CN102766109B - 2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物、其氧化物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物和其氧化物，其结构如下所示：其中，X为O、S；n为0、1、2；当A环为I～IV其中任何一个环时，B环为V～VII其中任何一个环；当B环为I～IV其中任何一个环时，A环为V～VII其中任何一个环；I～IV中的Y代表甲氧基、乙氧基、羟基、卤素、硝基、氨基或苄氧基等原子或官能团；R1～R13各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可为-CH=CH-NH-从而构成五元环。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物、其氧化物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为主要致死病因之一。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R., et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697; Tron G.C., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(11), 3033-3044。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好的肿瘤细胞增殖活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物和其氧化物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明的目标产物可用以下结构式来表示：
X为O、S；
n为0、1、2；
当A环为I～IV其中任何一个环时，B环为V～VII其中任何一个环；
当B环为I～IV其中任何一个环时，A环为V～VII其中任何一个环；
I～IV中的Y代表甲氧基、乙氧基、羟基、卤素、硝基、氨基或苄氧基等原子或官能团；
R1～R13各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基可为-CH=CH-NH-从而构成五元环；
其前提条件是：
假如X为O，且n=0，A环为I，且B环为V时：R1～R5不同时为氢；R1为甲基、甲氧基、硝基或氯，则R2～R5不同时为氢；R2为甲基、甲氧基、硝基、乙酰基、氯、溴或乙酰氨基，则R1、R3～R5不同时为氢；R3为甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、乙酰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯氧基、二甲氨基、乙酰氨基或2,4-二氯苯氧基，R1、R2、R4、R5不同时为氢；R2、R3同时为氯、或同时为甲基，则R1、R4、R5不同时为氢；R2为氯，且R3为氟、甲基或对氯苯氧基，则R1、R4、R5不同时为氢；，R2为硝基，且R3为甲基，则R1、R4、R5不同时为氢；R1、R3同时为甲基，则R2、R4、R5不同时为氢； R1为硝基，且R3为氯，则R2、R4、R5不同时为氢；R2、R4同时为甲基，则R1、R3、R5不同时为氢；R1、R4同时为甲氧基，则R2、R3、R5不同时为氢；R1为氯，且R4为甲基，则R2、R3、R5不同时为氢；R1、R3、R4同时为氯，则R2、R5不同时为氢；R2、R3为CH2连接的六元环，则R1、R4、R5、不同时为氢；
假如X为O且n=0，A环为I，且B环为VI时：R6～R9不同时为氢;
假如X为O且n=0，A环为I，且B环为VII时：R10～R13不同时为氢;
假如X为O且n=2，A环为I，且B环为V时：R3为甲基，则R1、R2、R4、R5不同时为氢；R1、R3同时为甲基，则R2、R4、R5不同时为氢；
假如X为O且n=0，A环为III，且B环为V时：R1～R5不同时为氢；R3为甲基、甲氧基、乙氧基或氯，则R1、R2、R4、R5不同时为氢。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
1-氧代-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物2
1,1-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物3
3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物4
1-氧代-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物5
1,1-二氧代-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物6
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物7
3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物8
1-氧代-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物9
1,1-二氧代-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物10
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物11
1-氧代-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物12
1,1-二氧代-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物13
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物14
2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物15
1-氧代-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物16
1,1-二氧代-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物17
2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物18
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物19
1-氧代-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物20
1,1-二氧代-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物21
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物22
2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物23
1-氧代-2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物24
1,1-二氧代-2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物25
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物26
2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物27
1-氧代-2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物28
1,1-二氧代-2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物29
2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物30
2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物31
1-氧代-2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物32
1,1-二氧代-2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物33
2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物34
2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物35
1-氧代-2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物36
1,1-二氧代-2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物37
2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物38
2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物39
1-氧代-2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物40
1,1-二氧代-2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物41
2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物42
2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物43
1-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物44
2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
化合物45
2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物46
1-氧代-2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物47
1,1-二氧代-2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
化合物48
2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
本发明的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物的合成列举其中两类进行说明，其它种类同样可以按照如下反应路线合成得到：
将含有取代基的苯胺溶于THF中，冰水浴条件下加入2当量的有取代基的苯甲醛，搅拌5min后加入3当量的巯基乙酸，继续搅拌5min后加入1.2当量的DCC，反应升至室温，继续搅拌50min，过滤，减压蒸除溶剂后，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，硅胶柱层析得纯品，收率80%-90%（相关报道参见： Srivastava T., et al. Tetrahedron, 2002, 58, 7619–7624）；
其中，R1～R13中含有氨基的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物可由相应的R1～R13中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系（相关报道参见， Sun C.M., et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(4), 1078–1081）；
其中，R1～R13中含有羟基的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物可由相应的R1～R13中含有苄氧基等的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛；
本发明的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物的氧化物的合成列举其中两类进行说明，其它种类同样可以按照如下反应路线合成得到：
将2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物溶于冰乙酸，室温下缓慢加入5当量的30%过氧化氢溶液，室温反应3h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得亚砜类衍生物，收率85%-90%，当使用相同当量的30%过氧化氢溶液，在50℃反应4h，相同的后处理后，薄层层析可得砜类衍生物50%-70%（相关报道参见，Duane M.D., et al，PCT Int. Appl., 2005，02 Jun，WO 2005049591）；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同。
本发明的2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮类衍生物的合成列举两类进行说明，其它种类同样可以按照如下反应路线合成得到：
在0℃氮气保护条件下，将2当量的P2S5溶于乙腈与三乙胺的混合溶液，加入2,3-二芳基噻唑烷-4-酮类衍生物，温度升至76℃，回流反应4h，，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得硫酮类衍生物，收率60%-70%（相关报道参见，Cui X., et al. Progress in Natural Science，2007,17(9), 1104-1108）；羟基脱保护、硝基还原过程与上面相同。
本发明所提供的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物和其氧化物制备方法简单可行，收率较高。
2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮类化合物和其氧化物都具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：1-氧代-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物1）的制备：
将3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（此化合物的制备方法与实施例10相同）（0.1g，0.27mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.15g，1.33mmol），室温反应3h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得化合物1，收率为90.0%；化合物1的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例2：1,1-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物2）的制备：
将3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.27mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.15g，1.33mmol），升温至50℃反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得化合物2，收率为65.2%；化合物2的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例3：3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物3）的制备：
将2当量的P2S5（0.118g，0.53mmol）0℃下溶于3ml乙腈和5ml三乙胺的混合溶剂，加入3-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.27mmol），温度升至76℃，回流反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得化合物3，收率68.1%；化合物3的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例4：1-氧代-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物4）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物4，收率为88.5％；化合物4的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例5：1,1-二氧代-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物5）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物4，收率为68.5％；化合物5的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例6：3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物6）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物4，收率为70.1％；化合物6的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例7：3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物7）的制备：
使用3-氨基-4-甲氧基苯胺和3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料，通过与实施例10相同的制备方法，制得中间体3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮；取上述中间体（0.1g，0.24mmol），溶于3ml冰乙酸，加入60当量的锌粉，室温反应4h, 过滤后蒸除冰醋酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，经薄层层析分离得到化合物7，两步总收率为85.7%；化合物7的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例8：1-氧代-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物8）的制备：
将3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.24mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.15g，1.33mmol），室温反应3h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，将粗品溶于3ml冰乙酸，加入60当量的锌粉，室温反应4h, 过滤后蒸除冰醋酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，薄层层析得化合物8，两步总收率为75.2%；化合物8的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例9：1,1-二氧代-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物9）的制备：
将3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.24mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.15g，1.33mmol），升温至50℃反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，将粗品溶于3ml冰乙酸，加入60当量的锌粉，室温反应4h, 过滤后蒸除冰醋酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，薄层层析得化合物9，两步总收率为59.3%；化合物9的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例10：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物10）的制备：
将含有3,4,5-三甲氧基苯胺（0.5g，2.73mmol）溶于THF中，冰水浴条件下加入2当量的4-甲氧基苯甲醛醛(0.74g，5.46mmol)，搅拌5min后加入3当量的巯基乙酸(0.75g，8.19mmol)，继续搅拌5min后加入1.2当量的DCC（0.68g，3.28mmol），反应升至室温，继续搅拌50min，过滤，减压蒸除溶剂后，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，硅胶柱层析得化合物10，收率为89.3%；化合物10的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例11：1-氧代-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物11）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物11，收率为91.5％；化合物11的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例12：1,1-二氧代-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物14）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物12，收率为61.5％；化合物12的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例13：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物15）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物13，收率为71.3％；化合物13的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例14：2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物14）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例7相同的方法制备化合物14，收率为81.5％；化合物14的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例15：1-氧代-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物15）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例8相同的方法制备化合物15，收率为71.6％；化合物15的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例16：1,1-二氧代-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物16）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例9相同的方法制备化合物16，收率为57.8％；化合物16的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例17：2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物17）的制备：
将2当量的P2S5（0.106g，0.48mmol）0℃下溶于3ml乙腈和5ml三乙胺的混合溶剂，加入实施例16中制备的中间体2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.24mmol），温度升至76℃，回流反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩, 将所得粗品溶于3ml冰乙酸，加入60当量的锌粉，室温反应4h, 过滤后蒸除冰醋酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，薄层层析得化合物17，两步总收率为55.1%；化合物17的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例18：2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物18）的制备：
使用3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛及3,4,5-三甲氧基苯胺作为原料，以实施例10相同的方法制备中间体2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮；取上述中间体（0.1g，0.21mmol）溶于4ml二氯甲烷中，加入四氯化钛（0.1ml），室温搅拌3h， 缓慢加入冷水，并用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经薄层层析分离得到化合物18，收率为64.2%。；化合物18的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例19：1-氧代-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物19）的制备：
将实施例18中制备的中间体2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.207mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.13g，1.04mmol），室温反应3h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，将所得粗品溶于4ml二氯甲烷中，加入四氯化钛（0.1ml），室温搅拌3h， 缓慢加入冷水，并用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经薄层层析分离得到化合物19，收率为70.1%；化合物19的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例20：1,1-二氧代-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物20）的制备：
将实施例18中制备的中间体2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.207mmol）室温下溶于3ml冰乙酸中，加入5当量的30%过氧化氢（0.13g，1.04mmol），升温至50℃反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，将所得粗品溶于4ml二氯甲烷中，加入四氯化钛（0.1ml），室温搅拌3h， 缓慢加入冷水，并用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经薄层层析分离得到化合物20，收率为52.2%；化合物20的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例21：2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物21）的制备：
将2当量的P2S5（0.09g，0.41mmol）0℃下溶于3ml乙腈和5ml三乙胺的混合溶剂，加入实施例18中制备的中间体2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（0.1g，0.207mmol），温度升至76℃，回流反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩, 将所得粗品溶于4ml二氯甲烷中，加入四氯化钛（0.1ml），室温搅拌3h， 缓慢加入冷水，并用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，经薄层层析分离得到化合物21，收率为57.12%；化合物21的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例22：2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物22）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物22，收率为93.0％；化合物22的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例23：1-氧代-2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物23）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物23，收率为82.7％；化合物23的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例24：1,1-二氧代-2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物24）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物24，收率为67.5％；化合物24的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例25：2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物25）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物25，收率为59.4％；化合物25的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例26：2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物26）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物26，收率为89.5％；化合物26的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例27：1-氧代-2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物27）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物27，收率为82.7％；化合物27的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例28：1,1-二氧代-2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物28）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物28，收率为61.3％；化合物28的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例29：2-(4-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
（化合物29）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物29，收率为66.5％；化合物29的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例30：2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物30）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物30，收率为92.5％；化合物30的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例31：1-氧代-2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物31）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物31，收率为79.1％；化合物31的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例32：1,1-二氧代-2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物32）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物32，收率为67.5％；化合物32的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例33：2-(4-氯苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
（化合物33）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物33，收率为60.5％；化合物33的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例34：2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮
（化合物34）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物34，收率为87.5％；化合物34的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例35：1-氧代-2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物35）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物35，收率为78.0％；化合物35的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例36：1,1-二氧代-2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物36）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物36，收率为62.4％；化合物36的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例37：2-(3-溴苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
（化合物37）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物37，收率为68.8％；化合物37的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例38：2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物38）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物38，收率为82.1％；化合物38的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例39：1-氧代-2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物39）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物39，收率为86.7％；化合物39的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例40：1,1-二氧代-2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物40）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物40，收率为52.8％；化合物40的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例41：2-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物41）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物41，收率为66.9％；化合物41的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例42：2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物42）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物42，收率为83.7％；化合物42的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例43：1-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物43）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物43，收率为81.1％；化合物43的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例44：2-(4-二甲氨基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮（化合物44）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物44，收率为78.5％；化合物44的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例45：2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物45）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例10相同的方法制备化合物45，收率为84.7％；化合物45的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例46：1-氧代-2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物46）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物46，收率为83.8％；化合物46的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例47：1,1-二氧代-2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-酮（化合物47）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物47，收率为77.5％；化合物47的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例48：2-(2-萘基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
（化合物48）的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物48，收率为68.1％；化合物48的结构式、1H-NMR和MS数据列于下表-1中。
实施例49：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法
细胞株：人胃腺癌细胞株SGC-7901cell line作用时间：72H
各化合物在10μg/mL浓度下对肿瘤生长的抑制率，见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法
细胞株：人口腔上皮癌细胞株KB cell line
作用时间：72H
各化合物在10μg/mL浓度下对肿瘤生长的抑制率，见表-2。
抗肿瘤活性体外筛选试验3
筛选方法：四氮唑盐（micoculture tetrozolium, MTT）还原法
细胞株：人纤维肉瘤细胞株HT-1080cell line
作用时间：72H
各化合物在10μg/mL浓度下对肿瘤生长的抑制率，见表-2。
实施例50：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物12和化合物24进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率=[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重) /(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-3。
实施例51：本发明的化合物的动物体内急性毒性初步测试
选择动物体内抗肿瘤活性较好的化合物12和化合物24进行了动物体内急性毒性测试。
选用18-22克雌性昆明小鼠各10只，分别腹腔注射给药化合物12、化合物24各500mg/kg后，出现自发运动抑制，扭体，并对体重增长、摄食量、摄水量的抑制，但未见小鼠死亡。停药数日后，存活动物恢复正常，腹腔给药的LD50值大于500mg/kg。
表-1
表-2
Claims (6)
1.2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物,其结构式如下：
X为O、S；
n为0、1、2；
当A环为I～IV其中任何一个环时，B环为V～VII其中任何一个环；
当B环为I～IV其中任何一个环时，A环为V～VII其中任何一个环；
I～IV中的Y代表甲氧基、乙氧基、卤素、硝基或苄氧基；
R1～R13各自独立地为甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相邻的两个取代基为-OCH2O-从而构成五元环，或者相邻的两个取代基为
-CH＝CH-NH-从而构成五元环。
2.2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物，其结构式如下：
3.权利要求1或2所述的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物形成的在药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物形成的在药学上可接受的盐，其特征在于：所形成的在药学上可接受的盐为该衍生物与酸所形成的盐。
5.根据权利要求4所述的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物形成的在药学上可接受的盐，其特征在于：其中所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
6.一种如权利要求1所述的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物的制备方法，其特征在于：
2,3-二芳基噻唑烷-4-酮的制备如下：
将含有取代基的芳胺溶于THF中，冰水浴条件下加入2当量的有取代基的芳甲醛，搅拌5min后加入3当量的巯基乙酸，继续搅拌5min后加入1.2当量的DCC，反应升至室温，继续搅拌50min，过滤，减压蒸除溶剂后，乙酸乙酯萃取，有机层分别用水、5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，硅胶柱层析得纯品，收率80％-90％；
2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物的制备如下：
将2,3-二芳基噻唑烷-4-酮溶于冰乙酸，室温下缓慢加入5当量的30％过氧化氢溶液，室温反应3h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得亚砜类衍生物，收率85％-90％；当使用相同当量的30％过氧化氢溶液，在50℃反应4h，相同的后处理后，薄层层析可得砜类衍生物，收率50％-70％；
2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮的制备如下：
在0℃氮气保护条件下，将2当量的P2S5溶于乙腈与三乙胺的混合溶液，加入2,3-二芳基噻唑烷-4-酮，温度升至76℃，回流反应4h，减压蒸除溶剂后用二氯甲烷萃取，有机层分别用5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，薄层层析得硫酮类衍生物，收率60％-70％；
其中，R1～R13中含有氨基的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物由相应的R1～R13中含有硝基的化合物经还原反应制备，还原剂为锌粉/醋酸体系；其中，R1～R13中含有羟基的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物由相应的R1～R13中含有苄氧基的化合物经去保护基反应制备，去保护基的试剂为四氯化钛。7.权利要求1或2所述的2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、2,3-二芳基噻唑烷-4-硫酮和2,3-二芳基噻唑烷-4-酮氧化物或权利要求3所述的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20150311 Termination date: 20200504 |