CN107793367A - 一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂fr20的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，在反应器中，加入5‑碘靛红酸酐，4‑(3‑氯苯基)苄基胺盐酸盐，碳酸钾和DMF,反应混合物在50‑60℃下反应1‑2小时，得到化合物IV。氮气保护下，在反应器中，加入化合物IV，过渡金属催化剂，溶剂甲苯，巴豆醛；反应混合物在120±10℃下反应12‑16小时后，分离得到化合物VI。在氮气保护下，在反应器中，加入化合物VI，邻氯苯甲酰胺，CuI，磷酸钾，N,N'‑二甲基乙二胺和四氢呋喃；反应混合物在110±10℃下反应20‑23小时后，分离得到目标化合物。本发明反应经过3步反应完成，反应避免了使用有毒的化学试剂，如亚磷酸三苯酯；反应副产物少，反应原子经济性高，因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
Description
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法。
背景技术
传统的解热镇痛抗炎药主要以环氧合酶-2(COX-2)为靶点,在世界范围内拥有巨大的市场,虽几经改良,但仍存在较多副作用,一直没有良好的替代品。自1999年发现微粒体前列腺素合成酶-1(mPGES-1)以来,研究人员意识到这可能是解热镇痛抗炎药的一个新靶点。此后近10年时间内,人们就其生物化学、病理生理学特性进行了大量研究.然而,其药学方面的研究尚处于起始阶段,
FR20作为一类人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂，展现了潜在的应用潜力，而且引起广泛的关注。原有的合成方法需要4步反应，反应的原子经济性低，造成反应的收率很低。而且在第1步反应中，反应需要加入过量的剧毒的亚磷酸三苯酯，反应也不可避免地生成大量的副产物(J.Med.Chem.2012,55,3792-3803)。
因此，发展一个新的方法使用环境友好的原料，反应需要较少的步骤，原子经济性低，副产物少来合成FR20具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法。
本发明通过下述技术方案实现：一种合成FR20(式Ⅰ)的方法，
其包含5-碘靛红酸酐(式Ⅱ)
与4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐(式III)
发生反应生成N-取代酰胺(式IV)后
与巴豆醛(式V)
发生缩合及脱氢转移加氢反应生成(式VI)
然后再与邻氯苯甲酰胺(式VII)
反应Goldberg胺化反应
反应产物VI是在过渡金属催化剂存在下发生，该方法包括下列合成路线：
本发明合成FR20的方法通过下述具体步骤实现：
(1)在反应容器中，加入5-碘靛红酸酐，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐，溶剂DMF，碳酸钾；反应混合物在50-60℃下反应1-2小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到化合物IV；
(2)氮气保护下，在反应容器中，加入化合物IV，过渡金属催化剂，溶剂甲苯，巴豆醛；反应混合物在120±10℃下反应12-16小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到化合物VI；
(3)在氮气保护下，在反应容器中，加入化合物VI，邻氯苯甲酰胺，CuI，磷酸钾，N,N'-二甲基乙二胺，溶剂四氢呋喃；反应混合物在110±10℃下反应20-23小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到目标化合物。
其中，步骤(1)中，所述的4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐的摩尔量为5-碘靛红酸酐摩尔量的1.0equiv，碳酸钾的摩尔量为5-碘靛红酸酐摩尔量的2.5equiv。
步骤(2)中，所述的过渡金属催化剂为金属铱络合物[Cp*IrCl2]2(Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)，过渡金属催化剂的用量为化合物IV的1mol％，巴豆醛的摩尔量为化合物IV摩尔量的1.5equiv.。
步骤(3)中，所述的邻氯苯甲酰胺的摩尔量为化合物VI摩尔量的1.2equiv，CuI和N,N'-二甲基乙二胺的用量均为化合物VI的10mol％，磷酸钾的摩尔量为化合物VI摩尔量的2.0equiv。
同现有技术相比，本发明在合成重要的中间体VI展现出三个显著的优点：1)反应经过3步反应完成；2)反应避免了使用有毒的化学试剂，如亚磷酸三苯酯。3)反应副产物少，反应原子经济性高；因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
以下提供本发明的实施例：
化合物IV：2-氨基-N-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-5-碘苯甲酰胺
2-amino-N-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-5-iodobenzamide
将5-碘靛红酸酐(145mg,0.5mmol)，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐(127mg,0.5mmol)，碳酸钾(173mg,1.25mmol)，DMF(1.0mL)依次加到15mL Schlenk反应瓶中。混合物在60℃下反应2小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：93％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(t,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.39(m,4H),6.62(s,2H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.4,149.4,142.1,139.7,137.0,135.8,133.7,130.7,127.9,127.1,126.7,126.2,125.2,118.9,116.5,74.6,42.0.HRMS-EI(70eV)m/z cacld for C20H17N2OClI[M+H]+463.0074,found 463.0068.
化合物VI:3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-6-碘-2-丙基喹唑啉-4(3H)-酮
3-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-6-iodo-2-propylquinazolin-4(3H)-one
氮气保护下，将化合物IV(103mg,0.2mmol)，[Cp*IrCl2]2(1.6mg,0.002mmol,1mol％)，甲苯(0.5mL)，巴豆醛(21mg,1.5mmol)依次加到25mL Schlenk反应瓶中。混合物在120℃下反应12小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6Hz,J＝2.1Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),5.42(s,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),1.82(sext,J＝7.5Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ161.1,157.6,146.6,143.0,142.2,139.3,135.8,135.6,134.6,130.0,128.9,127.6,127.4,127.1,126.9,125.1,122.0,90.6,46.3,37.0,20.4,13.8.HRMS-EI(70eV)m/z cacld for C24H21N2OClI[M+H]+515.0387,found 515.0380.
化合物I:2-氯-N-[3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-3,4-二氢-4-氧-2-丙基-6-喹唑啉基]苯甲酰胺
2-chloro-N-[3-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-2-propyl-6-quinazoli nyl]benzamide
氮气保护下，将化合物IV(109mg,0.2mmol)，邻氯苯甲酰胺(38mg,0.24mmol)，CuI(4mg,0.02mmol,10mol％)，磷酸钾(85mg,0.4mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(2mg,0.02mmol,10mol％)，四氢呋喃(0.5mL)依次加到15mL Schlenk反应瓶中。混合物在110℃下反应23小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：60％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(br s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J＝ 7.7 Hz,2H),7.70(d,J＝8.9 Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.6-7.29(m,2H),7.15(d,J＝7.8 Hz,2H),5.37(s,2H),2.72(t,J＝7.7 Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.00(t,J＝7.3 Hz,3H)；13C{1H}NMR(125 MHz,CDCl3)δ165.9,162.4,156.0,144.1,142.3,139.2,136.9,135.7,134.7,134.6,132.0,130.0,128.8,128.1,127.6,127.6,127.4,127.2,127.1,126.8,125.2,120.5,116.7,46.2,36.9,20.6,13.8。
Claims (4)
1.一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在反应容器中，加入5-碘靛红酸酐，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐，溶剂DMF，碳酸钾，反应混合物在50-60℃下反应，反应结束后冷却到室温，然后通过分离，得到化合物IV；
(2)氮气保护下，在反应容器中，加入化合物IV，过渡金属催化剂，溶剂甲苯，巴豆醛；反应混合物在120±10℃下反应，反应结束后冷却到室温，然后通过分离，得到化合物VI；
(3)在氮气保护下，在反应容器中，加入化合物VI，邻氯苯甲酰胺，CuI，磷酸钾，N,N'-二甲基乙二胺，溶剂四氢呋喃；反应混合物在110±10℃下反应，反应结束后冷却到室温，然后通过分离，得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐的摩尔量为5-碘靛红酸酐摩尔量的1.0equiv，碳酸钾的摩尔量为5-碘靛红酸酐摩尔量的2.5equiv.；反应时间为1-2小时。
3.根据权利要求1所述的合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的过渡金属催化剂为金属铱络合物[Cp*IrCl2]2，Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl，过渡金属催化剂的用量为化合物IV的1mol％，巴豆醛的摩尔量为化合物IV摩尔量的1.5equiv.；反应时间为12-16小时。
4.根据权利要求1所述的合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂FR20的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的邻氯苯甲酰胺的摩尔量为化合物VI摩尔量的1.2equiv，CuI和N,N'-二甲基乙二胺的用量均为化合物VI的10mol％，磷酸钾的摩尔量为化合物VI摩尔量的2.0equiv.；反应时间为20-23小时。
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