CN113480595B - 一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药学技术领域，具体涉及一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用，其为单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP‑GSH。本发明提供一种新的谷胱甘肽衍生物，其具有线粒体靶向作用，相比未修饰的谷胱甘肽，具有更好的细胞保护效果以及更好的抑制眼压升高的效果。

Description

一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药学技术领域，具体涉及一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用。
背景技术
谷胱甘肽（GSH）是一种由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的含巯基的三肽，广泛存在于各种动、植物细胞中。作为一种天然的含巯基分子，谷胱甘肽可作为还原剂，参与生物体内氧化、还原状态的调节，是维护胞内氧化、还原平衡，促进生物大分子（脂质、蛋白质、DNA等）氧化损伤修复的关键成分。同时，GSH也是细胞内重要的调节代谢物质，参与体内三羧酸循环及糖类、脂肪和蛋白质代谢。胞内谷胱甘肽的匮乏是细胞、细胞器产生氧化损伤，并进一步诱导细胞程序性死亡（如铁死亡、细胞凋亡等）的关键因素之一。临床上，谷胱甘肽可作为辅助药物用于治疗肝炎、角膜炎、白内障以及视网膜疾病等。同时，她也可以作为一种食品添加剂，延缓衰老、增强免疫力。
线粒体是细胞内产生自由基的主要细胞器，也是最容易受到氧化损伤的细胞器。有研究表明，线粒体内生物大分子如线粒体DNA（mtDNA））等更容易受到氧化损伤。在病理状态下，线粒体体自由基（ROS）爆发，从而引起线粒体内生物大分子受氧化损伤。其主要表现为线粒体整体结构和功能异常、内膜形成的脊结构消失、内外膜电位差降低或消失、膜结构完整性丧失和通透性增加导致线粒体内细胞色素C、mtDNA等大分子从线粒体先细胞质释放，从而触发NLRP3炎症小体高表达等一系列生物学表发，进而诱发细胞程序性死亡。因此将抗氧化物质靶向递送到线粒体内，可从源头上抑制线粒体内ROS失衡，保护线粒体的正常结构和功能，从而达到治疗效果。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物、制备方法及应用。
本发明所采取的技术方案如下：一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物，其为单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSH，其分子式如式（I）所示：
Figure SMS_1
（I）。
如上所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物的制备方法，氧化型谷胱甘肽GSSG与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物TPP反应，形成双三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSSG-TPP，然后在二硫苏糖醇作用下分解形成单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSH，分离纯化后得到所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物。
氧化型谷胱甘肽与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物在催化剂下进行，所述催化剂为EDC/NHS，EDC/DMAP或DIPEA/HATU的催化体系。
所述的分离纯化为先通过透析得到初产品，之后进一步经葡聚糖凝胶柱分离纯化，最后再经制备液相梯度洗脱，得到纯品；葡聚糖凝胶柱采用甲醇作为流动相，液相梯度洗脱采用甲醇和水为流动相。
如上所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备抗氧化药物的应用。
如上所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备抑制眼压升高药物的应用。
如上所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备用于治疗青光眼的药物的应用。
一种治疗氧化应激导致的疾病的药物，其包含如上所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物。
所述药物用于氧化应激相关的眼表或眼内疾病的治疗。
本发明的有益效果如下：本发明提供一种新的谷胱甘肽衍生物，其具有线粒体靶向作用，相比未修饰的谷胱甘肽，具有更好的细胞保护效果以及更好的抑制眼压升高的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为TPP-GSH的制备路线图；
图2为制备得到的TPP-GSH的质谱谱图；
图3为制备得到的TPP-GSH的1H-NMR 图谱；
图4为氧化应激下细胞线粒体保护效果对比结果；
图5为低营养状态下细胞保护效果对比结果；
图6为氧化应激模型下细胞保护效果对比结果；
图7为动物高眼压模型药效研究对比结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1：
如图1所示，将氧化型GSH（GSSG）与具有羧基端的三苯基膦化合物，在催化剂（可以为EDC/NHS，EDC/DMAP，或DIPEA/HATU等催化体系，本实施例中具体采用EDC/NHS）下进行反应 （TPP过量），形成TPP修饰的GSSG（TPP-GSSG-TPP），透析去除小分子物质，再在二硫苏糖醇（DTT）作用下打开TPP-GSSG-TPP，形成2分子的TPP-GSH （Mito-GSH）。通过透析初步处理后得到初产品，进一步经葡聚糖凝胶柱（Sephadex LH-20）分离纯化（甲醇为流动相），产物再进一步经制备液相，梯度洗脱（甲醇和水为流动相），获得Mito-GSH纯品。
1. 产物结构分析：
所制得的产物的质谱和1H-NMR如图2、图3所示，从质谱结果看，产物具有分子离子峰652.2，与拟合成的化合物分子结构相符。从1H-NMR图谱上可以分析出所制备得到的产物结构与拟合成的化合物分子结构相符。
2. 细胞和线粒体保护效果评价：
细胞以相同密度接种在96孔板中。置于37 ℃，5% CO2的培养箱中预培养24 h。待细胞约长至孔板面积的70%-80%时，分别加入不同浓度的H2O2， CCK8法测定细胞活性。获得H2O2半致死浓度，制备角膜上皮细胞的氧化损伤模型。 将HCECs细胞以相同密度接种在35mm共聚焦培养皿中，每孔加入2.5mL培养基。为了验证药物的细胞保护效果，我们对比分析了GSH和Mito-GSH对饥饿和过氧化氢处理2种逆境诱导细胞损伤的保护效果。
饥饿模型下细胞保护效果：将不同浓度的GSH与Mito-GSH 与细胞共培养一定时间后（2-8 h），将培养基换成无血清培养基，继续培养24-72 h，CCK-8法测定细胞活力。
过氧化氢氧化损伤模型下细胞保护效果：将不同浓度的GSH与Mito-GSH 与细胞共培养一定时间（2-8 h）后，将培养基换成含过氧化氢（半致死浓度）的培养基，继续培养24h后测定细胞活性（CCK8法），JC-1试剂盒法测定对线粒体的保护效果。
细胞线粒体损坏后，往往伴随着线粒体内、外膜电位差的消失。JC-1试剂盒是的线粒体膜电位差的成熟的方法。JC-1有单体和多聚体两种存在状态，低浓度时，以单体存在，可检测到绿色荧光，高浓度时，以多聚体存在，可检测到红色荧光。正常细胞，线粒体膜电位正常时，JC-1通过线粒体膜极性进入线粒体内，并因浓度升高而形成发射红色荧光的多聚体，而线粒体异常的细胞，线粒体跨膜电位去极化，JC-1从线粒体内释放，浓度降低，逆转为发射绿色荧光的单体形式。可以通过检测绿色和红色荧光评判线粒体的保护效果。由图4可见，正常细胞中，仅可见少量绿色荧光，而过氧化氢处理后，绿色荧光显著增加，表明线粒体遭到破坏，而Mito-GSH处理能够显著降低绿色荧光强度，表明Mito-GSH具有保护线粒体的效果。
由图5可知，线粒体靶向化修饰后的谷胱甘肽（Mito-GSH）相较天然GSH能够更好的保护逆境（低营养状态）诱导的细胞凋亡（CCK-8法），对细胞保护效果提高100倍以上（153 μM Mito-GSH对细胞的保护效果与15300 μM GSH的保护效果相当）。
由图6可知，在75-750 μM的浓度范围内，线粒体靶向化修饰后的谷胱甘肽（Mito-GSH）相较天然GSH，能够更好的保护过氧化氢诱导（氧化损伤）的细胞凋亡（CCK-8法）。
3. 降眼压效果评价：
选取180-200g、雌性，无眼表感染和炎症，无陈旧性的角膜白斑的健康SD大鼠。通过前房注射15微升α-糜蛋白酶（7.5mg/ml），制备高眼压动物模型。
实验分为：1）健康动物滴加PBS组 （正常对照）；2）高眼压动物滴加PBS组 （空白对照），3）高眼压动物滴加Mito-GSH 处理组（每日1次， 15 uL）；4）高眼压动物滴加Mito-GSH处理组（每日1次， 15 uL）；
由图7可见，动物高眼压模型药效研究发现，Mito-GSH比天然GSH具有更好的抑制眼压升高的效果。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (8)

1.一种线粒体靶向谷胱甘肽衍生物，其特征在于：其为单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSH，其分子式如式（I）所示：
Figure QLYQS_1
（I）;
所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物的制备方法如下：氧化型谷胱甘肽GSSG与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物TPP反应，形成双三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSSG-TPP，然后在二硫苏糖醇作用下分解形成单三苯基膦化合物修饰的谷胱甘肽TPP-GSH，分离纯化后得到所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化型谷胱甘肽与过量的具有羧基端的三苯基膦化合物在催化剂下进行，所述催化剂为EDC/NHS，EDC/DMAP或DIPEA/HATU的催化体系。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的分离纯化为先通过透析得到初产品，之后进一步经葡聚糖凝胶柱分离纯化，最后再经制备液相梯度洗脱，得到纯品；葡聚糖凝胶柱采用甲醇作为流动相，液相梯度洗脱采用甲醇和水为流动相。
4.如权利要求1所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备抗氧化药物的应用。
5.如权利要求1所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备抑制眼压升高药物的应用。
6.如权利要求1所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物在制备用于治疗青光眼的药物的应用。
7.一种治疗氧化应激导致的疾病的药物，其特征在于：其包含如权利要求1所述的线粒体靶向谷胱甘肽衍生物。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：其用于氧化应激相关的眼表或眼内疾病的治疗。
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