CN105712994A - 咪唑酮-吗啡喃及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及咪唑酮?吗啡喃及其应用,研究结果表明,咪唑酮?吗啡喃在脂多糖(LPS)激活的BV2小胶质细胞释放炎症因子抑制模型实验中,具有抗炎活性,同时没有表现出细胞毒性,有望成为预防性治疗帕金森病的候选药物,具有良好的开发前景。
Description
技术领域:
本发明属于医药领域,涉及咪唑酮-吗啡喃及其制备方法和应用。
背景技术:
帕金森病(PD)是居于阿尔茨海默病后的第2位最常见的神经退行性疾病,据2013年美国国立PD基金会统计,病因和发病机制至今尚未明确。病理特征是患者中脑黑质致密部位的多巴胺能神经元变性,纹状体内残存神经元细胞合成多巴胺神经递质含量减少,黑质纹状体多巴胺神经元功能低下而胆碱能神经元功能相对占优势,从而产生运动障碍[Olanow,C.;Tatton,W.;Etiology andpathogenesis of Parkinson's disease[J].Annu Rev Neurosci,1999,22(1),123-144;Jellinger,K.A.Recent developments in the pathology of Parkinson’s disease[J].JNeural TransmSuppl,2002,(62),347-76]。我国65岁以上人群中,PD患病率为1.7%,患病率与世界发达国家相近[安子薇;李建民;吴庆文;陈长香;王莉;崔颖;刘广天.帕金森病治疗研究新进展[J].中国老年学杂志,2005,35(7):2001-2003]。目前帕金森的治疗方法仅限于对症支持治疗,而未能从根本上阻止病变的发展。左旋多巴和其他治疗帕金森的药物只能缓解或控制疾病的症状,但对于渐进性的神经细胞死亡没有疗效,当大量的神经元缺失后,这些药物就不再发挥作用。因此,发现能够延缓、阻止甚至逆转神经元变性的神经元保护药物,将是未来治疗神经退行性疾病的当务之急。3-羟基吗啡喃(3-HM)潜在的神经保护作用已被证实,它能够从根本上阻止神经元病变,使得早期预防性治疗帕金森病成为可能[Shin,E.J.;Bach,J.H.;Lee,S.Y.;Kim,J.M.;Lee,J.;Hong,J.S.;Nabeshima,T.;Kim,H.-C.Neuropsychotoxic and neuroprotective potentials of dextromethorphan and itsanalogs[J].J PharmacolSci,2011,116(2),137-148.]。但是,3-HM口服生物利用度低(口服生物利用度仅有18%),且只能腹膜或静脉注射给药,严重限制了其成药性。因此,如何在保证其活性前提下,提高其口服生物利用度,是一个亟待解决的研究课题。
本实验室针对3-HM的这一问题,在前期研究基础上,设计合成了咪唑酮-吗啡喃目标化合物,通过体外LPS(脂多糖)激活的BV2(小胶质细胞)释放炎症因子抑制模型实验和体外细胞存活率实验,证实了咪唑酮-吗啡喃的抗炎活性和细胞存活率方面都与先导物3-HM相当,有望成为预防性治疗PD的候选药物。
本发明所述咪唑酮-吗啡喃化合物及其抗帕金森作用,迄今为止,尚未见有国内外的相关报道。
发明内容:
本发明的目的之一是,提供所述咪唑酮-吗啡喃或其药学上可接受的盐;
本发明的目的之二是,提供所述咪唑酮-吗啡喃或其可药用盐在制备抗帕金森病药物中的应用;
本发明的目的之三是,提供以所述咪唑酮-吗啡喃或其可药用盐为有效成分与药学上可接受的一种或多种载体组成的组合物;
本发明的目的之四是,提供所述组合物在制备抗帕金森病药物中的用途。
本发明所述咪唑酮-吗啡喃或其药学上可接受的盐的结构如式1所示:
本发明还涉及预防或治疗哺乳动物(例如人)帕金森病的方法,其包含给有需要的受试者预防或治疗有效量的咪唑酮-吗啡喃或药学上可接受的盐的步骤。
本发明的咪唑酮-吗啡喃可以衍生自无机酸或有机酸药学上可接受的盐的形式使用。“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等,且与合理的效果/风险比相称的盐,它是本领域公知的。Berge S.M.等,对药学上可接受的盐进行了这样的描述:“所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应来制备”[J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1]。
本发明所述咪唑酮-吗啡喃还可以是前药或在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说,对于本发明的目的,与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的咪唑酮-吗啡喃的药物组合物。因此,本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的咪唑酮-吗啡喃的药物组合物。
所述的药物组合物可配制成多种剂型,便于给药,例如,口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液);可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液,或者是可注射的干燥粉末,在注射前加入注射水可立即使用)等。
发明效果:
本发明证明了咪唑酮-吗啡喃在脂多糖(LPS)激活的BV2小胶质细胞释放炎症因子抑制模型实验中具有抗炎活性,同时没有表现出细胞毒性。表明咪唑酮-吗啡喃作为抗帕金森药物具有良好应用前景。
本发明3-HM类似物咪唑酮-吗啡喃采用的的合成路线是:
右旋美沙芬氢溴酸盐1与碳酸钠先反应生成右旋美沙芬,再与三溴化硼反应以87%产率生成去甲右美沙芬2;去甲右美沙芬2再与66%硝酸和乙酸以产率56%硝化生成化合物3;化合物3接着与三氟甲磺酸酐和三乙胺在无水二氯甲烷溶剂中,以产率95%生成化合物4;化合物4再与苄胺在乙腈溶剂中以产率76%生成化合物5;化合物5通过氢氧化钯碳催化加氢反应,以产率98%生成二胺化合物6;二胺化合物6再与N,N'-羰基二咪唑在乙腈溶剂中,以产率88%生成苯并咪唑酮化合物7;最后苯并咪唑酮化合物7再与盐酸生成盐酸盐,接着与盐酸吡啶微波反应,以产率82%生成苯并咪唑酮化合物8。
所用试剂和原料如无特别说明,均购自国药集团化学试剂有限公司。
试剂和反应:(a)Na2CO3,H2O;(b)BBr3,CH2Cl2,-40℃,室温,过夜;(c)66%HNO3,CH3COOH,HCOOH,室温,过夜;(d)(TfO)2O,Et3N,CH2Cl2,30min,-15℃/8h,室温;(e)BnNH2,MeCN,回流,过夜;(f)H2,Pd(OH)2/C,MeOH,CH3COOH,70psi,室温,9h;(g)N,N'-羰基二咪唑,MeCN,2h,回流,过夜;(h)HCl,室温;(i)pyridineHCl,MWI,70min,265℃.
实施方式:
以下实施例仅为帮助本领域技术人员更好地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
《实施例1》咪唑酮-吗啡喃的合成
所述咪唑酮-吗啡喃的方法,其基本合成路线是:右旋美沙芬与三溴化硼反应,生成去甲右美沙芬,再与硝酸发生硝化反应,接着与三氟甲磺酸酐和三乙胺反应,再与苄胺反应,然后通过氢氧化钯碳催化加氢反应,生成二胺化合物,再与N,N'-羰基二咪唑反应,生成咪唑酮-N-甲基吗啡喃,最后与盐酸吡啶反应,生成咪唑酮-吗啡喃。
1.右旋美沙芬的制备
50.00g氢溴酸右旋美沙芬溶于300mL水中,呈白色混悬液,用适量碳酸钠调pH至8-9,析出大量白色固体。分别用二氯甲烷(200mL×3)萃取三次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩干燥的白色粉末右旋美沙芬36.50g,产率100%。mp 116–117℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.80(d,J=2.5Hz,1H),6.70(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.99(d,J=18.0Hz,1H),2.84(s,1H),2.62(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.46(dd,J=12.0,3.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(d,J=12.5Hz,1H),2.11(td,J=12.5,2.5Hz,1H),1.86(d,J=12.5Hz,1H),1.77(td,J=12.5,4.5Hz,1H),1.64(d,J=11.5Hz,1H),1.52(d,J=12.0Hz,1H),1.44–1.40(m,1H),1.39–1.25(m,4H),1.13(qd,J=12.5,4.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)+。
2.3-羟基-N-甲基吗啡喃(2)
在-30℃和氮气保护条件下,将三溴化硼(191.30g,0.76mol)二氯甲烷溶液慢滴至右旋美沙芬(34.54g,0.13mol)二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温搅拌过夜。反应完毕后反应液慢滴至冰水浴下的稀氨水中,放出大量白色烟雾(有毒),再用适量氨水调pH至8,二氯甲烷(300mL×3)萃取三次,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=1%-10%)得浅黄色固体粉末3-羟基-N-甲基吗啡喃(2)29.11g,产率87%。mp 216-217℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=2.5Hz,1H),6.61(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),2.97(d,J=18.0Hz,1H),2.88(s,1H),2.65(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.51(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.31–2.26(m,1H),2.18(td,J=12.5,3.0Hz,1H),1.90(d,J=12.5Hz,1H),1.78(td,J=12.5,4.5Hz,1H),1.63(d,J=10.5Hz,1H),1.50(s,1H),1.41(d,J=13.0Hz,1H),1.37–1.26(m,4H),1.15(qd,J=12.0,3.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 256.4(M-1)+。
3.2-硝基-3-羟基-N-甲基吗啡喃(3)
在常温水浴和氮气保护条件下,将66%硝酸(14.90mL,0.22mol)和15mL乙酸溶液缓慢滴至3-羟基-N-甲基吗啡喃(29.00g,0.11mol)的乙酸溶液,室温剧烈搅拌反应过夜。反应完毕后将反应液减压浓缩至干,用饱和碳酸氢钠调pH至8,二氯甲烷(300mL×3)萃取三次,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=1%-10%)得黄色固体粉末2-硝基-3-羟基-N-甲基吗啡喃(3)18.61g,产率56%。mp 127-128℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.06(s,1H),3.06(d,J=18.5Hz,1H),2.91–2.87(m,1H),2.65(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.51(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(dd,J=8.5,6.5Hz,1H),2.06(td,J=12.5,3.0Hz,1H),1.90(dd,J=13.0,3.0Hz,1H),1.84(td,J=13.0,4.5Hz,1H),1.68(d,J=13.0Hz,1H),1.58(d,J=13.0Hz,1H),1.50–1.45(m,1H),1.43–1.34(m,3H),1.27–1.17(m,2H),1.03(qd,J=12.5,3.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)+。
4.2-硝基-N-甲基吗啡喃-3-三氟甲磺酸酯(4)
在-15℃和氩气保护条件下,将50mL三氟甲磺酸酐((TfO)2O)(17.26g,91.77mmol)二氯甲烷溶液用滴液漏斗慢滴至300mL2-硝基-3-羟基-N-甲基吗啡喃(18.50g,61.18mmol)和三乙胺(25.51mL,183.54mmol)的二氯甲烷溶液,滴毕,升至室温搅拌过夜。TLC检测,反应完毕后加200mL二氯甲烷稀释,再加300mL饱和碳酸氢钠水溶液萃取,再用二氯甲烷(200mL×2)萃取两次,合并有机相,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=90%-100%)得黄色固体粉末2-硝基-N-甲基吗啡喃-3-三氟甲磺酸酯(4)25.25g,产率95%。mp 105-106℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.28(s,1H),3.16(d,J=19.0Hz,1H),2.91(dd,J=5.5,3.0Hz,1H),2.71(dd,J=19.0,5.5Hz,1H),2.55–2.49(m,1H),2.41(s,3H),2.31(d,J=14.5Hz,1H),2.00–1.91(m,2H),1.87(td,J=12.5,4.5Hz,1H),1.70(d,J=13.0Hz,1H),1.62(d,J=13.5Hz,1H),1.49(td,J=14.0,3.5Hz,2H),1.40(dt,J=13.0,3.5Hz,1H),1.36–1.31(m,1H),1.19–1.08(m,1H),0.99(qd,J=13.0,4.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z435.2(M+1)+。
5.2-硝基-3-苄胺基-N-甲基吗啡喃(5)
在氩气保护和加热回流条件下,将60mL苄胺(18.50g,172.64mmol)乙腈溶液用滴液漏斗滴至270mL2-硝基-N-甲基吗啡喃-3-三氟甲磺酸酯(25.00g,57.55mmol)乙腈溶液,滴毕,反应加热回流搅拌过夜。HPLC-MS检测,反应完毕后加300mL二氯甲烷稀释,再加300mL饱和碳酸氢钠萃取,再用二氯甲烷(200mL×2)萃取两次,合并有机相,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=50%-80%)得黄褐色固体粉末2-硝基-3-苄胺基-N-甲基吗啡喃(5)17.12g,产率76%。mp 57-58℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(t,J=5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.38–7.32(m,4H),6.63(s,1H),4.53(ddd,J=38.5,18.0,6.0Hz,2H),3.48(s,1H),2.99(d,J=18.0Hz,1H),2.81(d,J=3.0Hz,1H),2.56(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.44(dd,J=12.0,3.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.05(ddd,J=23.5,14.0,3.0Hz,2H),1.75(ddd,J=23.0,15.0,5.0Hz,2H),1.57(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),1.43–1.38(m,1H),1.31–1.20(m,4H),0.99(qd,J=12.5,4.0Hz,1H),0.89–0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z 392.3(M+1)+。
6.2,3-二氨基-N-甲基吗啡喃(6)
将300mL2-硝基-3-苄胺基-N-甲基吗啡喃(17.01g,43.45mmol)甲醇溶液加入氢化反应瓶,氮气流下加入Pd(OH)2/C(20%w/w,8.54g,60.83mmol),再加入醋酸(23.16mL,130.35mmol),氮气减压置换三次后氢气置换三次,反应在室温下搅拌(60psi)7.0h。HPLC-MS检测,反应完毕后减压抽滤除去Pd(OH)2/C,甲醇洗涤滤饼,滤液浓缩至粘稠物,用饱和碳酸钠调pH=10,减压浓缩至干得黄褐色固体,用氯仿-异丙醇(3:1)溶解样品,减压抽滤除去醋酸钠和碳酸钠,氯仿-异丙醇(3:1)洗涤滤饼,滤液浓缩至干得黄褐色粉末2,3-二氨基-N-甲基吗啡喃(6)11.56g,产率98%。mp 100-101℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),6.46(s,1H),3.32(s,4H),2.87(d,J=18.0Hz,1H),2.78(dd,J=5.5,3.5Hz,1H),2.52(dd,J=18.5,6.0Hz,1H),2.43(dd,J=11.5,5.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.29–2.22(m,1H),2.14(td,J=12.0,3.0Hz,1H),1.77(dt,J=12.0,2.5Hz,1H),1.69(td,J=12.5,5.0Hz,1H),1.63(dd,J=7.5,3.5Hz,1H),1.51–1.46(m,1H),1.40–1.29(m,4H),1.28–1.25(m,1H),1.22–1.12(m,1H)。MS(ESI)m/z 272.3(M+1)+。
7.咪唑酮-N-甲基吗啡喃(7)
将N,N'-羰基二咪唑(29.57g,182.38mmol)加至180mL2,3-二氨基-N-甲基吗啡喃(11.0g,40.53mmol)乙腈溶液,在氩气保护下,室温搅拌2h,然后加热回流搅拌过夜。HPLC-MS检测,反应完毕后减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇=1%-10%)得白色固体粉末咪唑酮-N-甲基吗啡喃(7)10.61g,产率88%。mp 312-313℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,2H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),3.05(d,J=18.0Hz,1H),2.85(s,1H),2.72(dd,J=18.0,5.0Hz,1H),2.48(d,J=10.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.32(d,J=13.0Hz,1H),2.09(t,J=11.0Hz,1H),1.87(d,J=12.5Hz,1H),1.78(dd,J=12.5,8.5Hz,1H),1.63(d,J=11.0Hz,1H),1.49(d,J=12.0Hz,1H),1.42(d,J=12.0Hz,1H),1.30(dt,J=42.5,12.5Hz,4H),1.13(dt,J=22.0,12.0Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.26,133.85,130.99,128.27,127.30,108.37,106.26,57.96,47.19,45.19,42.65,42.22,37.06,36.93,26.70,26.54,24.53,22.14。MS(ESI)m/z 298.20(M+1)+。
8.咪唑酮-吗啡喃(8)
将咪唑酮-N-甲基吗啡喃(5.00g,16.82mmol)与吡啶盐酸盐(13.61g,117.77mmol)混合均匀装入微波反应瓶,265℃微波反应70min,HPLC-MS检测,反应完毕后用浓氨水(25-28%NH3)溶解反应产物,调pH=10,氯仿-异丙醇(3:1)(150mL×3)萃取三次,合并有机相,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干得粗品,粗品通过flash反相C-18硅胶柱层析纯化(甲醇:水=55%)得淡黄色固体粉末咪唑酮-吗啡喃(8)3.91g,产率82%。mp 302-303℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,2H),6.73(s,1H),6.63(s,1H),3.03(dd,J=17.5,5.0Hz,1H),2.89(s,1H),2.69(d,J=17.5Hz,1H),2.40(t,J=12.0Hz,1H),2.23(d,J=13.0Hz,1H),1.65(d,J=11.0Hz,1H),1.56(s,1H),1.45(d,J=11.5Hz,2H),1.36–1.22(m,4H),1.16(d,J=11.5Hz,2H),1.07–0.80(m,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ155.59,130.35,129.19,128.34,127.74,107.44,104.84,49.80,42.19,37.15,36.52,36.11,30.04,25.85,25.49,23.71,21.57。MS(ESI)m/z 284.23(M+1)+。
《实施例2》咪唑酮-吗啡喃的抗炎活性和细胞存活率实验
BV2小胶质细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心)、不完全培养基(DMEM)(Hyclone,USA)、新生胎牛血清(FBS)(GIBCOBRL product,Grand Island,N.Y.USA)、脂多糖(LPS)、萘乙二胺溶液、对氨基苯磺酸(Sigma,USA)。
阳性对照药:3-HM(Sigma,USA)。
基于LPS激活的小胶质细胞神经炎症模型的化合物抗炎活性实验
BV2细胞于含10%新生牛血清的DMEM培养基中培养,于37℃,5%CO2/95%空气,100%相对湿度下生长。对数生长期的BV2细胞,经计数后,以5×103个/孔接种到96孔板中,培养24h待细胞贴壁后,加入不同浓度的所筛药物和阳性对照药3-HM(10-5,10-6,10-7mol/L),培养箱中孵育1h后加入LPS,终浓度为1000ng/ml,继续培养24小时后,收集培养基上清,采用Griess法测定亚硝酸盐(NO2 -)来反映NO的浓度。Griess试剂的配制:以双蒸水配制0.1%萘乙二胺,以双蒸水配置含5%磷酸的1%对氨基苯磺酸,两者在临用前以1:1等体积混合,即为Griess试剂。取细胞培养液上清100μL,加入等体积Griess试剂,室温静置3min,蒸馏水调零,于酶标仪上在540nm处测定OD值,计算待测样品中NO2 -的浓度反映NO的浓度。
基于LPS激活的小胶质细胞神经炎症模型的化合物抗炎活性实验原理,是通过测定亚硝酸盐的含量计算出炎性介质NO的含量,NO在一定程度上可以反应细胞炎症反应的强弱,其浓度越高在一定程度上可以说明炎症反应越强;抗炎活性指对炎症反应的抑制能力,NO抑制率指化合物对炎性介质NO释放量的抑制能力,两者是相对应的,抑制率越高,抗炎活性在一定程度上越强。
数据处理:
(1)吸光度值(A):96孔板OD值减去空白OD值;
(2)NO浓度:366.24×A-4.3157,并求平均值;
(3)抑制率:抑制率=100-(加药组各浓度梯度NO浓度-正常对照组NO浓度)/(模型组NO浓度-正常对照组NO浓度)×100
模型组是指只加入脂多糖(LPS)诱发炎症反应而不加入待测化合物的组别。
正常对照组是指只加入DMEM:新生胎牛血清=9:1配成的完全培养基组别。
BV2细胞存活率试验:
MTT法测定细胞存活率:BV2细胞于含10%新生牛血清的DMEM培养基中培养,于37℃,5%CO2/95%空气,100%相对湿度下生长。对数生长期的BV2细胞,经计数后,以5×103个/孔接种到96孔板中,24h加入不同浓度的所筛药物(10-5,10-6,10-7mol/L)和空白对照组(BV2细胞和培养基),培养24h或者48h后倒掉培养液,避光条件下加入0.5mg/mL的MTT溶液,于培养箱中培养4h,再倒掉上清液,每孔加入150μLDMSO,微震10min,于酶标仪上490nm处测定OD值,计算待测样品对BV2细胞的存活率(%)。
表1 咪唑酮-吗啡喃的抗炎活性及细胞存活率
活性结果显示,咪唑酮-吗啡喃在脂多糖(LPS)激活的BV2小胶质细胞释放炎症因子抑制模型实验中,具有抗炎活性,同时,没有表现出细胞毒性。
Claims (5)
1.咪唑酮-吗啡喃或其药学上可接受的盐,其特征是,所述咪唑酮-吗啡喃或其可药用盐的结构如式1所示:
2.制备权利要求1所述咪唑酮-吗啡喃的方法,其特征是,右旋美沙芬与三溴化硼反应生成去甲右美沙芬,再与硝酸发生硝化反应,接着与三氟甲磺酸酐和三乙胺反应,再与苄胺反应,然后通过氢氧化钯碳催化加氢反应生成二胺化合物,再与N,N'-羰基二咪唑反应生成咪唑酮-N-甲基吗啡喃,最后与盐酸吡啶反应生成咪唑酮-吗啡喃。
3.权利要求1所述咪唑酮-吗啡喃或其药学上可接受的盐在制备抗帕金森病药物中的应用。
4.以权利要求1所述咪唑酮-吗啡喃或其可药用盐为有效成分与药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利要求4所述组合物在制备抗帕金森病药物中的应用。
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