KR20050040907A - 항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합 - Google Patents

항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합 Download PDF

Info

Publication number
KR20050040907A
KR20050040907A KR1020057000884A KR20057000884A KR20050040907A KR 20050040907 A KR20050040907 A KR 20050040907A KR 1020057000884 A KR1020057000884 A KR 1020057000884A KR 20057000884 A KR20057000884 A KR 20057000884A KR 20050040907 A KR20050040907 A KR 20050040907A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
administered
treatment
carcinoma
cancer
combination
Prior art date
Application number
KR1020057000884A
Other languages
English (en)
Inventor
버칼로루이스알
스리드하란서닐
Original Assignee
타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 filed Critical 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드
Publication of KR20050040907A publication Critical patent/KR20050040907A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

옥시알킬렌기 함유 히스톤 디아세틸레이즈 저해제가 세포 및 포유류의 항종양 활성을 증가시키기 위해 다른 항종양제와 순차적으로 사용된다.

Description

항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합{COMBINATION OF CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS FOR INCREASING ANTITUMOR ACTIVITY}
본 발명은 화학요법제와 조합하여 사용되는, PIVANEX 로 공지되어 시판되는, 생물학적 활성제인 피발로일옥시메틸 부티레이트, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 포유류의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 옥시알킬렌 함유 화합물 및 화학요법제와의 조합이 다수의 다른 암세포에 대한 항종양 활성을 증가시킴을 기술하고 있다.
뷰티릭산은 약 5% 까지의 농도의 버터에서 발견되는 무독성 천연 제품이다. 소화계에서 미생물 발효의 생성물로서 분비된다. 결장에서 이는 mM 농도까지 이를 수 있다. 뷰티릭산은, 유리 형태 또는 보다 통상적으로는 그의 알칼리 금속염("뷰티릭산/염")의 형태로서, 항종양 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 특히, 이 활성은 종양 세포에 대한 독성, 세포 증식의 저해, 및 세포분화의 유도의 형태로 증명될 수 있다. 이러한 활성은 생체 내 및 시험관 내에서 모두 증명되었다.
따라서, 예를 들어, 시험관 내에서 성장한 다양한 종양 세포들에서, 형태학적 및 화학적 변화의 유도에 의한 뷰티릭산/염의 항종양 활성이 보고되었다. 인간 소스로부터 유도된 환세포(affected cell)의 일부 대표적인 예들은 하기와 같다: 신경모세포종[Prasad and Kumar, Cancer 36: 1338 (1975)] : 백혈병 [Collins 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 2458 (1978) ] ; 결장암 [Dexter 등, Histochem. 16: 137 (1984) ] 및 [Augeron and Laboisse, Cancer Res. 44: 3961 (1984) ]; 췌장암 [McIntyres 등, Euro. J. Cancer Clin. Onc. 20: 265(1984)] ; 신장암 세포 [Heifetz 등, J. Biol. Chem. 256: 6529(1981)] ; 유방암 [Stevens l, Biochem. Biophys. Res.Comm. 119: 132 (1984)] ; 전립선암 [Reese 등, Cancer Res. 45: 2308 (1985) ] ; 성상세포종 [McIntyre, J. Cell. Sci. 11: 634 (1971) ]; 인간 상피성 세포암 [Marcher 등, Exp. Cell. Res. 117: 95 (1978)]. 또한, 골수성 백혈병 환자로부터 분리된 백혈병 종양 세포에 대한, 본 발명자들에 의해 수행된 모든 시험관 내 시험에서, 뷰티릭산/염이 예를 들어, 레티노산, 1,25-디히드록시 비타민 D 및 사이토신 아라비노사이드보다 더 효율적이며, 가장 잠재적인 세포 독성이며 세포 분화 유도제임이 밝혀졌다.
뷰티릭산의 생체 내 적용이 보고된 예들은 하기와 같다. 신경모세포종 환자에게 10 g/일의 용량을 투여하면, 임상적으로 검출가능한 독성은 생성되지 않았다[Prasad, Life Sci. 27: 1351 (1980)]. 난치성 급성 골수성 백혈병이 재발한 유아를 0.5 g/kg/일의 투여량으로 치료하면 검출가능한 독성 효과없이 부분적이고 일시적인 완화를 초래한다[Novogrodsky 등, Cancer 51: 9(1983)]. 또한, 본 발명자들은 급성 골수성 백혈병이 재발한 환자를 1.0 g/kg/일의 투여량으로 10일 동안 치료하고, 1.5 g/kg/일 동안 추가로 6일 동안 치료하였다; 임상적 결과는 아무런 불리한 반응을 보이지 않았다 [Rephaeli 등, Blood 68: 192a (1986)]. 많은 용량의 뷰티릭산/염의 임상적 시도는 아무런 독성을 초래하지 않았다.
뷰티릭산/염의 선택성은, 현재 출판되지 않은 저작물(by M. Shaklai 및 E. Januszewiez)에서, 보통의 골수 및 백혈병 환자의 말초 혈액으로부터 수득되고, 소프트 아가에서 성장된, 콜로니 형성 유닛, 과립형 백혈구 및 마크로파지(CFU-GM)의 저해에 의해 설명된다.
Suzanne M. Cutts 등, Cancer Research 61, 8194-8202 는 피발로일옥시메틸 부티레이트와 독소루비신(Adriamycin)의 두 약물이 동시에 세포에 노출되거나 피발로일옥시메틸 부티레이트의 독소루비신 투여후 18시간 경과의 경우에 시너지 작용을 기술하고 있다. 저자는 상기 역순의 첨가가 길항작용을 초래한다고 보고하고 있다.
Elena di Gennaro 등, Abstract Number: 3636 in the Proceedings of the AACR, Volume 44, March 2003 은 히스톤 디아세틸레이즈 저해제 SAHA 로 24 시간 예비처리하고 raltitrexed 또는 5FU 로 후속 처리하면 시너지 작용의 강화를 초래함을 나타내고 있다. SAHA 는 수버로일라닐라이드 히드록사민산(suberoylanilide hydroxamic acid)이다.
A. Patnaik 등, Clinical Cancer Research Vol. 8, 2142-2148, July 2002 에서는 시험관 내에서 사용되는 AN-9 (피발로일옥시메틸 부티레이트) 및 도세탁셀(docetaxel), 겜시타빈(gemcitabine) 또는 시스플라틴(cisplatin)을 조합하여 사용하는 것이 다양한 세포주에 대한 더 나은 세포 독성 효과를 갖는다고 보고하고 있으나, 화학요법제들의 첨가 순서에 대해서는 언급하지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 옥시알킬렌 함유 히스톤 디아세틸라아제 저해제(HDAC)를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하고, 뒤이어 순차적으로 다른 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료방법, 특히 포유류에 있어서 암의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 한 구현예에서, 옥시알킬렌 함유 HDAC는 피발로일옥시메틸 부티레이트이다. 놀랍게도, 보고된 독소루비신의 경험과 비교하여, 상기 첨가의 순서가 보다 나은 부가 효율을 가져오는 것으로 밝혀졌다.
본 발명자들은 암 부위에 치료적 유효량의 옥시알킬렌 함유 화합물을 투여하고, 이어서 다른 화학요법제, 및/또는 임의로 다른 암 치료약을 연속적으로 투여하는 과정에서 발생하는 인간 또는 동물의 암 또는 다른 종양의 성장을 부가적으로 보다 더 억제함을 밝혀냈다. 발명자들은 또한 투여 순서가 반대일 경우, 상반되는 효과(반-부가)를 관찰하였다. 향상된 억제는 특히 높은 용량의 옥시알킬렌 함유 화합물, 특히 2 이상의 용량에서, 특히 포유류에서 약 3, 4, 5, 6 또는 7 g/m2/일의 Pivanex 용량 또는 125 μM 이상의 농도에서, 즉 종양 세포에서 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250 μM의 Pivanex 용량에서 이루어진다. 이러한 증가된 용량 또는 농도는 Pivanex 노출 필요, 또는 Pivanex 유도기 (본원에서 상세히 기술되고 정의됨)의 실질적 감소를 달성하기 위해, 화학요법제의 효과에 대해 종양 세포를 감작시키기 위해 고안되었다. 이러한 증가된 용량 또는 농도의 적용은 60, 48, 36, 24, 12, 6, 4 미만 및 약 2 시간 이상으로의 Pivanex 유도기의 감소를 허용한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 약학적 담체 및 옥시알킬렌 함유 화합물을 포함하고, 본원에 정의된 바와 같이 다른 화학요법제, 및/또는 임의로, 이러한 암의 치료방법과 더불어 다른 암 치료약에 의한 치료를 연속적으로 수반하는, 항암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 HDAC 저해제가 투여되고, 이어서 상기 화학요법제의 투여 동안의 유도기에 적합한 상기 제제, 제조에서 튜뷸린 인터랙터(tubulin interactor), DNA 인터랙티브제(DNA-interactive agent), DNA-알킬화제(DNA-alkylating agent), 및 플래티늄 착체로 이루어지는 부류의 화학요법제의 용도를 포함하는 상기 HDAC 저해제의 항종양 활성 증강용 화학요법제의 제조에서의 HDAC 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 제제는 경구용, 비경구용 또는 좌약용, 국소용 및 다른 투여 형태 즉, 전립선관내, 질내, 방광내용으로 적합할 수 있으며, 약학 당업자에게 잘 공지된 단위 용량 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 암 부위에 항종양 또는 면역 반응 조절 유효 용량의 옥시알킬렌 함유 화합물을 포유류에의 순차적으로 투여하고, 이어서 하나 이상의 화학요법제, 및/또는 임의로 다른 암 치료약의 투여를 포함하는, 동물에서 유효한 종양의 치료 또는 면역 조절 반응 생성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 종양 치료용 또는 동물에서의 면역 조절 반응 생성용 치료약의 제조를 위하여 다른 화학요법제와 함께 옥시알킬렌 함유 화합물을 포함하는 화합물의 용도를 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 인간과 비인간 동물 모두에 유효할 것이다.
본 발명의 추가적인 목적, 특성 및 잇점은 뒤따르는 설명에서 설정될 것이며, 부분적으로는, 설명으로 명확해 질 것이며, 본 발명의 실시에 의해 알게될 것이다. 본 발명의 목적, 특성 및 잇점은 첨부되는 청구항에서 특히 지적하는 방편 및 조합에 의해 실현 및 수득될 것이다.
발명의 상세한 설명
PIVANEX (피발로일옥시메틸 부티레이트)는 옥시알킬렌 함유 화합물이며 뷰티릭산의 피발레이트 에스테르 유도체이며 Titan Pharmaceuticals, Inc 으로부터 시판된다.
한 구현예에서, 본 발명은 옥시알킬렌 함유 화합물을 다른 화학요법제와의 순차적 적용을 이용한 치료 방법에 의해 항종양 활성 증강용 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 옥시알킬렌 함유 화합물은 피발로일옥시메틸 부티레이트이다.
특히, 화학요법제는 DNA 인터랙티브제, DNA-알킬화제, 튜뷸린 인터랙터, 및 플래티늄 착체로 이루어지는 부류에서 선택된다.
한 구현예에서, 치료 활성은 암 및 다른 증식 장애의 치료, 예방 또는 개선하는데에 유효하다. 순차적 투여에서의 본 발명의 화합물은 이러한 이형으로 고생하는 대상에서 항-증식 또는 분화유도체로서 작용함으로써 암 및 다른 증식 장애들의 효과를 치료, 예방 또는 개선하는데에 특히 유용하다. 이러한 장애는 백혈병에 한정되지는 않지만, 예컨대 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 급성 전골수아구성 백혈병, 다른 골수 이형성증후군, 다발성 골수종 다음에 한정하지는 않지만, 예컨대 유방암, 자궁 경부암, 흑색종, 결장암, 비인강암, 비-호지킨 임파종 (NHL), 카포스(Kapos') 육종, 난소암, 췌장암, 간암, 전립선암, 편평 세포암, 악성 치주암, 기형 암종, T 세포 임파종, 폐종양, 신경교종, 신경모세포종, 말초신경 외배엽 종양, 횡문근육종, 및 전립선 종양 및 다른 고형 종양을 포함한다. 옥시알킬렌 함유 화합물은 비암성 세포에 대해 항-증식 효과를 가질 수 있으며, 양성 종양 및 다른 증식 장애 예컨대 건선을 치료하는데 유용하다.
다른 구현예에서 치료 활성은 백혈병, 편평상피세포암 및 신경모세포종을 치료, 개선하는 데 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 특히 효과적으로 치료될 수 있는 암은 포유류 암, 특히 인간의 암을 포함한다. 본 발명의 방법 의해 특히 치료가능한 암은 세포 자멸의 유도체에 민감한 암들이다. 이러한 암은 유방, 결장 및 직장, 폐, 간, 난소, 전립선, 방광, 위, 췌장, 및 임파선 암이며, 골수암, 및 백혈병을 포함한다. 본 발명의 방법과 함께 순차적 치료에 의해 특히 치료가능한 암은 유방암, 난소암, 대장암, 및 비소세포폐암을 포함한다.
생물학적 평가에서, 피발로일옥시메틸 부티레이트는 비골수형성제 및 비골수억제성제로 기술되었다. 전통적인 암 치료법과는 달리, 옥시알킬렌 함유 화합물은 암세포 내에서 유전자 발현의 변화를 유도하여, 세포 자멸을 초래하는 것으로 나타났다. 피발로일옥시메틸 부티레이트는 배양에서 다중 종양 세포 타입에 대한 활성을 갖는 분화유도제로서 기능한다.
폐암 및 난치성 전이형 악성 간종양의 치료에 대한 예비 단계 I/II 임상적 시험에서, 피발로일옥시메틸 부티레이트가 제일 부작용이 없는 것으로 나타났다.
피발로일옥시메틸 부티레이트 투여량 및 조직 배양에서의 화학요법과의 스케쥴 상호작용의 시험을 임상적 계획을 촉진시키기 위해 수행하였다.
옥시알킬렌 함유 화합물의 종양세포에 대한 성장 억제 및 세포 독성 효과는 시간 및 농도 의존성임이 밝혀졌다. 종양 세포주 의존적인, 세포 독성은 125 μM 초과의 농도에서 피발로일옥시메틸 부티레이트에 종양 세포를 6 시간 노출시키고 이어서 25 μM 초과의 농도에서 피발로일옥시메틸 부티레이트로 72 시간 치료하여 관찰되었다.
종양 세포의 형태학적 변화 및 성장 억제는 72 시간 치료를 수반하는, 5 내지 25와 같이 낮은 피발로일옥시메틸 부티레이트 투여량에서 관찰되었다.
더 분화된 표현형과 일치하는 관찰된 형태학적 변화는 피발로일옥시메틸 부티레이트에 대한 노출을 수반하는 종양 유전자 발현의 검사를 촉진시켰다. 10 내지 50 μM의 용량의 피발로일옥시메틸 부티레이트에 종양 세포의 72 시간 노출은 p53, c-myc 및 ras의 현저한 억제를 초래한다. p53, c-myc 및 ras의 변형된 발현은 내성과 연관되는데, 이는 종양 유전자를 억제할 정도로 충분한 투여량의 PIVANEX 예비치료가 직접적으로 세포 독성은 아니더라도 세포 독성 약물의 작용을 증대시킬수 있어서, 현재 화학요법에 부가 또는 시너지 효과를 줄 수 있다는 것을 암시한다.
피발로일옥시메틸 부티레이트의 종양 세포 예비 치료의 시너지 효과는 인간 암세포에서 설명된다. 인간 T24 방광 및 A549 폐암 세포를 피발로일옥시메틸 부티레이트의 농도를 증가시키면서 6시간 또는 72 시간 동안 노출시키고 이어서 다양한 화학요법제에 노출시켰다. 낮은 투여량에서 피발로일옥시메틸 부티레이트의 6시간 치료는 이러한 약물에 의해 세포 독성이 증가되지는 않았으나 이러한 세포주를 72시간 피발로일옥시메틸 부티레이트로 치료했을때에는 직접적으로 세포 독성이 아닌 화학요법제의 농도에서 조차도 약물-유도된 세포 독성을 증가시켰다. 높은 투여량에서 순차적 처방을 수반하는 세포 독성에서의 증가는 상기 기술된 바와 같이 피발로일옥시메틸 부티레이트과의 짧은 유도기 후에 나타날 것이다.
인간 비소세포성 폐암 세포주인, H522 및 NCI-H23 은, Pivanex의 성장 저해 활성에 대하여, 단독으로 및 표준 화학요법제인 도세탁셀과의 조합으로 평가하였다. 세포들을 Pivanex로 3일 동안 처리하고 이어서 도세탁셀로 24시간 노출시키거나 또는 세포들을 도세탁셀로 24시간 처리하고 이어서 Pivanex에 3일 동안 노출시켰다. 세포 성장 저해는 MTS 테트라졸륨 생염색을 이용한 표준 염색 기술에 의해 4일 실험의 마지막에 판단하였다. 세포 성장은 순차적 약물 치료가 부가적, 상승적 또는 부가적 미만인지를 결정하기 위해 이소볼로그램(isobologram) 분석에서 두 약물의 다양한 비율에 대해 그래프화하였다. Pivanex를 첨가한 후 도세탁셀을 첨가하는 순서는 이 두 약물사이에 부가적 또는 시너지 상호작용을 암시하는 데이타 패턴을 산출해낸다. 반대로, 도세탁셀을 첨가한 후 Pivanex를 첨가하는 순서는 다른 패턴, 즉 부가적 미만 또는 반대 효과를 암시하는 패턴을 산출해낸다. H522 및 NCI-H23 세포에서의 순차적 연구로부터의 결과는, 처음에 Pivanex 노출 후 도세탁셀로 치료하는 것을 바람직한 순서로서 지지한다.
순차적 조합 치료
옥시알킬렌 함유 화합물은 암 또는 종양 치료용 화학요법제 하나 이상과 조합하여 사용된다. 이러한 조합을 화학요법제 투여 이전에 먼저 옥시알킬렌 함유 화합물을 투여하는 순서로 투여한다.
상기 순차적 처방은 튜뷸린 인터랙터, DNA 인터랙티브제, DNA-알킬화제, 및 플래티늄 착체로 이루어지는 부류의 한 원의 화학치료적 유효량을 포유류 또는 숙주 세포에 투여한 후, 유도기 동안에 옥시알킬렌 함유 화합물을 투여하게 된다.
옥시알킬렌 함유 화합물은 화학요법제 투여 이전에 2 이상, 바람직하게는 4 이상, 보다 바람직하게는 6시간 이상 내지 약 120시간의 유도기 동안에 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 옥시알킬렌 함유 화합물은 화학요법제 투여 이전에 약 24시간 내지 94시간의 유도기 동안 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 피발로일옥시메틸 부티레이트는 옥시알킬렌 함유 화합물의 투여 후 약 48시간 내지 84시간의 유도기 동안 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 피발로일옥시메틸 부티레이트는 화학요법제 투여 이전에 약 54시간 내지 78시간의 유도기 동안 투여될 수 있다. 추가의 구현예에서 유도기는 48, 36, 24, 12, 6, 4 로 감소되며, 약 2시간 이상 Pivanex에 노출시킨다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 함께 사용될 수 있는 화학요법제는 일반적으로 DNA 인터랙티브제 또는 알킬화제, 튜뷸린 인터랙티브제, 및 플래티늄 착체로서 그룹화된다. 화학요법제 그룹의 각각은 활성 또는 화합물의 종류에 따라 나뉘어질 수 있다. 옥시알킬렌 함유 화합물과 조합하여 사용되는 화학요법제는 이러한 군들의 일부 원들을 포함한다. 화학요법제 및 이들의 투여 방법에 대한 상세한 설명은, Dorr, 등, Cancer Chemotherapy Handbook, 2d edition, pages 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994)에 나와 있고, 이의 전체 개시가 참조로서 여기에 포함된다.
DNA 인터랙티브제는 알킬화제, 예를 들어 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카바진 또는 테모졸로미드, 피리미딘계 뉴클레오사이드, 예컨대 겜시타빈 또는 퓨린계 뉴클레오사이드 플루다라빈을 포함한다. 다카바진은 다발성 흑색종의 치료용으로 선택되는 약물 중 하나이다.
플래티늄 착체는 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
튜뷸린 인터랙티브제는 중합하여 세포 미소관을 형성하는 단백질인, 튜뷸린의 특정 부위에 결합함으로써 작용한다. 미소관은 중요한 세포 구조 단위이다. 튜뷸린 인터랙티브제가 단백질 상에 결합할 경우, 미소관은 사용된 약물의 종류에 따라 안정되거나 또는 탈중합된다. 튜뷸린 인터랙티브제는 콜히친, 빈크리스틴 및 빈블라스닌, 빈오렐빈, 파클리탁셀, 및 도세탁셀을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 옥시알킬렌 함유 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 탁솔, 도세탁셀, 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제와 함께 투여된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학요법제와 함께 투여되는데 사용되는 옥시알킬렌 화합물은 피발로일옥시메틸 부티레이트이다.
본 발명은 환자 또는 숙주 세포에 옥시알킬렌 함유 HDAC 저해제의 치료적 투여량 및 치료적 활성이 증가될 정도로 충분한 화학요법제의 유효량을 순차적으로 투여함에 의해 일부 화합물의 치료적 활성을 증가시키는 방법에 대한 것이다. 일반적으로, 치료적 활성의 증가는 특정 화합물의 치료적 효과(즉, 옥시알킬렌 함유 화합물 및/또는 화학요법제)가 환자 또는 숙주 세포에서 보통 화학요법의 조합 부재하에서보다 치료적 효율성이 증대된다는 의미이다. 치료적 활성의 증가는 활성의 강화를 포함한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물과 화학요법제를 함께 순차적으로 투여하는 것은 또한 시너지 효과를 야기하여 옥시알킬렌 함유 화합물의 부재 하에 동일한 치료적 효율성을 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 용량의 화학요법제 투여가 허용 가능하다.
정의:
본원에서 사용된 것과 같은, "약학적으로 허용가능한" 성분은 과도하게 불리한 부작용(예컨대 독성, 염증, 및 알레르기 반응)없이 적절한 이익/위험 비율 정도로 인간 및/또는 동물에게 사용하는 데 적절한 성분을 말한다.
본원에서 사용된 것과 같은, "옥시알킬렌 함유 화합물" 은 화학식(I), (II), 및 (III)를 갖는 화합물이다:
(I) X-CH2-CHX-CHX-C(=O)-O-Z
(II) CH3-CO-CH2-C(=O)-O-Z
(III) CH3-CH2-CO-C(=O)-O-Z
[식 중, X 는 H, 또는 하나의 X 만 OH 일 수 있고; Z 는 -CHR-O-(O=)C-R'이고, R 은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 나타내고, R'은 알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 알콕시, 아랄콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 나타내고, 여기에서 아릴 자체, 및 아랄킬, 아랄콕시 및 아릴옥시에서의 아릴은 각각 서브 그룹(a) 및 (b)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 (a)는 비치환 페닐, 나프틸, 퓨릴 또는 티에닐이고, (b)는 페닐, 나프틸, 퓨릴 또는 티에닐이며, 이들 각각은 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다(단, (I)에서 X 가 H 이고 R'이 프로필이면, R 은 탄소수 3개 이상을 포함하는 알킬이다)]. 옥시알킬렌 함유 화합물은 피발로일옥시메틸 부티레이트를 포함한다.
본원에서 사용된 것과 같은, 용어 "안전 유효량" 은 본 발명의 방법에서 사용되는 경우, 과도하게 불리한 부작용(예컨대 독성, 염증, 및 알레르기 반응)없이 적절한 이익/위험 비율 정도로 목적하는 치료적 반응을 산출하는 충분한 성분의 함량을 가리킨다. "화학요법적 유효량" 은 목적하는 화학치료적 반응을 산출해 내는데 유효한 본 발명의 화합물의 함량을 의미한다. 예를 들어, 암, 육종 또는 림프종의 성장 또는 발생을 지연시키거나, 또는 암을 죽이거나 또는 전이를 예방하거나, 또는 포유류의 생존시간을 증가시키는 데에 유효한 함량이다. 특정 안전 유효량 또는 치료적 유효량은 치료되는 특정 조건, 환자의 물리적 상태, 치료되는 포유류 또는 동물의 종류, 치료 기간, 동시치료의 특성(존재한다면), 및 사용된 특정 제형 및 화합물 및 이의 유도체의 구조와 같은 요인들에 따라 다를 것이다.
본원에서 사용된 것과 같은, 일부 예들에 있어서 개별 화학요법제에 의존하는, 용어 "mg/m2" 또는 "g/m2" 는 일일 투여량 또는 치료 동안 또는 치료기 또는 치료 사이클에 투여되는 용량을 가리킬 수 있다. 일부 예에서 용량은 mg/kg/일 (예를 들어, 다카바진)로 주어진다. 다수의 경우에서는 화학치료 약물은 치료 기간 동안 임의의 일수 또는 기간에 투여된다. 약물이 투여되는 동안의 일수 또는 기간은 종종 약물이 투여되지 않는 휴지기를 수반한다. 예를 들어, 도세탁셀의 통상적 용량은 3주에 75 mg/m2 이다. 경구 투여되는 테모졸로미드의 통상적 용량은 28 일에 해당하는데, 처음 5일은 총 용량 750 mg/m2 가 투여되고 23일의 휴지기를 수반한다. 피발로일옥시메틸 부티레이트의 통상적 용량은 치료시 2.5, 3, 4, 5, 6, 7 g/m2/일 이다.
"약학적 염" 은 화합물의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된 화학요법제의 염이다. 예로서 이에 제한되지는 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 이에 제한되지는 않지만, 히드로 할라이드, 술페이트, 메토술페이트, 메탄술페이트, 톨루엔술포네이트, 니트레이트, 포스페이트, 말레이트, 아세테이트, 락테이트 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학적량 또는 더 많은 양의 적절한 염기 또는 산을 수중 또는 유기 용매, 또는 이 두가지의 혼합물에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로필, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 본 발명의 염은 또한 예를 들어 이온 교환에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염들의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 또는 The Merck Index, Thirteenth Edition, 2001, Published by Merck Research Laboratories Division of Merck & Co., Inc. on pages MISC-22 및 MISC-23 에서 찾아볼 수 있으며, 이의 전체 개시가 여기에 참조로서 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 아미노산 염 예컨대 아르기닌, 라이신, 글루타민산 및 아스파라긴산의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 것과 같은, "약학적 담체"는 옥시알킬렌 함유 화합물을 다른 화학요법제와 함께 동물 또는 인간에게 전달시키기 위한, 약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 현탁액이다. 상기 담체는 액상 또는 고형일 수 있고 계획된 투여방법에 따라 선택된다. 리포좀은 또한 약학적 담체이다.
본원에서 사용된 것과 같은, "암" 은 암종 및 육종을 포함하여, 포유류에서 발견되는 모든 종류의 암 또는 종양 또는 악성 종양을 가리킨다. 암의 예로서는 뇌암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 비소세포폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 및 속질모세포종이 있다.
용어 "백혈병" 은 조혈기관의 진행성, 악성 질병을 광범위하게 가리키며 일반적으로 백혈구 및 혈액과 골수에서의 이들의 전구체의 기형 증식 및 발달로 특징된다. 백혈병은 일반적으로 하기를 기초로 임상적으로 분류된다: (1) 지속 기간 및 급성 또는 만성 질병의 특성; (2) 관련 세포의 종류; 골수 (골수성), 림프 (림프성), 또는 단구성; 및 (3) 혈액백혈성 또는 무백혈병성 (subleukemic)에서의 비정상 세포의 증가 또는 비증가. P388 백혈병 모델이 생체내 항-백혈성 활성을 예견하는 것으로서 넓게 용인된다. P388 분석에서 양성임을 시험하는 화합물은 일반적으로 치료되는 백혈병의 종류에 상관없이 생체내 항 백혈성 활성의 일부 수준을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은 백혈병을 치료하는 방법, 바람직하게는, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T세포 백혈병, 비백혈성 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 보바인 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 백혈병 피부, 배세포 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스(Gross)백혈병, 모상세포 백혈병, 혈구아세포 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프 백혈병, 림프육종 백혈병, 비만세포 백혈병, 거대구성 백혈병, 미세골수성 백혈병, 단구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질세포 백혈병, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 및 미분화세포 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
용어 "육종" 은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 이루어진 종양을 가리키며 보통 섬유질 또는 균질 물질에 포함된 서로 가깝게 응집된 세포로 이루어진다. 옥시알킬렌 함유 화합물 및 화학요법제로 치료될 수 있는 육종으로는 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 골수 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메티스(Abemethy's) 육종, 지방 육종, 지방 육종, 포상연부 육종, 법랑아세포 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모상피암, 배아 육종, 윌름스종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유아구성 육종, 거세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 색소성 출혈성 육종, B세포의 면역아세포 육종, 림프종, T세포의 면역아세포 육종, 젠센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼세포 육종, 혈관 육종, 백혈 육종, 악성간엽세포종 육종, 방골성 육종, 망상적혈구성 육종, 루 육종, 장액 낭종 육종, 활막 육종, 및 모세혈관 확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종" 은 피부 및 다른 기관들의 멜라닌세포성 계로부터 발생하는 종양을 의미한다. 옥시알킬렌 함유 화합물 및 다른 화학요법제로 치료될 수 있는 흑색종으로서 예를 들면, 말단흑자형 흑색종, 무색소성 흑색증, 양성 유년성 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이(Harding-Passey) 흑색종, 연소성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결정형 흑색종, 조갑 흑색종, 및 표재확장형 흑색종을 포함한다.
용어 "암종" 은 조직 주위에 침윤 및 전이를 가져오는 경향의 상피조직으로 이루어진 새로운 악성 성장을 의미한다. 옥시알킬렌 함유 화합물 및 화학요법제로 치료될 수 있는 암종의 예로서는 예를 들어, 선포 암종, 선포 암종, 선낭성 암종, 선양낭포 암종, 선 암종, 부신피질 암종, 치조 암종, 포상암종, 기조세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평세포 암종, 기관지 폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌표면 암종, 담관세포성 암종, 융모 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 쿠퍼스 암종, 소공질 암종, 갑옷 암종, 피부 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 관 암종, 경구개 암종, 태생 암종, 자궁경부 암종, 유포피 암종, 상피선양 암종, 외장성 암종, 궤양성 암종, 섬유 암종, 젤라틴성 암종, 아교성 암종, 거대세포 암종, 거대세포 암종, 선형 암종, 과립막세포 암종, 모기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 허슬세포 암종, 유리질 암종, 히페메프로이드(hypemephroid) 암종, 유아성 태생 암종, 상피내 암종, 상피내부 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종, 쿨히츠키(Kulchitzky) 세포 암종, 대세포 암종, 렌즈핵 암종, 렌즈 암종, 지방종성 암종, 림프상피성 암종, 골수 암종, 골수 암종, 흑색종 암종, 연성 암종, 점액성 암종, 점액분비성 암종 , 점액세포 암종, 점액표피양 암종, 점막 암종, 점액성 암종, 점액종성 암종, 비인강암, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 골질 암종, 유두성 암종, 문맥주위 암종, 전이전 암종, 가시세포 암종, 수상 암종, 키드니의 신세포 암종, 예비세포 암종, 유육종 암종, 쉬나이더(schneiderian) 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지모양세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구형세포 암종, 방추세포 암종, 해면체 암종, 편평상피 암종, 편평상피세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관 확장성 암종, 모세혈관확장상 암종, 이행세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우췌상 암종, 및 융모성 암종을 포함한다..
본 발명에 따른 옥시알킬렌 함유 화합물로 치료될 수 있는 추가적인 암으로서는, 예를 들어, 호지킨 질병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종, 원발성 혈소판과다증, 원발성 마이크로글로블린혈증, 소세포 폐종양, 원발성 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 췌장 인술라노마(insulanoma), 악성 유암종, 방광암, 전암성 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘증, 경부암, 자궁내막암, 부신피질암, 및 전립선암을 포함한다.
본원에서 사용된 것과 같은, "화학요법제" 는 이에 제한되지는 않지만, DNA-인터랙티브 또는 알킬화제, 예컨대 특정 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오사이드, 플래티늄계 세포 독성 약물, 및 튜뷸린 인터랙터를 포함한다. 본 발명의 "화학요법제"의 예로서는 이에 제한되지는 않지만, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 및 플루다라빈을 포함한다.
본원에서 사용된 것과 같은 "조합 치료" 또는 "보조약 치료" 는 약물이 필요한 환자의 질병 치료에 있어서 옥시알킬렌 함유 화합물과 함께 다른 약물을 사용하여 하는 치료를 의미한다. 이 병용 요법은 처음에 옥시알킬렌 함유 화합물, 예를 들어, 피발로일옥시메틸 부티레이트으로 치료한 후 하나 이상의 화학요법제로 환자를 치료하는, 순차적 요법이다.
용어 "유도기" 는 다른 화학치료 약물이 아닌 실질적으로 옥시알킬렌 함유 화합물만이 독점적으로 투여될 화학요법 치료기간을 의미한다. 이 점에서 용어 "실질적으로 독점적인" 는 다른 화학치료 약물을 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 0% 미만을 유도기 동안 투여하는 것을 의미한다. 유도기는 치료되는 종양 세포를 감작시켜 유도기 후에 투여되는 다른 화학치료 약물을 이용한 화학요법에 보다 더 수용적으로 변화시킨다. 유도기 동안 투여되는 HDAC 저해제를 함유하는 옥시알킬렌은 일정한 일일 용량에 제한되지는 않으나 HDAC 저해제의 가변적인 용량의 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 비슷하게, 유도기 이후 투여되는 다른 화학치료 약물의 용량은 일정하거나 또는 가변적일 수 있다. 본원에서 용어 "가변적"은 일정한 용량을 제외한 모든 가변적 용량을 포함한다. 이는, 예를 들어 유도기의 1일 내지 2일 또는 유도기 후에 증가되거나 감소될 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "히스톤" 은 라이신-리치(rich), 약(slightly) 라이신-리치 및 아르기닌-리치로서 분류되는 높은 염기성 폴리펩타이드로 기술된다. 많은 염기성 아미노산은 아미노-말단 테일 상에서 군집화된다. 이들은 높은 다양극성이며 DNA의 다음극성 백본과 상호작용하여 비하전된 뉴클레오프로테인을 생성한다. 히스톤들은 염색체의 구조적 재료인, 염색질을 유지하기 위해 필수적인 상호작용에 참가한다. 히스톤과 이들의 기능은 Thomas M. Devlin Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, Wiley-Liss, 1992, p.637, 639-641에 상세히 기술되어 있으며, 이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다.
용어 "히스톤 디아세틸라아제 저해제" 또는 "HDAC" 저해제는 히스톤의 탈아세틸화를 막는 분자들의 부류로 기술된다. 히스톤의 아세틸화는 염색질의 기본 단위구조인 뉴클레오좀의 부분적인 언래핑(unwrapping)을 초래하는 히스톤의 다양극성의 중화를 가져올 수 있다. 이는 더욱 느슨한 DNA 배열을 초래하여, DNA로의 전사 기구의 접근을 제공하여 유전자 발현을 촉진시킨다. HDAC 저해제는 아세틸화 단계에서 히스톤을 보유하여 다양한 종류의 인간 암세포의 성장지연 및 세포자멸을 유도한다. HDAC 저해제는 Paul A. Marks 등, in CurrOpina Oncol 2001, 13: 477-483,2001에 상세히 기술되어 있으며, 이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명에 기술된 특징, 특성 및 범위는 구현예에서, 바람직한 것으로 기술되었든 아니든 간에, 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, HDAC 저해제에 대한 바람직한 특징 또는 투여량 범위는 본원에 기술된 이차적 화학요법제에 대한 바람직한 특징 또는 투여량 범위가 아닌, 보다 광범위하게 정의된 것과 조합될 수 있다.
하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물을 조합약과의 혼합 사용에 이용가능한 임의의 통상적인 수단을 이용하여, 개별 치료제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 투여하였다. 암, 종양, 백혈병, 또는 다른 관련 질병을 치료에 있어서 옥시알킬렌 함유 화합물과 사용되는 화학요법제의 함량 및 동일성은 환자의 반응 및 생리기능, 부작용의 종류 및 정도, 치료되는 질병, 바람직한 처방 용량, 환자의 예후 또는 다른 이러한 요인들에 따라 다를 것이다.
옥시알킬렌 함유 화합물이 다른 치료제와 병용되어 사용되면, 다른 치료제에 대한 옥시알킬렌 함유 화합물의 비는 목적하는 치료 효과, 측정된 조합의 부작용, 또는 의약업계에서 통상적인 기술을 가진 자에게 공지된 이러한 고려에 따라 필요한 만큼 변화될 수 있다. 일반적으로 다른 치료제에 대한 옥시알킬렌 함유 화합물의 비는 중량 기준으로 약 0.5% : 99.5% 내지 약 99.5% : 0.5% 이다.
암, 종양, 또는 다른 질병들의 치료를 위해 다른 치료제 이전에 투여되는 옥시알킬렌 함유 화합물의 함량, 각각의 용량 및 옥시알킬렌 함유 화합물 및 다른 치료제의 처방 용량은 다를 수 있다. 순차적 치료는 이차적 치료의 시작 이전에 첫번째 치료의 종료 후 유도기의 범위 내에 적당한 시간내에 실시될 수 있다.
PIVANEX의 투여 용량 범위는 약 0.01 g/m2/일 내지 약 10 g/m2/일 이며, 이는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 g/m2/일 이상이다. 종종 이 용량 범위는 약 0.1 g/m2/일 내지 약 5 g/m2/일 이다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 파클리탁셀의 투여 용량 범위는 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 이다. 바람직하게는 이 용량 범위는 약 20 mg/m2/day 내지 약 150 mg/m2 이다. 미국 의사처방 참고서, 2003, pp. 2193 은 추가적인 용량 안내를 제공한다(이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다).
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 겜시타빈의 투여 용량 범위는 12주 까지의 치료 기간 동안에 10000 mg/m2 이하이다. 이 범위 내에서, 약 100 mg/m2 내지 약 8000 mg/m2 가 적절할 수 있다. 미국 의사처방 참고서, 2003, 57th edition, pp.1837 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 겜시타빈에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 7주 까지는 일주일에 한번 30분에 걸쳐서 1000 mg/m2, 한 주의 휴식, 4주 중의 3주 연속 동안 일주일에 한번 치료. 겜시타빈은 췌장암, 비소세포폐암 및 관련 질병의 치료에 선택되는 약물 중의 하나이다. 정맥 주사로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 제품은 200 mg의 바이알로 시판되며 정맥 투여용 1 g의 히드로클로라이드 염이 들어있다.
탁솔의 용량 범위는 10 mg/m2 내지 500 mg/m2, 바람직하게는 치료 코스당 40 내지 300 mg/m2 이다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 도세탁셀의 투여 용량 범위는 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 200 mg/m2, 바람직하게는 50 mg/m2 내지 150 mg/m2 이다. 보다 바람직하게는 이 용량 범위가 약 60 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이다. The 미국 의사처방 참고서, 2003, pp.773 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 전이 유방암을 포함하는 유방암의 치료를 위한 도세탁셀에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 3주에 한번 1시간 주입하여 100 mg/m2. 비소세포폐암의 바람직한 치료 처방은 3주에 한번 정맥 주입 한시간에 대해, 60 mg/m2 내지 100 mg/m2의 범위, 보다 바람직하게는 75 mg/m2 이다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 카보플라틴의 유효량은 치료 코스 당 약 1 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2 의 용량 범위이다. 바람직한 카보플라틴의 범위는 치료 코스당 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 이다. 미국 의사처방 참고서, 2003, pp.1126 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 카보플라틴에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 4주에 한번 첫째날에 360 mg/m2 또는 상기 1129 페이지에 기술된 칼버트 식(Calvert Formula)의 사용. 상기 제품은 정맥 주사용 50, 150 및 450 mg의 단일 용량으로 시판된다. 카보플라틴은 난소 육종을 포함하는 다양한 형태의 난소암 및 관련 질병의 치료용으로 선택되는 약물 중의 하나이다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 시스플라틴의 유효량은 치료 코스당 약 1 mg/m2 내지 300 mg/m2 의 용량 범위로 투여된다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 옥살리플라틴은 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 약 250 mg/m2 의 용량 범위로 투여된다. 미국 의사처방 참고서, 2003, pp.2999 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 옥살리플라틴에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 격주로 정맥주사로 120분간 85 mg/m2 투입. 옥살리플라틴은 대장암 또는 직장암 및 관련 질병의 치료용으로 선택되는 약물 중의 하나이다. 상기 제품은 50 또는 100 mg의 바이알로 시판된다.
옥시알킬렌 함유 화합물과 조합된 다카바진은 10일 동안 0.5 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는 1 내지 8 mg/kg/일의 용량으로 투여된다. 미국 의사처방 참고서, 2003, pp.885 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 옥살리플라틴에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 연속 10일 동안 2 내지 4.5 mg/kg/일의 용량. 치료는 4주 간격으로 반복될 수 있다. 대안적인 처방으로는 5일 동안 250 mg/m2/일이며, 치료는 3주 간격으로 반복될 수 있다. 다카바진은 악성 전이 흑색종 또는 호지킨씨병 또는 관련 질병의 치료용으로 선택되는 약물 중의 하나이다. 상기 약물은 정맥 주사용 100 mg 및 200 mg 바이알로 시판된다.
테모졸로미드는 경구용 화학치료 약물이다. 옥시알킬렌 함유 화합물과의 조합에서 보통 5일의 치료 코스당 총 500, 750, 1000 및 1250 mg/m2 의 용량으로 투여된다. 미국 의사처방 참고서, 2003, pp. 3081 (이의 전체적 개시는 본원에 참조로서 포함된다) 는 옥살리플라틴에 대한 하기와 같은 처방 용량을 추천한다: 28일 치료 사이클당 5일 연속 하루 한번 초기 150 mg/m2 용량의 경구 투여. 상기 용량은 혈소판수 계산 검사(platelet count monitoring)로 200 mg/m2까지 증가될 수 있다. 테모졸로미드는 난치성 퇴행성 성상세포종 또는 관련 질병의 치료용으로 선택되는 약물 중의 하나이다. 250 mg의 캡슐로서 시판된다.
한 구현예에서 피발로일옥시메틸 부티레이트는 3일 연속 약 0.5 g/m2/일 내지 5 g/m2/일의 용량으로 투여하고 이어서 4일째에 50 mg/m2 내지 100 mg/m2 의 도세탁셀을 투여한다.
본원에 지시된 용량 범위는 일반 지침 전용임이 잘 이해된다. 옥시알킬렌 함유 화합물을 화학요법제와 함께 투여하기 위한 용량 범위의 비는 옥시알킬렌기를 함유하는 HDAC 저해제 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 부티레이트) 및 상기 제공된 화학요법제의 유효 용량 범위로부터 결정될 수 있고, 또한 주어진 용량 범위 및 비에 대한 치료의 효율성으로부터 결정될 수 있다. 의사의 치료는 현저히 탄력성이 있으며 각 개별 환자에 대해 어떤 처방이 최상으로 작용할 것이지는 그들의 전문적 판단을 적용하게 된다. 또한 본원에 개시된 순차적 투여 및 투여된 처방의 부가 또는 부가 이상의 효과(시너지 효과)는 본원에 개시된 용량 범위와는 다른 용량 변화 및 조절을 필요로 할 수도 있다.
정확한 처방은 또한 치료되는 질병, 질병의 정도 및 치료에 대한 반응에 의존할 것이다.
화학요법제, 약학적 담체 및 투여되는 화합물의 함량의 확인은 종 및 포유류의 체중 및 치료되는 암의 종류에 따라 광범위하게 다를 것이다. 투여되는 용량은 또한 공지된 인자, 예컨대 특정 화학요법제의 약력학적 특성 및 그의 형태 및투여 경로; 나이, 성, 대사율, 흡수 효율, 섭취자의 건강 및 체중; 징후의 성질 및 정도; 투여되는 동시 치료약의 종류; 치료의 빈도; 및 목적하는 치료 효과에 따라 다를 것이다.
옥시알킬렌 함유 화합물, 및 하나 이상의 화학요법제는 바람직하게는 2 이상의 다른 투여 형태로 별개로 투여된다. 이는 동일한 경로로 또는 사용되는 투여형태에 의존하는 2 이상의 다른 투여 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
적절한 약학적 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 옥시알킬렌 함유 화합물 및 하나 이상의 화학요법제를 포함할 것이다.
화학요법제의 용량 및 범위는 특정 약물 및 치료되는 암의 종류에 의존할 것이다. 당업자는 적절한 용량을 가늠할 수 있을 것이다.
복용 형태
순차적 병용은 또한 경구내, 정맥(환약 또는 주입)내, 복강내, 피하내, 또는 근육내로 투여될 수 있으며, 이를 이용한 모든 복용 형태는 약학업에 있어서 통상적 기술을 가진자에게 잘 공지되어 있다.
하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물은 통상적인 약학적 실시와 일관되며, 보통 의도된 투여 형태에 대해 적절하게 선택된 적당한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체 (본원에서는 집합적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 담체 물질로서 지칭된다)와의 혼합물로 투여된다. 상기 단위는 경구용, 좌약용, 정맥 주사용 또는 비경구 투여용에 적절한 형태일 수 있다. 덧붙여, 국소 및 전립선내, 질내, 또는 방광내를 포함하는 다른 투여 형태가 사용될 수 있다.
하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 이 담체는 고형 또는 액상일 수 있으며, 담체의 종류는 일반적으로 사용되는 투여 종류에 기초하여 선택된다.
사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적 예들은 Remington에 기술된 바와 같다: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA; Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995). Pivanex 는 200-프루프 에탄올(proof ethanol)의 인트라리피드(Intralipid) 20% IV 팻 에멀젼으로서 정맥(IV)으로 투여된다. 이는 에탄올(2 mL/g의 Pivanex)에 희석된 후 인트라리피드 20% IV 팻 에멀젼을 첨가하여 20 mg Pivanex/mL의 고정 에멀젼을 제조하였다..
하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물은 또한 리포좀 운반 시스템, 예컨대 소형 단일박막 소포, 대형 단일박막 소포, 및 다중박막 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
지속적 방출의 투여 형태는 또한 유도기 동안 첫째로 Pivanex를 방출하고, 이어서 테모졸로미드와 같은 경구적 활성 화학요법제를 방출하게끔 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태의 제조는 당업계에 공지되어 있다.
일반적으로, 물, 적절한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액의 적절한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제, 및 필요하다면, 완충 물질을 포함한다. 항산화제 예컨대 중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 또는 아스코르빈산이, 단독으로 또는 병용하여, 안정화제로 적절하다. 또한 시트르산 및 이의 염 및 EDTA 염이 사용된다. 추가로 비경구용 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체는 Remington에 기술된다: The Science and Practice of Pharmacy, 이 분야의 표준 참고서.
비경구용 및 정맥 주입 형태는 또한 무기물 및 주사의 종류 또는 선택된 이도 시스템과 양립할 수 있게 하는 다른 물질들을 포함한다.
하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물의 유용한 약학적 투여 형태를 하기와 같이 설명한다:
주사가능 용액
주사 투여용으로 적합한 비경구 조성물은 10 부피% 의 프로필렌 글리콜 및 물 중에 1.5 중량%의 활성 성분을 교반하여 제조된다. 상기 용액을 염화나트륨으로 등장액으로 하고 멸균시켰다.
치료 방법
치료 방법은 치료되는 특정 암 또는 종양 종류의 치료에서 유효한 임의의 적절한 방법일 수 있다. 치료는, 직장, 비경구 또는 정맥 투여이거나 또는 종양 또는 암에 주사함으로써 될 수 있다. 유효량을 투여하는 방법은 또한 치료되는 장애 또는 질병에 따라 다르다. 본 발명의 한 구현예에서, 하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물을, 적절한 담체, 추가적 암 저해 화합물 또는 화합물 또는 상기 적용을 촉진시키기 위한 희석제와 함께 제형화시켜 정맥내, 피하, 또는 근육내로 적용시키는 비경구 치료는 온혈 동물에 화합물을 투여하는 것이 바람직한 방법이 될 것이다.
당업자는 하나 이상의 화학요법제와 조합된 옥시알킬렌 함유 화합물의 효능이 시험관내 및 생체내 모두에서 공지된 암세포주를 이용한 보통의 스크리닝을 통해 확인될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 세포주는 American Tissue Type Culture 또는 다른 실험실로 부터 이용가능하다.
하기의 실시예로 예증하나 본 발명에 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
종양 세포주 및 세포 배양물:
T24 방광 이행 암종 세포, Calu-6 역형성 폐 암종 세포 및 SK-MES-1 편평 폐세포 암종 세포 배양물을 ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, 버지니아주) 로부터 구입하였다. 모든 세포주를 10 % 우태아혈청을 함유한 RPMI-1640 에서 배양하였다. 마이크로티터 (microtiter) 접시에서의 배양을 위하여, 세포를 104 세포/웰의 농도로 플레이팅하고 5% CO2 하, 37 ℃에서 밤새 배양하였다.
하룻밤 배양 후, 약물을 4 개씩의 웰에 첨가하고 옥시알킬렌 함유 화합물의 존재 또는 부재하에서 6 내지 96 시간동안 배양하였다. 배지를 제거하기 전에, 신선한 배지를 세포독성 약물과 함께 첨가하고, 배양물을 추가로 6 시간동안 배양하였다.
그 후 웰들을 세척하고 약물이 함유되지 않은 배지를 각 웰에 첨가하였다. 이어서 마이크로티터 플레이트를 추가적인 3 일동안 배양하고, 크리스탈 바이올렛 검정법 (Crystal Violet Assay) 으로 세포 농도를 측정하였다. 대안적으로 일부 배양물은 현미경 사진 (microphotography) 작업 전에 메탄올로 고정시키고 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색제로 5분간 염색하였다.
항종양 약물:
PIVANEX (피발로일옥시메틸 부티레이트) 를 Titan Pharmaceuticals Inc. 사(South San Francisco, 캘리포니아주) 로부터 입수하고, 이를 0.05% 인트라리피드(IntralipidTM) (Fresenius Kabi, Clayton, 뉴캐롤라이나주) 와 부가혼합시킨 후, 배양 배지에 첨가하였다. 세포독성 약물인 겜시타빈 (Gemzar; Eli Lilly and Co., Indianapolis, 인디애나주), 시스플라틴 (Platinol, Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, 뉴저지주), 파클리탁셀 (paclitaxel) (Taxol; Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, 뉴저지주) 및 도세탁셀 (Taxotere, Aventis Pharmaceuticals Products, Inc., Bridgewater, 뉴저지주) 을 PIVANEX 와 함께 연구하였다.
크리스탈 바이올렛 마이크로티터 검정법:
마이크로티터 웰 내의 세포를 PBS로 세척하고 2 배 부피의 차가운 100 % 메탄올로 5분간 고정시켰다. 1 배 부피의 20 % 메탄올 중의 0.5 % 크리스탈 바이올렛을 첨가하고, 상기 고정된 세포를 10 분간 염색하였다. 그 후 세포를 세척하고 크리스탈 바이올렛을 0.1N 시트르산 나트륨 완충액으로 용리하고, 490 nm 에서 ELISA 플레이트 판독기로 측정하였다.
종양 유전자 (oncogene) 발현 분석:
종양 세포 배양물 mRNA 를 표준 방법으로 분리해 내고, RT-PCR 을 수행하여 c-Myc 암유전자 발현 수준을 측정하였다. RT-PCR 순환에 사용된 c-Myc 프라이머쌍은 하기이다:
c-Myc: 5'-GCC AAG CCA GTT CCA TTA AA-3'
3'-ACT CCC GGA CTG TCT GTCAT-5'
상기 c-Myc 프라이머쌍은 하기 프로그램으로 순환되었다: 95 ℃에서 3분, 그 후 30번 순환 (95 ℃에서 1분, 그 후 55 ℃에서 1분, 그 후 72 ℃에서 1분), 그 후 72 ℃에서 7분간 유지한 후, 4 ℃로 온도를 올림. 시료들을 1 % 아가로스겔 전기영동 및 겔 밀도측정법으로 정량 분석하였다.
a 임의의 PCR 단위에 대해 μM(96시간 노출에서) 단위로 농도를 달리한 PIVANEX를 나타낸 상기 표는 PIVANEX가 c-Myc 종양 유전자의 발현을 감소시킴을 보여준다.
a T24 방광암 세포의 활성에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 시스플라틴의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 시스플라틴의 세포독성이 부가적인 효과가 있음을 보여준다.
a SK-MES-1 암세포 활성에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 파클리탁셀의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX가 파클리탁셀에 대한 저항성을 극복함을 보여준다.
a Calu-6 암세포 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 시스플라틴의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 시스플라틴의 세포독성이 부가적인 효과가 있음을 보여준다.
a Calu-6 암세포 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 시스플라틴의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 시스플라틴의 세포독성이 부가적인 효과가 있음을 보여준다.
a Calu-6 암세포 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 겜시타빈의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 겜시타빈의 세포독성이 부가적인 효과가 있음을 보여준다.
a T24 암세포 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 겜시타빈의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 겜시타빈의 세포독성이 부가적인 효과 이상임을 보여준다.
a SK-MES-1 비소세포폐암 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 농도에 대해 PIVANEX 및 시스플라틴의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 시스플라틴의 세포독성이 부가적인 효과 이상임을 보여준다.
a Calu-6 암세포 활성(A490 흡광도)에 대해 PIVANEX 치료후 μM 단위로 농도를 달리한 PIVANEX 및 도세탁셀의 농도를 나타낸 상기 표는 PIVANEX 및 도세탁셀의 세포독성이 부가적인 효과가 있음을 보여준다.
하기는 PIVANEX 및 화학요법제가 종양세포 성장에 미치는 영향의 개요이다:
PIVANEX 는 방광 암세포주 (T24) 에 대하여 시스플라틴과의 조합에서 부가적인 효과가 있으며, 이 효과는 겜시타빈과의 조합에서보다 더 큰 것으로 나타났다.
PIVANEX 는 화학요법제 내성의 비소세포폐암 세포주 (SK-MES-1) 에서 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 사용한 것보다 더 큰 부가적인 효과를 가진 것으로 나타났다.
PIVANEX 는 시스플라틴, 뉴클레오사이드 유사체인 겜시타빈을 사용한 것이, 비소세포폐암 세포주(Calu-6)에서 탁산 도세탁셀을 사용한 것보다 더 큰 부가적 효과가 있는 것으로 나타났다.
특정 징후에 있어서, PIVANEX 와 화학요법제의 조합이 부가적인 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 다른 징후들에 있어서는, 상기 조합이 부가적인 것 이상의 활성을 가졌다.
여러 종양 세포주 (Calu-6, SK-MES-1, T-24) 를 10 내지 50 μM 의 낮은 농도의 PIVANEX 에 배양물에서 96 시간동안 노출시킨 결과, c-Myc 암유전자 발현이 감소하였다.
암유전자 발현에 대한 PIVANEX 조절은 시간 의존적 및 종양 세포주 의존적이었다.
실시예 2
이 실시예는 3 일 (72 시간) 간의 유도 기간 및 그 후 24 시간동안의 도세탁셀 노출로, 약물 조합에서 PIVANEX 및 도세탁셀의 세포독성을 보여준다.
방법론
세포주
ATCC (Rockville, 매릴랜드주) 로부터 구입한 인간 NSCLC 세포주 H522 (고속 성장, t1/2 = 28 h) 및 H23 (저속 성장; t1/2 = 38 h) 을 2 개의 75 cm 플라스틱 조직배양 플라스크에서 10 % 우태아혈청 (FBS; Nova Tech) 을 함유한 RPMI 배지 (RPMI; Nova Tech, Grand Island, 뉴욕주) 중에 유지시켰다. 세포를 5 % CO2 를 함유한 습한 대기중에서 37 ℃ 로 배양하였다.
치료
Pivanex (Titan Pharmaceuticals)를 100% 에탄올에서 희석시켜 최종 에탄올 농도 < 0.5% 의 1M 원액으로 만들었다. 도세탁셀 (Taxotere TM) 을 아벤티스(Aventis) (Strasbourg, France) 사에 의해 일반적으로 제공하고 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시켜 1000x 원액을 만들었다. 세포 배양 연구를 위해 Pivanex 및 도세탁셀을 세포 배양 배지에서 희석시켜 각각 최종 농도 < 0.5% 에탄올 및 <0.1% DMSO 로 만들었다.
성장 억제 분석
기하급수적으로 성장하는 세포를 트립신(0.05%)/EDTA (0.02%) 으로 수확하고 10% FBS 를 함유하는 신선한 배지에서 재현탁시켰다. 100 ㎕ 성장 배지내 세포 현탁액을 0 일째에 96 웰 마이크로티터 플레이트 (Falcon, Oxnard, CA) 에서 104 세포/웰의 농도로 평판배양시켰다. 세포를 37 ℃ 로 5% CO2 를 함유하는 인간화 대기에서 약물 처리에 앞서 24 시간 접종시켰다. 1일째, 연속적으로 희석된 농도의 약물을 함유하는 배지 100 ㎕ 분량 및 담체를 세포 플레이트에 첨가하고 각각의 개별 순서로 특화된 시간 동안 접종시켰다. 37 ℃ 로 인간화 인큐베이터(5% CO2 / 95% HEPA 여과된 공기)에서 4 일 동안 접종 후, 100 ㎕ 의 성장 배지를 제거시켰다. 그 다음 1 시간 동안 37 ℃ 에서 20 ㎕ MTS 테트라졸륨 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2-테트라졸륨 - 내부 염] 화합물(PBS 내 1.9 mg/㎖, pH 6.0)의 첨가 후 세포를 접종시켰다. MTS 테트라졸륨 화합물을 생육성 세포에 의해 세포 배양 배지에서 가용성인 착색된 포르마잔 생성물로 생물학적 환원시켰다. 490 nm 의 파장의 Dynex HD 마이크로플레이트 판독기 상에서 흡수율을 문서화하였다. 각 투여량 측정용으로 4 개의 반복실험을 포함하는 3 개의 상이한 시험으로부터 Prism GraphPad 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 측정하였다. 데이터는 % 성장 억제로서 나타내고 (여기에서 0 % 는 오직 담체(0.1 % DMSO) 를 첨가하는 웰에서 평균 값을 나타낸다) 하기와 같이 계산된다:
% 성장 억제 = (1 - (OD시험 / OD담체 )) ×100
[식중, OD시험 은 시험된 샘플의 광학 밀도이고, OD담체 는 각각의 개별 약물이 용해된 담체의 광학 밀도이다].
H23 세포 + Pivanex/도세탁셀
Pivanex 이후 도세탁셀의 서열 조합 연구에서, 결과는 종양 세포 성장의 억제에 관한 2개의 제제에 대한 상승/첨가 효과를 나타낸다.
H23 - Pivanex 이후 도데탁셀로의 트리트먼트는 상승 성장 억제 활성을 나타내지만, 이에 반해 Pivanex 및 도세탁셀 단독은 24 시간 노출 이후 H23 세포 성장에서 가파른 증가를 나타낸다.
H522 - Pivanex 이후 도데탁셀로의 트리트먼트는 상승 성장 억제 활성을 나타내지만, 이에 반해 Pivanex 및 도세탁셀 단독은 24 시간 노출 이후 H522 세포 성장에서 가파른 증가를 나타낸다.
상기 분석에서 H23 세포에 투여된 Pivanex는 Pivanex/도세탁셀 농도 (개별 제제의 IC50 의 % 로서 나타냄) 범위 60/40 내지 25/75 내에서 첨가 베이스 라인 초과의 5 내지 25 % (25/75 에서 5%; 50/50 에서 12% 및 40/60 에서 25%) 사이의 더욱 많은 첨가 (상승) 성장 억제 효과를 나타낸다. 베이스 라인 값에 대해 상기 효과는 성장 억제 활성에서 약 12.5%, 25% 및 60% 증가에 해당한다.
실시예 3
Pivanex에 대한 인트라리피드 제형화 과정
박층 유동 후드 하에서 방부 과정을 사용하였다. 적당량의 Pivanex를 살균 바이얼에 배치하고 2 ㎖ 의 에틸 알콜 (200 시험) 을, Pivanex 1 g 당, 바이얼에 첨가하였다. 그 다음 적당량의 인트라리피드(20%)를 바이얼에 첨가하여 Pivanex 20 mg/㎖ 농도의 원 에멀션을 제조하였다. 그 다음 바이얼을 부드럽게 수회 반전시켰다. 상기 에멀션을 추가로 인트라리피드(20%)로 희석시켜 목적 농도로 만들었다.
담체 대조군
적당량의 인트라리피드(20%)를 살균 유리 바이얼에 배치시켰다. 적당량의 에틸 알콜(200 시험)을 첨가하여 4% 농도를 만들었다. 바이얼을 부드럽게 수회 반전시켰다.
비록 본 발명이 여기에서 특정 구현예를 참조로 기재되어도, 여기에서 다수 변형 및 변동은 종래 기술에서 당업자에게 용이하게 발생할 것이다. 바람직한 구현예는 더욱 자세히 예시적으로 기술되고 기재되며 그러므로 본 발명에 제한될 의도는 아니다. 따라서, 전체 상기 변동 및 변형은 본 발명의 목적 범위내에 포함된다.
상기 기술은 종래 기술이 특허청구된 발명을 실시할 수 있는데 필수적인 의도의 전체 정보를 포함한다. 인용된 특허 또는 공고가 추가로 유용한 정보를 제공할 수 있기 때문에 이들 인용된 자료는 본 발명에서 전체가 참고로 포함된다.
<110> Titan Pharmacuticals, Inc. Bucalo, Louis R. Sreedharan, Sunil <120> Combination of Chemotherapeutic Drugs for Increased Antitumor Activity <130> 23516/0004 <140> Not assigned <141> 2005-01-17 <150> US 60/396,667 <151> 2002-07-17 <150> PCT/US2003/022181 <151> 2003-07-11 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 gccaagccag ttccattaaa 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 actcccggac tgtctgtcat 20

Claims (22)

  1. 포유류 또는 숙주 세포에, 튜뷸린 인터랙터(tubulin interactor), DNA 인터랙티브제(DNA-interactive agent), DNA-알킬화제(DNA-alkylating agent), 및 플래티늄 착체로 이루어지는 부류의 원(member)의 화학요법적 유효량을 투여한 후에, 유도기 동안 옥시알킬렌 함유 HDAC 저해제의 화학요법적 유효량의 순차적 투여를 포함하는, 히스톤 디아세틸라아제(들)(HDAC) 저해제의 항종양 활성 증강 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 HDAC 저해제가 하기 화학식(I), (II), 및 (III)를 갖는 화합물인 방법:
    (I) X-CH2-CHX-CHX-C(=O)-O-Z
    (II) CH3-CO-CH2-C(=O)-O-Z
    (III) CH3-CH2-CO-C(=O)-O-Z
    [식 중, X 는 H, 또는 하나의 X 만 OH 일 수 있고; Z 는 -CHR-O-(O=)C-R'이고, R 은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 나타내고, R'은 알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 알콕시, 아랄콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 나타내고, 여기에서 아릴 자체, 및 아랄킬, 아랄콕시 및 아릴옥시에서의 아릴은 각각 서브 그룹(a) 및 (b)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 (a)는 비치환 페닐, 나프틸, 푸릴 또는 티에닐이고, (b)는 페닐, 나프틸, 푸릴 또는 티에닐이며, 이들 각각은 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다(단, (I)에서 X 가 H 이고 R'이 프로필이면, R 은 탄소수 3개 이상을 포함하는 알킬이다)].
  3. 제 1 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물이 피발로일옥시메틸 부티레이트인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 튜뷸린 인터랙터가 탁솔, 파클리탁셀 또는 도세탁셀이고, DNA-인터랙티브제가 피리미딘계 뉴클레오사이드 유사체 또는 플루다라빈이며, DNA-알킬화제가 다카바진, 테모졸로미드 또는 시클로포스파미드이며, 플래티늄 착체가 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 피리미딘계 뉴클레오사이드 유사체가 겜시타빈인 방법.
  6. 재 1 항에 있어서, 유도기는 약 2 이상 내지 약 120 시간인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 유도기는 약 24 내지 96 시간인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 유도기는 약 48 내지 84 시간인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 유도기는 약 54 내지 78 시간인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물은, 화학요법제와 병용하여, 약 0.01 g/m2/일 내지 약 10 g/m2/일의 용량 범위로 투여되는 방법.
  12. 제 5 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 겜시타빈의 유효량이, 12주 까지의 치료기 동안 약 10000 이하, 바람직하게는 100 내지 4000 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  13. 제 4 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 유효량이, 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 도세탁셀이 10 mg/m2 내지 200 mg/m2, 바람직하게는 50 mg/m2 내지 120 mg/m2의 용량으로 투여되는 방법.
  15. 제 4 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 카보플라틴의 유효량이, 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 카보플라틴이 약 100 mg/m2 내지 500 mg/m2의 용량 범위로 투여되는 방법.
  17. 제 4 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 옥살리플라틴의 유효량이, 치료 코스당 약 10 mg/m2 내지 약 250 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  18. 제 4 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 시스플라틴의 유효량이, 치료 코스당 약 1 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  19. 제 4 항에 있어서, 옥시알킬렌 함유 화합물과 병용된 다카바진의 유효량이, 10일의 치료 코스 동안 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/일의 용량 범위로 투여되는 방법.
  20. 제 4 항에 있어서, 테모졸로미드의 유효량이, 치료 코스당 500 내지 1250 mg/m2 의 용량 범위로 투여되는 방법.
  21. 제 3 항에 있어서, 피발로일옥시메틸 부티레이트가 연속 3일 동안 약 0.5 g/m2/일 내지 5 g/m2/일의 용량으로, 이어서 4일째에 도세탁셀을 약 50 mg/m2 내지 100 mg/m2 용량으로 투여하는 방법.
  22. 튜뷸린 인터랙터, DNA 인터랙티브제, DNA-알킬화제, 및 플래티늄 착체 등의, HDAC 저해제가 투여된 후, 이어서 상기 화학 요법 약물을 투여하는 동안의 유도기에 적합한 상기 제제로 이루어지는 부류의 화학요법제의 용도를 포함하는, 상기 HDAC 저해제의 항종양 활성 증강용 화학요법제의 제조에서의 HDAC 저해제의 용도.
KR1020057000884A 2002-07-17 2003-07-11 항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합 KR20050040907A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39666702P 2002-07-17 2002-07-17
US60/396,667 2002-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050040907A true KR20050040907A (ko) 2005-05-03

Family

ID=30116048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057000884A KR20050040907A (ko) 2002-07-17 2003-07-11 항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060089410A1 (ko)
EP (1) EP1534262A1 (ko)
JP (1) JP2006502117A (ko)
KR (1) KR20050040907A (ko)
CN (1) CN1681489A (ko)
AU (1) AU2003251942A1 (ko)
CA (1) CA2492175A1 (ko)
IL (1) IL166214A0 (ko)
MX (1) MXPA05000555A (ko)
NZ (1) NZ537759A (ko)
WO (1) WO2004006909A1 (ko)
ZA (1) ZA200500418B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1904452A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007056162A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Merck & Co., Inc. Methods of treating cancers with saha, carboplatin, and paclitaxel and other combination therapies
AP2817A (en) * 2007-07-30 2013-12-31 Ardea Biosciences Inc Derivatives of n-(arylamino)sulfonamides includingpolymorphs as inhibitors of mek as well as compos itions, methods of use and methods for preparing the same
NZ597375A (en) 2009-07-08 2013-08-30 Dermira Canada Inc Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US20110153343A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Carefusion 303, Inc. Adaptable medical workflow system
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US20190046513A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Huya Bioscience International, Llc Combination therapies of hdac inhibitors and tubulin inhibitors
WO2019170147A1 (zh) * 2018-03-09 2019-09-12 科济生物医药（上海）有限公司 用于治疗肿瘤的方法和组合物
WO2019196111A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
WO2019226516A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
BR112020023982A2 (pt) 2018-05-24 2021-02-23 Celanese Eva Performance Polymers Llc dispositivo implantável para liberação prolongada de um composto de fármaco macromolecular

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3884517T2 (de) * 1987-07-30 1994-02-10 Kupat Holim Health Insurance Biologisch aktive Carbonsäureester.

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05000555A (es) 2005-04-28
ZA200500418B (en) 2006-10-25
CN1681489A (zh) 2005-10-12
WO2004006909A1 (en) 2004-01-22
NZ537759A (en) 2006-10-27
AU2003251942A1 (en) 2004-02-02
JP2006502117A (ja) 2006-01-19
IL166214A0 (en) 2006-01-15
CA2492175A1 (en) 2004-01-22
EP1534262A1 (en) 2005-06-01
US20060089410A1 (en) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2316326C2 (ru) Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n&#39;-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины
CN101842095B (zh) 肿瘤治疗的配方,方法和靶目标
EP0196415B1 (en) Trichostatins a and c as antitumour drugs
US9526915B2 (en) Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
Shin et al. A curcumin derivative hydrazinobenzoylcurcumin suppresses stem‐like features of glioblastoma cells by targeting Ca2+/calmodulin‐dependent protein kinase II
WO2010014141A1 (en) Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
KR102255753B1 (ko) 뮤신 관련 질환의 치료
KR100861428B1 (ko) 암 치료용 지방산 유사체
KR20050040907A (ko) 항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합
CN114984019B (zh) 一种铁死亡抑制剂化合物及在肝损伤修复领域的应用
TWI606835B (zh) 基於靈芝多醣之組合物及治療癌症之方法
CN116726021A (zh) 一种drp1抑制剂和铁死亡诱导剂联合用药物及其抗肿瘤的用途
Valadares et al. The effect of a titanocene dichloride derivative, Ti IV (C5H5) 2 NCS2, on the haematopoietic response of Ehrlich tumour-bearing mice
Deb et al. Potentiation of mitomycin C tumoricidal activity for transitional cell carcinoma by histone deacetylase inhibitors in vitro
JP7311177B2 (ja) Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用
WO2021023290A1 (zh) 吡硫锌在肺癌治疗中的应用
WO2021023291A1 (zh) 原黄素在肺癌治疗中的应用
Pavelio et al. Antimetabolic activity of L-ascorbic acid in human and animal tumors
CN109260197B (zh) 靛玉红类化合物和硼替佐米在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途
van der Bosch et al. Growth state-specific responsiveness of primary cultures of a nude mouse-xenografted human colon carcinoma to 4′-deoxydoxorubicin and a crude human leukocyte α-interferon preparation
CN113662942B (zh) 药物组合物及其在smo突变性髓母细胞瘤中的应用
CN110420328B (zh) Syt14抑制剂在制备肺癌治疗药物中的用途
US20230381119A1 (en) Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents
Horikoshi et al. Comparative effects of chemotherapeutic drugs on human and murine hematopoietic progenitors in vitro
CN116327748A (zh) 联合用药物在制备抗肿瘤药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid