CN114984019B - 一种铁死亡抑制剂化合物及在肝损伤修复领域的应用 - Google Patents

一种铁死亡抑制剂化合物及在肝损伤修复领域的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种铁死亡抑制剂化合物及在肝损伤修复领域的应用。本发明将2‑(二甲基氨基)‑6,7‑二甲基‑5,6,7,8‑四氢蝶呤‑4(3H‑酮)制剂施用于人体成纤维细胞HT‑1080和活体小鼠，发现上述化合物可作为铁死亡抑制剂，能够显著抑制Erastin和RSL3诱导的细胞铁死亡，且具有长期稳定的抑制效果，2‑(二甲基氨基)‑6,7‑二甲基‑5,6,7,8‑四氢蝶呤‑4(3H‑酮)预处理显著降低对乙酰氨基酚(APAP)诱导的的急性肝损伤后血清中的谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST水平；减少APAP诱导的急性肝损伤中炎细胞向肝脏浸润。

Description

一种铁死亡抑制剂化合物及在肝损伤修复领域的应用
技术领域
本发明属于铁死亡抑制剂技术领域，具体涉及2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）作为铁死亡抑制剂的应用，及上述化合物在肝损伤修复领域的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
细胞铁死亡(Ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在，故称铁死亡。其发生机制为：细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调，细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。
肝脏疾病是一个巨大的全球性公共卫生问题 ,它威胁着数十亿人的健康。更严重的是，许多肝脏疾病的发病率正在逐渐升高。移民人数的增加，频繁的旅行和经济全球化都导致了病毒的广泛传播。急性肝损伤是指没有肝病的人，由于肝细胞大量死亡或者丧失发生的急性严重的肝功能不全。肝脏的结构和功能都较复杂，作为蛋白质合成和储存的重要器官，为机体运转和调节其他组织器官的稳定提供各种物质。不仅如此，肝脏还是机体内铁的主要储存场所，是维持和调节机体铁代谢的主要器官。这些因素都暗示肝脏疾病的治疗是十分复杂 ,充满困难的。
对乙酰氨基酚（APAP）常用于制作急性肝损伤、肝纤维化和肝性脑病模型。经对乙酰氨基酚刺激导致小鼠肝细胞坏死和凋亡，伴随血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平的升高，并且有大量炎细胞向肝脏浸润。 对乙酰氨基酚致肝损伤模型过程相对简单易行致肝细胞损伤反应好，且具有良好的可行性、重复性、肝纤维化组织接近人类，制备成功率高等优点，常用于制作肝纤维化和急性肝功能衰竭模型。
急性肝损伤是指各种原因引起的肝脏功能的异常，肝损伤是急性肝功能衰竭的基础，严重或持续的肝损伤最终导致肝功能衰竭。引起急性肝损伤的原因很多，主要有病毒感染、用药不当、食物添加剂、乙醇摄入过多及接触、食入有毒食物、放射性损伤等。因此针对其发病机制开发出新的治疗药物，已是当前迫切需要。
Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是第一代小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的不足：
。
发明内容
为了克服上述问题，本发明在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过虚拟筛选和细胞活性测试，发现了化合物2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）可作为一种靶向细胞铁死亡的抑制剂，提供了上述化合物在治疗急性肝损伤等肝脏疾病中的新用途。
本发明具体提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供化合物2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）作为铁死亡抑制剂的应用。
化合物2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）的结构如下式Ⅰ所示。本发明研究证实，该化合物能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生，保护细胞，从而实现对铁死亡机制相关疾病的治疗作用。
式Ⅰ
高剂量的对乙酰氨基酚（APAP）会引发铁死亡导致肝损伤，发明人将上述化合物施用于APAP导致的肝损伤模型，发现该化合物能够修复APAP造成的组织坏死，降低血清中的ALT、AST含量，对于APAP诱导的急性药物性肝损伤具有缓解效果，也为对乙酰氨基酚与铁死亡抑制剂的临床联合用药提供了依据。
应当说明的是，本发明所述化合物2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮），除具有上述结构的小分子实体，所述化合物的水合物、溶剂化物、药用盐及药用酯也属于本发明第一方面相同构思下的技术方案，属于本发明申请保护的技术内容。
优选的，所述化合物作为铁死亡抑制剂的应用，其应用方式包括但不限于以下任意一种：
（1）应用于预防、改善或治疗与铁死亡途径相关的疾病；
（2）应用于制备预防、改善或治疗铁死亡途径相关疾病的药物；
（3）应用于铁死亡途径抑制模型的制备。
上述（1）、（2）方面的应用中，所述铁死亡相关的疾病包括但不限于癌症、脑出血、肿瘤、缺血-再灌注损伤、创伤性脑损伤、帕金森氏病、植物热应激、肝肾损伤等有关；本发明验证的一种实施方式中，上述化合物应用于预防、改善或治疗急性药物性肝损伤或相关药物的制备。
上述（3）方面的应用中，上述化合物作为一种模型药物应用于基础研究模型的制备，如体外成纤维细胞中铁死亡途径抑制模型，或用于抑制抑制Erastin 和RSL3诱导的细胞铁死亡。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述组合物中包括活性剂量的化合物2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）。
上述药物组合物中，所述化合物的剂量可依据药物的施用目的、受试者状态等因素进行常规调整。所述药物组合物中，上述化合物的剂量应当是有效剂量的，并且所述药物组合物采用易于精准给药的剂型。
所述药物组合物应用于制备体内施用的药物制剂时，所述药物制剂应当是无菌的，实现药物制剂无菌的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过无菌滤膜过滤等方法来实现。本领域技术人员还可以根据药物组合物所需的剂型选择合适的药学上可接受的载体，以将其制备成不同的剂型，如，片剂、注射剂、冻干剂等各种剂型。
本发明第三方面，提供式I所示化合物和/或第二方面所述药物组合物在肝损伤修复领域的应用。
上述应用的一种实施方式中，所述化合物、药物组合物应用于肝损伤的预防或治疗，可用于制备一种肝损伤治疗药物或用于改善其他药物的肝毒性。一种具体的实施方式中，所述药物组合物中还包括对乙酰氨基酚或其他肝损伤修复活性成分。
优选的，所述肝损伤为药物性肝损伤；进一步的，为对乙酰氨基酚导致的肝损伤。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
综上所述，本发明提供了2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）在治疗对乙酰氨基酚肝毒性中的应用，具体的，所述铁死亡抑制剂2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）可用于制备治疗/缓解对乙酰氨基酚肝毒性的药物，或者与对乙酰氨基酚联合用药预防铁死亡肝毒性的补充剂。本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）在抑制对乙酰氨基酚导致的铁死亡过程的证据，为以铁死亡为靶点的对乙酰氨基酚肝损伤的治疗提供了理论依据，特别是对临床过程中对乙酰氨基酚与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）对Erastin诱导的细胞铁死亡有显著的抑制效果；
图2为2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）对RSL3诱导的细胞铁死亡有持续的抑制效果；
其中，图2A为细胞存活率，图2B为脂质过氧化情况；
图3为2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）治疗给药小鼠肝脏损伤情况；
其中，图3A为谷草转氨酶ALT生化检测结果，图3B为谷丙转氨酶AST生化检测结果；
图4为2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）治疗给药小鼠肝脏损伤情况（HE染色 20X）。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
1 材料和方法：
1.1实验原料制备：
化合物单体2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）购自Specs公司，Ferrostatin-1，Erastin 和RSL3购自sigma公司，均溶于无菌二甲基亚砜DMSO中，配置成所需浓度。
1.2 HT-1080人成纤维肉瘤细胞的培养：
HT-1080人成纤维肉瘤细胞系培养条件：含10％ FBS(GIBCO)的DMEM高糖型培养基(GIBCO)，37℃，5% CO2饱和湿度培养箱。
1.3 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）抑制Erastin诱导的铁死亡
待细胞贴壁后，在培养基中分别加入DMSO，Erastin (10 μM，终浓度)，Erastin(10 μM)+ 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮） (1 μM)，Erastin(10 μM)+Ferrostatin-1(0.1 μM)。处理24小时后通过MTT检测细胞活力(见1 .5) ，实验重复3次。
1.4 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）抑制Erastin诱导的铁死亡
待细胞贴壁后，在培养基中分别加入DMSO，RSL3 (3 μM，终浓度)，RSL3(3 μM)+2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）(1 μM)，RSL3 (3 μM)+Ferrostatin-1(0.1 μM)。处理24小时后通过MTT检测细胞活力(见1 .5)和细胞膜脂质过氧化水平测定(见1.6) ，实验重复3次。
1.5 细胞活力测定(MTT)：
加药处理24小时的HT-1080细胞通过MTT比色法检测细胞活力，MTT试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司。
1 .6细胞膜脂质过氧化水平测定：
加药处理12小时后的HT-1080细胞用胰酶消化成单细胞悬液。C11-BODIPY(10μM)室温避光孵育30分钟，PBS洗3次，流式细胞仪检测。C11-BODIPY购自thermofisher。
1.7 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤的缓解作用
动物分组：选取40只8-10周龄的C57BL/6小鼠，将40只小鼠随机分为以下4组，雌雄各半，随机分成对照组；APAP组 (500 mg/kg)；2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）(40 mg/kg)组；2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）(40 mg/kg)+APAP组 (500 mg/kg)。
动物的处理：小鼠急性肝损伤模型由APAP (500 mg/kg)诱导，APAP用生理盐水溶解。将2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）溶解在DMSO中，并在注射APAP 1小时之前静脉注射。在腹腔注射APAP 9 小时候，从眼眶后静脉丛收集血液样品用于肝功能检测。然后解剖小鼠，并立即取出肝组织，用于随后的常规HE染色。
肝脏功能检测：将收集好各分组小鼠的全血，静置1~2小时，直接低速离心分离出血清待用，将分离好的血清样品稀释5倍，将样品分别按照谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）检测试剂盒产品说明书操作。谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）检测试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。
1.8统计方法
所用统计采用R软件分析，实验数据以Mean ± SEM表示。细胞和动物实验的组间比较采用Tukey’s检验(ANOVA)，两组间比较以Student 's t-test检验，以P<0 .05认为有统计学意义，字母不同表示P<0 .05。
2 结果
2.1 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）在HT-1080细胞中抑制Erastin导致的铁死亡
实验结果发现，与Control相比，铁死亡诱导剂Erastin刺激能显著杀死细胞；而2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）能显著抑制Erastin诱导的细胞死亡（p<0.01），且活性与阳性对照Ferrostatin-1相当，如图1所示。说明2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）具有显著抑制Erastin诱导的细胞铁死亡。
2.2 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）在HT-1080细胞中抑制Erastin导致的铁死亡
实验结果发现，与Control相比，铁死亡诱导剂RSL3刺激能显著杀死细胞；而2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）能显著抑制RSL3诱导的细胞死亡（p<0.01），且活性与阳性对照Ferrostatin-1相当，如图2A所示。同时，2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）能显著清除RSL3诱导的脂质自由基（p<0.01）。说明2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）具有显著抑制RSL-3诱导的细胞铁死亡。
2.3 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤的缓解作用
图3、图4结果表明，与APAP处理组相比，2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）处理组坏死区域有明显的减少， 2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）处理组血清中ALT、AST的含量有明显的降低（图3），因此2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）对APAP诱导的小鼠急性药物性肝损伤的缓解作用（图4）。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）或其药用盐在制备靶向细胞铁死亡抑制剂中的应用，其特征在于，2-(二甲基氨基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤-4（3H-酮）的结构如下式Ⅰ所示：
式Ⅰ；
所述靶向细胞铁死亡抑制剂应用于预防、改善或治疗急性药物性肝损伤药物的制备。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性药物性肝损伤为对乙酰氨基酚导致的肝损伤。
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