CN108440628A - 一种氘标记倍他米松的制备方法 - Google Patents

一种氘标记倍他米松的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氘标记倍他米松的制备方法，该方法以倍他米松为起始物，经五步反应合成得到氘标记的倍他米松。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记倍他米松，纯度可达98％以上，收率高，并且同位素丰度>97％。本发明制备得到的氘标记倍他米松可为倍他米松的代谢机理研究及抗炎机理的研究提供供试和对照样品，并且氘标记倍他米松具有重要的潜在抗炎等应用价值。

Description

一种氘标记倍他米松的制备方法
技术领域
本发明属于同位素标记药物合成技术领域，涉及一种氘标记倍他米松的制备方法。
背景技术
倍他米松是一种甾体强效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗免疫作用，在皮肤科得到较广泛应用。纯品为白色或类白色疏松块状物或粉末。化学名称为(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one，分子量是392.46，分子式为C22H29FO5，结构式如下：
氘是氢的一种非放射性稳定同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价须使用同位素示踪技术。同位素示踪技术具有减少体内药物处置的个体内差异，减少受试者数目，提高药代动力学数据的可信度等优点。但是使用同位素示踪技术的要求条件高，至今未能普及应用，主要用以下限制性原因：昂贵的测试仪器、高纯度稳定同位素标记药物和样本的处理测试分析技术。
同时氘标记药物作为一类新型的药物已经引起广泛的关注。由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定将氢换成氘后，可直接影响药物代谢半衰期。同行业中目前已经有多个氘代的药物进入临床研究阶段，如氘代文拉法辛(SD-254)、氘代帕罗西汀(CTP-347)、氘代丁苯那嗪(SD-809)和氘代索拉菲尼(CM-4307)等。
本发明所述氘标记倍他米松是选择性的将倍他米松4位、6位、11位和12位上的5个氢原子用氘原子取代的化合物。国内外未见有倍他米松氘标记化合物的合成报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供了一种氘标记倍他米松的新的合成方法。下面是倍他米松-D5的合成路线：
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘标记倍他米松的制备方法，及其特征在于，包括以下步骤：
(6)以化合物II为起始原料，在一种非质子溶剂和稀盐酸的混合溶剂中，在一定温度下与多聚甲醛反应制得化合物III；
(7)取步骤(1)制备得到的化合物III在非极性溶剂中，加戴斯-马丁氧化剂氧化制得化合物IV；
(8)取步骤(2)制备得到的化合物IV在氘水或者氘代甲醇(甲醇-D1)中，加碱进行氢氘交换反应制得化合物V，
(9)取步骤(3)制备得到的化合物V在氘水或者氘代甲醇(甲醇-D1)中，加入还原剂制得化合物VI，
(10)取步骤(4)制备得到的化合物VI在酸和乙醇的混合溶剂中反应制得化合物I，即倍他米松-D5；
作为优选方案，以上所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(1)中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。作为特别优选方案，非质子溶剂优选氯仿。
作为优选方案，以上所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物II与多聚甲醛的反应温度为0～120度。作为特别优选方案，优选30度。
作为优选方案，以上所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(1)中，稀盐酸的浓度为1mol/L～10mol/L。作为特别优选方案，稀盐酸的浓度为优选6mol/L。
作为优选方案，以上所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(2)中，所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。作为特别优选方案，优选二氯甲烷。
作为特别优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(2)中，所述戴斯-马丁氧化剂的当量为1～10当量。作为特别优选方案，戴斯-马丁氧化剂的当量为2当量。
作为特别优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(3)中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。作为特别优选方案，所述碱优选甲醇钠。
作为优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(3)中所述反应温度为0～100度。作为特别优选方案，优选反应温度为30度。
作为优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述还原剂为硼氘化钠，硼氘化钠当量比是0.5～2当量。作为特别优选方案，硼氘化钠当量为1当量。
作为优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述酸为浓盐酸、氢溴酸、氢氟酸和稀硫酸。作为特别优选方案，酸为氢氟酸。作为特别优选方案，所述的氘标记倍他米松的制备方法，步骤(5)中所述酸的当量比为1～10当量。特别优选2当量。
有益效果：本发明和现有技术相比具有以下优点：
本发明通过大量实验筛选出氘标记倍他米松的最佳制备方法。该方法所用试剂简单易得，操作方法简单，合成效率高。本发明合成得到的氘标记倍他米松，纯度好，收率高，同位素丰度>97％。本发明可为倍他米松的代谢机理研究提供了供试样品。本发明合成的氘标记倍他米松同样具有好的抗炎、抗过敏功效，并且具有更长的的代谢半衰期。
本发明制备得到氘标记倍他米松-D5，D的位置选择性的取代了4位，6位，11位和12位，这4个位置的D相比其它未位置具有更好的稳定性，且酸碱性条件下可丢掉，更易标记，而且本发明选择性的引入的多达5个氘原子，检测时有更好的灵敏性和重复性，取得了非常好的技术效果。
附图说明
图1为本发明的制备工艺流程图。
具体实施方式
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
一种氘标记倍他米松的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
(1)化合物III的制备：
将30克倍他米松(化合物II)悬浮于400毫升的氯仿和600毫升的7mol/L盐酸混合溶剂中，冰浴加入64.21克多聚甲醛。反应混合物在30度搅拌3小时，反应液用300毫升氯仿萃取三次，旋干得30.2克粗品，粗品用甲醇和二氯甲烷结晶得28克化合物III，收率84.4％，MS:435.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(9H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.35(s,1H),4.85(s,1H),5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.17(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).
(2)化合物IV的制备：
将10克化合物III悬浮于400毫升的二氯甲烷中，冰浴加入19.52克戴斯-马丁氧化剂没反应室温搅拌3小时，点板反应完全，处理加亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取旋干得化合物IV粗品15克，过柱子提纯得化合物IV 8.5克，收率85.49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(9H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.85(s,1H),5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.17(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).MS:433.50[M+H]+。
(3)化合物V的制备：
将5克化合物IV溶于50毫升干燥THF和20毫升的氘1甲醇中，冰浴加入甲醇钠，反应30度搅拌过夜，处理得化合物V 4.95克，收率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(6H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.85(s,1H),5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).MS:460.2[M+1+Na]+。
(4)化合物VI的制备：
4.95克化合物V溶于氘代甲醇(甲醇-D1)和THF的混合溶剂中，加入0.48克硼氘化钠，反应室温搅拌20分钟，加饱和氯化铵淬灭反应，旋干反应液，加水搅拌析出固体，抽滤干燥得4.8克化合物VI粗品，收率96％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(6H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.85(s,1H),4.35(s,1H)，5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).MS:462.2[M+Na]+。
(5)化合物I的制备：
将4..8克化合物VI溶于乙醇和THF的混合溶剂中，冰浴加入95毫升氢氟酸，反应室温搅拌过夜。用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取、旋干，用乙酸乙酯和甲醇重结晶得4克化合物I，收率95.29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(s,3H),1.05(m,4H),1.38(m,1H),1.50(s,3H),1.8～2.5(6H),4.1～4.4(2H),4.44(m,1H),5.11(s,1H),5.19(s,1H),6.23(d,1H),7.29(d,1H).MS:420.3[M+Na]+。元素分析:C％66.48％,H％7.60％。
对比实施例1
一种氘标记倍他米松的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物III的制备：
将20克倍他米松悬浮于250毫升的氯仿和400毫升的7mol/L盐酸混合溶剂中，冰浴加入42.8克多聚甲醛。反应混合物在50度搅拌3小时，反应液用200毫升氯仿萃取三次，旋干得25克粗品，粗品用甲醇和二氯甲烷结晶得15克化合物III，收率67.82％，MS:435.5[M+H]+。
(2)化合物IV的制备：
将10克化合物III悬浮于400毫升的乙酸乙酯中，冰浴加入11.71克戴斯-马丁氧化剂没反应室温搅拌3小时，处理加亚硫酸钠和碳酸氢钠的混合溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取旋干得化合物IV粗品12克，过柱子提纯得7.8克，收率78.50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(9H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.85(s,1H),5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.17(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).MS:433.50[M+H]+。
(3)化合物V的制备：
将5克化合物IV溶于50毫升干燥THF和20毫升的氘1甲醇中，冰浴加入叔丁醇钾，反应50度搅拌过夜，处理得化合物IV 4.2克，收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(s,3H),1.1(m,4H),1.52(s,3H),1.60～2.7(6H),3.35(m,1H),3.99～4.18(dd,2H),4.85(s,1H),5.07(d,2H),5.13(s,1H),6.27(d,1H),7.45(d,1H).MS:460.2[M+1+Na]+。
(4)化合物VI的制备：
4.8克化合物V溶于氘1甲醇和THF的混合溶剂中，加入2克硼氘化钠，反应室温搅拌20分钟，加饱和氯化铵淬灭反应，旋干反应液，加水搅拌析出固体，抽滤干燥得4.5克化合物VI粗品，收率93％，MS:462.2[M+Na]+。
(5)化合物I的制备：
将4.7克化合物VI溶于乙醇和THF的混合溶剂中，冰浴加入95毫升盐酸，反应室温搅拌过夜。用饱和碳酸钠水溶液调节pH至8～9，用乙酸乙酯萃取、旋干的4克。4.0克用乙酸乙酯和甲醇重结晶得2.2克化合物I，收率47.35％。测HPLC 98.2172％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(s,3H),1.05(m,4H),1.38(m,1H),1.50(s,3H),1.8～2.5(6H),4.1～4.4(2H),4.44(m,1H),5.11(s,1H),5.19(s,1H),6.23(d,1H),7.29(d,1H).MS:420.3[M+Na]+。
实施例3氘标记倍他米松的的抗炎、抗过敏实验
1、二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验(鼠耳肿胀法)
取小鼠60只，随机分为7组，即空白对照(生理盐水)组，模型组，阿司匹林组和氘标记倍他米松(化合物I)(0.05g/ml)灌胃给药，连续3d，给药体积0.1ml/10g，末次给药后1h，于小鼠右耳双面均匀涂抹二甲苯0.05ml/只，左耳不涂作为对照，40min后脱颈处死小鼠，用8mm打孔器分别在双耳相同位置打下耳片，于分析天平上称取耳片重量，以重量差值为肿胀度，并计算肿胀抑制率。
耳肿胀度(％)＝(右耳重量-左耳重量)/左耳重量×100％
耳肿胀抑制率(％)＝[(空白对照组耳片重差-给药组耳片重差)/空白对照组耳片重差]×100％
实验数据以表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为具有统计学意义。
2、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀实验
取小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照(生理盐水)组，模型组，阿司匹林组和氘标记倍他米松(0.05g/ml)，每组10只。灌胃给药，连续3d，给药体积0.1ml/10g，最后一次给药0.5h后，于每只小鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.03ml致炎，4h后颈椎脱臼处死小鼠，齐踝关节切下两后足分别精确称重，计算足跖肿胀率。实验数据以表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为具有统计学意义。
足肿胀度(％)＝(右足重量-左足重量)/左耳重量×100％
足肿胀抑制率(％)＝[(模型组足重差-给药组足重差)/模型组耳片重差]×100％
炎性足称重后，剥皮，充分剪碎，连同炎性足一起置于4ml生理盐水中浸泡1h，3000r/min离心5min，得到上清液，备用。
3.实验结果
3.1对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
如表1结果所示，阿司匹林能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀程度，与模型对照组比较具有显著统计学差异(P<0.05)，而氘标记倍他米松也能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀程度，低浓度的螺壳粉与空白组比较具有显著性差异(P<0.01)。
表1氘标记倍他米松对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
3.2对角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的影响
如表2结果所示，阿司匹林能明显抑制角叉菜胶所致的小鼠足肿胀程度，与模型对照组比较具有显著统计学差异(P<0.05)，而氘标记倍他米松也能明显抑制角叉菜胶所致的小鼠足肿胀程度，与空白组比较具有显著性差异(P<0.01)。
表2氘标记倍他米松对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响(n＝10)
组别 足肿胀度(％) 抑制率(％)
空白组 - -
模型组 23.28±5.78 -
阳性药组 11.79±4.26* 49.35
氘标记倍他米松(化合物I) 8.94±2.39** 61.59
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
由以上抗炎实验结果表明，本发明提供的氘标记倍他米松对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的急性炎症模型具有较强的抑制作用。并且具有更加长的代谢半衰期，服用剂量小，不良反应低。

Claims (11)

1.一种氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以化合物II为起始原料，在一种非质子溶剂和稀盐酸的混合溶剂中，在一定温度下与多聚甲醛反应制得化合物III；
(2)取步骤(1)制备得到的化合物III在非极性溶剂中，加戴斯-马丁氧化剂氧化制得化合物IV；
(3)取步骤(2)制备得到的化合物IV在氘水或者氘代甲醇中，加碱进行氢氘交换反应制得化合物V，
(4)取步骤(3)制备得到的化合物V在氘水或者氘代甲醇中，加入还原剂制得化合物VI，
(5)取步骤(4)制备得到的化合物VI在酸和乙醇的混合溶剂中反应制得化合物I，即倍他米松-D5；
2.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物II与多聚甲醛的反应温度为0～120度。
4.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，稀盐酸的浓度为1mol/L～10mol/L。
5.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述戴斯-马丁氧化剂的当量为1～10当量。
7.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应温度为0～100度。
9.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述还原剂为硼氘化钠，硼氘化钠当量比是0.5～2当量。
10.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述酸为浓盐酸、氢溴酸、氢氟酸和稀硫酸。
11.根据权利要求1所述的氘标记倍他米松的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述酸的当量比为1～10当量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112358521A (zh) * 2019-10-15 2021-02-12 河南利华制药有限公司 一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺
CN113061070A (zh) * 2021-03-29 2021-07-02 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 一种氘标记的美替诺龙稳定性同位素标记化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788161A (zh) * 2014-02-18 2014-05-14 赵云现 氚标记倍他米松的制备方法及氚代催化剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103788161A (zh) * 2014-02-18 2014-05-14 赵云现 氚标记倍他米松的制备方法及氚代催化剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROMI SHIBASAKI等: "Preparation of multiply deuterium-labeled cortisol", 《STEROIDS》 *
T.FURUTA等: "Synthesis of deuterium-labeled tetrahydrocortisol and tetrahydrocortisone for study of cortisol metabolism in humans", 《STEROIDS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112358521A (zh) * 2019-10-15 2021-02-12 河南利华制药有限公司 一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺
CN112358521B (zh) * 2019-10-15 2022-02-01 河南利华制药有限公司 一种利用切向流管式反应器合成倍他米松的生产工艺
CN113061070A (zh) * 2021-03-29 2021-07-02 阿尔塔(天津)标准物质研究院有限公司 一种氘标记的美替诺龙稳定性同位素标记化合物

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