CN112358521A - 一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：S1：在溶解釜A中将倍他米松环氧水解物、二氯甲烷降温搅拌溶解，记为主料A；将氢氟酸抽入釜B中，记为主料B，S2：设定换热器温度‑2℃～2℃，启动换热器，S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应，S4：产物从出料口流出，经水稀释后，减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体。本发明主要针对一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，生产效率高。

Description

一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种甾体类原料药的制备方法，特别涉及一种倍他米松的制备方法；更具体的说是在切向流管式反应器中，利用倍他米松环氧水解物、氢氟酸及二氯甲烷合成倍他米松的工艺，属于药物化学领域。
背景技术
倍他米松(Betamethasone)，化学名称为：6β-甲基-11β、17α、21-三羟基-9α氟-孕甾-1、4-二烯-3、20-二酮，又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，抗炎作用较地塞米松、曲安西龙、氢化可的松等均强，可以减轻和防止组织对炎症的反应，消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现，目前倍他米松还用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病、过敏性皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症和某些感染的综合治疗。该原料药目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。
传统的倍他米松的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零)中倍他米松的工艺为参考进行的；反应步骤繁琐，副反应多，其中上9氟反应中氢氟酸及助溶剂二甲基甲酰胺用量大，反应时间将近8小时，不经济、工时长；反应中混合溶剂不利于回收，且需要超低温度反应，反应时间长。
以上介绍的历史工艺，均采用传统的釜体间歇式反应，其加料、卸料、设备批清洁等处理时间长，反应时间长，生产效率低，反应釜体积庞大，反应釜本身及其附属设备(比如锅炉等加热系统；冰机、液氮等降温系统)占用很大的厂房等。
切向流管式反应器是近年来一种新型反应器，设备本身的诸多优势逐渐应用于工业化生产；1、反应器具有容积小、比表面积大、单位容积的传热面积大，特别适用于热效应大的反应；2、由于反应物的分子在反应器内停留时间相等，所以在反应器内任何一个点上的反应物浓度和化学反应速率不随时间而变化；3、反应物在反应器内反应速度快、流速快，生产能力高。4、和釜式反应器相比，切向流管式反应器返混较小，在流速较低的情况下，其管内流体流型接近理想流体；5、切向流管式反应器不但适用于均相反应，也适用于非均相反应；6、设备本身及附属设备体积小，占用厂房面积小。
迄今为止，国内外尚未见利用切向流管式反应器的方式进行上氟反应制备倍他米松的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，与现有工艺相比，反应器能够实现快速搅拌、高效换热，该工艺具有进料均匀、反应精准控制、温度控制平稳、能耗低、缩短反应时间、安全连续方式生产、大大提高了生产效率等优点；且大大节省了辅料氢氟酸及溶剂使用，原料倍他米松环氧水解物在短时间内转化率、选择性较高，副反应少，产物倍他米松纯度高。
为更好的诠释本发明，采用的底物为倍他米松环氧水解物，采用的辅料为含量70％氢氟酸、二氯甲烷，采用的反应器600ml型(腔体容积)切向流管式反应器，采用的有相关换热设备及进料计量泵，设备示意图见附图3；本发明提供的倍他米松的连续流合成工艺包括原料的溶解降温、反应及后处理三部分；产物的分离可借助常规方法与设备进行；本发明所举实施实例使用的600ml型(腔体容积)切向流管式反应器为实验级别设备，并不影响本发明所诉的高生产效率的优点。
本发明的上述目的可以通过以下技术方案来实现：一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：
S1：预先在溶解釜A中将一定比例的倍他米松环氧水解物、二氯甲烷降温搅拌溶解，记为主料A；将一定比例的氢氟酸抽入釜B中，记为主料B；
S2：设定换热器温度-2℃～2℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；
S4：反应完成后，产物从出料口流出，经10w-20w水稀释后，利用常规操作减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体。
优选的，主料A中倍他米松环氧水解物与二氯甲烷的质量比为1:5～8，溶解釜A中需降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，每个釜内氮气置换2～3次。
优选的，设定计量泵A流量为50-100ml/min，设定计量泵B为25-50ml/min；设定反应器搅拌转速60r/min。
优选的，该反应过程在反应器内停留时间为480～240s，反应温度为0±2℃。
优选的，所产生的倍他米松固体采用HPLC进行甾体有关物质检测。
优选的，采用的辅料为含量70％氢氟酸、二氯甲烷。
一种在切向流管式反应器，包括主进料口、夹层、电动搅拌机、螺旋管、搅拌柱和产品出料口。
优选的，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇。
优选的，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用切向流管式连续流反应器，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的-40℃～-15℃左右调整为0℃左右，大大降低了能耗；由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；反应精准控制、温度控制平稳；原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率；副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房及场地小，生产效率高。
附图说明
图1为本发明制作倍他米松的生产工艺流程图；
图2为本发明所使用的豪迈切向流管式反应器结构示意图；
图3为本发明在豪迈切向流管式反应器中泼尼松龙成酯反应工艺流程示意图。
图中：1、主进料口；2、夹层；3、电动搅拌机；4、螺旋管；5、搅拌柱；6、产品出料口。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例；这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围；甾体类如地塞米松环氧水解物合成地塞米松、曲安西龙、曲安奈德、氟米松等药物的9位上氟反应均属于本发明的保护范围。
本发明中固体物料计量以kg(公斤)计量，以物料(g)表示，液体物料计量以ml(毫升)计量，以物料(ml)表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
实施例一：
请参阅图1与图2，本发明提供一种技术方案：一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：
S1：将1kg倍他米松环氧水解物、5kg的二氯甲烷加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将2.5kg的70％氢氟酸溶液抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道；每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为100ml/min，设定计量泵B为50ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应；反应器内停留时间约为240s(约4min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S4：约4min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约50min；利用常规操作对反应液减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体，干燥后得料0.92kg，收率为92％；HPLC检测甾体纯度98.7％。
实施例二：
请参阅图1与图2，一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：
S1：将1kg倍他米松环氧水解物、5kg的二氯甲烷加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将2.5kg的70％氢氟酸溶液抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道，每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为50ml/min，设定计量泵B为25ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应，反应器内停留时间约为480s(约8min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S4：约8min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约100min；利用常规操作对反应液减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体，干燥后得料0.93kg，收率为93％；HPLC检测甾体纯度98.5％。
实施例三：
请参阅图1与图2，一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：
S1：将1kg倍他米松环氧水解物、7kg的二氯甲烷加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将3.5kg的70％氢氟酸溶液抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道，每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃，设定计量泵A流量为100ml/min，设定计量泵B为50ml/min。设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应，反应器内停留时间约为240s(约4min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S4：约4min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约70min，利用常规操作对反应液减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体，干燥后得料0.94kg，收率为94％；HPLC检测甾体纯度98.7％。
实施例四：
请参阅图1与图2，一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，包括以下步骤：
S1：将1kg倍他米松环氧水解物、7kg的二氯甲烷加入溶解釜A中，降温至0℃左右，搅拌充分溶解30min左右，记为主料A，将反应釜A出料管道连接计量泵A，连接计量泵A与反应器A进料口管道；将3.5kg的70％氢氟酸溶液抽入釜B中，记为主料B，将反应釜B出料管道连接计量泵B，连接计量泵B与反应器B进料口管道；每个釜内氮气置换2～3次；
S2：设定换热器温度0℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；设定计量泵A流量为80ml/min，设定计量泵B为40ml/min；设定反应器搅拌，保持转速60r/min；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B持续打入反应器内进行反应；反应器内停留时间约为300s(约5min)，反应温度为0±2℃，如图3所示，该反应器包括主进料口1、夹层2、电动搅拌机3、螺旋管4、搅拌柱5和产品出料口6，该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇，该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用；
S4：约5min后，反应液从出料口流出，取样TLC反应彻底，逐渐接入反应液至20kg水中稀释，直至所有反应液全部流入稀释水中，用时约87.5min；利用常规操作对反应液减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体，干燥后得料0.94kg，收率为94％；HPLC检测甾体纯度98.6％。
本发明主要针对一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，本发明采用切向流管式连续流反应器，反应时间从传统的数小时缩短至几分钟，显著地提高了反应的效率；由于快速搅拌、高效换热的特点，反应温度由原来的-40℃～-15℃左右调整为0℃左右，大大降低了能耗；由于原料在反应器中进料均匀、混合极佳、温度精确控制，节约了辅料的使用，提高了产品收率，生产成本降低；反应精准控制、温度控制平稳；原料反应非常彻底，大大提高了反应转化率；副反应少，产生杂质少，产物纯度高，提高了产品竞争力；在切向流管式反应器中，从溶解、进料、混合以及反应过程，全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置，占用厂房及场地小，生产效率高。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改、变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：预先在溶解釜A中将一定比例的倍他米松环氧水解物、二氯甲烷降温搅拌溶解，记为主料A；将一定比例的氢氟酸抽入釜B中，记为主料B；
S2：设定换热器温度-2℃～2℃，启动换热器，对反应器腔体进行降温，使腔内温度稳定在0±2℃；
S3：启动反应器搅拌，启动计量泵A、B，分别将主料A、主料B连续打入反应器内进行反应；
S4：反应完成后，产物从出料口流出，经10w-20w水稀释后，利用常规操作减压浓缩出二氯甲烷、降温中和、过滤等过程进行后处理，得到倍他米松固体。
2.根据权利要求1所述的一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于：主料A中倍他米松环氧水解物与二氯甲烷的质量比为1:5～8，溶解釜A中需降温搅拌溶解30min左右，保持温度0℃左右，每个釜内氮气置换2～3次。
3.根据权利要求1所述的一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于：设定计量泵A流量为50-100ml/min，设定计量泵B为25-50ml/min；设定反应器搅拌转速60r/min。
4.根据权利要求1所述的一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于：该反应过程在反应器内停留时间为480～240s，反应温度为0±2℃。
5.根据权利要求1所述的一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于：所产生的倍他米松固体采用HPLC进行甾体有关物质检测。
6.根据权利要求1所述的一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺，其特征在于：采用的辅料为含量70％氢氟酸、二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的一种在切向流管式反应器，其特征在于：包括主进料口(1)、夹层(2)、电动搅拌机(3)、螺旋管(4)、搅拌柱(5)和产品出料口(6)。
8.根据权利要求7所述的一种在切向流管式反应器，其特征在于：该反应器的温度由外部换热器进行精确控制，换热介质为乙醇。
9.根据权利要求7所述的一种在切向流管式反应器，其特征在于：该反应器采用内外双换热结构，中空缠绕管结构与外层夹套双重作用。
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