CN115124539B - 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 - Google Patents

一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1：在溶解釜A中将吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺、DMAC降温搅拌溶解，记为主料A；在溶解釜B中将碘、DMAC降温搅拌溶解，记为主料B；S2：在反应釜C中配制碳酸钠和亚硫酸钠的混合水溶液进行备用；S3：设定换热器温度‑2℃～2℃；S4：启动反应器搅拌，然后采用计量泵A和计量泵B分别将主料A和主料B连续打入反应器内进行反应；S5：反应完成后，产物从出料口流出，经反应釜C还原稀释后，依次进行降温、过滤和干燥过程，得到7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺固体。本发明的原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率；副反应少，产生杂质少，产物纯度高。

Description

一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)是一种抗病毒药物，属于核苷类化合物。它是由吉利德科学公司开发的，用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对其它相关的病毒(如呼吸道合胞病毒、朱宁病毒、拉沙热病毒和MERS)显示出合理的抗病毒活性。可能有针对其他冠状病毒(例如SARS)的活性抑制作用和预防潜在的2019-nCoV感染。由于新冠肺炎病毒与SARS和MERS等冠状病毒具有相似的结构，可以推测瑞德西韦对新冠肺炎病毒的作用靶点可能也同样有效。已有研究数据表明，瑞德西韦对新冠肺炎病毒有很好的抑制作用。
7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是一种重要的中间体，其结构是瑞德西韦的关键起始物料，其结构如下：
目前已报道的大体合成工艺如下：
其中本路线第五步，由吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺、DMAC及碘(或NIS、碘化钾、氯化碘)合成7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，是本合成路线的关键。目前中国专利报道的该步反应诸如以下：中国专利1、申请号202011136899.1一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-F][l,2,4]三嗪的制备方法；2、申请号202010083523.2瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法；3、申请号202110311620.7一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用。4、申请号202111180290.9一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法等等。以上报道的工艺不仅反应温度低、时间长，导致副反应多，产品中杂质大，收率低。且所用碘代物如碘、NIS、碘化钾、氯化碘等用量大，价格昂贵，基本占整个合成工艺成本的50％以上，且大多工艺中要用到碘化钠、碘化钾等催化剂，要用到过硫酸氢钾复合盐等氧化剂。碘代工艺生产方式采用传统的釜体间歇式反应，其加料、卸料、设备批清洁等处理时间长，反应时间长，生产效率低，反应釜体积庞大，反应釜本身及其附属设备(比如锅炉等加热系统；冰机、液氮等降温系统)占用很大的厂房等。
切向流管式反应器是近年来一种新型反应器，设备本身的诸多优势逐渐应用于工业化生产；1、反应器具有容积小、比表面积大、单位容积的传热面积大，特别适用于热效应大的反应；2、由于反应物的分子在反应器内停留时间相等，所以在反应器内任何一个点上的反应物浓度和化学反应速率不随时间而变化；3、反应物在反应器内反应速度快、流速快，生产能力高。4、和釜式反应器相比，切向流管式反应器返混较小，在流速较低的情况下，其管内流体流型接近理想流体；5、切向流管式反应器不但适用于均相反应，也适用于非均相反应；6、设备本身及附属设备体积小，占用厂房面积小。
迄今为止，国内外尚未见利用切向流管式反应器的方式进行碘代反应制备7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，与现有工艺相比，反应器能够实现快速搅拌、高效换热，该工艺具有进料均匀、反应精准控制、温度控制平稳、能耗低、缩短反应时间、安全连续方式生产、大大提高了生产效率等优点；且大大节省了辅料碘化剂及溶剂使用，杜绝了催化剂及氧化剂的使用，原料吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺在短时间内转化率、选择性较高，副反应少，产物纯度高，收率高。经济高效，适合工业化生产。
为更好的诠释本发明，采用的底物为吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，采用的辅料为碘、DMAC、碳酸钠、亚硫酸钠等，采用的反应器为600ml型(腔体容积)切向流管式反应器，采用的有相关换热设备及进料计量泵，设备示意图见附图3；本发明提供的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的连续流合成工艺包括原料的溶解降温、反应及后处理三部分；产物的分离可借助常规方法与设备进行；本发明所举实施实例使用的600ml型(腔体容积)切向流管式反应器为实验级别设备，并不影响本发明所诉的高生产效率的优点。
本发明的上述目的可以通过以下技术方案来实现：一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
S1：预先在溶解釜A中将一定比例的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺、DMAC降温搅拌溶解，记为主料A；预先在溶解釜B中将一定比例的碘、DMAC降温搅拌溶解，记为主料B；
S2：预先在反应釜C中配制碳酸钠/亚硫酸钠混合水溶液，搅拌备用；
S3：设定换热器温度-2℃～2℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；
S4：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；
S5：反应完成后，产物从出料口流出，经反应釜C还原稀释后，利用常规操作稀释、降温、过滤、干燥等过程进行后处理，得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体。
优选地，主料A中吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺与DMAC的质量比为1:3～5，溶解釜A中需降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，釜内氮气置换2～3次。
优选地，主料B中碘与DMAC相对反应主原料吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的质量比为1:2：2～4，(即吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺：碘：DMAC＝1:2：2～4)溶解釜B中需降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，釜内氮气置换2～3次。
优选地，设定计量泵A流量为50-100ml/min，设定计量泵B为50-100ml/min；设定反应器搅拌转速60r/min。
优选地，该反应过程在反应器内停留时间为180～420s，反应温度为0±2℃。
优选地，所产生的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体采用HPLC进行有关物质检测。
优选地，采用的反应液稀释辅料为碳酸钠、亚硫酸钠、自来水。
所述制备方法采用切向流管式反应器进行，一种切向流管式反应器，包括主进料口、夹层、电动搅拌机、螺旋管、搅拌柱和产品出料口。
优选地，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇。
优选地，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用。
本发明的有益效果：
本发明采用切向流管式连续流反应器，反应时间从传统的十数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的-30℃～-20℃调整为0℃左右，大大降低了能耗；由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；反应精准控制、温度控制平稳；原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率；副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房及场地小，生产效率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为图1为本发明制作7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的生产工艺流程图；
图2为本发明在切向流管式反应器中反应工艺流程示意图；
图3为本发明所使用的切向流管式反应器结构示意图；
图4为本发明所得产品进行高效液相色谱(HPLC)检测图谱示意图。
附图标记说明：1-主进料口、2-夹层、3-电动搅拌机、4-螺旋管、5-搅拌柱、6-产品出料口。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中固体物料计量以kg(公斤)计量，以物料(g)表示，液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
实施例一：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1kg吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺、5kg的DMAC加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A；将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将2kg碘、4kg的DMAC加入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道；每个釜内氮气置换3次；
S2：在反应釜C中配制碳酸钠/亚硫酸钠混合水溶液(碳酸钠1.7kg；亚硫酸钠1.5kg；水30kg)，搅拌备用；
S3：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为100ml/min，设定计量泵B为100ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S4：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应；反应器内停留时间约为180s(约3min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，采用豪迈公司生产的切向流管式反应器，不再对具体的部件与连接关系做过多赘述，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S5：约3min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至釜C中还原稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约60min；利用常规操作对稀释液、降温、过滤、干燥等过程进行后处理，得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体，干燥后得料1.89kg，重量收率为189％(理论重量收率为193.8％)，摩尔收率97.52％；HPLC检测产品含量99.0％以上。
实施例二：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
S1：将1kg吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺、3kg的DMAC加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A；将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将2kg碘、2kg的DMAC加入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道；每个釜内氮气置换3次；
S2：在反应釜C中配制碳酸钠/亚硫酸钠混合水溶液(碳酸钠1.7kg；亚硫酸钠1.5kg；水30kg)，搅拌备用；
S3：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为50ml/min，设定计量泵B为50ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S4：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应；反应器内停留时间约为360s(约6min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S5：约6min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至釜C中还原稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约80min；利用常规操作对稀释液、降温、过滤、干燥等过程进行后处理，得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体，干燥后得料1.9kg，重量收率为190％(理论重量收率为193.8％)，摩尔收率98.0％；HPLC检测产品含量99.0％以上。
取实施例一所得产品进行高效液相色谱(HPLC)检测，以示例产品液相含量。
HPLC的检测方法按照仪器厂家说明书或本领域常规操作进行。
HPLC的检测条件为：
检测波长：210nm；流动相A：乙腈：水＝50：50；色谱柱：C18，5um，4.6×150mm；流速：1mL/min；进样量：10μL；柱温：30℃。
实施例一HPLC图谱如图4所示。根据图谱，分析计算得到的产物中的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量(纯度)为99.04％。
本发明主要针对一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，本发明采用切向流管式连续流反应器，反应时间从传统的十数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的-30℃～-20℃调整为0℃左右，大大降低了能耗；由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；反应精准控制、温度控制平稳；原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率；副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房及场地小，生产效率高。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用切向流管式反应器进行，所述反应器包括主进料口、夹层、电动搅拌机、螺旋管、搅拌柱和产品出料口；该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇；该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用，所述制备方法包括以下步骤：
S1：将1kg吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺、5kg的DMAC加入溶解釜A中，降温至0℃，搅拌充分溶解30min，记为主料A；将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将2kg碘、4kg的DMAC加入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道；每个釜内氮气置换3次；
S2：在反应釜C中配制碳酸钠/亚硫酸钠混合水溶液,其中碳酸钠1.7kg；亚硫酸钠1.5kg；水30kg，搅拌备用；
S3：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为100ml/min，设定计量泵B为100ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S4：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应；反应器内停留时间为180s，反应温度为0±2℃；
S5：3min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至釜C中还原稀释，直至所有反应液全部流入，用时60min；对稀释液进行降温、过滤、干燥，得到7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体。
2.根据权利要求1所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所产生的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺固体采用HPLC进行有关物质检测。
3.根据权利要求1所述的7-碘吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，其特征在于，所述反应器的腔体材质为特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢中的一种。
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