CN104610108B - 一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物，即式(I)所示化合物的合成方法，所述方法为在催化剂、有机配体和活化剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在酸性有机溶剂中发生反应，得到式(I)所示化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，尤其是涉及一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法，属于有机化学合成和药物化学中间体领域。
背景技术
阿屈非尼，是以色列梯瓦公司研发的抗抑郁药，于1985年上市，化学名称为2-[(二苯甲基)亚磺酰基]-N-羟基乙酰胺，其作用于中枢神经系统，能够激活中枢激动系统的α1突触后肾上腺能受体，从而改善脑代谢，促进神经兴奋，提高对外来刺激的敏感性和参与意识，自上市以来取得了良好的治疗效果和反馈，在抗抑郁药方面占据了相当的市场份额。
自从阿屈非尼上市以来，众多的科研工作者对其合成方法进行了大量的研究，并研发出了多条合成路线，例如：
US4066686A和FR2714052A中公开了一种阿屈非尼的合成方法，是以二苯甲醇或二苯溴甲烷为原料，先与硫脲反应，再与氯乙酸反应得到二苯甲基硫代乙酸，酯化、酰化、氧化而得到阿屈非尼。
陆江海等人(“阿屈非尼的合成和NMR研究”，《中国新药杂志》，2005年，第14卷第5期)中公开了一种阿屈非尼的合成方法，该方法是以二苯基甲醇为原料，与巯基乙酸反应，得到苄基硫代乙酸，再与甲醇成酯，与盐酸羟胺反应，最后在浓硫酸存在下得到阿屈非尼，该四步反应的总收率为49.2％。
如上所述，现有技术中公开了多种阿屈非尼的制备方法，在这些合成方法中使用了不同的原料作为起始物，因此对于阿屈非尼合成方法中的中间体合成仍存在继续探索和改进的必要，也正是基于该目的，本发明人完成了本发明。
发明内容
为了寻求合成阿屈非尼过程中所使用的中间体的合成方法，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及如下两个方面。
第一个方面，本发明涉及一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物，即式(I)所示化合物的合成方法，
所述方法如下：
在催化剂、有机配体和活化剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在酸性有机溶剂中发生反应，得到式(I)所示化合物，
其中，X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素表示卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘，优选为溴。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双金属化合物复合催化剂，更具体而言，为钯化合物与硝酸铈(Ce(NO3)3)的混合物。
其中，所述钯化合物为硫酸钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)钯、二(三苯基膦)氯化钯、二氨基氯化钯、乙酰丙酮钯中的任何一种；优选为三(二亚苄基丙酮)钯或二(三苯基膦)氯化钯；最优选为三(二亚苄基丙酮)钯。
在该双金属复合催化剂中，钯化合物与Ce(NO3)3的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为膦配体，具体为下式L1-L3的配体：
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为三氟甲基磺酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性有机溶剂为乙酸与选自N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲苯或二苯醚中任一种的混合物；
其中，乙酸与DMA、二甲苯或二苯醚中任一种的体积比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
所述酸性有机溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.08，也就是说，式(II)化合物的摩尔用量与钯化合物和Ce(NO3)3两者的摩尔用量之和的比为1:0.03-0.08，例如可为1:0.03、1:0.05、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂与有机配体的摩尔比为1:0.5-1.5，即钯化合物和Ce(NO3)3两者的摩尔用量之和与有机配体的摩尔用量的比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.75或1:1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、100℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-12小时，例如为6小时、8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，当反应结束后，可根据如下步骤进行后处理：将反应结束后所得的反应体系趁热过滤，将滤液用饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得水相和上层有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离，洗脱液为氯仿与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为10:1-2，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到目的产物。
第二个方面，本发明涉及上述式(I)化合物的提纯方法，所述提纯方法包括如下步骤：
(1)根据上述方法得到式(I)化合物；
(2)室温下，将步骤(1)的式(I)化合物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯的混合溶剂中，然后以3-5℃/分钟的升温速率升温至40-50℃，搅拌溶解完全，并保温10-20分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至2-4℃，并在该温度下保持30-50分钟，过滤、真空干燥，得到为晶体的式(I)化合物。
在本发明所述式(I)化合物的提纯方法中，在步骤(2)中，2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯的体积比为1:1.5-3.5，优选为1:2-3，最优选为1:2.5。
在本发明所述式(I)化合物的提纯方法中，在步骤(2)中，以克(g)计的步骤(1)的目的产物与以毫升(ml)计的混合溶剂的比为1:8-12，即1g目的产物使用8-12ml的混合溶剂。
如上所述，本发明提供了一种中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、有机配体和活化剂的合适选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物。
此外，本发明还提供了通过上述方法制备得到的目的产物的提纯方法，在该提纯方法中，通过合适重结晶有机溶剂的选择、升温和降温速率的选择等，从而得到了纯度很高的晶体化合物，为该类中间体化合物的提纯提供了全新的方法，从而保证了最终药物阿屈非尼的纯度和收率，可提高该最终药物的生产效率，实现效益最大化。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
在下面的所有实施例中，所涉及的反应式如下：
实施例1
在室温下，向适量的酸性有机溶剂(为乙酸与DMA的混合溶剂，两者体积比为1:2)中加入100mmol2-(苯甲硫基)乙酸、150mmol溴苯、3mmol催化剂(由1.2mmol三(二亚苄基丙酮)钯和1.8mmolCe(NO3)3组成)、1.5mmol有机配体L1和50mmol三氟甲基磺酸银，升温至80℃，并在该温度下保温反应12小时。
将反应结束后所得的反应体系趁热过滤，将滤液用饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得水相和上层有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离(洗脱液为氯仿与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为10:1)，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为白色粉末状固体的目的产物，产率为98.5％，纯度为92.5％(HPLC)。
实施例2
在室温下，向适量的酸性有机溶剂(为乙酸与二甲苯的混合溶剂，两者体积比为1:3)中加入100mmol2-(苯甲硫基)乙酸、175mmol溴苯、6mmol催化剂(由2mmol三(二亚苄基丙酮)钯和4mmolCe(NO3)3组成)、6mmol有机配体L1和75mmol三氟甲基磺酸银，升温至100℃，并在该温度下保温反应8小时。
将反应结束后所得的反应体系趁热过滤，将滤液用饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得水相和上层有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离(洗脱液为氯仿与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为10:2)，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为白色粉末状固体的目的产物，产率为99.1％，纯度为93.4％(HPLC)。
实施例3
在室温下，向适量的酸性有机溶剂(为乙酸与二苯醚的混合溶剂，两者体积比为1:4)中加入100mmol2-(苯甲硫基)乙酸、200mmol溴苯、8mmol催化剂(由2.3mmol三(二亚苄基丙酮)钯和5.7mmolCe(NO3)3组成)、12mmol有机配体L1和100mmol三氟甲基磺酸银，升温至120℃，并在该温度下保温反应6小时。
将反应结束后所得的反应体系趁热过滤，将滤液用饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得水相和上层有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离(洗脱液为氯仿与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为10:1.5)，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为白色粉末状固体的目的产物，产率为98.8％，纯度为92.8％(HPLC)。
实施例4
在室温下，向适量的酸性有机溶剂(为乙酸与DMA的混合溶剂，两者体积比为1:3)中加入100mmol2-(苯甲硫基)乙酸、175mmol溴苯、7mmol催化剂(由2mmol三(二亚苄基丙酮)钯和5mmolCe(NO3)3组成)、3.5mmol有机配体L1和75mmol三氟甲基磺酸银，升温至100℃，并在该温度下保温反应9小时。
将反应结束后所得的反应体系趁热过滤，将滤液用饱和碳酸钠水溶液水洗，分离得水相和上层有机相，将有机相用饱和食盐水洗涤，取上层有机相，旋转蒸发，得到残留物；将残留物过硅胶柱色谱进行洗脱分离(洗脱液为氯仿与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为10:1)，收集洗脱组分，再次蒸发除去溶剂，得到为白色粉末状固体的目的产物，产率为99.4％，纯度为93.2％(HPLC)。
在上述实施例1-4中，所得产物的熔点为126.8-127.4℃，其核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26-7.43(m,10H),5.41(s,1H),3.08(s,2H),11.2(s,1H)。
下面，分别对催化体系中的各个因素进行考察。
实施例5-13：双组分催化剂中钯化合物的影响
除将双组分催化剂中的三(二亚苄基丙酮)钯分别替换为如下的钯化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-13，所使用钯化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表1所示：
表1：钯化合物的影响
由上表可看出，当使用其它钯化合物时，产物产率均有所降低，但二(三苯基膦)氯化钯具有相对较高的产率。这证明了本发明所使用的双组分催化剂中的三(二亚苄基丙酮)钯或二(三苯基膦)氯化钯具有良好的催化性能，而三(二亚苄基丙酮)钯具有最好的催化性能。
实施例14-17：双组分催化剂中Ce(NO3)3的影响
当将实施例1-4中催化剂中的Ce(NO3)3组分予以省略，即只以三(二亚苄基丙酮)钯作为催化剂，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例14-17，产物的收率如下表2所示：
表2：Ce(NO3)3的影响
由上表可见，当催化剂中不包含Ce(NO3)3时，产物产率均有大幅度降低，这证明了只有同时使用三(二亚苄基丙酮)钯和Ce(NO3)3才能取得本发明的优异催化性能。
实施例18-21：有机配体的考察
除分别将有机配体L1替换为L2或L3外，以与实施例1-4的相同方式操作了实施例18-21，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表3所示：
表3：有机配体的影响
由此可见，当使用其它配体时，产率均有一定程度的降低，这证明了在这些配体中，L1具有最好的效果。
实施例22-25：活化剂的考察
除省略掉三氟甲基磺酸银外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例22-25，实施例对应关系和相应产物的收率如下表4所示：
表4：活化剂的影响
由此可见，活化剂对于该反应的顺利进行有着显著的影响，当不使用活化剂时，产物产率有大幅度降低，这证明了活化剂与催化体系之间产生了良好的协同作用，从而取得了良好的技术效果。
实施例26-29：酸性溶剂体系的影响
除将其中的酸性有机溶剂中省略掉其中的乙酸外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例26-29，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表5所示：
表5：不包含乙酸时的影响
由此可见，当溶剂体系中不包含乙酸时，产物产率有大幅度降低。
由上述实施例1-4可见，实施例1-4的产物纯度均低于95％，为了提高其纯度，发明人在实施例1-4的基础上，继续对所得产物的提纯方法进行了研究。
提纯制备例1
(1)根据实施例1得到式(I)化合物；
(2)室温下，将5g实施例1中得到的目的产物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯(两者体积比为1:2.5)的40ml混合溶剂中，然后以4℃/分钟的升温速率升温至40℃，搅拌溶解完全，并保温10分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至2℃，并在该温度下保持30分钟，过滤、真空干燥，得到为棱柱状晶体的式(I)化合物，经过测定，其纯度为99.4％。
提纯制备例2
(1)根据实施例2得到式(I)化合物；
(2)室温下，将5g实施例2中得到的目的产物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯(两者体积比为1:2.5)的50ml混合溶剂中，然后以4℃/分钟的升温速率升温至45℃，搅拌溶解完全，并保温15分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至3℃，并在该温度下保持40分钟，过滤、真空干燥，得到为棱柱状晶体的式(I)化合物，经过测定，其纯度为99.1％。
提纯制备例3
(1)根据实施例3得到式(I)化合物；
(2)室温下，将5g实施例3中得到的目的产物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯(两者体积比为1:2.5)的60ml混合溶剂中，然后以5℃/分钟的升温速率升温至50℃，搅拌溶解完全，并保温20分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至4℃，并在该温度下保持50分钟，过滤、真空干燥，得到为棱柱状晶体的式(I)化合物，经过测定，其纯度为99.2％。
提纯制备例4
(1)根据实施例1得到式(I)化合物；
(2)室温下，将5g实施例4中得到的目的产物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯(两者体积比为1:2.5)的45ml混合溶剂中，然后以3℃/分钟的升温速率升温至45℃，搅拌溶解完全，并保温15分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至3℃，并在该温度下保持40分钟，过滤、真空干燥，得到为棱柱状晶体的式(I)化合物，经过测定，其纯度为99.5％。
由上述提出制备例1-4可见，当采用本发明的后续提纯方法时，可以显著地提高产物纯度，从而为后续的阿屈非尼合成提供了高纯度中间体化合物。
对比提纯例1-8
对比提纯例1-4：除分别将提纯制备例1-4的步骤(2)中的混合溶剂替换为同体积的2-甲基四氢呋喃外，其它操作不变，得到了对比提纯例1-4。
对比提纯例5-8：除分别将提纯制备例1-4的步骤(2)中的混合溶剂替换为同体积的乙酸乙酯外，其它操作不变，得到了对比提纯例5-8。
最终产物的纯度如下表6所示：
表6：不同提纯溶剂的影响
由此可见，当使用单一溶剂进行提纯时，虽然要优于实施例1-4的纯度，但要劣于使用2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯的混合溶剂，由此证明了2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯所构成的混合溶剂的良好提纯性能。
对比提纯例9-12
对比提纯例9-12：除分别将提纯制备例1-4的步骤(2)中的升温速率改变为1℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例9-12。
对比提纯例13-16：除分别将提纯制备例1-4的步骤(2)中的升温速率改变为2℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例13-16。
对比提纯例17-20：除分别将提纯制备例1-4的步骤(2)中的升温速率改变为6℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例17-20。
对比提纯例21-24：除分别将提纯制备例1-4的步骤(3)中的升温速率改变为7℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例21-24。
对比提纯例25-28：除分别将提纯制备例1-4的步骤(3)中的降温速率改变为3℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例25-28。
对比提纯例29-32：除分别将提纯制备例1-4的步骤(3)中的降温速率改变为1℃/分钟外，其它操作不变，得到了对比提纯例29-32。
最终产物的纯度如下表7所示：
表7：不同升温和降温速率的影响
由此可见，当步骤(2)的升温速率超出了“3-5℃/分钟”的范围时，虽然纯度相比于实施例1-4有一定程度的提高，但要显著低于“3-5℃/分钟”时的纯度。此外，当步骤(3)中的降温速率1℃/分钟或3℃/分钟时，其纯度要显著低于为2℃/分钟时的纯度，可能是该降温速率能够生成最严整的晶格结构，从而提高了纯度。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，可以在2-(苯甲硫基)乙酸中的特定位置(即苄基碳原子上)发生反应，从而连接上一个苯基，并以良好的产率得到目的产物。而由所有的提纯制备例和对比提纯例可以看出，当采用本发明的提纯方法时，可以进一步显著地提高产物纯度，尤其是通过合适升温速率、降温速率和重结晶溶剂的选择，可得到纯度高于99％的目的产物。
通过上述内容，本发明提供了一种阿屈非尼中间体化合物的全新合成方法，并进一步研究了其提纯方法，从而为该类化合物的合成提供了新的反应路线，且有着相当高的纯度。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种式(I)所示中枢神经系统药物阿屈非尼中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：
在催化剂、有机配体和活化剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在酸性有机溶剂中发生反应，得到式(I)所示化合物，
其中，X为卤素；
所述催化剂为钯化合物与硝酸铈(Ce(NO3)3)的混合物；其中，所述钯化合物为三(二亚苄基丙酮)钯或二(三苯基膦)氯化钯；
所述有机配体为膦配体，具体为下式L1-L3的配体：
所述活化剂为三氟甲基磺酸银；
所述酸性有机溶剂为乙酸与选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲苯或二苯醚中任一种的混合物，其中，乙酸与N,N-二甲基乙酰胺、二甲苯或二苯醚中任一种的体积比为1:2-4。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述钯化合物为三(二亚苄基丙酮)钯。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为L1。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.08。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂与有机配体的摩尔比为1:0.5-1.5。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.5-1。
8.一种式(I)化合物的提纯方法，其特征在于：
(1)根据上述权利要求1-7任一项的方法得到式(I)化合物；
(2)室温下，将步骤(1)的式(I)化合物加入到2-甲基四氢呋喃与乙酸乙酯的混合溶剂中，然后以3-5℃/分钟的升温速率升温至40-50℃，搅拌溶解完全，并保温10-20分钟；
(3)保温结束后，以2℃/分钟的降温速率降温至2-4℃，并在该温度下保持30-50分钟，过滤、真空干燥，得到为晶体的式(I)化合物。
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