CN106083563B - 一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑氟‑4‑三氟甲基苯甲酸的方法。以间氯三氟甲苯原料，与2,2,6,6‑四甲基哌啶氯化镁或2,2,6,6‑四甲基哌啶锂选择性去质子后，通入二氧化碳生成2‑氯‑4‑三氟甲基苯甲酸，接着氟化钾亲核取代后得到2‑氟‑4‑三氟甲基苯甲酸。该方法原料易得，步骤短，反应选择性高，具有潜在的工业化放大前景。

Description

一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，属于精细化工中间体合成领域。
背景技术
2-氟-4-三氟甲基苯甲酸，作为含氟羧酸化合物，以此为合成结构单元可以用来构建复杂有特定用处的多种药物。据Reaxys数据检索结果显示，截止2016年8月份，以2-氟-4-三氟甲基苯甲酸为应用的公开专利有15个，涉及BoehringerIngelheim, SumitomoChemical, Bayer Pharma, Merck Sharp&Dohme, Eisai等国际知名制药公司。
尽管该化合物的应用已经日益增多，然而目前为止，还没有公开有效的合成该化合物的工艺方法，直接限制了其作为潜在候选药物的关键起始原料进行后续临床研究。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法。以间氯三氟甲苯原料，与2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁或2,2,6,6-四甲基哌啶锂选择性去质子后，通入二氧化碳生成2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，接着氟化钾亲核取代后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。
一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、将有机溶剂I和1.0-1.3当量2,2,6,6-四甲基哌啶混合后，控温-25oC至-15oC加入1.0-1.2当量异丙基氯化镁或正丁基锂，随后控温-78oC至-40oC加入1.0当量间氯三氟甲基苯，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，粗品直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入溶剂Ⅱ中，加入2.0-3.0当量氟化钾和0.05当量冠醚，加热至80-220oC反应，降温水淬灭，加入乙酸乙酯分层，蒸干得到粗品，混合溶剂重结晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸；两步总收率55-63%，HPLC和HNMR纯度均98%以上。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中有机溶剂Ⅱ选自二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中冠醚选自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中粗品重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷与正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
发明的有益效果
本发明提供了一条合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的简便有效方法，弥补了该化合物缺少工艺方法的不足。通过大位阻格氏或锂试剂，高选择性地进行定位，随后亲核取代，反应条件温和，方法创新性强，可以作为具有放大生产前景的工艺路线首选。
具体实施方案
实施例1
第一步、氮气保护下，将四氢呋喃55毫升和2,2,6,6-四甲基哌啶（15.5克，0.11摩尔）混合后，冷却至-20oC，随后控温-25oC至-20oC，开始滴加2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液（53毫升，0.105摩尔），搅拌反应半小时。将上述反应溶液降温至-78oC，随后控温-78oC至-65oC，滴加入间氯三氟甲基苯（18.1克，0.1摩尔），保温搅拌反应1小时，随后向该体系中通入二氧化碳气体直至反应不再吸收为止，检测反应完全后，10%盐酸淬灭反应，加入150毫升乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入二氧六环110毫升，搅拌下完全溶清后，加入二水合氟化钾（20.7克，0.22摩尔）和18-冠-6（0.005摩尔），加热至回流搅拌。检测反应结束，降温，加入水和350毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，蒸干有机溶剂，加入甲醇和庚烷1:4重结晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.8克，两步收率57%，HPLC：98.8%，HNMR结构符合，纯度98%以上。
实施例2
第一步、氮气保护下，将环戊基甲基醚65毫升和2,2,6,6-四甲基哌啶（16.9克，0.12摩尔）混合后，冷却至-20oC，随后控温-25oC至-20oC，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液（44毫升，0.11摩尔），搅拌反应半小时。将上述反应溶液降温至-70oC，随后控温-70oC至-60oC，滴加入间氯三氟甲基苯（18.1克，0.1摩尔），保温搅拌反应1小时，随后向该体系中通入二氧化碳气体直至反应不再吸收为止，检测反应完全后，10%盐酸淬灭反应，加入180毫升乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入二甲基亚砜140毫升，搅拌下混合均匀后，加入氟化钾（11.6克，0.20摩尔）和18-冠-6（0.005摩尔），加热160oC搅拌5-6小时。检测反应结束，降温，加入水和450毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和食盐水洗，蒸干有机溶剂，加入乙醇和庚烷1:2重结晶后得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸11.4克，两步收率55%，HPLC：99.5%，HNMR结构符合，纯度98%以上。

Claims (5)

1.一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、将有机溶剂I和1.0-1.3当量2,2,6,6-四甲基哌啶混合后，控温-25oC至-15oC加入1.0-1.2当量异丙基氯化镁或正丁基锂，随后控温-78oC至-40oC加入1.0当量间氯三氟甲基苯，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，粗品直接用于下一步反应；
第二步、将第一步得到的产物加入溶剂Ⅱ中，加入2.0-3.0当量氟化钾和0.05当量冠醚，加热至80-220oC反应，降温水淬灭，加入乙酸乙酯分层，蒸干得到粗品，混合溶剂重结晶得到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于：第一步中有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
3.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于：第二步中有机溶剂Ⅱ选自二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或环丁砜。
4.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于：第二步中冠醚选自18-冠醚-6或二苯并-18-冠-6。
5.根据权利要求1所述一种合成2-氟-4-三氟甲基苯甲酸的方法，其特征在于：第二步中粗品重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷与正己烷或正庚烷按照不同比例混合。
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