％，选择性96.4％，产品分离收率78.1％。

实施例2

通过调节泵的流量和管式的容积或微通道的模块数控制停留时间为40min，N₂保护下，将原料苯酚、氨基磺酸和水混合后的混合液通过计量泵1输入装置的预热区A，将乙醛酸通过泵2输入装置的预热区B，在两股物料分别充分预热后，进入反应区中进行混合反应。

其中，乙醛酸、苯酚的摩尔比为：1:1.2，乙醛酸、氨基磺酸的摩尔比为：1:1.3，对羟基苯甘氨酸产物从出口连续出料，收集到产品收集器中，通过冷却结晶得到产物，产物经过HPLC分析，其与标准品在HPLC上的出峰时间一致。通过不同的实验筛选较为适宜的反应温度，所得结果见表1：

表1.不同温度下制备对羟基苯甘氨酸结果

从表1可知，对羟基苯甘氨酸的优选温度为100～140℃，在该温度下收率均可达78％以上。

实施例3

管式连续流反应器由预热区、反应区和淬灭区组成。设定预热温度及反应温度为100℃，N₂保护下，将原料苯酚、氨基磺酸和水混合后的混合液通过计量泵1输入装置的预热区A，将乙醛酸通过泵2输入装置的预热区B，在两股物料分别充分预热后，进入反应区中进行混合反应。

其中，乙醛酸、苯酚的摩尔比为：1:1.2，乙醛酸、氨基磺酸的摩尔比为：1:1.3，对羟基苯甘氨酸产物从出口连续出料，收集到产品收集器中，通过冷却结晶得到产物，产物经过HPLC分析，与标准品在HPLC上的出峰时间一致。采用上述方法，筛选较为适宜的停留时间，所得结果见表2：

表2.不同停留时间下制备对羟基苯甘氨酸结果：

上表结果表明：在1～50min内，反应均能达到75％以上的收率，且呈现先上升后略降低的趋势，但是停留时间过长也会造成效率的降低，故本发明没有做进一步延长时间的研究。

实施例4

通过调节泵的流量和管式的容积控制反应停留时间为45min，设定预热温度及反应温度为120℃，N₂保护下，将原料苯酚、氨基磺酸、水混合液通过计量泵1输入装置的预热区A，将乙醛酸通过泵2输入装置的预热区B，在两股物料分别充分预热后，进入反应区中进行混合反应。对羟基苯甘氨酸产物从出口连续出料，收集到产品收集器中，通过冷却结晶得到产物，产物经过HPLC分析，其与标准品在HPLC上的出峰时间一致。采用上述方法，筛选较为适宜的乙醛酸与苯酚及氨基磺酸的摩尔比，所得结果见表3：

表3.不同乙醛酸和苯酚及氨基磺酸不同摩尔比下制备对羟基苯甘氨酸结果

实施例5不同反应器中进行本发明所述反应的结果

为了考察本发明所述反应在不同反应器中的实际效果，本发明使用CN201810780744.8、CN201810815654.8所述的脉冲变径型矩形扁管道反应器进行对比，参照实施例2中序号6的工艺条件，在不同反应器上试验，得到的结果见表4：

表4，不同反应器中相同的工艺条件得到的结果

由上表可知，本发明所述反应器更适合对羟基苯甘氨酸的合成，在转化率方面具有显著优势。

由以上实施例可知，本发明提供的方法至少具有以下优势：

与CN102050752A等文献报道的传统釜式操作相比，在原料、传质传热、能耗、装备效率方面相比具有明显的优势；在转化率、选择性和收率方面也具有显著优势。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：以乙醛酸、苯酚和氨基磺酸为原料，在脉冲管式反应器中连续反应生成对羟基苯甘氨酸；

2.根据权利要求1所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：

(1)将苯酚、氨基磺酸和反应溶剂按一定比例混合，在不断搅拌下配成混合溶液；将混合溶液和乙醛酸分别作为两股反应物料，输入装置的预热区，在两股物料分别充分预热后经计量泵分别泵入脉冲管式反应器中；

(2)通过计量泵控制两股反应物料的流量，使预热后的物料同步进入脉冲管式反应器中进行混合和反应，反应过程完成后，反应液从脉冲管式反应器的出口流出，收集反应料液，冷却析出固体，得到对羟基苯甘氨酸。

3.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：所述的预热温度和反应温度为100～150℃。

4.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：在脉冲管式反应器中的反应时间为25min～50min。

5.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：所述反应溶剂为水。

6.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：乙醛酸和苯酚的摩尔比为：1:1～1:1.4。

7.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：乙醛酸和氨基磺酸的摩尔比为：1:1～1:1.5。

8.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：预热和反应全程进行氮气保护。

9.根据权利要求2所述的脉冲管式反应器中制备对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于：所述脉冲管式反应器的管道内壁上围绕周向间隔设有多个刺状突出结构。

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