CN104230923A - 制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法 - Google Patents
制备2,3-二氢-1h-吡咯并吡啶盐酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的制备方法，以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经过内酰胺化、还原、成盐得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的一种制备方法。
技术背景
化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐，结构式为：
抗微生物药物是目前临床应用较广、用量较大的一类药物，在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。目前临床使用的抗微生物药物品种众多，但随着抗微生物药物的大量而广泛使用，特别是在临床上的不合理应用，甚至滥用，最后导致多重耐药。因此,如何克服多重耐药成为目前国内外抗微生物药物研究的重要课题。解决耐药性的方法众多,其中新型结构抗微生物药物的研发是解决耐药性的重要途径之一，已成为当今药物化学十分活跃的领域。
吡咯并吡啶环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，其毒性小，易形成多个氢键或离子键，常能有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数。将其引入分子，能有效地增加分子的碱性和水溶性，从而增强分子的活性。因此,在一定程度上，哌嗪基团是一个增效基团，常在许多药物的设计和开发中引入。研究表明，含吡咯并吡啶环的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，尤其作为抗微生物药物，其研究活跃且发展迅速，显示出宽广的发展潜力。
本发明涉及的化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐对于新药研发具有重要作用。
发明内容
本发明公开了一种2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的制备方法，其特征是以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经过内酰胺化、还原、成盐得到目标产物4。合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经内酰胺化反应得到2；
(2)把2与还原剂反应，得到3；
(3)把3与盐酸反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的内酰胺化试剂选自脲；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的还原剂选自四氢铝锂；所述的成盐反应所用的成盐试剂选自氯化氢。
在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的溶剂选自邻二甲苯；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的成盐反应所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的反应温度是溶剂的回流温度，所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的温度是0℃～室温；所述的成盐反应所用的温度是0℃。
本发明涉及一种2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮的合成
把30g呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮加入到180ml邻二甲苯中，加入25g脲，加热搅拌回流6小时,冷却至室温，过滤，再加入水和乙酸乙酯进行萃取，分液、干燥、浓缩即得到粗品，粗品过柱得到重结晶得到16g2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮。
(2)2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶的合成
把15g2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮加入到150ml四氢呋喃中，降温至0℃，在氮气气氛下分批加入6.5g四氢铝锂，加完后，0℃下反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，加入1N盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得8.2g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶。
(3)2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的合成
把8g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶加入到120ml甲醇中，降温至0℃，通入干燥的氯化氢直到饱和，室温搅拌12小时，反应液浓缩得10.4g2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐。
Claims (6)
1.制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶盐酸盐的方法，其特征是以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经过内酰胺化、还原、成盐得到目标产物4，合成路线如下。
。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮为起始原料，经内酰胺化反应得到2；
(2)把2与还原剂反应，得到3；
(3)把3与盐酸反应得到4；
。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的内酰胺化试剂选自乙酰胺、氨、脲中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种的混合物；所述的成盐反应所用的成盐试剂选自盐酸、氯化氢中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物； 所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的成盐反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的成盐反应所用的温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的内酰胺化反应制备2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮所用的反应温度是溶剂的回流温度，所述的还原反应制备2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶所用的温度是0℃～室温；所述的成盐反应所用的温度是0℃。
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