CN102190581A - 用于制备4'-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法 - Google Patents

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CN102190581A CN2011100669549A CN201110066954A CN102190581A CN 102190581 A CN102190581 A CN 102190581A CN 2011100669549 A CN2011100669549 A CN 2011100669549A CN 201110066954 A CN201110066954 A CN 201110066954A CN 102190581 A CN102190581 A CN 102190581A
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Abstract

本发明涉及用于制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法。本发明涉及一种用于制备任选地取代的4’-卤烷基-联苯基-2-羧酸酯的方法并且涉及一种用于制备对应的任选地取代的4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法。一种用于制备具有以下化学式(I)的化合物的方法，
Figure DDA0000051040680000011
其中R1是C1-C6-烷基、C6-C24-芳基或C7-C15-芳烷基并且R2可以是彼此独立的或相同的，n＝1、2、3或4，使具有以下化学式(II)的化合物，在至少一种铜源的存在下，在至少一种环状的螯合胺的存在下，在至少一种膦配体的存在下并且在至少一种钯源的存在下，与具有以下化学式(III)的化合物进行反应，

Description

用于制备4'-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备任选地取代的4’-卤烷基-联苯基-2-羧酸酯的方法并且涉及一种用于制备对应的任选地取代的4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法。
背景技术
4’-卤烷基联苯基-2-羧酸是一种重要的用于药物的制造的中间体。具体而言，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸本身是一种在名称为联苯利平下的已知的药物活性成分。联苯利平降低了血浆中的胆固醇含量以及甘油三酯的部分(Arteriosclerosis，1987，64，27-35)。因此4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸是一种用于治疗心脏以及循环障碍的药物。4’-卤烷基联苯基-2-羧酸能以一种本身已知的方式通过使4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯皂化来制备。
JP 2004-067595 A披露了通过2-氯苯甲酸异丙酯和4-氯三氟苯的镍催化的偶联作用制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯的方法。这种方法具有以下缺点：必须使用化学计算量的镍但是仅获得了非常低的产量。
通过使用烷基硼酸与对应的芳基碘化物、芳基溴化物或芳基氯化物的Suzuki-Miyaura偶联反应制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的方法从DE 19963563A，Tetrahedron Letters，47，2006，4225-4229以及Synthesis，8，2002，1043-1046中是已知的。然而，这种方法具有严 重的缺点，尤其是对于工业应用。硼酸是从高度反应性的空气以及湿度不稳定的有机化合物(例如格氏试剂或有机锂)以及三烷基硼酸酯通过复杂的合成来制备的，其中许多官能团是不能容许的。这些包括羧酸以及它们的衍生物。因此该方法可以在工业方法中经济地使用但是此外就安全性而言是不能接受的。
通过芳基卤与二硼化合物的催化交叉偶联制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的另外的方法从CN 1944386以及EP 1122234 A中是已知的。这些方法的缺点是使用了就安全性而言不能接受的起始材料，这些方法涉及至少四个过程步骤并且仅实现了低的产量。
EP 1223158描述了从2-氰基-4-甲基联苯基开始通过氯化、氟化以及随后的皂化作用来制备4’-卤烷基联苯基-2-羧酸，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的方法。这种方法的缺点是起始材料必须以复杂的方式来制备并且该方法在工业操作中无效率地进行。
从苯甲酸开始通过Negishi偶联制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸的四步法从Journal of Labelled Compounds以及Radiopharmaceuticals 31，1992，1011-1017并且从Journal organic Preparations and Procedures International 27，1995，367-372中是已知的。由于所使用的高度反应性有机锂化合物，该方法就安全性而言是不能接受的并且需要使用2-苯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉作为受保护的并且昂贵的苯甲酸等效物，而且意味着该方法在工业操作中不能经济地使用。
从US 4,578,522 B中已知的是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸可以从2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉以及4-溴-三氟甲苯开始通过Wurtz-Grignard反应与随后的皂化作用来制备。这种方法的一个缺点是仅实现了低的产量。
对于所有方法的共同点是它们或者是由于安全性以及成本的原因不合适，或者是目前产物只能通过涉及多个步骤的合成来合成并且仅实现了低的产量。
因此继续存在着对于制备任选地取代的4’-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法的一种需要，使用这种方法可以克服现有技术的缺点并且使用这种方法能以良好的产率并且在工业操作上有效地制备任选地取代的4’-卤烷基-2-联苯基羧酸。
发明内容
出人意料地，已经发现了一种方法，其中首先4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯可以从任选地取代的邻苯二甲酸酐开始通过金属催化的脱羧基交叉偶联以良好的产率并且高的纯度来制备。这种4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯然后可以通过皂化作用转化成4’-卤烷基联苯基-2-羧酸。
因此本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0000051040670000031
其中R1是C1-C6-烷基、C6-C24-芳基或C7-C15-芳烷基并且R2可以是彼此独立的或相同的并且是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-芳氧基、C1-C6-酰基、C7-C15-芳烷基、C1-C8-单-和二烷氨基、硝基、氰基、C1-C6-烷硫基、C6-C24-芳基、一个3-至7-元的饱和的或部分地不饱和的杂环或氢并且当R2是一个C3-杂芳基时，该C3-杂芳基含有三个碳原子以及至少两个氮原子或一个氮原子以及一个氧原子或一个氮原子以及一个硫 原子，并且n＝1、2、3或4，并且卤烷基是一个直链的、环状的或支链的C1-C6-烷基基团，该C1-C6-烷基基团是单、多或完全卤化的，即，被F、Cl、Br和/或I取代的，
其中使具有以下化学式(II)的化合物
Figure BDA0000051040670000041
其中R1、R2和n具有上述的含义并且cat是一个无机的或有机的单电荷的阳离子，
在至少一种铜源的存在下，
在至少一种环状的螯合胺的存在下，
在至少一种膦配体的存在下并且
在至少一种钯源的存在下，
与具有以下化学式(III)的化合物进行反应
Figure BDA0000051040670000042
其中卤烷基具有上述的含义并且X是卤素＝Cl、Br、I、拟卤素、芳基磺酸酯或烷基磺酸酯，以产生具有化学式(I)的化合物。
优选地，R1是甲基、乙基、仲丙基、正丙基、正-、仲-、异-、叔丁基、新戊基、环己基、苄基或苯基。非常特别优选R1是异丙基或仲丙基。
优选地，R2是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C1-C6-酰基、C6-C24-芳基和/或氢。特别优选地，R2是甲基、乙基、仲丙基、正丙基、正、仲-、异-、叔丁基、和/或氢。非常特别优选地，R2是氢。
n优选为1或2，非常特别优选n＝1。如果n＝1，R2优选是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C6-C24-芳基、C1-C6-酰基和/或氢。非常特别优选R2因此是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或氢。
如果n＝2、3或4，R2可以是相同或不同的并且因此优选是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C6-C24-芳基、C1-C6-酰基和/或氢。非常特别优选R2因此是一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基和/或氢。
卤烷基是一个C1-C6-卤烷基。卤烷基优选是二氯甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、氟丙基、四氟乙基、七氟丙基或一个C1-C6-全卤烷基(是一个被卤素原子完全取代的C1-C6-烷基基团)。通过举例并且优选地C1-C6-全卤烷基是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟环戊基、九氯环戊基、七氟异丙基以及九氟丁基。优选地，卤烷基是一个C1-C6-全氟烷基。优选地，C1-C6-全氟烷基是二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基以及九氟丁基。特别优选地，卤烷基和/或C1-C6-全卤烷基是三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、三溴甲基或五氯乙基。非常特别优选地，卤烷基是三氟甲基、五氟乙基或七氟异丙基。
Cat优选是一种碱金属阳离子或来自铵、吡啶鎓或磷鎓的系列的一种有机阳离子。特别优选地，cat是一种钾阳离子。
所使用的铜源是无机或有机的铜(I)或铜(II)化合物或元素铜。所使用的铜(I)化合物或铜(II)化合物可以是铜(I)卤化物(例如像溴化铜(I)或氯化铜(I))或卤化铜(II)(例如像溴化铜(II)或氯化铜(II))或铜(I)拟卤化物(例如像硫氰酸铜(I)、异硫氰酸铜(I)、异氰酸铜(I)或氰酸铜(I))或铜(II)拟卤化物(例如像硫氰酸铜(II)、异硫氰酸铜(II)或氰酸铜(II))或氰化铜(I) 或氰化铜(II)或有机铜(I)络合物或有机铜(II)络合物(例如像二氯(1，10-菲咯啉)铜(II)、二溴(1，10-菲咯啉)铜(II))或铜(II)二胺络合物(例如像二-μ-羟基双(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)氯化铜(II))或氧化铜(I)或氧化铜(II)或这些化合物的混合物。作为铜源，优选给出的是使用卤化铜(I)，卤化铜(II)或氧化铜(II)。非常特别优选地，所使用的铜源是氯化铜(I)或氧化铜(II)。
所使用的钯源是无机或有机的Pd(I)或Pd(II)化合物或元素Pd。特别优选给出的是使用钯(II)化合物并且甚至更优选硫酸钯(II)、卤化钯(II)(例如溴化钯(II)或氯化钯(II))、钯(II)拟卤化物(例如硫氰酸钯(II)、异硫氰酸钯(II)、氰酸钯(II)或异氰酸钯(II))、或氰化钯(II)、或有机钯(II)化合物例如羧酸钯(II)、例如乙酸钯(II)、甲酸钯(II)、丙醇钯(II)或丁酸钯(II)或乙酰丙酮钯(II)、或钯(II)络合物例如二氯(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)钯(II)、二氯(1，10-菲咯啉)钯(II)、双(三苯基膦)钯(II)、双(苯甲腈)钯(II)、1，4-双(联苯基膦基)丁烷钯(II)氯化物、(2，2′-联吡啶)二氯钯(II)、(1，3-双(联苯基膦基)丙烷)钯(II)氯化物、或这些化合物的混合物。非常特别优选给出的是使用乙酰丙酮钯(II)作为钯源。
可以使用的螯合环状胺是例如并且优选取代的环状芳香族二胺，例如像菲咯啉、联吡啶、三联吡啶以及这些化合物的取代的衍生物。特别优选地，使用菲咯啉、联吡啶、三联吡啶、以及这些化合物的取代的衍生物作为环状的螯合胺。非常特别优选给出的是使用1，10-菲咯啉作为环状的螯合胺。
所使用的膦配体是具有化学式(IV)的化合物，
Figure BDA0000051040670000061
其中芳基是一个C6-C24-芳基，该基团是未取代的或一次或多次地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、磺酸酯或C1-C8-单-或二烷氨基彼此独立地取代的，并且R3是一个C1-C6-烷基基团或一个未取代的或一次或多次地被取代的C6-C24-芳基。
优选地，芳基是一个可以任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、磺酸酯或C1-C8-单-或二烷氨基彼此独立地多取代的苯基基团。非常特别优选，芳基是一个可以被甲氧基、叔丁基、磺酸酯或二甲氨基取代一次或多次的苯基基团。
R3优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、苄基、邻、对、间-甲苯基、邻、对、间-羟基甲苯基或邻、对、间-甲氧基苄基。特别优选地，R3是叔丁基或环己基。
非常特别优选地，这些膦配体是2-(二-叔丁基膦基)联苯基、二环己基膦基-2-联苯基、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯基2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-联苯基、二环己基膦基-2′-甲基联苯基、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-联苯基、2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基、2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯基、2-二-叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯基、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯基、2-(二环己基膦基)联苯基、2-(二-叔丁基膦基)联苯基、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯基-3′-磺酸钠、2-联苯基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯基或2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯基。
X优选是Cl、Br、I、F、N2 +、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、全氟丁基磺酸酯或甲磺酸酯。特别优选地，X是Cl、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、全氟丁基磺酸酯或甲磺酸酯。非常特别优选地X是Cl。
已经证明了使用氧化铜(II)与1，10-菲咯啉结合一种乙酰丙酮钯(II)以及一种膦配体是特别优选的。具体而言，进一步优选的是所使用的膦配体是一种空间受阻(sterically exacting)富电子膦配体，例如像2-二环己基膦基联苯基。
本发明的范围包括以上和以下的所有的这些基团的定义、参数和解释，无论它们是概括性的或是在优选的范围内限定的，除其他事项之外，亦即在以任何所希望的组合的这些对应的范围以及优选范围之间。
烷基或链烯基或烷氧基在每种情况下独立地是一个直链的、环状或支链的烷基或链烯基或烷氧基的基团。同样的情况适用于一种芳烷基基团的非芳香部分(moiety)。
C1-C6-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基以及1-乙基-2-甲基丙基。优选地，C1-C6-烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基以及正己基。
通过举例并且优选地，C2-C6-链烯基是乙烯基、烯丙基、异丙烯基以及正-丁-2烯-1-基。
C1-C6-烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环己氧基、环戊氧基以及正己氧基。
C1-C6-烷硫基是一个直链、环状或支链的具有1至6个碳原子的烷硫基基团。优选给出的是直链或支链的具有1至4个，特别优选具有1或3个碳原子的烷硫基基团。通过举例并且优选地，可以提及的是：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基以及正己硫基。
在本发明的背景下，C6-C24-芳基是一种单环的、二环的或三环的碳环芳族基团，该碳环芳族基团具有优选6到24个芳香碳原子。此外，这些碳环的芳族基团每个环上可以用高达五个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自下组：C1-C6-烷基、C7-C15-芳烷基、C6-C24-芳基、C1-C8-单-以及二烷氨基、硝基、氰基或3-至7元的饱和或部分地饱和的杂环。通过举例并且优选地，芳基是联苯基、苯基邻、间、对-甲苯基，萘基、菲基、蒽基、苊基以及芴基。
C7-C15-芳烷基在每种情况下彼此独立地是根据上述定义的一种直链、环状或支链的烷基基团，该烷基基团可以被根据以上定义的芳基基团取代一次、几次或完全取代。例如并且优选地，C7-C15-芳烷基是苄基。
在本发明的背景下，芳基磺酸酯是根据上述定义的C6-C24-芳基基团或C7-C15-芳烷基基团，它是被一个或多个磺酸基团取代的并且通过该磺酸基团 上的一个氧原子连接。通过举例并且优选地，芳基磺酸酯是甲苯磺酸酯或苄基化物(benzylate)。
在本发明的背景下，烷基磺酸酯是根据上述定义的C1-C6-烷基基团，它是被一个或多个磺酸基团取代的并且通过该磺酸基团上的一个氧原子连接的。通过举例并且优选地，烷基磺酸酯是甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯。
在本发明的背景下，3-至7元的饱和的或部分不饱和的杂环是具有高达3个相同或不同的来自S、N、和/或O系列的杂原子的杂环，它通过一个环上的碳原子或一个环上的氮原子连接并且它可以包含一个或两个双键。优选具有高达2个相同或不同的来自S、N、和/或O系列杂原子的5-至7元的饱和的杂环。通过举例，可以提及的是：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1，2-二氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂卓-1-基、1，4-二氮杂卓-1-基。优选给出的是哌啶基、哌嗪基、吗啉基以及吡咯烷基。
在本发明的背景下，C3-C16-杂芳基是一个具有高达3个相同或不同的来自S、N和/或O系列的杂原子的芳香族杂环，它通过该杂芳香族的物质的一个环上的碳原子连接，任选地还通过该杂芳香族的物质的一个环上的氮原子连接并且它具有在3和16之间的碳原子(C3-C16-杂芳基)，优选3至7个(C3-C7)碳原子并且特别优选4至5个(C4-C5)碳原子(C4-C5-杂芳基)。C3-C16-杂芳基、C3-C7-杂芳基以及C3-C5-杂芳基总是具有至少对于杂芳香族物质成为芳香族物质的足够的杂原子。因此C3-N-杂芳基具有三个碳原子以及至少两个氮原子。C3-C16-杂芳基可以进一步地选自下组的基团取代：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C7-C15-芳烷基、C1-C8-单-以及二烷氨基、硝基、氰基、 C1-C6-烷硫基、C6-C24-芳基或3-至7-元的饱和或部分不饱和的杂环。通过举例并且优选地，可以提及以下物质作为C3-C16-杂芳基：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、苯并呋喃基或二苯并呋喃基。
在本发明的背景下，C1-C8-单-或二烷氨基是具有一个或两个相同或不同的环状、直链或支链的取代基的氨基基团，它优选地在每种情况下具有1至8个碳原子。
通过举例并且优选地，C1-C8-单烷基氨基是甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁基氨基、正戊氨基以及正己氨基。
通过举例并且优选地，C1-C8-二烷氨基是N，N-二甲基-氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正丙氨基、N-异丙基-N-正丙氨基、N-叔丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正戊氨基以及N-正己基-N-甲氨基。
在本发明的背景下拟卤素是指就其化学特性而言与卤素非常类似的取代基。这些是例如磺酸酯以及卤代磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯以及全氟丁基磺酸酯，但是还有硫氰酸酯、氰酸酯、异硫氰酸酯、异氰酸酯以及叠氮化物。优选地，拟卤素是硫氰酸酯、氰酸酯、异硫氰酸酯、异氰酸酯以及叠氮化物。
根据本发明用于制备具有化学式(I)的化合物的方法可以在一种溶剂的存在或没有稀释下进行。优选地，该方法无需稀释而进行。例如并且优选地，所使用的起始材料可以作为溶剂，或直链的、环状的以及支链的烃类例如像己烷、庚烷以及辛烷，芳香族烃例如像苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三 甲苯，醚类例如像1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙二醇二甲基醚，酯类例如像乙酸乙酯、乙酸丁酯，胺类例如像二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或环丁砜，或腈类例如像乙腈、异丁腈、丙腈或碳酸丙烯酯、或氯化的脂肪族的以及芳香族烃或这些溶剂的混合物。特别优选给出的是使用二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈以及碳酸丙烯酯或这些溶剂的混合物。非常特别优选使用N-甲基吡咯烷酮、均三甲苯或这两种溶剂的混合物。
根据本发明用于制备具有化学式(I)的化合物的方法例如在100℃和300℃之间的温度下进行，优选在140℃和250℃之间的温度，特别优选在160和210℃之间的温度。
根据本发明的方法总体上在大气压下进行。总体上，该方法可以在任何所希望的压力下进行。
根据本发明的方法，彼此独立地使用了铜和钯源以及环状的螯合胺，其量是基于具有化学式(III)的化合物的从0.001mol％至100mol％，优选给出的使用量是从0.001mol％至10mol％并且特别优选使用的量值是0.01mol％至6mol％，基于具有化学式(III)的化合物。
此外铜源以及钯源优选地以从10(铜源)∶1(钯源)至达到1∶2的定量比例使用，特别优选从10∶1至1∶1的定量比。
在根据本发明的用于制备具有化学式(I)的化合物的方法中，具有化学式(II)的化合物以及具有化学式(III)的化合物的定量比是在4∶1和1∶10之 间，优选在2∶1和1∶5之间并且特别优选具有化学式(II)的化合物以及具有化学式(III)的化合物的定量比是在2∶1和1∶2之间。
该膦配体和/或环状的螯合胺可以同样地以该铜和/或钯源的络合物的形式加入。在这种情况下，并不必然要求另外加入膦配体和/或环状的螯合胺。这种类型的反应步骤同样被根据本发明的方法所包括。
根据本发明用于从具有化学式(II)的化合物制备具有化学式(I)的化合物的方法以一种基本上无水的方式进行。基本无水的意思是基于所使用的反应混合物的量该含水量优选在按重量计0.0001％和按重量计1.0％之间。
通常，根据本发明用于制备具有化学式(I)的化合物的方法是这样进行的，使得首先将铜源、环状的螯合胺、钯源、膦配体以及具有化学式(II)的化合物作为初始加料加入并且然后加入溶剂。然后，使得反应物总体上是惰性的。然后加入例如具有化学式(III)的化合物并且将该反应混合物加热。反应的结束可以使用本领域普通技术人员已知的分析方法例如像色谱法来确定。同样，通过本领域的普通技术人员已知的常规方法例如像通过使用有机溶剂的萃取和/或蒸馏来处理产物。以上所说明的初始材料的加入同样能以一种不同的顺序发生。
优选地，根据本发明用于制备具有化学式(I)的化合物的方法这样进行的，使得首先将铜源、环状的螯合胺、钯源、以及具有化学式(II)的化合物作为初始加料加入并且然后加入溶剂或溶剂的混合物。优选地，然后例如通过氮气冲洗使得反应混合物是惰性的。然后加入例如具有化学式(III)的化合物并且将该反应混合物加热。通过气相色谱法确定反应的结束。同样，通过本领域的普通技术人员已知的常规方法例如像通过使用有机溶剂的萃取和/或蒸馏来处理产物。
本发明还包括一种用于制备具有化学式(II)的化合物的方法，
其中R1是C1-C6-烷基、C6-C24-芳基或C7-C15-芳烷基并且
R2可以是彼此独立的或相同的并且是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-芳氧基、C1-C6-酰基、C7-C15-芳烷基、C1-C8-单-和二烷氨基、硝基、氰基、C1-C6-烷硫基、C6-C24-芳基、一个3-至7-元的饱和的或部分地不饱和的杂环或氢，并且当R2是一个C3-杂芳基时，该C3-杂芳基含有三个碳原子以及至少两个氮原子或一个氮原子以及一个氧原子或一个氮原子以及一个硫原子并且n＝1、2、3或4并且cat是一种无机或有机的单电荷的阳离子，其中使具有化学式(V)的化合物
Figure BDA0000051040670000142
其中R2和n具有上述的含义，
在一个步骤a)中与具有化学式(VI)的一种化合物反应
R1(OH)m                (VI)
其中R1具有上述的含义并且m可以是1、2、3或4，
以产生具有以下化学式(VII)的化合物，
Figure BDA0000051040670000143
并且在一个步骤b)中，使具有化学式(VII)的化合物与至少一种碱反应，以生成具有化学式(II)的化合物，该碱由一种或多种单电荷的无机或有机阳离子以及对应的阴离子组成。
在根据本发明的用于从具有化学式(V)的化合物制备具有化学式(II)的化合物的方法的背景下，碱优选是碱金属的氢氧化物或烷基化物，例如像甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱例如像吡啶、铵化合物例如像氢氧化铵或磷鎓化合物或这些碱的混合物。特别优选使用氢氧化钾作为碱。在根据本发明的用于从具有化学式(V)的化合物制备具有化学式(II)的化合物的方法的背景下，cat是与这些碱对应的阳离子。
优选地m＝1或2，特别优选m＝1。
用于本发明的目的的具有化学式(VI)的化合物是单、二或三元脂肪族的或芳香族醇。作为具有化学式(VI)的化合物，优选给出的是使用脂肪族的、环的或非环的支链的或无支链的醇。对于具有化学式(VI)的化合物，特别优选使用苯、苯酚、甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、仲、异或叔丁醇、新戊醇或环己醇，非常特别优选使用异或仲丙醇作为具有化学式(VI)的化合物。
根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法可以在一种有机溶剂的存在下进行。优选地，该方法无需稀释而进行。特别优选地，具有化学式(VI)的化合物以过量使用这样使得具有化学式(VI)的化合物可以用作溶剂并且可以用作起始材料。如果该方法是在一种有机溶剂的存在下进行的，则任何有机的惰性溶剂适合于与具有化学式(VI)的化合物进行混合。在根据本发明的方法中，合适的有机溶剂特别是极性的有机溶剂，例如像酮类、腈类或砜类。
根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法的步骤a)例如并且优选地是在具有化学式(VI)的化合物沸腾的温度下进行的。根据本发明的方法的步骤a)可以在不同的压力下进行。优选地，根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法的步骤a)在标准压力下进行的。
例如并且优选地，在根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法的步骤a)中所使用的具有化学式(VI)的化合物相对于具有化学式(V)的化合物是摩尔过量的。优选地，具有化学式(V)的化合物以及具有化学式(VI)的化合物是以大于1∶5的定量比，特别优选以大于1∶10的定量比使用的。
在根据本发明的制备具有化学式(II)的化合物以及具有化学式(VII)的方法的步骤b)中所使用的碱是例如以从0.1至10的定量比，优选从0.1至5，并且特别优选以从0.8至1.2的定量比使用的。
根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法的步骤b)可以例如在室温下并且在标准压力下进行。
根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法的步骤a)优选地是这样进行的，使得具有化学式(V)的化合物与具有化学式(VI)的化合物进行混合并且然后加热。可以通过气相色谱法确定反应的结束。然后将具有化学式(VII)的化合物分离并且进一步反应以生成具有化学式(II)的化合物。这通过将具有化学式(VII)的化合物溶解在一种溶剂中并且将碱加入(优选地以计量的形式)它们中来进行。原则上其他加入顺序也是有可能的。
在本发明的一个具体的实施方案中，根据本发明的制备具有化学式(II)的化合物是以一锅法进行的，具体而言无需对具有化学式(VII)的化合物进行进一步的纯化。这表示步骤b)在步骤a)中进行并且因此可以免除步骤b)。
在一个进一步的实施方案中，制备具有化学式(I)的化合物是以一锅法进行的，具体而言无需进一步纯化具有化学式(II)的化合物。在这个实施方案中，具有化学式(V)的化合物总体上作为初始加料首先被引入。然后可以加入具有化学式(VI)的化合物。可以通过例如气相色谱法确定反应的结束。然后，例如加入碱。在反应结束后，例如将生成的水例如通过蒸馏分离出。然后，例如可以加入该铜源、该环状螯合胺、该膦配体、该钯源并且然后是具有化学式(III)的化合物。然后例如像通过使用氮气或氩气冲洗该反应混合物而使得该系统是惰性的。然后例如可以将其加热。可以通过例如气相色谱法确定反应的结束。通过本领域的普通技术人员已知的常规方法例如通过萃取或蒸馏进行处理。
优选地，具有化学式(V)的化合物首先被引入并且加入具有化学式(VI)的化合物。通过本领域的普通技术人员已知的分析方法确定反应的结束。然后加入碱并且(优选地通过蒸馏)除去所生成的水。然后加入溶剂、具有化学式(III)的化合物、铜源、环状的螯合胺、膦配体以及钯源，使其成惰性并且然后将其加热。通过气相色谱法确定反应的结束。
如果根据本发明的用于制备具有化学式(II)的化合物的方法是以一锅法进行的，则具有化学式(V)的化合物以及碱的定量比是例如在0.1和10之间，优选在0.1和5之间，并且特别优选在0.8和1.2之间。
具有化学式(I)的化合物是4’-卤烷基联苯基-2-羧酸酯。有可能从具有化学式(I)的化合物通过用一种酸或碱皂化来制备具有化学式(VIII)的化合物。
Figure BDA0000051040670000181
其中R2、n以及卤烷基具有对于化学式(I)的化合物所给出的含义。
因此用于从具有化学式(I)的化合物制备具有化学式(VIII)的化合物的方法也包含在本发明中。同样，具有化学式(VIII)的化合物能以它们的盐的形式存在和/或以它们的盐的形式从具有化学式(I)的化合物来制备。可以用于从具有化学式(I)的化合物制备具有化学式(VIII)的化合物的酸或碱是硫酸、硝酸、氢卤酸或碱金属氢氧化物。
从具有化学式(I)的化合物制备具有化学式(VIII)的化合物可以在20℃和200℃之间，优选在30℃和100℃之间的温度下进行。
可以用于从具有化学式(I)的化合物制备具有化学式(VIII)的化合物的溶剂是所有的水混溶性的有机惰性溶剂，例如像，惰性的酰胺，例如像并且优选二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。
总体上，从具有化学式(I)的化合物制备具有化学式(VIII)的化合物可以根据本领域的普通技术人员已知的对于一种羧酸酯的皂化的常规条件来进行。
在根据本发明的方法中所使用的进料材料以及起始材料可以通过本领域的普通技术人员已知的方法来制备亦或是可商购获得的。
在根据本发明的方法的帮助下，有可能以高的产量并且在工业操作上经济地来制备具有化学式(I)的化合物。从生态学观点来说形成的副产物具有很小的危险。此外，根据本发明的方法具有与安全性相关方面的优点。用于制备具有化学式(I)的化合物的方法可以通过一锅法特别有效地进行，而无需进一步纯化具有化学式(II)的化合物或具有化学式(VII)的化合物，其中使用具有化学式(V)的化合物作为起始材料。具有化学式(I)的化合物可以很容易地通过皂化作用转化成具有化学式(VIII)的化合物，因此可以如所要求来制备。
具有化学式(VIII)的化合物以及因此还有具有化学式(I)的化合物是重要的用于药物活性成分的中间体，它们适合于例如治疗心血管障碍。一些具有化学式(VIII)的化合物，特别是4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸适合作为药物。
具体实施方式
以下实例用来说明本发明并且不得解释为一种限制。
实例
1.制备邻苯二甲酸单异丙酯
使邻苯二甲酸酐(14.8g，100mmol)悬浮在100ml的具有回流冷凝器的圆底烧瓶中的iPrOH(异丙醇)(50ml)中并且将其在沸腾下加热6小时。将清澈的溶液冷却到室温之后，将其通过蒸发进行浓缩并且将剩余的无色油状残余物在真空中干燥，在此过程中，它缓慢结晶出并且得到了作为一种无色固体的产品(20.8g，99％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝12.46(s，1H)，7.85(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，3J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，3J＝7.6Hz，1H)，5.24(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.32(d，3J＝6.7Hz，6H)ppm。 13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝172.6，167.5，133.7，132.0，130.4，129.6，129.5，128.5，69.5，21.3ppm。
2.制备邻苯二甲酸单异丙酯钾
将邻苯二甲酸单异丙酯(10.4g，50.0mmol)溶解在250ml圆底烧瓶中的2-丙醇(20ml)中。在室温下在30min的过程中缓慢滴加氢氧化钾(3.30g，50.0mmol)在2-丙醇中的溶液。当加入完成时，将混合物再搅拌半小时，然后除去溶剂并且将剩余的无色固体用甲基叔丁基醚(100ml)吸收。将悬浮液再搅拌15min，在此过程中沉淀出大量无色的固体，将其过滤出，用甲基叔丁基醚(3×50ml)洗涤并且在真空中干燥。得到了作为无色固体的盐(9.82g，80％)。1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝7.64(d，3J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.36(t，3J＝7.5Hz，1H)，5.09(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.29(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C NMR(101MHz，D2O)δ＝176.6，169.9，141.0，132.3，129.2，128.8，128.8，127.4，70.8，21.3ppm。
3.制备邻苯二甲酸单新戊酯钾
称量新戊醇(25.0g，284mmol)并加入一个250ml的圆底烧瓶中并且将其加热到70℃，在此过程中该醇熔化。加入叔丁醇钾(5.61g，50.0mmol)并且搅拌混合物直至获得一个清澈的无色溶液。加入邻苯二甲酸酐(7.41g，50.0mmol)，继续搅拌10min并且将无色的难以搅拌的反应物质冷却至室温，将其悬浮在乙醇中并且用乙醇洗涤，过滤并且在真空中干燥。得到了作为无色固体的产物(13.1g，95％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-D4)δ＝7.84-7.86(m，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，4.08(s，2H)，1.13(s，9H)ppm。13C NMR(101MHz，MeOH-D4)δ＝176.8，170.0，143.5，132.8，130.5，130.0，129.1，128.7，76.0，32.3，27.2ppm。
4.制备邻苯二甲酸单苄酯钾
在70℃下，将叔丁醇钾(11.2g，100mmol)溶解在500ml的圆底烧瓶中的苯甲醇(50.0g，462mmol)中。将粉末状的邻苯二甲酸酐(14.8g，100mmol)加入到清澈的无色溶液中并且在70℃搅拌1h。除去溶剂并且将剩余的无色含蜡残余物用乙醇洗涤几次并且在真空中干燥。得到了作为无色固体的产物(28.9g，98％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝7.72(d，3J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，3J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.39(m，6H)，5.21(s，2H)ppm。13CNMR(101MHz，DMSO-D6)δ＝170.2，169.0，141.1，136.5，133.0，129.2，128.7，128.3，127.9，127.7，127.5，126.2，66.0ppm。
5.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯
将氯化铜(I)(5.94mg，0.06mmol)、1，10-菲咯啉(10.8mg，0.06mmol)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯(II))(1.83mg，0.06mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯基(John-Phos)(5.37mg，0.018mmol)以及邻苯二甲酸单异丙酯钾(493g，2.00mmol)称量到20ml的顶部空间的小瓶中，在真空中干燥30min中并且用氮气反向填充，并且加入一个新鲜脱气的均三甲苯以及N-甲基吡咯烷酮的溶液(4.0ml，3∶1)以及4-氯三氟苯(361g，2.00mmol，2677μl)。将该有机反应混合物在170℃搅拌16h。冷却到室温之后，将红棕色溶液过滤并且用乙酸乙酯洗涤并且然后用含水HCl洗涤，再次用乙酸乙酯进行萃取并且然后干燥。将剩余的棕色油使用快速色谱法进行纯化(硅胶，正己烷/乙酸乙酯，9∶1)并且获得了作为一种无色油的产物(409mg，66％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，3J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，3J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，3J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.31(d，3J＝7.7Hz，1H)，5.01(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.04(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝167.4，145.4，140.9，131.3，131.1，130.3，129.9，129.3，129.1，128.8，127.7，125.1，124.7(q)，123.3，68.5，21.1ppm。
6.以一锅法制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯
将邻苯二甲酸酐(35.4g；0.24mol)悬浮在0.5l的磺化烧杯中的120ml的异丙醇中，该烧杯具有精密研磨的玻璃搅拌器、组合冷凝器(可以用作高效冷凝器并且作为所希望的蒸馏桥)以及滴液漏斗，并且然后将其在60℃搅拌6h。将生成的溶液冷却到室温并且加入在异丙醇中的KOH溶液(15.8g在120ml中)并且然后再搅拌1小时。然后加入N-甲基吡咯烷酮，并且通过蒸馏除去异丙醇以及所形成的水。将生成的溶液与270ml均三甲苯、28,8g的4-氯三氟苯、0.8g的CuCl、1.6g的1，10-菲咯啉、0.8g的乙酸钯以及2.2g的二环己基膦-2-联苯基(二环己基-Johnphos)进行混合。将反应混合物排气并且然后用氮气充气并且加热到170℃。然后将反应溶液在170℃搅拌24h，冷却并且通过活性碳过滤。然后，首先蒸馏掉均三甲苯并且将残余物在乙酸异丙酯中吸收。将有机相与10％浓度的盐酸混合、萃取并且使相分离。首先通过在减压下蒸馏从有机相中除去溶剂，并且然后还蒸馏该产物。这生成了作为一种无色油的34.4g((0.11mol，70％)的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，3J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，3J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，3J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.31(d，3J＝7.7Hz，1H)，5.01(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.04(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。
7.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙基酯
将邻苯二甲酸单异丙酯钾(26.6g，108mmol)、氧化铜(II)(358mg，4.50mmol)、1，10-菲咯啉(811mg，4.50mmol)、Pd(acac)2(137mg，0.45mmol)以及环己基-John-Phos(315mg，0.90mmol)称量到一个烘箱干燥的250ml的具有回流冷凝器的三颈烧瓶中并且在真空中干燥1h。将该装置使用氮气反向填充，并且加入一个使用氩气脱气的干的均三甲苯/NMP(180ml，3∶1)与4-氯三氟苯(16.6g，92.2mmol，12.3ml)的溶液。将灰黑色的悬浮液在180℃的油浴温度下搅拌16h。冷却到室温后，将该装置用乙酸乙酯(50ml)冲洗并且将红棕色反应混合物通过用硅胶(20g)覆盖的 硅藻土(15g)进行过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3×100ml)冲洗并且将合并的滤液用1N的盐酸(3×450ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(2×100ml)再萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液(1×150ml)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩并且在真空中进行分馏并且部分馏分通过柱色谱法进行纯化。以79％的产率分离4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯。B.p.：98℃-99℃/3×10-3毫巴。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，3J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，3J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，3J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.31(d， 3J＝7.7Hz，1H)，5.01(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.04(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝167.4，145.4，140.9，131.3，131.1，130.3，129.9，129.3，129.1，128.8，127.7，125.1，124.7(q)，123.3，68.5，21.1ppm。MS(离子阱，EI)：m/z(％)＝308[M+](22)，265(100)，249(45)，201(41)，152(21)，43(12)。
8.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸
在室温下，将在200g的N-甲基吡咯烷酮中的50.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯(0.165mol)引入到0.5l的磺化烧杯中作为初始加料，该烧杯具有精密研磨的玻璃搅拌器以及回流冷凝器，并且将其与196g的20％浓度的氢氧化钾溶液混合。将该反应混合物在90℃至95℃下搅拌过夜。然后将其冷却到室温并且用300ml的20％浓度的盐酸酸化到pH 1-2。将反应悬浮液在搅拌3h之后冷却到10℃。将沉淀滤出并且将过滤残余物用大量的水洗涤。然后将湿的产物在真空干燥箱中在40℃并且在20毫巴下干燥过夜。这生成了作为一种无色固体的31.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.119mol，72％)。

Claims (14)

1.一种用于制备具有以下化学式(I)的化合物的方法
其中R1是C1-C6-烷基、C6-C24-芳基或C7-C15-芳烷基并且R2可以是彼此独立的或相同的并且是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-芳氧基、C1-C6-酰基、C7-C15-芳烷基、C1-C8-单-和二烷氨基、硝基、氰基、C1-C6-烷硫基、C6-C24-芳基、一个3-至7-元的饱和的或部分地不饱和的杂环或氢并且当R2是一个C3-杂芳基时，C3-杂芳基含有三个碳原子以及至少两个氮原子或一个氮原子以及一个氧原子或一个氮原子以及一个硫原子，
并且n＝1、2、3或4，
并且卤烷基是一个直链的、环状的或支链的C1-C6-烷基基团，该基团是单、多或完全卤化的，即，被F、Cl、Br和/或I取代的，
其中使具有以下化学式(II)的化合物
Figure FDA0000051040660000012
其中R1、R2和n具有上述的含义并且cat是一个无机的或有机的单电荷的阳离子，
在至少一种铜源的存在下，
在至少一种环状的螯合胺的存在下，
在至少一种膦配体的存在下并且
在至少一种钯源的存在下，
与具有以下化学式(III)的化合物进行反应
其中卤烷基具有上述的含义并且X是卤素＝Cl、Br、I、拟卤素、芳基磺酸酯或烷基磺酸酯，以产生具有化学式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1是甲基、乙基、仲丙基、正丙基、正、仲-、异-、叔丁基、新戊基、环己基、苄基或苯基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于R2是氢和/或是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C6-C24-芳基、C1-C6-酰基。
4.根据权利要求1至3的一项或多项所述的方法，其特征在于卤烷基是一个C1-C6-全卤烷基、优选一个C1-C6-全氟烷基。
5.根据权利要求1至4的一项或多项所述的方法，其特征在于该铜源是一种无机的铜(I)或铜(II)化合物、优选铜(I)卤化物、铜(II)卤化物或铜(II)氧化物。
6.根据权利要求1至5的一项或多项所述的方法，其特征在于所使用的钯源是一种无机钯(II)盐，优选乙酰丙酮钯(II)。
7.根据权利要求1至6的一项或多项所述的方法，其特征在于所使用的环状的螯合胺是一种环状的芳香族二胺。
8.根据权利要求1至7的一项或多项所述的方法，其特征在于所使用的膦配体是具有化学式(IV)的化合物，
Figure FDA0000051040660000031
其中芳基是一个C6-C24-芳基，该基团是未取代的或一次或多次地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、磺酸酯或C1-C8-单-或二烷氨基彼此独立地取代的，并且R3是一个C1-C6-烷基基团或一个未取代的或一次或多次地取代的C6-C24-芳基。
9.根据权利要求1至8的一项或多项所述的方法，其特征在于X是Cl、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或全氟丁基磺酸酯或甲磺酸酯。
10.一种用于制备具有以下化学式(II)的化合物的方法，
Figure FDA0000051040660000032
其中R1是C1-C6-烷基、C6-C24-芳基或C7-C15-芳烷基并且
R2可以彼此独立的或相同的并且是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C3-C16-杂芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-芳氧基、C1-C6-酰基、C7-C15-芳烷基、C1-C8-单-和二烷氨基、硝基、氰基、C1-C6-烷硫基、C6-C24-芳基、一个3-至7-元的饱和的或部分地不饱和的杂环或氢并且当R2是一个C3-杂芳基时，该C3-杂芳基含有三个碳原子以及至少两个氮原子或一个氮原子以及一个氧原子或一个氮原子以及一个硫原子，
并且n＝1、2、3或4
并且cat是一种无机或有机的单电荷的阳离子，其特征在于使具有化学式(V)的化合物
Figure FDA0000051040660000041
其中R2和n具有上述的含义，
在一个步骤a)中与具有化学式(VI)的一种化合物反应
R1(OH)m                (VI)
其中R1具有上述的含义并且m可以是1、2、3或4，
以生成具有以下化学式(VII)的化合物
Figure FDA0000051040660000042
并且在一个步骤b)中使具有化学式(VII)的化合物
与至少一种碱反应，以生成具有化学式(II)的化合物，该碱是由一种或多种单电荷的无机或有机阳离子以及对应的阴离子组成的。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所使用的碱是碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾。
12.根据权利要求10或11之一项所述的方法，其特征在于该具有化学式(II)的化合物是以一锅式反应从具有化学式(V)的化合物制备的，无需分离或纯化具有化学式(VII)的化合物。
13.根据权利要求1至9的一项或多项所述的方法，其特征在于该具有化学式(II)的化合物是根据权利要求10至12的一项或多项制备的并且可以被使用而无需分离以及进一步的纯化。
14.根据权利要求1至9的一项或多项所述的方法，其特征在于该具有化学式(VIII)的化合物是：
Figure FDA0000051040660000051
其中R2、n以及卤烷基具有对于化学式(I)的化合物所给出的含义，是通过使具有化学式(I)的化合物与一种酸或一种碱反应来制备的。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107628956A (zh) * 2016-07-19 2018-01-26 江西天宇化工有限公司 一种合成3,4‑二氟‑2’‑氨基联苯的方法
CN111533649A (zh) * 2020-06-01 2020-08-14 南京工业大学 一种酸类化合物的合成方法
CN113443957A (zh) * 2020-03-24 2021-09-28 康宁股份有限公司 通过烷基格氏试剂与甲苯磺酸烷基酯之间的cu(i)催化的c-c偶联合成支链烷基醇

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367390B (zh) * 2015-11-25 2018-07-06 湖南中医药大学 一种合成紫檀芪及其衍生物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578522A (en) 1983-08-31 1986-03-25 Eaddy Iii John F Biaryl aldehyde
DE19963563A1 (de) 1999-12-29 2001-07-05 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure
EP1122234A3 (en) 2000-02-02 2001-09-12 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Production methods of alpha, alpha, alpha-trifluoromethylphenyl-substituted benzoic acid and intermediate therefor
DE10101150A1 (de) 2001-01-12 2002-07-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung trifluormethyl-substituierter Biphenylcarbonsäuren und neue trichlormethyl-und trifluormethyl-substituierte Biphenylcarbonitrile
JP4096233B2 (ja) 2002-08-07 2008-06-04 イハラケミカル工業株式会社 トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法
CN100413843C (zh) 2006-11-01 2008-08-27 浙江大学 一种4’-三氟甲基-2-联苯甲酸的制备方法
US8114993B2 (en) * 2007-02-06 2012-02-14 The University Of Houston System Use of aryl chlorides in palladium-catalyzed C-H bond functionalization

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES F. GOGGANS JR., AND J. E. COPENHAVER: "Monoalkyl Phthalates from Normal Aliphatic Alcohols", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
LUKAS J. GOOSSEN AND THOMAS KNAUBER: "Concise Synthesis of Telmisartan via Decarboxylative Cross-Coupling", 《J. ORG. CHEM.》 *
LUKAS J. GOOSSEN ET AL.: "Biaryl Synthesis via Pd-Catalyzed Decarboxylative Coupling of Aromatic Carboxylates with Aryl Halides", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107628956A (zh) * 2016-07-19 2018-01-26 江西天宇化工有限公司 一种合成3,4‑二氟‑2’‑氨基联苯的方法
CN113443957A (zh) * 2020-03-24 2021-09-28 康宁股份有限公司 通过烷基格氏试剂与甲苯磺酸烷基酯之间的cu(i)催化的c-c偶联合成支链烷基醇
CN111533649A (zh) * 2020-06-01 2020-08-14 南京工业大学 一种酸类化合物的合成方法
CN111533649B (zh) * 2020-06-01 2023-03-21 南京工业大学 一种酸类化合物的合成方法

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