CN107670603B - 一种微通道反应器、装置及5-氟胞嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种微通道反应器、装置及5‑氟胞嘧啶的制备方法,本技术方案所提供的微反应器采取前后进料的方式进行进样,反应试剂在微反应通道中能形成波浪推进,减少反应试剂彼此混合或反应气体和反应试剂混合时形成的湍流,有利于反应试剂在通道中更好的传质扩散,减少反应中生成副产物。同时本技术方案提供的5‑氟胞嘧啶制备方法,甲酸、三氟乙酸或其混合溶液作为溶剂能和氟气形成次氟酸化合物,有利于氟气在溶剂中溶解,提高5‑氟胞嘧啶的转化效率,采用微反应装置能减少副产物二氟胞嘧啶的生成,得到高纯度的5‑氟胞嘧啶,同时收率也极高,反应过程安全,避免发生爆炸。

Description

一种微通道反应器、装置及5-氟胞嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体涉及一种微通道反应器、装置及5-氟胞嘧啶的制备方法。
背景技术
5-氟胞嘧啶作为医药中间体用途广泛,其下游产品卡培他滨为新一代口服氟脲嘧啶类药物,不仅具有特异的靶向性,而且对其它化疗药物耐药的肿瘤仍然有效,临床用于治疗乳腺癌、结直肠癌;氟胞嘧啶下游产品恩曲他滨为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染病人有显著的病毒抑制作用,用于乙型肝炎治疗能降低慢性感染患者的乙肝病毒水平,恩曲他滨的毒性较小,其安全性明显优于拉米夫定,尤其对于儿童患者有较好的疗效和安全性;氟胞嘧啶下游产品还包括氟胞嘧啶核苷、5’-脱氧-5-氟胞苷、加洛他滨等药物。
目前,合成5-氟胞嘧啶的路线有许多种,如上海第二制药厂,李年平以5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料,经氯化、氨化、水解三步反应而得到成品。
该方法主要存在的缺点:首先,以5-氟脲嘧啶为原料的路线成本高,合成路线总收率低(57-65%),以5-氟胞嘧啶前体为原料的路线需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶剂,不利于工业化生产,此外,最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基,又变回5-氟脲嘧啶,导致产品质量不稳定。
专利CN 105153041A,以2-甲氧基-5-氟脲嘧啶为原料,以五氯化磷进行氯化得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶,后处理所得酸性水相浓缩液,用氨气氨化反应得到2-甲氨基-4-胺基-5-氟嘧啶进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。路线总收率为70%。但是该制备方法虽能够提高产率,但仍存在反应复杂、合成路线长,反应过程中使用有机溶剂,造成环境污染的问题。
专利CN 104326990 B公开了一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法。该方法将无水氟化氢和胞嘧啶在反应釜混合后,用氮气稀释后的氟气直接氟化3-5小时,反应液蒸馏浓缩、加水溶解,加碱调节反应液的PH值,分离得到5-氟胞嘧啶。该制备方法虽然较之前所述制备工艺有明显改进,降低了原料成本和提高了产物收率,但是该反应采用化学活性极高的氟气在常规反应釜中直接参与反应,容易导致反应体系温度过高生成副产物二氟胞嘧啶,其反应式如式(Ⅰ)所示:
Figure BDA0001422454540000021
有文献报道按此方式制备5-氟胞嘧啶,5-氟胞嘧啶和二氟胞嘧啶的比值为44:56。同时在高放热化学反应中,常规反应釜通常散热不良,氟气直接氟化胞嘧啶的反应又是自由基反应,反应不易中断,存在爆炸的危险。反应过程中,有晶体析出,易造成设备堵塞,增加了爆炸的危险。
现有微通道反应器(请参阅图1-3),通常采用多通道进样的模式进行多组分的化学反应,即反应试剂由多个进样通道汇聚于一个单通道。反应试剂在交汇之后其传质主要是靠扩散作用实现的。但在汇聚点,反应试剂会形成湍流,容易产生副反应物,同时不利于传质扩散。胞嘧啶氟化反应是强放热反应,由于传统反应器的传热不良,无法快速将热量带出体系外,反应体系内局部温度瞬间升高,造成副产物二氟胞嘧啶生成。目前没有适合胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的专用设备。
发明内容
为此,需要提供一种传质稳定、生产安全性好,反应条件容易精确控制,反应时间短,产物收率高、纯度高的微通道反应器、装置及使用该装置的5-氟胞嘧啶制备方法。
为实现上述目的,发明人提供了一种微通道反应器,所述微通道反应器沿反应物的流动方向依次层叠设置有进料板、反应板和产物板,所述进料板内设置有2条以上的进料口与对应的进料通道,不同进料口与进料通道间彼此隔离;所述产物板设置有产物通道以及出料口,所述反应板上设置有两条以上的反应槽,所述反应槽贯穿反应板前后表面,并分别与所述进料通道和所述产物通道连通。
微反应器具有超高的比表面积(约达到20000m2/m3),高效的传热与传质作用以及连续流动的特性能够带来对化学反应各种条件的精确控制,有效避免因受热不均或配比不均等因素造成的副反应的发生,同时大大提升反应的效率,缩短反应时间、提升收率。该结构制作方便,层叠设计便于拆装、清洁,贯穿上下表面的设计使得反应结束后反应槽便于清洗,防止由于反应中晶体析出造成反应槽堵塞。
进一步地,所述进料板由2块以上的子板沿厚度方向层叠设置,所述子板上分别设置有一个进料口和对应的进料通道,不同进料通道之间相互错位设置,并且进料通道与反应槽之间的子板上设置有连通该进料通道与反应槽的连接通道;所述连接通道之间彼此隔离。
该结构制作方便,子板设计便于组装、拆装、清洁,适用于多种物料反应中组装使用,使用者可根据反应需要通入物料的数量进行反应器的组装。
进一步地,所述进料通道和所述连接通道分别连接反应槽的不同位置。这种设计使得反应槽通过前后进料的方式进行进样,反应试剂在反应槽中能形成波浪推进,减少反应试剂合或反应气体和反应试剂在汇聚点交汇混合时形成的湍流,有利于反应试剂在反应槽中更好的传质扩散,减少反应中生成副产物。
进一步地,所述进料口和进料通道贯穿进料板前后表面,所述出料口和出料通道贯穿其所在子板的前后表面,所述进料板和产物板的外侧设置有密封端板;不同进料通道和产物通道分别为不同半径的同心圆环,所述连接通道与对应的进料通道重叠设置,所述反应槽沿所述同心圆环圆心至圆环方向发散设置。
进一步地,所述微通道反应器的进料口与出料口设置于微通道反应器的同一侧。
发明人还提供了一种微通道反应装置,包括上述任一的微通道反应器、保温壳体和冷却液;所述保温壳体上设置有冷却液入口、冷却液出口、2个以上的物料入口和产物出口,所述物料入口分别与微通道反应器进料口相连,所述产物出口与微通道反应器出料口相连,所述微通道反应器浸没于所述冷却液中。
进一步地,包括2个以上前后设置的微通道反应器,所述微通道反应器的出料口与相邻微通道反应器的进料口依次串联设置。通过以上方式,可以延长反应物在微通道反应器中的停留时间,可以实现产物纯度和收率的提高。
发明人还提供了一种5-氟胞嘧啶的制备方法,包括将胞嘧啶和氟气在微通道反应装置内进行氟化反应生成5-氟胞嘧啶的过程;所述微通道反应装置为上述任一所述的微通道反应装置。
该制备方法反应效率高,选择性好,既解决了传统制备方法存在大量副产物二氟胞嘧啶的问题,又可避免传统反应釜反应传热传质效率差而产生的爆炸危险。同时,利用微反应装置也最大限度地减小了氟化反应中氟气和氟化氢的用量,使得反应能安全地进行,避免反应过程发生爆炸。
进一步地,包括以下步骤:
胞嘧啶溶解于第一溶剂配置第一胞嘧啶溶液,所述第一溶剂为三氟乙酸、甲酸或它们的混合溶液,所述第一胞嘧啶溶液的浓度为0.5-2mol/L;将第一胞嘧啶溶液注入微通道反应装置中,控制溶液注入流速为3-50ml/h;将氟气含量为5-20%的氟气、氮气混合气体通入微通道反应装置中,控制气体通入流速为30-200ml/min;
胞嘧啶和氟气在微通道反应装置内进行氟化反应,反应物在微通道反应装置内停留时间为5-20min,反应温度控制在-40-0℃,得到反应粗产物;
将反应粗产物进行碱中和、重结晶、烘干,得到5-氟胞嘧啶成品。
采用甲酸、三氟乙酸或其混合溶液作为溶剂能和氟气形成次氟酸化合物,有利于氟气在溶剂中溶解,提高5-氟胞嘧啶的转化效率,同时腐蚀性和危险性较小。
进一步地,包括以下步骤:
胞嘧啶溶解于无水氢氟酸配置第二胞嘧啶溶液,所述第二胞嘧啶溶液的浓度为0.5-2mol/L;将第二胞嘧啶溶液注入微通道反应装置中,控制溶液注入流速为3-50ml/h;将氟气含量为5-20%的氟气、氮气混合气体通入微通道反应装置中,控制气体通入流速为30-200ml/min;
胞嘧啶和氟气在微通道反应装置内进行氟化反应,反应物在微通道反应装置内的停留时间为5-20min,反应温度控制在-40-0℃,得到反应粗产物;
将反应粗产物进行碱中和、过滤、脱色、烘干,得到5-氟胞嘧啶成品。
区别于现有技术,上述技术方案提供的微通道反应器结构简单、便于拆装、清洁,微反应器采取前后进料的方式进行进样,反应试剂在反应槽中能形成波浪推进,减少反应试剂彼此混合或反应气体和反应试剂混合时形成的湍流,有利于反应试剂在通道中更好的传质扩散,减少反应中生成副产物。本技术方案还提供了一种5-氟胞嘧啶制备方法,甲酸、三氟乙酸或它们的混合溶液作为溶剂能和氟气形成次氟酸化合物,有利于氟气在溶剂中溶解,提高5-氟胞嘧啶的转化效率,采用微反应装置能减少副产物二氟胞嘧啶的生成,得到高纯度的5-氟胞嘧啶,同时收率也极高,反应过程安全,避免发生爆炸。
附图说明
图1-3为背景技术所述的微通道反应器结构示意图;
图4为具体实施方式所述微通道反应器的结构示意图;
图5为具体实施方式所述密封端板的结构示意图,
图6为具体实施方式所述第一子板的结构示意图,
图7为具体实施方式所述第二子板的结构示意图,
图8为具体实施方式所述反应板的结构示意图,
图9为具体实施方式所述产物板的结构示意图,
图10为具体实施方式所述微通道反应装置的结构示意图。
附图标记说明:
1、锁孔,
2、第一进料口
3、第一进料通道,
4、第二进料口
5、第二进料通道
6、连接通道,
7、反应槽,
10、出料口,
11、产物通道,
12、冷却液入口,
13、冷却液出口,
14、气体入口,
15、反应液入口
16、产物出口。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果,以下结合具体实施例并配合附图详予说明。
一种微通道反应器,所述微通道反应器沿反应物的流动方向依次层叠设置有进料板、反应板和产物板,所述进料板内设置有2条以上的进料口与对应的进料通道,不同进料口与进料通道间彼此隔离;所述产物板设置有产物通道以及出料口,所述反应板上设置有两条以上的反应槽,所述反应槽贯穿反应板前后表面,并分别与所述进料通道和所述产物通道连通。
所述进料板由2块以上的子板沿厚度方向层叠设置,所述子板上分别设置有一个进料口和对应的进料通道,不同进料通道之间相互错位设置,并且进料通道与反应槽之间的子板上设置有连通该进料通道与反应槽的连接通道;所述连接通道之间彼此隔离。所述进料通道和所述连接通道分别连通反应槽的不同位置。
所述进料口和进料通道贯穿其所在子板的前后表面,所述出料口和出料通道贯穿产物板前后表面,所述进料板和产物板的外侧设置有密封端板;不同进料通道和产物通道分别为不同半径的同心圆环,所述连接通道与对应的进料通道重叠设置,所述反应槽沿所述同心圆环圆心至圆环方向发散设置。
请参阅图4-9,本实施例微通道反应器、第一子板、第二子板、反应板、产物板和端板的结构示意图。
本实施例中,所述微通道反应器用于胞嘧啶和氟气进行氟化反应生成5-氟胞嘧啶。微通道反应器从左到右依次包括端板、进料板,反应板,产物板,端板,其中进料板由第一子板和第二子板构成。本实施例中,微通道反应器的材料为碳化硅,每个板上都分布有相同位置及大小的锁孔1,用于固定碳化硅板。为保证板间的密封足够好,板间采用氟化树脂(聚四氟乙烯)密封垫,在密封螺丝压力下可以使得通道中气体和液体不发生泄漏。因为反应器刚性板表面不光滑,即使在锁紧条件下可能产生的漏液或漏气,固选用的密封垫材质有一定弹性,在锁紧下可以启动密封良好的效果。同时氟化树脂不会与反应试剂发生反应,具有良好的耐用性。在其他实施例里,板材也可使用哈氏合金,并用焊接手段进行密封。
所述第一进料口2和第一进料通道3贯穿第一子板的前后表面,所述第一子板的厚度为3mm,所述第一进料通道3为外径20mm,宽度3mm的圆环,所述第一进料口2与所述第一进料通道3相连,用于胞嘧啶溶液进料。
所述第二进料口4、第二进料通道5和连接通道6贯穿第二子板的前后表面,所述第二子板的厚度为3mm,所述第二进料通道5为外径40mm、宽度3mm的圆环,所述第二进料口与所述第二进料通道相连,用于氟气进料。所述连接通道6和第一进料通道3重叠,为外径20mm、宽度3mm的圆环,用于连接第一进料通道3和反应槽7,将胞嘧啶溶液引入反应槽,所述连接通道6和第二进料通道5为同心圆环。
所述反应板设置有贯穿反应板前后表面的若干条反应槽7,反应槽7在反应板中由沿所述同心圆圆心至圆环方向内到外发散设置,第二进料通道5和连接通道6分别连接反应槽7的不同位置,胞嘧啶和氟气在反应槽7内混合并发生氟化反应,生成5-氟胞嘧啶。所述反应板的厚度为1mm,反应槽的宽度为300um。这种设计使得胞嘧啶和氟气在反应槽中通过前后进料的方式进行进样,胞嘧啶溶液在反应槽中能形成波浪推进,减少传统反应器中胞嘧啶和氟气在汇聚点交汇混合时形成的湍流,有利于在反应槽中更好的传质扩散,减少反应中生成副产物二氟胞嘧啶。
所述产物板设置有贯穿产物板前后表面的产物通道11和出料口10;所述产物通道为同心圆环,与所述出料口相连。所述产物板的厚度为3mm,所述产物通道为外径为130mm,宽度为3mm的圆环,为进料通道的同心圆环。反应生成的产物5-氟胞嘧啶、副产物二氟胞嘧啶,以及未反应的氟气及胞嘧啶溶液通过产物通道11及出料口10流出微通道反应器。
本实施例,所述第一进料口2、第二进料口4和出料口10设置于微通道反应器的同一侧。在其他实施例,出料口和出料口可设置于反应器的不同侧。
请参阅图8,微通道反应装置的结构示意图。本实施例中的微通道反应装置,包括保温壳体、冷却液以及4个微通道反应器,所述保温壳体上设置有冷却液入口12、冷却液出口13、气体入口14、反应液入口15和产物出口16。保温壳体上反应液入口15和第一个微反应器的第一进料口2通过管道相连接,保温壳体上气体入口14和保温壳体内的总进气管相连接,四个微通道反应器的第二进料口并联于总进气管,所述微通道反应器的出料口与相邻微通道反应器的第一进料口依次串联设置,可以延长胞嘧啶和氟气在反应槽中停留时间,可以实现产物纯度和收率的提高。第四个微反应器的出料口和保温壳体中产物出口16通过管道连接。
四个微通道反应器浸没于所述冷却液中。所述冷却液为无水乙醇。反应中,应保持所述微通道反应器及冷却液的温度控制在-40℃-0℃,采用低温冷却液循环泵对冷却液进行循环降温。在保温壳体上设置有探温孔,可以对冷却液的温度进行监控。保温壳体的上方设置有开口,方便微通道反应装置的拆装。
当将胞嘧啶和氟气在微通道反应装置内进行氟化反应生成5-氟胞嘧啶时,包括以下步骤:
(1)连接后各管路,调节反应器各阀门,调整反应装置中冷却液温度,控制微通道反应器的温度。
(2)将反应底物胞嘧啶通过第一溶剂或无水氢氟酸溶解后,将浓度为0.5-2mol/L的胞嘧啶溶液,通过滤膜过滤后,通过质量流量阀从反应液入口进入第一个微反应器第一进料口,控制流速为5-50ml/h;第一溶剂为三氟乙酸、甲酸或它们的混合溶液;
(3)将氟气含量为5-20%的氟气、氮气混合气体通过质量流量阀,从气体入口进入微反应器第二进料口,控制流速为30-200ml/min;
(4)反应物在微通道反应装置中停留5-20min后,从微反应装置的最后一个微反应器的产物出口,流出反应粗产物;
(5)将反应粗产物经过碱中和、重结晶(过滤、脱色)、烘干操作后,得到5-氟胞嘧啶成品。
以下实施例均使用本实施方式图8所示意的由4个微通道反应器所构成的微通道反应装置。
实施例1
将44.4g胞嘧啶用200ml无水氢氟酸的溶解后,得到浓度为2mol/L的胞嘧啶溶液,采用专用耐酸滤膜过滤后,通过质量流量阀进微通道反应装置中,流速为5ml/h,经气体流量计通入氟气含量为15%的氟气、氮气混合气体进微通道反应装置,流速为50ml/min,反应恒温在-15℃,总停留时间为15min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为95%,采用CaCO3中和多余的酸,调解Ph值在7-8,70℃热过滤除去CaF2,活性炭脱色烘干后,得到白色块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为99.1%,收率85%。
对比实施例1
将44.4g胞嘧啶用200ml无水氢氟酸的溶解后,得到浓度为2mol/L的胞嘧啶溶液,泵入传统搅拌式含镍反应釜中,先通入纯氮气除去反应釜中空气,后通过气体流量计通入氟气含量为15%的氟气、氮气混合气体,流量为50ml/min,反应时转速为500r/min,控制反应釜温度在-15℃,反应时间为5小时,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量约50%,通过溶解于水后重结晶除去副产物二氟胞嘧啶,采用CaCO3中和多余的酸,调解Ph值在7-8,70℃热过滤除去CaF2,活性炭脱色烘干后,得到白色块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为99%,收率41%。
由实施例1和对比实施例1可以看出,相同的投料情况,使用了本发明微通道反应装置及制备方法,反应粗产物中5-氟胞嘧啶含量为95%,远高于现有反应釜制备工艺的50%,而最终产物收率本发明达到85%,而反应釜只有41%。说明本发明可以降低胞嘧啶和氟气进行氟化反应生成5-氟胞嘧啶过程中副产品二氟胞嘧啶的产生,收率较高。
实施例2
将22.2g胞嘧啶用200ml甲酸的溶解后,得到1mol/L的胞嘧啶溶液,采用液相专用滤膜过滤后,以防止进样时不溶杂质堵塞微通道,通过质量流量阀进微通道反应装置中,流速为5ml/h,微通道反应装置通入氟气含量为20%的氟气、氮气混合气体,流速为50ml/min,控制反应恒温在-20℃,停留时间为10min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为90%,用弱碱性的NaHCO3中和多余的酸后,通过重结晶除去NaF,在105℃烘干后,得到块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为99.5%,收率85%。
实施例3
将22.2g胞嘧啶用200ml甲酸的溶解后,得到1mol/L的胞嘧啶溶液,采用液相专用滤膜过滤后,通过质量流量阀进微通道反应装置中,流速为5ml/h,微通道反应装置通入氟气含量为10%的氟气、氮气混合气体,流速为50ml/min,反应恒温在-20℃,停留时间为10min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为81%,用弱碱性的NaHCO3中和多余的酸后,通过重结晶除去NaF,在105℃烘干后,得到块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为99%,收率75%。
实施例4
将11.1g胞嘧啶用200ml甲酸的溶解后,得到0.5mol/L的胞嘧啶溶液,采用液相专用滤膜过滤后,通过质量流量阀进微通道反应装置中,流速为3ml/h,微通道反应装置通入氟气含量为10%的氟气、氮气混合气体,流速量为150ml/min,反应恒温在-20℃,停留时间为10min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为75%,用弱碱性的NaHCO3中和多余的酸后,通过重结晶除去NaF,在105℃烘干后,得到块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为95%,收率65%。经分析,收率低的原因主要是氟气过量,使得反应生产的5-氟胞嘧啶继续被氟化生成副产物。
实施例5
将22.2g胞嘧啶用200ml三氟乙酸的溶解后,得到1mol/L的胞嘧啶溶液,采用液相专用滤膜过滤后,以防止进样时不溶杂质堵塞微通道,通过质量流量阀进微通道反应装置中,流速为5ml/min,微通道反应装置通入氟气含量为20%的氟气、氮气混合气体,流速为50ml/min,反应恒温在-10℃,停留时间为15min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为91%,用Na2CO3中和多余的酸后,通过重结晶除去NaF,得到块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为98.5%,收率85%。
实施例6
将33.3g胞嘧啶用300ml甲酸:三氟乙酸(混合液体积比2:1)的溶解后,得到1mol/L的胞嘧啶溶液,采用液相专用滤膜过滤后,通过质量流量阀进入微通道反应装置中,流速为5ml/h,微通道反应装置通入氟气含量为20%的氟气、氮气混合气体,流速为50ml/min,反应恒温在-10℃,停留时间为10min,得粗产物,其中5-氟胞嘧啶含量为93%,用Na2CO3中和多余的酸后,通过重结晶除去NaF,在80℃烘干后,得到块状的5-氟胞嘧啶,经液相质谱测定纯度为99.3%,收率87%。
实施例2-6中,由于溶解胞嘧啶的溶剂甲酸和三氟乙酸能和氟气形成次氟酸化合物,有利于氟气在溶剂中溶解,因此采用甲酸、三氟乙酸或它们混合液作为胞嘧啶的溶剂产品收率较大。当使用甲酸、三氟乙酸混合溶剂时,粗产物中5-氟胞嘧啶含量最高,可达到为93%,高于单独使用甲酸和三氟乙酸作为胞嘧啶的溶剂。但通入氟气过量,会使得反应生产的5-氟胞嘧啶继续被氟化生成副产物,5-氟胞嘧啶收率反而降低。
需要说明的是,尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述,但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此,基于本发明的创新理念,对本文所述实施例进行的变更和修改,或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换,直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域,均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (6)

1.一种微通道反应器,胞嘧啶和氟气在所述微通道反应器内进行氟化反应生成5-氟胞嘧啶,其特征在于,所述微通道反应器沿反应物的流动方向依次层叠设置有进料板、反应板和产物板,所述进料板内设置有2条以上的进料口与对应的进料通道,不同进料口与进料通道间彼此隔离;所述产物板设置有产物通道以及出料口,所述反应板上设置有两条以上的反应槽,所述反应槽贯穿反应板前后表面,并分别与所述进料通道和所述产物通道连通;所述进料板由2块以上的子板沿厚度方向层叠设置,所述子板上分别设置有一个进料口和对应的进料通道,不同进料通道之间相互错位设置,并且进料通道与反应槽之间的子板上设置有连通该进料通道与反应槽的连接通道;所述连接通道之间彼此隔离;
所述进料通道和所述连接通道分别连通反应槽的不同位置;胞嘧啶配制成溶液,且在反应槽中形成波浪推进;
所述进料口和进料通道贯穿其所在子板的前后表面,所述出料口和出料通道贯穿产物板前后表面,所述进料板和产物板的外侧设置有密封端板;不同进料通道和产物通道分别为不同半径的同心圆环,所述连接通道与对应的进料通道重叠设置,所述反应槽沿所述同心圆环圆心至圆环方向发散设置。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器,其特征在于,所述微通道反应器的进料口与出料口设置于微通道反应器的同一侧。
3.一种微通道反应装置,其特征在于,包括权利要求1或2所述的微通道反应器、保温壳体和冷却液;所述保温壳体上设置有冷却液入口、冷却液出口、2个以上的物料入口和产物出口,所述物料入口分别与微通道反应器进料口相连,所述产物出口与微通道反应器出料口相连,所述微通道反应器浸没于所述冷却液中。
4.根据权利要求3所述的微通道反应装置,其特征在于,包括2个以上前后设置的微通道反应器,所述微通道反应器的出料口与相邻微通道反应器的进料口依次串联设置。
5.一种5-氟胞嘧啶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
胞嘧啶溶解于第一溶剂配置第一胞嘧啶溶液,所述第一溶剂为三氟乙酸、甲酸或它们的混合溶液,所述第一胞嘧啶溶液的浓度为0.5-2mol/L;将第一胞嘧啶溶液注入微通道反应装置中,控制溶液注入流速为3-50ml/h;将氟气含量为5-20%的氟气、氮气混合气体通入微通道反应装置中,控制气体通入流速为30-200ml/min;
胞嘧啶和氟气在权利要求3或4所述微通道反应装置内进行氟化反应,反应物在微通道反应装置内的停留时间为5-20min, 反应温度控制在-40-0℃,得到反应粗产物;
将反应粗产物进行碱中和、重结晶、烘干,得到5-氟胞嘧啶成品。
6.一种5-氟胞嘧啶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
胞嘧啶溶解于无水氢氟酸配置第二胞嘧啶溶液,所述第二胞嘧啶溶液的浓度为0.5-2mol/L;将第二胞嘧啶溶液注入微通道反应装置中,控制溶液注入流速为3-50ml/h;将氟气含量为5-20%的氟气、氮气混合气体通入微通道反应装置中,控制气体通入流速为30-200ml/min;
胞嘧啶和氟气在权利要求3或4所述微通道反应装置内进行氟化反应,反应物在微通道反应装置内的停留时间为5-20min, 反应温度控制在-40-0℃,得到反应粗产物;
将反应粗产物进行碱中和、过滤、脱色、烘干,得到5-氟胞嘧啶成品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108636308A (zh) * 2018-05-02 2018-10-12 侯建华 一种管式通用型氯化微反应器
CN113522208A (zh) * 2021-07-08 2021-10-22 合肥中聚合臣电子材料有限公司 一种适用于有沉淀物产生的微通道光催化反应器

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103585932A (zh) * 2013-10-30 2014-02-19 浙江大学 一种带有分布式进料和出料网络通道的固定床仿生反应器
CN203540511U (zh) * 2013-08-19 2014-04-16 浙江大学 一种通道流速均布的层叠型微通道反应器
CN105749832A (zh) * 2016-04-21 2016-07-13 常州大学 一种具有脉冲变径微结构的微反应器系统
KR20170064646A (ko) * 2015-12-01 2017-06-12 한국에너지기술연구원 확산억제층이 코팅된 촉매를 포함하는 미세유로반응기
CN107089952A (zh) * 2017-05-09 2017-08-25 宁夏蓝博思化学技术有限公司 采用微通道反应器制备5‑氟胞嘧啶的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN203540511U (zh) * 2013-08-19 2014-04-16 浙江大学 一种通道流速均布的层叠型微通道反应器
CN103585932A (zh) * 2013-10-30 2014-02-19 浙江大学 一种带有分布式进料和出料网络通道的固定床仿生反应器
KR20170064646A (ko) * 2015-12-01 2017-06-12 한국에너지기술연구원 확산억제층이 코팅된 촉매를 포함하는 미세유로반응기
CN105749832A (zh) * 2016-04-21 2016-07-13 常州大学 一种具有脉冲变径微结构的微反应器系统
CN107089952A (zh) * 2017-05-09 2017-08-25 宁夏蓝博思化学技术有限公司 采用微通道反应器制备5‑氟胞嘧啶的方法

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