JP4096233B2 - トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農医薬の重要中間体となる、トリフルオロメチルフェニル安息香酸誘導体の製造に有用な中間体化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、特開２００１−２１３８１７号公報、特開２００１−３１６３２４号公報には、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンと２−クロロマグネシウムトルエンを、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウムまたはビストリフェニルホスフィンジクロロニッケル存在下、グリニア（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応でカップリングさせることにより、ビフェニル誘導体を得る方法が開示されている。また、ドイツ特許公報（ＤＥ１９９６３５６３）では、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンと２−カルボキシフェニルボロン酸を、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム存在下で反応することにより（鈴木カップリング）、ビフェニル誘導体である２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸を得る方法を開示している。
【０００３】
しかし、前者の方法は、過酸化物による爆発の危険を伴う、工業的に使用困難なテトラヒドロフランを溶媒として用いている上に、過マンガン酸カリウムによる酸化工程を伴う。後者の方法では２−カルボキシフェニルボロン酸、パラジウムといった入手困難かつ高価な原料を使用するという問題点を有している。従って、何れの方法もトリフルオロメチルフェニル安息香酸の工業的製法としては、現実的には、実施に多大な困難を伴うものであった。また、特開平２−１５０３６号公報では、塩化ニッケル、トリフェニルホスフィンを用いたクロスカップリングによるビフェニル誘導体の製造を行なっている。しかし、この方法は多量のトリフェニルホスフィンを使用しなければならない上に、ヨー化ナトリウム等の促進剤を必要とすると云う欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術の持つ欠点を解決した新しいトリフルオロメチルフェニル安息香酸の製造に有用な中間体の製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者が上記のような問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンとハロ安息香酸エステル誘導体を、二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン及び２，２’−ビピリジルの存在下でクロスカップリングさせる事により、一般式（３）で示されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステルを得ることができ、このものは加水分解するだけで容易にトリフルオロメチルフェニル安息香酸に誘導することができ、上記課題を解決できることを見出した。また、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体において、エステル部（−ＣＯＯＲ部）を２位に持つ時、このエステル部がバルキー（ｂｕｌｋｙ；かさ高で、立体障害が大きいことを意味する。以下、「バルキー」なる語はこの意味を示すものとして使用する。）になれば、クロスカップリング反応による目的物選択性が高くなるとの知見も得た。これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明は、下記〔１〕乃至〔１１〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
【０００８】
〔１〕一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１乃至６の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１１】
で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と、一般式（２）
【００１２】
【化５】
【００１３】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）
【００１４】
で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体とを、二価のニッケル化合物、２，２’−ビピリジル、還元金属、及びピリジンの存在下でクロスカップリングさせる事を特徴とする、一般式（３）
【００１５】
【化６】
【００１６】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
【００１７】
で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸誘導体の製造方法。
【００１８】
〔２〕Ｘ１が２位に置換しているものである、〔１〕項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００１９】
〔３〕Ｒは炭素数が３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、〔１〕乃至〔２〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２０】
〔４〕Ｘ１が２位に置換しており、Ｒが、炭素数が３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、〔１〕項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２１】
〔５〕還元金属が亜鉛である、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２２】
〔６〕二価のニッケル化合物が二価のハロゲン化ニッケルである、〔１〕乃至〔４〕の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２３】
〔７〕Ｘ１がクロロであり、Ｘ２がクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２４】
〔８〕Ｘ１がクロロであり、Ｘ２が４位に置換したクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２５】
〔９〕Ｘ１が２位に置換したクロロであり、Ｘ２がクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２６】
〔１０〕Ｘ１が２位に置換したクロロであり、Ｘ２が４位に置換したクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２７】
〔１１〕Ｒがエチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、〔１〕乃至〔４〕の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
〔１〕項記載の発明について説明する。
【００３０】
〔１〕項記載の本発明方法は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンとを、二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン及び２，２’−ビピリジルの存在下でクロスカップリングさせ、トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体を得るものである。本反応は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体（ＣＯＯＲ体）原料でのみ、特に効率よく進行し、また、ピリジン溶媒、２，２’−ビピリジルを組み合わせて用いた場合にのみ、特異的にクロスカップリングの選択性が高く、収率良く目的物（クロスカップリングによる生成物）を得られるものである。
【００３１】
まず、本発明方法の原料として用いる一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体について説明する。
【００３２】
一般式（１）中のＸ１は、ブロモ、クロロ、ヨ−ド等のハロゲン原子を示す。また、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等の炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００３３】
従って、当反応に使用できる一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体としては、具体的に例えば２−クロロ安息香酸メチル、２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸ｎ−プロピル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル、２−ブロモ安息香酸メチル、２−ブロモ安息香酸エチル、２−ブロモ安息香酸ｎ−プロピル、２−ブロモ安息香酸イソプロピル、２−ブロモ安息香酸ブチル、２−ブロモ安息香酸イソブチル等の２−ハロ安息香酸エステル類；４−クロロ安息香酸メチル、４−クロロ安息香酸エチル、４−クロロ安息香酸ｎ−プロピル、４−クロロ安息香酸イソプロピル、４−クロロ安息香酸イソブチル、４−ブロモ安息香酸メチル、４−ヨード安息香酸メチル等の４−ハロ安息香酸エステル類を挙げることができる。
【００３４】
当反応のクロスカップリングにおける目的物の選択性の点からは、２−ハロ安息香酸エステル類を用いた場合に、目的物の選択性が高くなり易い傾向があるので好ましく、特に２−ハロ安息香酸エステル類のエステル部（ＣＯＯＲ部）エステル部（主にＲ部）がバルキーであるほどその傾向が強くなり、クロスカップリング反応における目的物の選択性が向上するので、エステル部（ＣＯＯＲ部）のＲは炭素数Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるものが好ましく、中でもＣ３〜Ｃ６アルキルであるものが好ましく、さらにはＲのアルキル基は分岐構造を有するものが好ましい。又、入手性からは、Ｘ１がクロロであるクロロ安息香酸エステル誘導体が好ましい。従って、原料のハロ安息香酸エステル誘導体としては、２−クロロ安息香酸メチル、２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等の２−クロロ安息香酸エステル誘導体が好ましく、中でも２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等の２−クロロ安息香酸エステル等を好ましいものとして例示でき、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等を、特に好ましいものとして例示できる。
【００３５】
一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体は、公知化合物であるか、或いは例えば下記に示すように、対応するハロ安息香酸とアルコール（ＲＯＨ）とを酸存在下で脱水縮合を行なうことにより、得ることができる。
【００３６】
続いて、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体について説明する。
【００３７】
一般式（２）中のＸ２は、ブロモ、クロロ、ヨ−ド等のハロゲン原子を示す。
【００３８】
従って、当反応に使用できる一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体としては、具体的に例えば、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン等を例示することができる。
【００３９】
一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体は公知の化合物であるか、或いは、例えば特開昭５３−８２７２８号公報記載の方法に従って、例えば４−クロロトルエンを塩素及びフッ化水素と加熱条件下に気相で接触させ反応させる方法、等で製造することができる化合物である。
【００４０】
当反応において、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体のモル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンが、通常、０．０５〜５０モル、好ましくは０．２〜５．０モルの範囲を例示できる。また、原料（特に一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン）を過剰量用いて、溶媒を兼ねて使用することも可能であり、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンを理論量よりも過剰量用いた場合、クロスカップリングの選択性が向上する傾向があり好ましい。
【００４１】
当反応は二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン、及び２，２’−ビピリジル、の存在下で行う。
【００４２】
二価のニッケル化合物としては、二価のハロゲン化ニッケル（ここでハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨ−ドを示す。）、具体的に例えば、ジクロロニッケル（塩化ニッケル（ＩＩ））、ジブロモニッケル（臭化ニッケル（ＩＩ））等；炭酸ニッケル（ＩＩ）；ニッケルアセテート（ＩＩ）等の、無機ニッケル化合物或いは有機ニッケル化合物を例示できる。好ましいものとしては、二価のハロゲン化ニッケル、特にジクロロニッケル（塩化ニッケル（ＩＩ））を挙げることができる。二価のニッケル化合物は、実質的に無水のものを使用することが好ましい。
【００４３】
当反応における、二価のニッケル化合物の使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．０１〜１．０モルの範囲であれば良い。
【００４４】
当反応に用いうる還元金属としては、亜鉛等の第ＸＩＩ族金属；マグネシウム等の第ＩＩ族金属等を例示することができるが、好ましくは第ＸＩＩ族金属、特に亜鉛を用いて行うのがよい。当反応における還元金属の使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．１〜１００モル、好ましくは１．０〜３．０モルの範囲であれば良い。
【００４５】
当反応に用いうるピリジン（Ｐｙｒ．）は、還元金属、二価のニッケル化合物の配位子として機能し二価のニッケル化合物の失活を抑制すると考えられるが、過剰に用いることにより溶媒として機能させることもできる。
【００４６】
当反応におけるピリジンの使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、２．０〜１００モル、好ましくは２．０〜５．０モルの範囲であれば良い。即ち、前述の通りピリジンを溶媒として使用することも可能である。
【００４７】
当反応における２，２’−ビピリジルは、主に配位子として機能するが、その使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．０００５〜１０モル、好ましくは０．０１〜１．０モルの範囲であれば良い。
【００４８】
当反応の反応温度は６０℃〜１５０℃の範囲を例示できるが、好ましくは８０℃〜１２０℃、更に好ましくは８０℃〜１００℃の範囲が良い。
【００４９】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは３時間〜６時間がよい。
【００５０】
本発明方法により得られる一般式（３）で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステルは、例えば水酸化ナトリウムを用いたアルカリ加水分解等の常法により容易に加水分解させて、医薬中間原料となるトリフルオロメチルフェニル安息香酸に容易に誘導することができる。
【００５１】
従って、当反応で得られる一般式（３）で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体は、医薬の中間原料として有用な化合物である。
【００５２】
【発明の効果】
本発明方法により、医薬中間原料たるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によればトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体を、入手容易かつ安価な原料を用い、簡便な操作で製造でき、ひいては、医薬中間原料たるトリフルオロメチルフェニル安息香酸を効率よく製造する事を可能とする。従って、本発明方法は工業的な利用価値が高い。
【００５３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。なお、純度はガスクロマトグラフィー分析による面積百分率の値で示した。
【００５４】
実施例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチルを３１．７ｇ（純度４１．０％、収率４６．４（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は２０．１％生成した。
【００５５】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００５６】
実施例２；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸イソプロピル１９．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピルを３５．２ｇ（純度５１．２％、収率５９．２％（２−クロロ安息香酸イソプロピル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸イソプロピルのホモカップリング体は１８．２％生成した。
【００５７】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００５８】
実施例３；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸ターシャリーブチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１４．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸ターシャリーブチル５．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．０６５ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．０３９ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末３．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ピリジン６．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で５間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン２０ｍｌを加え、希塩酸水１０ｍｌ、水１０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸ターシャリーブチルを３５．２ｇ（純度５５．３％、収率７０．０％（２−クロロ安息香酸ターシャリーブチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸ターシャリーブチルのホモカップリング体は６．１％生成した。
【００５９】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６０】
実施例４；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１８．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを２６．０ｇ（純度３９．２％、収率３６．３％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は２８．８％生成した。
【００６１】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６２】
実施例５；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン ９０．０ｇ（０．５ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１９．６ｇ（０．３ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００mlを加え、希塩酸水５０ml、水５０mlで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを３８．５ｇ（純度４６．５％、収率６４．０％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は７．９％生成した。
【００６３】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６４】
実施例５；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１８０．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末３２．７ｇ（０．５ｍｏｌ）、ピリジン ４７．４ｇ（０．６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチルを３８．７ｇ（純度４８．１％、収率６６．６％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は６．９ ％生成した。
【００６５】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６６】
参考例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸
２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル３１．７ｇ（純度４１．０％）、４８％水酸化ナトリウム１６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、１時間還流した。この溶液に水１００ｍｌを加えた後、メタノールを留去した。冷却後、モノクロロベンゼン５０ｍｌで３回中性分除去を行なった後、塩酸水溶液を加え、ｐＨを５．５とした。ここで、生成した結晶をろ過し、エチルシクロヘキサン２５ｍｌ×２回で結晶を洗浄した。５０℃恒温槽で１晩乾燥し、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸を９．５ｇ（純度９９．２％）得た。収率３５．７％（純分収率８７％）
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）δ=７．７−７．２（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）１６８４ｃｍ−１（ＣＯ），２８３５ｃｍ−１（ＯＨ）
ＭＳ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
融点；１６７．９−１６９．１℃
【００６８】
参考例２；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピル３５．２ｇ（純度５１．２％）、４８％水酸化ナトリウム１６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、１時間還流した。この溶液に水１００ｍｌを加えた後、メタノールを留去した。冷却後、モノクロロベンゼン５０ｍｌで３回中性分除去を行なった後、塩酸水溶液を加え、ｐＨを５．５とした。ここで、生成した結晶をろ過し、エチルシクロヘキサン２５ｍｌ×２回で結晶を洗浄した。５０℃恒温槽で１晩乾燥し、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸を１３．０ｇ（純度９９．４％）得た。収率４８．９％（純分収率９５．５％）
【００６９】
比較例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンズアルデヒド
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド１４．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行い、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンズアルデヒドを１９．８ｇ（純度１６．４％）得た。
【００７０】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４９（ｂａｓｅ、Ｍ＋−１）
【００７１】
比較例２；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンゾニトリル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロベンゾニトリル１３．７ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）の分析により、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンゾニトリルが５．２％生成を確認した。
【００７２】
比較例３〜６；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
実施例１のピリジン（Ｐｙｒ．）を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変え、或いは２，２’−ビピリジル（２，２’−ＢｉＰｙ）をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）に変えた以外は、実施例１と同様にして９時間反応を行い、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを製造した。結果を（表１）に示す。なお（表１）中、「ヘテロ体」とは、クロスカップリングにより生成した目的物であり、「ホモ体」とは、２種類の原料（一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン）のクロスカップリングではなく、何れかの同一原料同士がカップリング反応して（ホモカップリング）生成した副生物（合計で示してある）である。
【００７３】
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農医薬の重要中間体となる、トリフルオロメチルフェニル安息香酸誘導体の製造に有用な中間体化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、特開２００１−２１３８１７号公報、特開２００１−３１６３２４号公報には、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンと２−クロロマグネシウムトルエンを、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウムまたはビストリフェニルホスフィンジクロロニッケル存在下、グリニア（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応でカップリングさせることにより、ビフェニル誘導体を得る方法が開示されている。また、ドイツ特許公報（ＤＥ１９９６３５６３）では、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンと２−カルボキシフェニルボロン酸を、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム存在下で反応することにより（鈴木カップリング）、ビフェニル誘導体である２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸を得る方法を開示している。
【０００３】
しかし、前者の方法は、過酸化物による爆発の危険を伴う、工業的に使用困難なテトラヒドロフランを溶媒として用いている上に、過マンガン酸カリウムによる酸化工程を伴う。後者の方法では２−カルボキシフェニルボロン酸、パラジウムといった入手困難かつ高価な原料を使用するという問題点を有している。従って、何れの方法もトリフルオロメチルフェニル安息香酸の工業的製法としては、現実的には、実施に多大な困難を伴うものであった。また、特開平２−１５０３６号公報では、塩化ニッケル、トリフェニルホスフィンを用いたクロスカップリングによるビフェニル誘導体の製造を行なっている。しかし、この方法は多量のトリフェニルホスフィンを使用しなければならない上に、ヨー化ナトリウム等の促進剤を必要とすると云う欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術の持つ欠点を解決した新しいトリフルオロメチルフェニル安息香酸の製造に有用な中間体の製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者が上記のような問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンとハロ安息香酸エステル誘導体を、二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン及び２，２’−ビピリジルの存在下でクロスカップリングさせる事により、一般式（３）で示されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステルを得ることができ、このものは加水分解するだけで容易にトリフルオロメチルフェニル安息香酸に誘導することができ、上記課題を解決できることを見出した。また、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体において、エステル部（−ＣＯＯＲ部）を２位に持つ時、このエステル部がバルキー（ｂｕｌｋｙ；かさ高で、立体障害が大きいことを意味する。以下、「バルキー」なる語はこの意味を示すものとして使用する。）になれば、クロスカップリング反応による目的物選択性が高くなるとの知見も得た。これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
本発明は、下記〔１〕乃至〔１１〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
【０００８】
〔１〕一般式（１）
【０００９】
【化４】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒは炭素数１乃至６の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
【００１１】
で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と、一般式（２）
【００１２】
【化５】
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）
【００１４】
で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体とを、二価のニッケル化合物、２，２’−ビピリジル、還元金属、及びピリジンの存在下でクロスカップリングさせる事を特徴とする、一般式（３）
【００１５】
【化６】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
【００１７】
で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸誘導体の製造方法。
【００１８】
〔２〕Ｘ１が２位に置換しているものである、〔１〕項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００１９】
〔３〕Ｒは炭素数が３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、〔１〕乃至〔２〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２０】
〔４〕Ｘ１が２位に置換しており、Ｒが、炭素数が３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、〔１〕項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２１】
〔５〕還元金属が亜鉛である、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２２】
〔６〕二価のニッケル化合物が二価のハロゲン化ニッケルである、〔１〕乃至〔４〕の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２３】
〔７〕Ｘ１がクロロであり、Ｘ２がクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に項記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２４】
〔８〕Ｘ１がクロロであり、Ｘ２が４位に置換したクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２５】
〔９〕Ｘ１が２位に置換したクロロであり、Ｘ２がクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２６】
〔１０〕Ｘ１が２位に置換したクロロであり、Ｘ２が４位に置換したクロロである、〔１〕乃至〔４〕項の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２７】
〔１１〕Ｒがエチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基である、〔１〕乃至〔４〕の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
【００２８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２９】
〔１〕項記載の発明について説明する。
【００３０】
〔１〕項記載の本発明方法は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンとを、二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン及び２，２’−ビピリジルの存在下でクロスカップリングさせ、トリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体を得るものである。本反応は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体（ＣＯＯＲ体）原料でのみ、特に効率よく進行し、また、ピリジン溶媒、２，２’−ビピリジルを組み合わせて用いた場合にのみ、特異的にクロスカップリングの選択性が高く、収率良く目的物（クロスカップリングによる生成物）を得られるものである。
【００３１】
まず、本発明方法の原料として用いる一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体について説明する。
【００３２】
一般式（１）中のＸ１は、ブロモ、クロロ、ヨ−ド等のハロゲン原子を示す。また、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等の炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００３３】
従って、当反応に使用できる一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体としては、具体的に例えば２−クロロ安息香酸メチル、２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸ｎ−プロピル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル、２−ブロモ安息香酸メチル、２−ブロモ安息香酸エチル、２−ブロモ安息香酸ｎ−プロピル、２−ブロモ安息香酸イソプロピル、２−ブロモ安息香酸ブチル、２−ブロモ安息香酸イソブチル等の２−ハロ安息香酸エステル類；４−クロロ安息香酸メチル、４−クロロ安息香酸エチル、４−クロロ安息香酸ｎ−プロピル、４−クロロ安息香酸イソプロピル、４−クロロ安息香酸イソブチル、４−ブロモ安息香酸メチル、４−ヨード安息香酸メチル等の４−ハロ安息香酸エステル類を挙げることができる。
【００３４】
当反応のクロスカップリングにおける目的物の選択性の点からは、２−ハロ安息香酸エステル類を用いた場合に、目的物の選択性が高くなり易い傾向があるので好ましく、特に２−ハロ安息香酸エステル類のエステル部（ＣＯＯＲ部）エステル部（主にＲ部）がバルキーであるほどその傾向が強くなり、クロスカップリング反応における目的物の選択性が向上するので、エステル部（ＣＯＯＲ部）のＲは炭素数Ｃ２〜Ｃ６アルキルであるものが好ましく、中でもＣ３〜Ｃ６アルキルであるものが好ましく、さらにはＲのアルキル基は分岐構造を有するものが好ましい。又、入手性からは、Ｘ１がクロロであるクロロ安息香酸エステル誘導体が好ましい。従って、原料のハロ安息香酸エステル誘導体としては、２−クロロ安息香酸メチル、２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等の２−クロロ安息香酸エステル誘導体が好ましく、中でも２−クロロ安息香酸エチル、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等の２−クロロ安息香酸エステル等を好ましいものとして例示でき、２−クロロ安息香酸イソプロピル、２−クロロ安息香酸ブチル、２−クロロ安息香酸イソブチル等を、特に好ましいものとして例示できる。
【００３５】
一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体は、公知化合物であるか、或いは例えば下記に示すように、対応するハロ安息香酸とアルコール（ＲＯＨ）とを酸存在下で脱水縮合を行なうことにより、得ることができる。
続いて、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体について説明する。
【００３７】
一般式（２）中のＸ２は、ブロモ、クロロ、ヨ−ド等のハロゲン原子を示す。
【００３８】
従って、当反応に使用できる一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体としては、具体的に例えば、４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、２−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン等を例示することができる。
【００３９】
一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体は公知の化合物であるか、或いは、例えば特開昭５３−８２７２８号公報記載の方法に従って、例えば４−クロロトルエンを塩素及びフッ化水素と加熱条件下に気相で接触させ反応させる方法、等で製造することができる化合物である。
【００４０】
当反応において、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体のモル比は、如何なるモル比でも反応が進行するが、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンが、通常、０．０５〜５０モル、好ましくは０．２〜５．０モルの範囲を例示できる。また、原料（特に一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン）を過剰量用いて、溶媒を兼ねて使用することも可能であり、一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼンを理論量よりも過剰量用いた場合、クロスカップリングの選択性が向上する傾向があり好ましい。
【００４１】
当反応は二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン、及び２，２’−ビピリジル、の存在下で行う。
【００４２】
二価のニッケル化合物としては、二価のハロゲン化ニッケル（ここでハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨ−ドを示す。）、具体的に例えば、ジクロロニッケル（塩化ニッケル（ＩＩ））、ジブロモニッケル（臭化ニッケル（ＩＩ））等；炭酸ニッケル（ＩＩ）；ニッケルアセテート（ＩＩ）等の、無機ニッケル化合物或いは有機ニッケル化合物を例示できる。好ましいものとしては、二価のハロゲン化ニッケル、特にジクロロニッケル（塩化ニッケル（ＩＩ））を挙げることができる。二価のニッケル化合物は、実質的に無水のものを使用することが好ましい。
【００４３】
当反応における、二価のニッケル化合物の使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．００１〜１０モル、好ましくは０．０１〜１．０モルの範囲であれば良い。
【００４４】
当反応に用いうる還元金属としては、亜鉛等の第ＸＩＩ族金属；マグネシウム等の第ＩＩ族金属等を例示することができるが、好ましくは第ＸＩＩ族金属、特に亜鉛を用いて行うのがよい。当反応における還元金属の使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．１〜１００モル、好ましくは１．０〜３．０モルの範囲であれば良い。
【００４５】
当反応に用いうるピリジン（Ｐｙｒ．）は、還元金属、二価のニッケル化合物の配位子として機能し二価のニッケル化合物の失活を抑制すると考えられるが、過剰に用いることにより溶媒として機能させることもできる。
【００４６】
当反応におけるピリジンの使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、２．０〜１００モル、好ましくは２．０〜５．０モルの範囲であれば良い。即ち、前述の通りピリジンを溶媒として使用することも可能である。
【００４７】
当反応における２，２’−ビピリジルは、主に配位子として機能するが、その使用量は、一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体１モルに対して、０．０００５〜１０モル、好ましくは０．０１〜１．０モルの範囲であれば良い。
【００４８】
当反応の反応温度は６０℃〜１５０℃の範囲を例示できるが、好ましくは８０℃〜１２０℃、更に好ましくは８０℃〜１００℃の範囲が良い。
【００４９】
当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは３時間〜６時間がよい。
【００５０】
本発明方法により得られる一般式（３）で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステルは、例えば水酸化ナトリウムを用いたアルカリ加水分解等の常法により容易に加水分解させて、医薬中間原料となるトリフルオロメチルフェニル安息香酸に容易に誘導することができる。
【００５１】
従って、当反応で得られる一般式（３）で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体は、医薬の中間原料として有用な化合物である。
【００５２】
【発明の効果】
本発明方法により、医薬中間原料たるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によればトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体を、入手容易かつ安価な原料を用い、簡便な操作で製造でき、ひいては、医薬中間原料たるトリフルオロメチルフェニル安息香酸を効率よく製造する事を可能とする。従って、本発明方法は工業的な利用価値が高い。
【００５３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。なお、純度はガスクロマトグラフィー分析による面積百分率の値で示した。
【００５４】
実施例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチルを３１．７ｇ（純度４１．０％、収率４６．４（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は２０．１％生成した。
【００５５】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００５６】
実施例２；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸イソプロピル１９．８ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で５時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピルを３５．２ｇ（純度５１．２％、収率５９．２％（２−クロロ安息香酸イソプロピル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸イソプロピルのホモカップリング体は１８．２％生成した。
【００５７】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００５８】
実施例３；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸ターシャリーブチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１４．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸ターシャリーブチル５．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．０６５ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．０３９ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末３．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ピリジン６．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で５間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン２０ｍｌを加え、希塩酸水１０ｍｌ、水１０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸ターシャリーブチルを３５．２ｇ（純度５５．３％、収率７０．０％（２−クロロ安息香酸ターシャリーブチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸ターシャリーブチルのホモカップリング体は６．１％生成した。
【００５９】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６０】
実施例４；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１８．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを２６．０ｇ（純度３９．２％、収率３６．３％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は２８．８％生成した。
【００６１】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６２】
実施例５；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン ９０．０ｇ（０．５ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１９．６ｇ（０．３ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００mlを加え、希塩酸水５０ml、水５０mlで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを３８．５ｇ（純度４６．５％、収率６４．０％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は７．９％生成した。
【００６３】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６４】
実施例５；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン１８０．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸メチル１７．１ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末３２．７ｇ（０．５ｍｏｌ）、ピリジン ４７．４ｇ（０．６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行った。これにトルエン１００ｍｌを加え、希塩酸水５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回水洗を行った。溶媒を留去して、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチルを３８．７ｇ（純度４８．１％、収率６６．６％（２−クロロ安息香酸メチル基準））得た。この時、２−クロロ安息香酸メチルのホモカップリング体は６．９ ％生成した。
【００６５】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
【００６６】
参考例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸
２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸メチル３１．７ｇ（純度４１．０％）、４８％水酸化ナトリウム１６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、１時間還流した。この溶液に水１００ｍｌを加えた後、メタノールを留去した。冷却後、モノクロロベンゼン５０ｍｌで３回中性分除去を行なった後、塩酸水溶液を加え、ｐＨを５．５とした。ここで、生成した結晶をろ過し、エチルシクロヘキサン２５ｍｌ×２回で結晶を洗浄した。５０℃恒温槽で１晩乾燥し、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸を９．５ｇ（純度９９．２％）得た。収率３５．７％（純分収率８７％）
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３−ｄ１，３００ＭＨｚ）δ=７．７−７．２（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）１６８４ｃｍ−１（ＣＯ），２８３５ｃｍ−１（ＯＨ）
ＭＳ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋）、２４９（ｂａｓｅ）
融点；１６７．９−１６９．１℃
【００６８】
参考例２；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸イソプロピル３５．２ｇ（純度５１．２％）、４８％水酸化ナトリウム１６．７ｇ（０．２ｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、１時間還流した。この溶液に水１００ｍｌを加えた後、メタノールを留去した。冷却後、モノクロロベンゼン５０ｍｌで３回中性分除去を行なった後、塩酸水溶液を加え、ｐＨを５．５とした。ここで、生成した結晶をろ過し、エチルシクロヘキサン２５ｍｌ×２回で結晶を洗浄した。５０℃恒温槽で１晩乾燥し、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]安息香酸を１３．０ｇ（純度９９．４％）得た。収率４８．９％（純分収率９５．５％）
【００６９】
比較例１；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンズアルデヒド
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド１４．０ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、９０℃で３時間攪拌した。この溶液を冷却後、ろ過を行い、濃縮を行い、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンズアルデヒドを１９．８ｇ（純度１６．４％）得た。
【００７０】
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝２４９（ｂａｓｅ、Ｍ＋−１）
【００７１】
比較例２；２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンゾニトリル
４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５４．２ｇ（０．３ｍｏｌ）、２−クロロベンゾニトリル１３．７ｇ（０．１ｍｏｌ）、無水塩化ニッケル（ＩＩ）０．２６ｇ（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビピリジル０．１６ｇ（１ｍｏｌ％）、亜鉛粉末１３．１ｇ（０．２ｍｏｌ）、ピリジン２３．７ｇ（０．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）の分析により、上記２−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]ベンゾニトリルが５．２％生成を確認した。
【００７２】
比較例３〜６；２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチル
実施例１のピリジン（Ｐｙｒ．）を、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に変え、或いは２，２’−ビピリジル（２，２’−ＢｉＰｙ）をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）に変えた以外は、実施例１と同様にして９時間反応を行い、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸メチルを製造した。結果を（表１）に示す。なお（表１）中、「ヘテロ体」とは、クロスカップリングにより生成した目的物であり、「ホモ体」とは、２種類の原料（一般式（１）で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と一般式（２）で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン）のクロスカップリングではなく、何れかの同一原料同士がカップリング反応して（ホモカップリング）生成した副生物（合計で示してある）である。
【００７３】
【表１】
Claims (4)
- 一般式（１）
で表されるハロ安息香酸エステル誘導体と、一般式（２）
で表されるハロ−（トリフルオロメチル）ベンゼン誘導体とを、二価のニッケル化合物、還元金属、ピリジン、及び２，２’−ビピリジルの存在下でクロスカップリングさせる事を特徴とする、一般式（３）
で表されるトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。 - Ｘ１が２位に置換しているものである、請求項１記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
- Ｒは炭素数３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、請求項１乃至請求項２の何れか１項に記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
- Ｘ１が２位に置換しているものであり、Ｒは炭素数３乃至６の直鎖又は分岐アルキル基である、請求項１記載のトリフルオロメチルフェニル安息香酸エステル誘導体の製造方法。
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