CN111956804B - Otub1的抑制剂的新应用 - Google Patents

Otub1的抑制剂的新应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及OTUB1的抑制剂的新应用，主要涉及OTUB1的抑制剂在制备防治恶性血液病的药物中的应用。本发明将OTUB1的抑制剂用于制备防治恶性血液病的药物，特别是，选择化合物南昌霉素或其类似物和/或强心苷类药物作为OTUB1的抑制剂。经验证，化合物南昌霉素或其类似物能够抑制OTUB1/c‑Maf通路和OTUB1/MDM2通路、强心苷类药物能够抑制OTUB1/c‑Maf通路，从而抑制恶性血液病细胞增殖，诱导其凋亡，从而展示出优越的抗肿瘤活性。

Description

OTUB1的抑制剂的新应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种OTUB1的抑制剂的新应用。
背景技术
恶性血液病包括急慢性粒细胞白血病、急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，属于致死率高的恶性肿瘤范畴。这些恶性肿瘤的治疗依赖于放疗、药物以及骨髓移植等，虽然在过去20年间有不同的新药面世并成功应用于临床，但是患者的长期生存率仍然低下，患者的生活质量仍然有待提高，因此寻找新的治疗恶性血液病的药物或靶点显得非常急迫。
蛋白质作为生命的物质基础，细胞的生命活动依赖于细胞内不同蛋白质的稳定和精密协调，当蛋白质的功能或其丰度发生严重失调时，就会导致细胞发生恶性增殖和长期存活。人体细胞内的蛋白质的合成和降解在生命体中始终处于动态平衡的状态。人体蛋白质合成的首先依赖于转录，即将DNA转录为编码蛋白质的RNA的过程，依赖于转录因子。这类转录因子能够识别并特异性结合到靶基因的转录调控区域，启动靶基因的转录。转录结束后，蛋白质的合成进入第二步即翻译阶段，以mRNA为模板，核糖体为装配场所，tRNA为转运氨基酸的载体合成蛋白质。合成的前体蛋白往往是没有功能的，需经过翻译后修饰形成成熟的具有功能的蛋白。
常见的翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、烷基化等等，其中泛素化不仅影响蛋白质的功能，也是人体绝大多数蛋白发生降解的第一步，即泛素分子在一系列酶的传递下，标记待降解的蛋白，在靶蛋白上形成多聚泛素链，使其被蛋白酶体识别后降解为多肽。在此过程中，可逆转蛋白泛素化的一类酶——去泛素化酶，对于调控蛋白水平的稳定，维持生理机能正常运转就显得尤为重要，特别是与许多疾病的发生都与其有关，目前还未有报道将去泛素化酶OTUB1的抑制剂用于治疗恶性血液病。
发明内容
本发明的主要目的是提供OTUB1的抑制剂的新应用，主要是将其用于制备防治恶性血液病的药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
OTUB1的抑制剂在制备防治恶性血液病的药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述OTUB1的抑制剂为南昌霉素或其类似物。
在其中一个实施例中，所述OTUB1的抑制剂为强心苷类药物。
在其中一个实施例中，所述强心苷类药物为毛花苷C。
在其中一个实施例中，所述恶性血液病为多发性骨髓瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、骨髓增生综合症、或者骨髓增生异常综合症。
在其中一个实施例中，所述白血病为急性髓细胞样白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、或者慢性淋巴细胞白血病。
一种防治恶性血液病的联合用药组合物，所述联合用药组合物的活性成分包括抗肿瘤药物和免疫调节剂中的至少一种，以及OTUB1的抑制剂。
在其中一个实施例中，所述OTUB1的抑制剂选自强心苷类药物、以及南昌霉素或其类似物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抗肿瘤药物为阿霉素。
在其中一个实施例中，所述免疫调节剂为来那度胺。
在其中一个实施例中，所述联合用药组合物的活性成分包括南昌霉素或其类似物，以及阿霉素；或者，所述联合用药组合物的活性成分包括南昌霉素或其类似物，以及那度胺。
在其中一个实施例中，所述联合用药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、或者液剂。
在其中一个实施例中，所述联合用药物组合物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、或者经皮给药。
本发明的有益效果包括：
本发明将OTUB1的抑制剂用于制备防治恶性血液病的药物，特别是，选择化合物南昌霉素或其类似物和/或强心苷类药物作为OTUB1的抑制剂。经验证，化合物南昌霉素或其类似物能够抑制OTUB1/c-Maf通路和OTUB1/MDM2通路、强心苷类药物能够抑制OTUB1/c-Maf通路，从而抑制恶性血液病细胞(例如骨髓瘤、白血病细胞等)增殖，诱导其凋亡，有望将其开发为治疗恶性血液病的药物。
并且，发明人还发现，将上述OTUB1的抑制剂与抗肿瘤药物、免疫抑制剂中的至少一种联合用药时，这些药物成分能够协同作用，对恶性血液病细胞呈现更突出的抑制效果。
附图说明
图1为实施例1中抗肿瘤OTUB1抑制剂的发现。
图2为实施例2中LanC和Nam抑制肿瘤细胞中c-Maf的转录活性。
图3为实施例3中LanC诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。
图4为实施例4中LanC抑制小鼠在体多发性骨髓瘤肿瘤增长。
图5为实施例5中南昌霉素促进c-Maf蛋白降解而不影响其RNA水平。
图6为实施例6中南昌霉素促进MDM2经泛素蛋白酶体降解。
图7为实施例7中Nam诱导多种不同类型肿瘤细胞凋亡。
图8为实施例8中Nam协同阿霉素和来那度胺促进对肿瘤细胞凋亡。
图9为实施例9中Nam抑制不同肿瘤在小鼠体内生长。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例涉及OTUB1的抑制剂的新应用，具体涉及OTUB1的抑制剂在制备防治恶性血液病的药物中的应用。
优选地，OTUB1的抑制剂为南昌霉素或其类似物。
本发明实施例所述的“南昌霉素”，分子式为C47H77NaO14，分子量为889.09565，名称为南昌霉素(Nanchangmycin，Nam)，可市购，其结构式如下：
Figure BDA0002595285350000051
可以理解的是，本发明实施例所涉“类似物”包括但不限于如下：
Figure BDA0002595285350000052
南昌霉素或其类似物可显著抑制c-Maf蛋白水平，主要表现为增加c-Maf的泛素化并使其通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而抑制MM肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，对MM等肿瘤生长具有抑制作用。
南昌霉素或其类似物也可显著抑制MDM2蛋白水平，主要表现为增加MDM2泛素化并使其通过泛素-蛋白酶体途径降解，进而抑制白血病和MM细胞增殖，诱导其凋亡，对恶性血液病有治疗作用。
优选地，所述OTUB1的抑制剂为强心苷类药物。
优选地，所述强心苷类药物为毛花苷C。
LanC促进c-Maf蛋白K48类型的多聚泛素化，降低c-Maf蛋白的稳定性，抑制MM等恶性血液病细胞增殖、促进其凋亡。
优选地，所述恶性血液病为多发性骨髓瘤、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、骨髓增生综合症、或者骨髓增生异常综合症。
优选地，所述白血病为急性髓细胞样白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、或者慢性淋巴细胞白血病。
一种防治恶性血液病的联合用药组合物，所述联合用药组合物的活性成分包括抗肿瘤药物和免疫调节剂中的至少一种，以及OTUB1的抑制剂。可以理解的是，本发明实施例的联合用药组合物，可以是OTUB1的抑制剂和抗肿瘤药物的联合，也可以是OTUB1的抑制剂和免疫调节剂的联合，还可以是OTUB1的抑制剂、抗肿瘤药物和免疫调节剂的联合。
优选地，所述OTUB1的抑制剂选自强心苷类药物、以及南昌霉素或其类似物中的至少一种。可以单独地选用强心苷类药物作为OTUB1的抑制剂，也可以单独地选用Nam或其类似物作为OTUB1的抑制剂，还可以同时选用强心苷类药物、以及Nam或其类似物作为OTUB1的抑制剂。
可以理解的是，本发明实施例对抗肿瘤药物的种类不限制。优选地，所述抗肿瘤药物为阿霉素。
可以理解的是，本发明实施例对免疫调节剂的种类不限制。优选地，所述免疫调节剂为那度胺。
优选地，所述联合用药组合物的活性成分包括南昌霉素或其类似物，以及阿霉素；或者，所述联合用药组合物的活性成分包括南昌霉素或其类似物，以及来那度胺。
可以理解的是，所述联合用药物组合物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。剂型可以是固体剂型，也可以是液体剂型。固体剂型例如：片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、胶囊剂等；液剂水或油悬浮剂或其它液体制剂如酏剂等。
可以理解的是，所述联合用药物组合物的给药途径不限，可以为静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、或者经皮给药等。
以下通过具体实施例对本发明做进一步的阐述。
实施例1、基于OTUB1-c-Maf实施OTUB1抑制剂的发现过程
具体方法：HEK293T细胞共转染表达c-Maf、Otub1和c-Maf-识别单元驱动的荧光素酶(c-Maf-recognition element-driven luciferase)ARE.Luci的质粒24小时。分别加入5μM不同的临床使用药物(A)或天然化合物(B)(购自上海陶素化学试剂公司)并继续孵育24小时。HEK293T细胞然后裂解后用于分析细胞中荧光素酶的表达活性(水平)。
结果参见图1。根据图1，LanC和Nam能有效抑制细胞中OTUB1存在下c-Maf的转录因子活性。
实施例2、LanC和Nam抑制OTUB1/c-Maf的转录活性
具体方法：在HEK293T细胞中转染HA-c-Maf、Myc-OTUB1和MARE.Luci.质粒，24小时后，分别进行如下处理：(1)LanC(0μM、0.025μM、0.05μM、0.1μM、0.2μM、0.5μM、1μM，图A)；(2)Nam(0μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、4μM、或8μM，图B)。处理24小时后收集细胞检测细胞中荧光素酶活性。同时，以多发性骨髓瘤细胞株为研究对象，分别在RPMI-8226和MM1.S细胞中加入LanC(0nM、50nM或100nM，图C)或Nam(0μM、1μM、2或4μM，图D)，常规细胞培养24小时，收集细胞，提取总RNA并逆转成cDNA后经PCR检测c-Maf下游靶基因ITGB7、CCND2mRNA水平。
结果：参见图2。根据图2，LanC和Nam处理后的荧光素酶活性显著性下降，同时c-Maf的下游靶基因ITGB7、CCND2和ARK5的RNA水平也被下调。
实施例3、LanC诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡
具体方法：代表性的多发性骨髓瘤细胞株分别用0nM、50nM和100nM浓度处理24小时后，提取细胞总蛋白质，经SDS-PAGE电泳分离蛋白质后，进行Western Blot分析凋亡相关蛋白质PARP1和Caspase 3(Cas3)的激活水平以及c-Maf的水平(图A)。
同时在代表性的细胞分别有0nM或100nM LanC处理24小时后，细胞经Annexin V-FITC和PI染色5分钟，然后用流式细胞仪分析细胞凋亡水平(B)。细胞Annexin V染色右移比例越多说明细胞死亡越多。
结果参见图3。根据图3，LanC能够浓度依赖性诱导多发性骨髓瘤细胞发生凋亡(死亡)，提示LanC有很好的抗多发性骨髓瘤活性。
实施例4、LanC抑制多发性骨髓瘤肿瘤增长
具体方法：5-6周龄雌性Balb/c裸鼠，左后肢内侧进行皮下接种骨髓瘤细胞LP1(图4左图)RPMI-8226(图4右图)(3×107细胞/只)，待肿瘤长至可触摸的状态后，将成瘤裸鼠随机分为三组(对照组，低剂量组3mg/kg和高剂量组6mg/kg)，进行灌胃给药。连续给药15天，每天天测量肿瘤体积的变化。
结果参见图4。根据图4，LanC在15天内能够显著性抑制多发性骨髓瘤小鼠皮下肿瘤模型的生长，提示LanC有很好的体内抗多发性骨髓瘤作用。
实施例5、Nam促进c-Maf蛋白降解而不影响其RNA水平
具体方法：代表性多发性骨髓瘤细胞株经Nam(0μM、1μM、2μM、4μM)处理24小时后，收集细胞，Western Blot检测c-Maf和Otub1的蛋白质水平(图5A)，同时用RT-PCR方法分析c-Maf和Otub1的RNA水平(图5B)。
结果：参见图5。根据图5，Nam能浓度依赖于下调c-Maf蛋白质水平，但对其RNA水平没有影响，提示Nam主要作用于c-Maf的蛋白质水平。
实施例6、南昌霉素促进MDM2经泛素蛋白酶体降解
具体方法：LP1和RPMI-8226细胞分别用Nam(4μM)处理24小时后，收集细胞，提取总蛋白，用MDM2特异性抗体做免疫沉淀(IP)，然后分别用抗Ub(图6A)和抗K48Ub(图6B)进行Western Blot分析MDM2的泛素化水平。为了阐明MDM2经蛋白酶体降解，K562细胞在经Nam(4μM)和/或蛋白酶体抑制剂MG132(10μM)处理24小时后，收集细胞裂解后Western Blot检测MDM2蛋白能否被MG132逆转(图6C)。同时，用Nam(4μM)预处理KMS11细胞株4小时后，用蛋白质合成抑制剂CHX分别处理0.5、1及2小时后收集细胞，经Western Blot检测MDM2蛋白稳定性(图6D)。
结果参见图6。如图6所示，Nam能抑制MDM2的K48位多聚泛素化，经促进MDM2经蛋白酶体发生降解，显著地缩短MDM2的半衰期，促进MDM2降解。
实施例7、Nam诱导多种不同类型肿瘤细胞凋亡
具体方法：不同血液肿瘤细胞包括多发性骨髓瘤(LP1，RPMI-8226)、淋巴瘤细胞(Jurkat)、慢性粒细胞白血病(MEG-01)、急性粒细胞白血病(NB4)、急性淋巴细胞白血病(Molt-4)等分别用Nam(4μM)或溶剂对照(control)处理24小时后，用Annexin V-FITC和碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色，流式细胞仪分析细胞凋亡水平。
结果参见图7。根据图7，Nam在24小时内能显著性诱导多种类型肿瘤细胞死亡，具有很好的体外抗肿瘤活性。
实施例8、Nam协同阿霉素(DOX)和来那度胺(LEN)促进对多发性骨髓瘤细胞的凋亡
具体方法：分别用Nam(0.5μM)单独或联合多柔比星(100nM，图8A)或来那度胺(20μM，图8B)处理MM1.S和RPMI-8226细胞24小时后，收集细胞，Western Blot检测凋亡标志蛋白PARP蛋白水平。同时，收集细胞经Annexin V-FITC和Propidium Iodide染色后，流式细胞仪分析肿瘤细胞凋亡比例(图8C和8D)。
结果参见图8。据图8所示，南昌霉素、来那度胺、多柔比星单独处理MM细胞株时均不能明显诱导PARP剪切，流式细胞仪检测也不能见到显著凋亡，当南昌霉素与这两种药联合用药时，可显著诱导PARP剪切，流式细胞仪可检测到显著凋亡。表明南昌霉素和多柔比星/雷那度胺有协同抗肿瘤作用。
实施例9、Nam抑制不同肿瘤在小鼠体内生长，并且该抑制作用于其对MDM2、c-IAP1等OTUB1的去泛素化蛋白的降解作用。
具体方法：5-6周龄雌性Balb/C裸鼠，左后肢内侧进行皮下注射不同类型肿瘤细胞株，其中多发性骨髓瘤RPMI-8226(3×107细胞/只，图9A)、慢性粒细胞白血病细胞K562(1×107细胞/只，图9B)和急性粒细胞白血病细胞OCI-AML-2(1×107细胞/只，图9C)，待肿瘤长至可触摸的状态后，将成瘤裸鼠随机分为三组(对照组，低剂量组2mg/kg和高剂量组4mg/kg)，进行灌胃给药。连续给药20天，隔天测量肿瘤体积的变化，同时监测小鼠的体重变化。在实验终点时，收集肿瘤组织，提取总蛋白，用Western Blot分析相关蛋白MDM2、c-IAP和OTUB1的水平(图9D、图9E、9F)。
结果参见图9。根据图9为Nam能剂量依赖性地抑制不同肿瘤在小鼠体内的生长。对肿瘤组织的Western Blot分析显示，Nam剂量依赖性地下调了癌蛋白OTUB1、MDM2和C-IAP1的表达。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (15)

1.一种防治恶性血液病的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物的活性成分包括抗肿瘤药物和免疫调节剂中的至少一种，以及OTUB1的抑制剂；
所述OTUB1的抑制剂为南昌霉素；
所述抗肿瘤药物为阿霉素；
所述免疫调节剂为来那度胺。
2.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为片剂。
3.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为颗粒剂。
4.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为丸剂。
5.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为粉剂。
6.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为胶囊剂。
7.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为液剂。
8.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为静脉注射。
9.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为腹腔注射。
10.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为肌肉注射。
11.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为皮下注射。
12.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为口服给药。
13.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为舌下给药。
14.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为鼻腔给药。
15.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药途径为经皮给药。
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