CN108358966A - 一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 - Google Patents
一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108358966A CN108358966A CN201810178621.7A CN201810178621A CN108358966A CN 108358966 A CN108358966 A CN 108358966A CN 201810178621 A CN201810178621 A CN 201810178621A CN 108358966 A CN108358966 A CN 108358966A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mito
- mitochondrial function
- preparation
- drug
- feature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 abstract description 6
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 abstract description 3
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 abstract description 2
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 abstract 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 abstract 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 17
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 17
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 6
- 210000004002 dopaminergic cell Anatomy 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- -1 VB3 derivative compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005059 solid analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新型靶向‑增强线粒体功能药物Mito‑VB3及其制备方法和应用，属于有机荧光探针技术领域。本发明对烟酸分子进行化学修饰，得到靶向线粒体的烟酸衍生物(Mito‑VB3)，该新型药物具有较好的线粒体靶向性、化学稳定性、生物兼容性和选择性等特点。通过细胞活性、ATP、线粒体膜电位变化及Western‑Blot等实验，表明Mito‑VB3有较好的细胞通透性，且对鱼藤酮(rotenone)刺激过的细胞有保护作用。通过Parkin基因敲除的果蝇PD模型的爬行实验及线粒体形态变化，证明Mito‑VB3对PD有较好的对抗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型靶向-增强线粒体药物(Mito-VB3)及其制备方法和应用，属于有机荧光探针技术领域。
背景技术
烟酸(Nicotinamide)，又称为维生素B3(VB3)，是人体必需13种维生素之一，烟酸进入体内后可以在酶的作用下生成辅酶I(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD+)、辅酶II(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADP+)。在生理条件下，辅酶I主要存储于细胞质和线粒体内。它们作为生物催化反应必不可少的生物分子，参与多种生理反应，如细胞三羧酸循环(TCA)、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中具有重要意义。同时辅酶I也可以作为信号分子影响下游蛋白的活化(如Sirt,PARP蛋白)。有文献报道证明VB3可以缓解神经退行性疾病，这一机理主要是通过提高细胞内NAD+/NADH的含量，并增强线粒体呼吸链复合体的功能而实现。
帕金森是一种多发于中老年人的神经系统退行性病变，其主要病理特征为黑质多巴胺能神经元的进行性死亡。发病机理主要与蛋白质异常聚集、线粒体功能障碍、氧化应激紊乱等相关。线粒体作为生命体内中的重要角色，是众多生理反应的发生场所，其功能紊乱会使膜电位发生变化，渗透压降低，促使三羧酸循环在内的生理反应不能正常进行，导致细胞供能不足，最终走向死亡。因此研发出一种可以定位于线粒体，又能够增强线粒体功能的新型药物亟不可待。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提出一种基于天然小分子维生素B3(VB3)的药物，使之可以定位于线粒体，并能在细胞内发挥生物活性的新型靶向-增强线粒体功能药物的制备及应用。
为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3，作为一种靶向线粒体的药物，其结构式如下图(I)所示：
为了解决上述技术问题，本发明提出的另一技术方案是：所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，包括如下步骤：将VB3衍生物与1.4-二溴丁烷反应，得到化合物1，化合物1在LiOH作用下生成proMito-VB3；proMito-VB3与三苯基膦依次加入到甲苯中，在高温条件下，搅拌3小时，除去溶剂，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物，反应式如下：
优选的，所述VB3衍生化合物和三苯基膦的摩尔比为1:1。
优选的，所述的VB3衍生物的制备方法如下：
(1)将VB3溶解在N,N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入碳酸铯Cs2CO3和1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，有机层萃取旋干，经硅胶柱层析提纯得到proMito-VB3；
(2)在室温中下，将氢氧化锂LiOH溶于纯水中，然后将氢氧化锂水溶液滴加入四氢呋喃和甲醇溶液中，搅拌2小时，然后加入盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯萃取，有几层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到Mito-VB3。
优选的，所述步骤(1)中VB3与1.4-二溴丁烷的摩尔比为1:2.5。
优选的，所述步骤(2)中化合物2与氢氧化锂的摩尔比为1:2。
优选的，所述的药物Mito-VB3在制备预防帕金森药物中的应用。
本发明的有益效果：
该新型药物可以在辅酶I合成酶的作用下，高效的产生辅酶I，以供机体发生必须的生理反应。该新型药物是基于天然小分子VB3，对其进行靶向线粒体的修饰，并能在线粒体内发挥其应有的药物活性。
本发明的新型药物Mito-VB3具有较好的线粒体靶向性、化学稳定性、生物兼容性等。通过细胞活性、ATP、线粒体膜电位变化及Western-Blot等实验检测，表明Mito-VB3有较好的细胞通透性，且对鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞系PD模型有保护作用，主要用的活细胞为SH-SY5Y细胞株。
本发明的新型药物Mito-VB3在可应用于缓解Parkin基因敲除的果蝇PD模型的爬行行为及增强线粒体形态。
附图说明
下面结合附图对本发明的作进一步说明。
图1是实施案例1制备的A)proMito-VB3氢谱、(B)Mito-VB3药物氢谱
图2是实施案例1制备的(A)proMito-VB3碳谱、(B)Mito-VB3药物碳谱
图3是实施案例1制备的Mito-VB3药物质谱
图4是实施案例1制备的Mito-VB3药物对SH-SY5Y细胞的毒性作用图
图5是实施案例1制备的Mito-VB3对于鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞系PD模型保护作用图
图6是实施案例1制备的Mito-VB3(50uM)对于鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞系PD模型Western-Blot图
图7是本发明的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的药物作用的机理示意图
具体实施方式
实施例1
Mito-VB3线粒体功能药物的制备方法具体如下：
(1)将1g VB3溶解于10毫升N.N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入9.3g的碳酸铯Cs2CO3和3.1g的1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，用乙酸乙酯(EA)和饱和氯化铵萃取三次，有机层旋干，经硅胶柱层析提纯得到化合物1；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.74(dd,J1＝2.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),4.37(t,J＝6.2Hz,2H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.04(m,4H),1.92(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.07,154.91,142.51,142.05,126.67,121.17,67.66,64.64,33.18,33.03,29.24,29.16,27.63,27.24。
(2)在室温下，将0.117g的氢氧化锂LiOH溶于5ml纯水中，然后将1g化合物1溶于5ml甲醇和10ml四氢呋喃(MeOH/THF＝1：2)的混合溶液中，再将氢氧化锂水溶液缓慢滴加入混合溶液中，搅拌3小时，然后加入1M盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯萃取，有机层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到化合物2；1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.67(s,1H),8.50(s,1H),7.74(dd,J1＝2.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),1.97(t,J＝5.7Hz,2H),1.86(t,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO):δ166.33,155.09,142.83,142.52,127.68,121.37,67.46,35.18,29.34,27.63。
(3)将0.5g化合物2和0.478g的三苯基膦依次加入到5ml的甲苯中，在110℃的条件下，搅拌回流12小时，除去溶剂，用少量的二氯甲烷溶解，加入乙醚后有白色固体析出，将白色固体溶解，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.67(s,1H),8.50(s,1H),7.74(dd,J1＝2.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.36(s,9H),7.21(t,J＝6.7Hz,6H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),1.94(t,J＝5.7Hz,2H),1.83(t,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO):δ166.65,155.07,142.63,142.49,133.63,129.24,127.67,121.08,67.77,35.19,29.33,27.62。
实施例2
Mito-VB3线粒体功能药物的制备方法具体如下：
(1)将0.5g VB3溶解于5毫升N.N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入4.65g的碳酸铯Cs2CO3和1.55g的1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，用乙酸乙酯(EA)和饱和氯化铵萃取三次，有机层旋干，经硅胶柱层析提纯得到化合物1。
(2)在室温下，将0.234g的氢氧化锂LiOH溶于10ml纯水中，然后将2g化合物1溶于10ml甲醇和20ml四氢呋喃(MeOH/THF＝1：2)的混合溶液中，再将氢氧化锂水溶液缓慢滴加入混合溶液中，搅拌3小时，然后加入1M盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯EA萃取，有机层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到化合物2；
(3)将1.5g化合物2和1.434g的三苯基膦依次加入到15ml的甲苯中，在110℃的条件下，搅拌回流12小时，除去溶剂，用少量的二氯甲烷DCM溶解，加入乙醚后有白色固体析出，将白色固体溶解，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物。
实施例3
Mito-VB3线粒体功能药物的制备方法具体如下：
(1)将0.7g VB3溶解于7毫升N.N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入6.51g的碳酸铯Cs2CO3和2.17g的1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，用乙酸乙酯(EA)和饱和氯化铵萃取三次，有机层旋干，经硅胶柱层析提纯得到化合物1。
(2)在室温下，将0.152g的氢氧化锂LiOH溶于6.5ml纯水中，然后将1.3g化合物1溶于6.5ml甲醇和13ml四氢呋喃(MeOH/THF＝1：2)的混合溶液中，再将氢氧化锂水溶液缓慢滴加入混合溶液中，搅拌3小时，然后加入1M盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯EA萃取，有机层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到化合物2；
(3)将1g化合物2和0.956g的三苯基膦依次加入到10ml的甲苯中，在110℃的条件下，搅拌回流12小时，除去溶剂，用少量的二氯甲烷DCM溶解，加入乙醚后有白色固体析出，将白色固体溶解，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物。
实施例4
Mito-VB3线粒体功能药物的制备方法具体如下
(1)将5g VB3溶解于50毫升N.N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入46.5g的碳酸铯Cs2CO3和15.5g的1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，用乙酸乙酯(EA)和饱和氯化铵萃取三次，有机层旋干，经硅胶柱层析提纯得到化合物1。
(2)在室温下，将0.936g的氢氧化锂LiOH溶于40ml纯水中，然后将8g化合物1溶于40ml甲醇和80ml四氢呋喃(MeOH/THF＝1：2)的混合溶液中，再将氢氧化锂水溶液缓慢滴加入混合溶液中，搅拌3小时，然后加入1M盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯EA萃取，有机层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到化合物2；
(3)将3g化合物2和2.868g的三苯基膦依次加入到30ml的甲苯中，在110℃的条件下，搅拌回流12小时，除去溶剂，用少量的二氯甲烷DCM溶解，加入乙醚后有白色固体析出，将白色固体溶解，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物。
实施例5
Mito-VB3线粒体功能药物的制备和应用：
1、Mito-VB3药物对多巴胺能细胞系(SH-SY5Y)细胞的毒性作用图
不同浓度的Mito-VB3处理SH-SY5Y细胞24h后，用XTT检测其毒性作用发现在浓度加到100uM时，对细胞并没有产生毒害作用。而在0-1uM处细胞存在应激反应，从而存活率要大于Ctrl组。
2、Mito-VB3对于鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞系(SH-SY5Y)宏观保护作用
在相同条件下对比Mito-VB3和VB3的保护效果发现，在低浓度下，Mito-VB3的保护效果要强于VB3，而当浓度上升到10uM时，VB3对于Rot刺激24h后的SH-SY5Y的保护效果更佳。
3、Mito-VB3对于鱼藤酮诱导的多巴胺能细胞系PD模型微观保护作用(Westernblot)
SirT1蛋白是一种乙酰化蛋白，它必须的在NAD+的介导下才能发挥效果，研究发现NAD+的量增多，sirT1蛋白的表达量上升。而VB3是NAD+的前体物质，进入细胞后，在酶的作用下，生成NAD+并发挥作用.
实验发现再加入Mito-VB3后sirT1的表达量增多，且比VB3更灵敏。
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3，作为一种靶向线粒体的药物，其结构式如下图(I)所示：
2.根据权利要求1所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，其特征在于:包括如下步骤：将VB3衍生物与1.4-二溴丁烷反应，得到化合物1，化合物1在LiOH作用下生成proMito-VB3；proMito-VB3与三苯基膦依次加入到甲苯中，在高温条件下，搅拌3小时，除去溶剂，经硅胶柱层析提纯得到目标产物Mito-VB3线粒体功能药物，反应式如下：
3.根据权利要求2所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，其特征在于，所述VB3衍生物和三苯基膦的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求2所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，其特征在于，所述的VB3衍生物的制备方法如下：
(1)将VB3溶解在N,N-二甲基甲酰胺DMF中，然后加入碳酸铯Cs2CO3和1.4-二溴丁烷，然后在室温下搅拌6h，反应混合物被过滤，有机层萃取旋干，经硅胶柱层析提纯得到proMito-VB3；
(2)在室温中下，将氢氧化锂LiOH溶于纯水中，然后将氢氧化锂水溶液滴加入四氢呋喃和甲醇溶液中，搅拌2小时，然后加入盐酸调到PH 6，用乙酸乙酯萃取，有几层被旋干，然后经硅胶柱层析提纯得到Mito-VB3。
5.根据权利要求4所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中VB3与1.4-二溴丁烷的摩尔比为1:2.5。
6.根据权利要求4所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物2与氢氧化锂的摩尔比为1:2。
7.根据权利要求1所述的新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3的应用，其特征在于，所述的药物Mito-VB3在制备预防帕金森药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810178621.7A CN108358966B (zh) | 2018-03-05 | 2018-03-05 | 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810178621.7A CN108358966B (zh) | 2018-03-05 | 2018-03-05 | 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108358966A true CN108358966A (zh) | 2018-08-03 |
| CN108358966B CN108358966B (zh) | 2020-04-28 |
Family
ID=63003559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810178621.7A Active CN108358966B (zh) | 2018-03-05 | 2018-03-05 | 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108358966B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109820861A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-05-31 | 湖北科技学院 | 一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物的应用 |
| CN112029738A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 浙江省人民医院 | 人parkin蛋白乙酰化及其在药物制备中的应用 |
| CN113480595A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-10-08 | 温州医科大学 | 一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070259896A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-11-08 | Ruiping Liu | Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| CN103153955A (zh) * | 2010-09-17 | 2013-06-12 | 普渡制药公司 | 吡啶化合物及其用途 |
| CN103601675A (zh) * | 2013-10-08 | 2014-02-26 | 南京复兴生物科技有限公司 | 一种新的5-氨甲基烟酸的制备方法 |
| US20150119315A1 (en) * | 2011-03-01 | 2015-04-30 | Salk Institute For Biological Studies | Modulation of estrogen receptor-related receptor gamma (err gamma) and uses therefor |
| CN105143174A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物和医药组合物 |
| CN105694857A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-22 | 济南大学 | 一种线粒体靶向的亚硝酰氢分子荧光探针及其制备方法和应用 |
| CN106674284A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-17 | 南京工业大学 | 一种通过光调控精确检测线粒体内铜离子的荧光探针及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-03-05 CN CN201810178621.7A patent/CN108358966B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070259896A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-11-08 | Ruiping Liu | Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| CN103153955A (zh) * | 2010-09-17 | 2013-06-12 | 普渡制药公司 | 吡啶化合物及其用途 |
| US20150119315A1 (en) * | 2011-03-01 | 2015-04-30 | Salk Institute For Biological Studies | Modulation of estrogen receptor-related receptor gamma (err gamma) and uses therefor |
| CN105143174A (zh) * | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物和医药组合物 |
| CN103601675A (zh) * | 2013-10-08 | 2014-02-26 | 南京复兴生物科技有限公司 | 一种新的5-氨甲基烟酸的制备方法 |
| CN105694857A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-22 | 济南大学 | 一种线粒体靶向的亚硝酰氢分子荧光探针及其制备方法和应用 |
| CN106674284A (zh) * | 2016-12-26 | 2017-05-17 | 南京工业大学 | 一种通过光调控精确检测线粒体内铜离子的荧光探针及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 樊鹏程等: ""线粒体靶向抗氧化剂研究进展"", 《药学实践杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109820861A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-05-31 | 湖北科技学院 | 一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物的应用 |
| CN112029738A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 浙江省人民医院 | 人parkin蛋白乙酰化及其在药物制备中的应用 |
| CN112029738B (zh) * | 2020-08-18 | 2022-04-29 | 浙江省人民医院 | 人parkin蛋白乙酰化及其在药物制备中的应用 |
| CN113480595A (zh) * | 2021-06-17 | 2021-10-08 | 温州医科大学 | 一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用 |
| CN113480595B (zh) * | 2021-06-17 | 2023-07-11 | 温州医科大学 | 一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108358966B (zh) | 2020-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108822019B (zh) | 一种检测脂滴极性的荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN108358966A (zh) | 一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 | |
| CN101307056A (zh) | 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物 | |
| CN106905313A (zh) | 一氧化氮供体型原小檗碱类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Clinch et al. | Synthesis of cyclic pyranopterin monophosphate, a biosynthetic intermediate in the molybdenum cofactor pathway | |
| Mbaba et al. | Coumarin-annulated ferrocenyl 1, 3-oxazine derivatives possessing in vitro antimalarial and antitrypanosomal potency | |
| Li et al. | Recent advances of fluorescence probes for imaging of ferroptosis process | |
| Mironova et al. | Efficient catalytic synthesis of condensed isoxazole derivatives via intramolecular oxidative cycloaddition of aldoximes | |
| CN104119221A (zh) | β-榄香烯14位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途 | |
| Li et al. | Synthesis and biological evaluation of heterocyclic substituted Bis (indolyl) methanes | |
| CN103864810A (zh) | 一种新颖的10-羟基喜树碱10位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN109232703A (zh) | 含16-(1′-芳香基-1′,2′,3′-三氮唑)亚甲基-雄甾-17-酮衍生物 | |
| Bahadur et al. | O2-Dependent Efficacy of Novel Piperidine-and Piperazine-Based Chalcones against the Human Parasite Giardia intestinalis | |
| CN106866738A (zh) | 一种通过光调控精确检测线粒体内h2s2的荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN105949180A (zh) | 治疗中枢神经系统退行性疾病的化合物及其应用 | |
| CN106632420A (zh) | 以1‑(2‑吡啶)‑9‑丁基‑β‑咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN106478692A (zh) | 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN106632421A (zh) | 1‑(2‑吡啶)‑9‑(4‑甲基苄基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN106986854A (zh) | 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用 | |
| El Qami et al. | Efficient Synthesis of 1 H-Benzo [4, 5] imidazo [1, 2-c][1, 3] oxazin-1-one Derivatives Using Ag2CO3/TFA-Catalyzed 6-endo-dig Cyclization: Reaction Scope and Mechanistic Study | |
| Habaz et al. | Design and synthesis of C-1 methoxycarbonyl derivative of narciclasine and its biological activity | |
| CN107737126A (zh) | 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用 | |
| CN106478687A (zh) | 以1‑(2‑吡啶)‑9‑乙基‑β‑咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用 | |
| CN106316922A (zh) | 一种含c‑3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 | |
| De Marco et al. | Site-Selective Methylation of N β-Nosyl Hydrazides of N-Nosyl Protected α-Amino Acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |