CN116036087B - 铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途，属于医药技术领域，本发明提供的铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途，铁死亡抑制剂增强了间充质干细胞对受损肝组织微环境的适应性并提高其有效驻留量，铁死亡抑制剂通过增强间充质干细胞抑制受损肝组织巨噬细胞浸润效果、提高间充质干细胞对坏死肝组织修复效果以及增强间充质干细胞降低血清丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平的效果等途径，有效强化了间充质干细胞对受损肝脏的修复能力。综上，铁死亡抑制剂在强化间充质干细胞修复受损肝脏的治疗领域具有潜在的重要意义。

Description

铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途。
背景技术
间充质基质细胞(mesenchymal stromal cells，MSCs)，亦称间充质干细胞，是一群具有多分化潜能的成体干细胞群体。这群细胞具有来源广泛、低免疫原性、无伦理限制和多种组织修复能力等独特优势。其中，临床常用的间充质基质细胞为脂肪来源间充质基质细胞(adipose-derived MSC，ADSCs)。越来越多的证据表明，将间充质基质细胞植入急性或慢性损伤肝脏可以通过多种机制修复受损组织，如减轻肝细胞死亡、抑制免疫反应、减少间质纤维化和释放保护性细胞因子。一系列基础与临床试验数据也证明间充质基质细胞的植入对急性和慢性肝损伤的治疗有重要意义和发展前景，现已逐步进行临床实践。
目前，间充质干细胞治疗肝损伤效果仍不理想，大多数间充质干细胞在植入受损肝组织后快速死亡丢失，难以长期驻留在受损肝组织是制约其治疗效果的瓶颈问题。因此，通过可行策略增强间充质干细胞对受损肝组织微环境的适应性并提高其驻留率，是优化间充质干细胞移植对受损肝组织修复效果的关键。现有技术中，使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可以显著减轻对乙酰氨基酚造成的肝细胞脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭等铁死亡特征。铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可以显著地减轻肝缺血/再灌注诱导的急性肝脏损伤并显著减轻药物诱导的急性肝损伤。程序性细胞死亡形式，如细胞坏死、焦亡、铁死亡等，是否造成了间充质干细胞在受损肝组织微环境丢失尚不清楚，也缺乏有效的干预措施。为此，本发明提供铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途。
发明内容
本发明提供了铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途，铁死亡抑制剂通过提高间充质干细胞在受损肝脏中的有效驻留量、增强间充质干细胞抑制受损肝组织巨噬细胞浸润效果、提高间充质干细胞对坏死肝组织修复效果以及增强间充质干细胞降低血清丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平的效果等途径，有效强化了间充质干细胞对受损肝脏的修复能力。
本发明提供了铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途，其特征在于，铁死亡抑制剂在制备提高间充质干细胞对受损肝脏修复力的药物中的用途。
优选的，所述铁死亡抑制剂在制备提高间充质干细胞在受损肝组织中驻留量的药物中的用途。
优选的，所述铁死亡抑制剂在制备增强间充质干细胞抑制受损肝组织巨噬细胞浸润效果的药物中的用途。
优选的，所述铁死亡抑制剂在制备提高间充质干细胞对坏死肝组织修复效果的药物中的用途。
优选的，所述铁死亡抑制剂在制备增强间充质干细胞降低血清丙氨酸转氨酶或/和天冬氨酸转氨酶水平的效果的药物中的用途。
优选的，所述铁死亡抑制剂包括Ferrostatin-1(Fer-1)、Liproxstatin-1(Lip-1)。
本发明还提供了一种修复受损肝脏的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括铁死亡抑制剂和间充质干细胞，所述药物组合物为液体，所述液体中间充质干细胞的浓度为1×104个/μL，铁死亡抑制剂的浓度为1～20μmol/L。
优选的，所述铁死亡抑制剂为Ferrostatin-1或Liproxstatin-1。
优选的，所述间充质干细胞来源于动物脂肪组织。
优选的，所述药物组合物的给药途径为注射给药。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的铁死亡抑制剂在制备修复受损肝脏药物中的用途，铁死亡抑制剂增强了间充质干细胞对受损肝组织微环境的适应性并提高其有效驻留量，铁死亡抑制剂通过增强间充质干细胞抑制受损肝组织巨噬细胞浸润效果、提高间充质干细胞对坏死肝组织修复效果以及增强间充质干细胞降低血清丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平的效果等途径，有效强化了间充质干细胞对受损肝脏的修复能力。综上，铁死亡抑制剂在强化间充质干细胞修复受损肝脏的治疗领域具有潜在的重要意义。
附图说明
图1为本发明铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs在受损肝组织中的驻留效果图；
图2为本发明铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs对受损肝组织修复作用H&E染色图；
图3为本发明铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1增强ADSCs降低血清中丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平的效果图；
图4为本发明铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs抑制受损肝组织巨噬细胞浸润的效果图；
图5为本发明铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs对急性肝损伤大鼠生存率的改善作用图；
图6为本发明铁死亡抑制剂(Fer-1和Lip-1)与其它程序性细胞死亡抑制剂(凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk、坏死性凋亡抑制剂Nec-1和坏死性凋亡抑制剂Gsk872)对经200μmol/L过氧化氢处理不同时间(0～24h)后的ADSCs细胞活力影响的对比图；
图7为本发明不同浓度(1～20μmol/L)的铁死亡抑制剂对经200μmol/L过氧化氢处理后的ADSCs细胞活力影响的对比图；其中，A图为铁死亡抑制剂Fer-1；B图为铁死亡抑制剂Lip-1；
图8为本发明凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk、坏死性凋亡抑制剂Nec-1和坏死性凋亡抑制剂Gsk872对ADSCs在受损肝组织中的驻留效果图；
图9为本发明凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk、坏死性凋亡抑制剂Nec-1和坏死性凋亡抑制剂Gsk872对ADSCs对血清中丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平的影响图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。下述试验方法和检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如没有特殊说明，均为市售。
实施例
材料与方法
材料
药物与试剂：诱导肝脏损伤的液态化合物四氯化碳(CCl4)、来自SD大鼠白色脂肪组织的间充质干细胞(ADSCs)、生理磷酸盐缓冲液(PBS)、二甲基亚砜DMSO(Veh)、铁死亡抑制剂Fer-1(2μmol/L)、铁死亡抑制剂Lip-1(2μmol/L)、凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk(50μmol/L)、坏死性凋亡抑制剂Nec-1(10μmol/L)和坏死性凋亡抑制剂Gsk872(10μmol/L)。
试验方法
急性肝损伤大鼠模型构建：按0.05ml/kg体重剂量通过腹腔注射给斯泼累格-多雷(Sprague Dawley，SD)大鼠构建急性肝损伤模型。
药物制备：来自SD大鼠白色脂肪组织的间充质干细胞利用腺病毒转染增强型绿色荧光蛋白(Enhanced green fluorescent protein，EGFP)进行标记；将2×106个ADSCs悬混在200μL生理盐水中，并分别向其中添加溶媒二甲基亚砜DMSO、铁死亡抑制剂Fer-1(2μmol/L)、铁死亡抑制剂Lip-1(2μmol/L)、凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk(50μmol/L)、坏死性凋亡抑制剂Nec-1(10μmol/L)和坏死性凋亡抑制剂Gsk872(10μmol/L)，制备成ADSCs+PBS注射液、ADSCs+Fer-1注射液、ADSCs+Lip-1注射液、ADSCs+Z-Vad-Fmk注射液、ADSCs+Nec-1注射液、ADSCs+Gsk872注射液，并设置PBS及Control对照。
急性肝损伤大鼠的处理：通过肝脏原位注射方式将上述6种注射液、生理磷酸盐缓冲液PBS分别输入到急性肝损伤大鼠体内，并记录注射6h后及24h后的试验结果，并以未接受CCl4诱导肝损伤的健康大鼠为Control对照。
1、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs在受损肝组织中的驻留效果:利用肝脏EGFP荧光信号检测ADSCs在受损肝组织中6h及24h后的驻留情况，如图1所示，ADSCs植入到受损肝脏中快速丢失，而同时给予铁死亡抑制剂Fer-1或Lip-1组ADSCs驻留情况明显改善，植入后6h可提高驻留率4倍，至24小时可提高驻留率3倍。
2、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs对受损肝组织修复效果：对不同处理条件下的受损肝组织进行H&E染色，如图2所示，ADSCs对于受损肝脏坏死灶有轻微保护作用，而ADSCs+Fer-1或ADSCs+Lip-1组显著减少了受损肝脏坏死灶。
3、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1增强ADSCs降低血浆中丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转 氨酶水平的效果：对分别注射PBS、ADSC+PBS、ADSC+Fer-1、ADSC+Lip-1的大鼠血浆中肝细胞损伤标记物丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)水平进行检测，如图3所示，急性肝损伤大鼠血清ALT和AST显著增高，ADSCs注射仅有轻度降低作用，而ADSCs+Fer-1或ADSCs+Lip-1组显著降低了血清ALT和AST水平。
4、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs抑制受损肝组织巨噬细胞浸润的效果：如图4所示，急性肝损伤大鼠肝脏可见大量F4/80阳性巨噬细胞浸润，ADSCs注射仅有轻度降低巨噬细胞浸润作用，而ADSCs+Fer-1或ADSCs+Lip-1组显著抑制了巨噬细胞在受损肝脏中的浸润。
5、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1提高ADSCs对急性肝损伤大鼠生存率的改善作用：如图5所示，急性肝损伤大鼠72小时全部死亡，接受ADSCs治疗的肝损伤大鼠120h生存率仅为33.3％，而ADSCs+Fer-1或ADSCs+Lip-1组显著提高了急性肝损伤大鼠120h生存率至66.6％和75％。
6、铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1与其它程序性细胞死亡抑制剂(凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk、坏死性凋亡抑制剂Nec-1和坏死性凋亡抑制剂Gsk872)对经200μmol/L过氧化氢处理不同时间(0～24h)后的ADSCs细胞活力影响：如图6所示，ADSCs在接受H2O2打击时快速死亡，至24h时仅有不足30％细胞存活，铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1可显著提高ADSCs在H2O2打击下的存活，而其他程序性细胞死亡抑制剂无显著提高ADSCs存活的作用。
7、不同浓度(1～20μmol/L)的铁死亡抑制剂对经200μmol/L过氧化氢处理后的ADSCs细胞活力影响：如图7所示，以未接受CCl4诱导肝损伤的健康大鼠为Control对照，1～20μmol/L的铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1对经200μmol/L过氧化氢处理后的ADSCs细胞活力均有影响，其中2μmol/L的铁死亡抑制剂Fer-1和Lip-1可显著提高ADSCs在H2O2打击下的存活率。
本研究还针对其它程序性细胞死亡抑制剂，如凋亡和焦亡抑制剂Z-Vad-Fmk、坏死性凋亡抑制剂Nec-1和坏死性凋亡抑制剂Gsk872分别对ADSCs在受损肝组织中的驻留效果以及对ADSCs对血清中ALT及AST水平的影响，结果如图8和图9所示，ADSCs植入到受损肝组织内显著丢失并仅有轻度降低血清ALT和AST作用，同时给予程序性细胞死亡形式抑制剂Z-Vad-Fmk、Nec-1、Gsk872对ADSCs驻留和降低血清AST和ALT作用无明显影响。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.一种药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包括铁死亡抑制剂与间充质干细胞，所述药物组合物为液体，所述液体中间充质干细胞的浓度为1×104个/µL，铁死亡抑制剂的浓度为1~20μmol/L；所述铁死亡抑制剂为Ferrostatin-1或Liproxstatin-1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物中的铁死亡抑制剂提高间充质干细胞对受损肝脏的修复力。
3.根据权利要求1所述的药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂提高间充质干细胞在受损肝组织中的驻留量。
4.根据权利要求1所述的药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂增强间充质干细胞抑制受损肝组织巨噬细胞浸润效果。
5.根据权利要求1所述的药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂提高间充质干细胞对坏死肝组织修复效果。
6.根据权利要求1所述的药物组合物在制备修复急性肝损伤药物中的用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂增强间充质干细胞降低血清丙氨酸转氨酶或/和天冬氨酸转氨酶水平的效果。
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