CN105198791A - 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示氮杂螺环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂、氧化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。该方法通过合适催化剂、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮化合物的合成方法，更特别地涉及一种氮杂螺环化合物的合成方法，属于有机化学合成领域尤其是药物中间体合成领域。
背景技术
螺环分子结构广泛存在于各类天然产物、药物以及功能材料主体之中，同时螺环化合物也可以作为各类络合物的构筑单元。尤其是具有生物活性的氮杂螺环己二烯酮类化合物引起了众多科研工作者的广泛关注。
近年来，有关螺环化合物的合成方法研究取得了较大的进步，并在各类刊物上均有多报道，例如：
ZhangXiaoxia等(“SynthesisofSpiro[4.5]trienonesbyIntramolecularipso-Halocyclizationof4-(p-Methoxyaryl)-1-alkynes”,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,12230–12231)报道了一种3-卤代螺环三烯酮类化合物的合成方法，其反应式如下：
TangBo-Xiao等(“SelectiveSynthesisofSpiro[4,5]trienylAcetatesviaanIntramolecularElectrophilicipso-IodocyclizationProcess”,OrganicLetters,2008,10,1063-1066)报道了一种螺[4,5]三烯基乙酸酯的合成方法，其反应式如下：
OuyangXuan-Hui等(“Metal-FreeOxidativeIpso-CarboacylationofAlkynes:Synthesisof3-Acylspiro[4,5]trienonesfromN-ArylpropiolamidesandAldehydes”,J.Org.Chem.,2014,79,4582-4589)报道了一种3-酰基螺[4,5]三烯基酮的合成方法，其反应式如下：
然而，这些方法还不能完全满足数量众所的药物化合物或其它功能化合物的合成需求，因而开发直接、简便、有效的螺环化合物的合成方法至关重要，这也正是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
为了寻求氮杂螺环化合物的新颖合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示氮杂螺环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂、氧化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为铂化合物与联苯二碲的混合物，所述铂化合物与联苯二碲的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
其中，所述铂化合物为二亚硝基二氨合铂(Pt(NH3)2(NO2)2)、二氯四氨合铂(Pt(NH3)4Cl2)或三苯基膦氯化铂中的任意一种，最优选为Pt(NH3)2(NO2)2。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰、[双(三氟乙酸)碘]苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或间氯过氧苯甲酸中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为酞菁铜或4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，优选为4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与乙二醇的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的铂化合物与联苯二碲的总摩尔用量的比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-7小时，例如可为4小时、5小时、6小时或7小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的氮杂螺环化合物的合成方法，该方法通过合适催化剂、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与乙二醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂(为1.33mmolPt(NH3)2(NO2)2与2.67mmol联苯二碲的混合物)、150mmol氧化剂PhI(TFA)2和10mmol助剂4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，然后升温至50℃，并在该温度下充分搅拌反应7小时，
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.45(s,4H),3.88(s,3H),2.84(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与乙二醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为1.7mmolPt(NH3)2(NO2)2与4.3mmol联苯二碲的混合物)、200mmol氧化剂PhI(TFA)2和15mmol助剂4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，然后升温至60℃，并在该温度下充分搅拌反应5小时，
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.48(d,J＝1.2Hz,4H),2.85(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与乙二醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为2mmolPt(NH3)2(NO2)2与6mmol联苯二碲的混合物)、250mmol氧化剂PhI(TFA)2和20mmol助剂4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，然后升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应4小时，
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.46(s,4H),2.84(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与乙二醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(为1.5mmolPt(NH3)2(NO2)2与3.5mmol联苯二碲的混合物)、180mmol氧化剂PhI(TFA)2和14mmol助剂4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，然后升温至55℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时，
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.6％。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ8.03(d,J＝7.4Hz,2H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(s,4H),2.84(s,3H)。
实施例5-28
实施例5-8：除将催化剂中的Pt(NH3)2(NO2)2替换为Pt(NH3)4Cl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的Pt(NH3)2(NO2)2替换为三苯基膦氯化铂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Pt(NH3)2(NO2)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分联苯二碲外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，在铂化合物中，Pt(NH3)2(NO2)2具有最好的催化效果。而当单独使用Pt(NH3)2(NO2)2或联苯二碲时，产率均有明显降低，尤其是单独使用联苯二碲时，产率仅仅为18％左右，已经无法实施。这证明当使用Pt(NH3)2(NO2)2和联苯二碲的混合物作为催化剂时，能够取得最好的协同催化效果。
实施例21-36
实施例21-24：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂替换为间氯过氧苯甲酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，作为氧化剂而言，PhI(TFA)2具有最好的效果，其它氧化剂均导致产率有明显降低。即便是非常类似的PhI(OAc)2，其产率也有明显降低。
实施例37-44
实施例37-40：除将助剂替换为酞菁铜外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由此可见，当存在助剂时，可以显著提高产物产率(提高了9个百分点左右)。而4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜的促进效果又显著优于非常类似的酞菁铜。
实施例45-52
实施例45-48：除将有机溶剂替换为单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将有机溶剂替换为单一溶剂乙二醇外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
结果见下表4。
表4
由此可见，有机溶剂的种类选择能够明显地影响着反应效果，其中，当使用单一组分溶剂时，产率要明显低于使用两者的混合溶剂时的产率，证明混合溶剂的使用能够取得最好的反应效果。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的氮杂螺环化合物的合成方法，该方法通过合适催化剂、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示氮杂螺环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂、氧化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为铂化合物与联苯二碲的混合物，所述铂化合物与联苯二碲的摩尔比为1:2-3。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铂化合物为二亚硝基二氨合铂(Pt(NH3)2(NO2)2)、二氯四氨合铂(Pt(NH3)4Cl2)或三苯基膦氯化铂中的任意一种，最优选为Pt(NH3)2(NO2)2。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰、[双(三氟乙酸)碘]苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或间氯过氧苯甲酸中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为酞菁铜或4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜，优选为4,4',4”,4”'-四叔丁基酞菁铜。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-70℃；反应时间为4-7小时。
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