CN108178754A - 一种γ-羰基醚类化合物的合成方法 - Google Patents

一种γ-羰基醚类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种γ‑羰基醚类化合物的合成方法，将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂和氧化剂混合进行反应，反应结束后的混合物经后处理得到式Ⅲ所示γ‑羰基醚类化合物，其中，每个R1各自独立地为C1～10烷基，噻吩基，苯基，或被卤素、C1～4烷基、C1～2烷氧基或三氟甲基取代的苯基；R2为H或C1～3烷基；每个R3、R4各自独立地为H，C1～8烷基，C1～3烷氧基；或R3、R4两者与

Description

一种γ-羰基醚类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种γ-羰基醚类化合物的合成方法。
背景技术
醚类化合物是一种重要的结构单元，特别是含有五元或六元环结构的醚类化合物，广泛存在于自然界和药物分子中。如对癌细胞具有抑制作用的talaumidin药物，天然产物sesaminone以及具有镇痛作用的idazoxan药物等，在这些药物分子结构中，都有五元环醚和六元环醚结构。此外，羰基结构在有机合成中是一种重要的转换基团，通过化学转化方法能够很方便的制备各种其他的化合物。因此，γ-羰基醚类化合物作为用途广泛的结构单元，引起了化学研究领域的广泛关注。然而，在一个分子结构中要构建醚结构却是一个具有挑战性的问题，一般情况下需要多个反应步骤才能实现。例如经典的Williason法制备醚化合物，第一步将金属钠与过量的醇反应生成强碱性的醇钠，继而与卤代烃反应生成醚。姜英俊等在合成化学期刊中发表了《talaumidin的全合成》，公开了以(s)-4-苯基-3-戊烯酰基-2-噁唑烷酮为起始原料，经过11步反应合成了talaumidin。以上述方法不可避免的有副反应产生，对碱性条件不耐受的基团易发生其他转化，仅降低目标产物产率，同时反应过程不易控制，不利于实际应用，极大的限制了这些方法在医药领域的广泛应用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种γ-羰基醚类化合物的合成方法。
本发明提供了一种γ-羰基醚类化合物的合成方法，其步骤如下：将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂和氧化剂混合，反应结束后的混合物经后处理得到式Ⅲ所示γ-羰基醚类化合物；
其中，R1为C1～10烷基，噻吩基，苯基，或者被卤素、C1～4烷基、C1～2烷氧基或三氟甲基取代的苯基；
R2为H或C1～3烷基；
每个R3、R4各自独立地为H，C1～8烷基，C1～3烷氧基；或者R3、R4两者与形成一个五元环或六元环。
优选的，所述R1为4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、苯基或4-三氟甲基苯基。
优选的，所述R1为4-氯苯基、苯基或4-三氟甲基苯基。
优选的，所述R2为H；
优选的，所述R3、R4各自独立地为H、甲基、乙基。
优选的，R3、R4两者与形成一个五元环或六元环。
优选的，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂、氧化剂的摩尔比为1：30～70：0.1～1：1～5。
优选的，所述反应的温度为20-120℃。
优选的，所述金属催化剂选自氯化亚铁、醋酸铜、碘化亚铜、氯化镍、二氧化锰、醋酸钴或乙酰丙酮钴中的一种。
优选的，所述氧化剂选自叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰叔丁酯、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢或过氧化二苯甲酰中的一种。
本发明中所述是化合物Ⅱ中所显示的在R3和R4之间。
本发明中所述后处理的具体步骤为：反应结束后，反应混合物先进行减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得所述的γ-羰基醚类化合物。
本发明所述的合成方法，所述氧化剂优选为叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物或过氧化苯甲酰。
本发明所述的合成方法，所述的反应温度优选为60-100℃。
本发明所述的合成方法，所述的反应时间为2-12h，更优选为10-12h。
本发明所述的合成方法，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂、氧化剂的摩尔比更优选为1：40～60：0.1～0.5：2～4。
本发明所述的合成方法，所述烷氧基的含义是指烷基与氧原子相连后得到的基团。
本发明所述的合成方法，所述卤素为F、Cl、Br或I。
本发明所述的合成方法，所述化合物Ⅰ优选为1-苯基乙烯基叠氮、1-(4-氟苯基)乙烯基叠氮、1-对甲基苯乙烯基叠氮、1-(4-氯苯基)乙烯基叠氮或1-对三氟甲基苯乙烯基叠氮。
进一步的，所述化合物Ⅰ更有选为1-苯基乙烯基叠氮、1-(4-氯苯基)乙烯基叠氮或1-对三氟甲基苯乙烯基叠氮。
本发明所述的合成方法，所述化合物Ⅱ优选为甲醚、乙醚、四氢呋喃衍生物、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚。
进一步的，所述化合物Ⅱ更优选为甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚。
本发明所使用的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ可使用现有文献报道的方法制备或使用市售商品。
本发明中γ-羰基醚类化合物命名中的“γ”指的是相对于醚键来说，羰基与它隔了两个碳原子，相当于在它的γ位。
本发明的有益效果是：
1、本发明以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为原料，通过烷基化反应合成相应的γ-羰基醚类化合物，方法简洁，更利于其在医药合成中的应用。
2、本发明的底物适应性好，多种取代基都可以实现相应的γ-羰基醚类化合物的合成，并且反应条件温和、安全环保，不产生废气。
3、本发明制得的γ-羰基醚类化合物中的羰基结构在有机合成中是一种重要的转换基团，通过化学转化方法能够很方便的制备各种其他的化合物，本发明具有很好的实用价值。
具体实施方式
实施例1
将1-苯基乙烯基叠氮(72.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(1.15mL，15.0mmol),醋酸钴(12.5mg,0.05mmol)以及叔丁基过氧化氢(64.3mg，0.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在70℃下反应11小时。通过薄层色谱法(TLC)检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-苯基乙酮(化合物1)60.8mg，收率59％。
产物表征：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),4.28–4.21(m,1H),3.91(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.82–3.70(m,3H),3.63(ddd,J＝11.6,9.9,4.0Hz,1H),3.39(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.24(dd,J＝16.5,6.5Hz,1H),2.89(dd,J＝16.5,6.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,136.9,133.3,128.6,128.2,71.8,70.9,66.8,66.4,40.7。
实施例2
将1-(对甲基苯基)乙烯基叠氮(80.0mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(2.7mL，35.0mmol),氯化亚铁(63.4mg,0.5mmol)以及二叔丁基过氧化物(365.6mg，2.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在100℃下反应12小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-对甲基苯基乙酮(化合物2)69.3mg，收率63％。
产物表征：白色固体；mp.52-53℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝6.9Hz,2H),4.27–4.20(m,1H),3.90(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.82-3.76(m,2H),3.75–3.70(m,1H),3.63(ddd,J＝11.6,9.9,4.0Hz,1H),3.38(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.21(dd,J＝16.5,6.5Hz,1H),2.86(dd,J＝16.5,6.1Hz,1H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.6,144.1,134.5,129.3,128.3,71.9,71.0,66.8,66.4,40.6,21.6。
实施例3
将1-(4-甲氧基苯基)乙烯基叠氮(87.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(1.5mL，20.0mmol),醋酸铜(10.0mg,0.05mmol)以及过氧化氢(34mg，1.0mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在100℃下反应6小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-对甲氧基苯基乙酮(化合物3)68.4mg，收率58％,。
产物表征：白色固体；mp.52-53℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.92(m,2H),6.96–6.92(m,2H),4.27–4.19(m,1H),3.91(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.82–3.74(m,2H),3.75–3.70(m,1H),3.63(ddd,J＝11.6,9.9,4.0Hz,1H),3.38(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.20(dd,J＝16.3,6.5Hz,1H),2.83(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.5,163.6,130.5,130.0,113.7,72.0,71.0,66.8,66.4,55.5,40.4。
实施例4
将1-(4-氟苯基)乙烯基叠氮(81.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(2.3mL，30.0mmol),碘化亚铜(47.6mg,0.25mmol)以及过氧化苯甲酰(484.5mg，2.0mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中100℃下反应10小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-对氟基苯基乙酮(化合物4)74mg，收率66％。
产物表征：白色固体；mp.55-56℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,2H),7.17–7.11(m,2H),4.28–4.18(m,1H),3.90(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.82–3.76(m,2H),3.76–3.71(m,1H),3.63(ddd,J＝11.7,9.9,4.1Hz,1H),3.39(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.21(dd,J＝16.4,6.7Hz,1H),2.84(dd,J＝16.4,5.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.5,165.8(d,J＝253.8),133.4,130.89(d,J＝9.3Hz),115.81(d,J＝21.3Hz),71.8,70.8,66.8,66.4,40.6。
实施例5
将1-(4-三氟甲基苯基)乙烯基叠氮(106.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(1.9mL，25.0mmol),氯化镍(19.4mg,0.15mmol)以及叔丁基过氧化氢(112.7mg，1.25mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在60℃下反应6小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-对三氟甲基苯乙酮(化合物5)84mg，收率61％。
产物表征：白色固体；mp.85-86℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),4.17(m,J＝9.6,6.9,5.6,2.6Hz,1H),3.83(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.74–3.68(m,2H),3.66(dd,J＝12.0,1.1Hz,1H),3.56(ddd,J＝11.7,9.7,4.2Hz,1H),3.33(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),3.18(dd,J＝16.5,6.9Hz,1H),2.82(dd,J＝16.5,5.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.2,139.5,134.5(q,J＝32.5Hz),128.5,125.6(q,J＝3.7Hz),124.5(q,J＝271.3Hz),71.7,70.7,66.8,66.3,40.9。
实施例6
将2,4-二甲基苯基乙烯基叠氮(86.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(1.3mL，16.5mmol),二氧化锰(69.6mg,0.4mmol)以及过硫酸铵(171.2mg，0.75mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在20℃下反应12小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-(2,4-二甲基)苯基乙酮(化合物6)34mg，收率29％。
产物表征：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,2H),4.24–4.17(m,1H),3.87(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.80–3.75(m,2H),3.75–3.71(m,1H),3.67–3.59(m,1H),3.39(dd,J＝11.3,10.0Hz,1H),3.15(dd,J＝16.2,7.0Hz,1H),2.82(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.1,142.1,138.8,134.8,132.8,129.1,126.3,72.1,70.9,66.8,66.4,43.3,21.4,21.3。
实施例7
将1-噻吩基乙烯基叠氮(75.5mg，0.5mmol)，1,4-二氧六环(1.7mL，22.5mmol),醋酸钴(49.8mg,0.2mmol)以及过硫酸钾(540.6mg，2.0mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在120℃下反应2小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到2-(1,4-二氧六环-2-烷基)-1-噻吩基苯乙酮(化合物7)47.7mg，收率45％。
产物表征：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.95(m,2H),7.60–7.55(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),4.46–4.38(m,1H),3.95–3.85(m,1H),3.76(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),3.41(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),3.07(dd,J＝16.3,6.7Hz,1H),2.27–2.15(m,1H),2.02–1.86(m,2H),1.58(ddd,J＝16.2,12.4,7.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.4,137.1,133.0,128.5,128.2,75.4,67.8,44.6,31.6,25.6。
实施例8
将1-苯基乙烯基叠氮(72.5mg，0.5mmol)，四氢吡喃(2mL，26.2mmol),醋酸钴(24.9mg,0.1mmol)以及叔丁基过氧化氢(192.8mg，1.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在100℃下反应10小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到1-(苯基)-2-(四氢吡喃-2-烷基)乙酮(化合物7)70.7mg，收率69％。
产物表征：黄色液体；1H NMR(400MHz,)δ7.98(s,2H),7.57(s,1H),7.47(s,2H),4.00–3.90(m,2H),3.48(td,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.29(dd,J＝16.1,6.7Hz,1H),2.93(dd,J＝16.1,5.7Hz,1H),1.84(tt,J＝6.7,4.0Hz,1H),1.75(d,J＝13.2Hz,1H),1.56(dtdd,J＝21.5,14.8,8.2,3.9Hz,3H),1.38(td,J＝12.0,11.6,3.9Hz,1H).13C NMR(100MHz)δ198.4,137.3,133.0,128.5,128.3,74.4,68.6,45.4,32.0,25.8,23.4。
实施例9
将1-苯基乙烯基叠氮(72.5mg，0.5mmol)，四氢呋喃(2mL，26.2mmol),醋酸钴(24.9mg,0.1mmol)以及叔丁基过氧化氢(192.8mg，1.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在60℃下反应12小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到1-(苯基)-2-(四氢呋喃-2-烷基)乙酮(化合物9)67.5mg，收率71％。
产物表征：无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.95(m,2H),7.60–7.55(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),4.46–4.38(m,1H),3.95–3.85(m,1H),3.76(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),3.41(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),3.07(dd,J＝16.3,6.7Hz,1H),2.27–2.15(m,1H),2.02–1.86(m,2H),1.58(ddd,J＝16.2,12.4,7.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.4,137.1,133.0,128.5,128.2,75.4,67.8,44.6,31.6,25.6。
实施例10
将1-苯基乙烯基叠氮(72.5mg，0.5mmol)，乙醚(2mL，26.2mmol),醋酸钴(24.9mg,0.1mmol)以及过氧化苯甲酰叔丁酯(192.8mg，1.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在80℃下反应8小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到1-(苯基)-2-(乙醚-2-烷基)乙酮(化合物9)52.8mg，收率55％。
产物表征：黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.92(m,2H),7.57(ddt,J＝9.6,5.2,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),4.10(h,J＝6.2Hz,1H),3.59(dq,J＝9.1,7.0Hz,1H),3.46(dq,J＝9.1,7.0Hz,1H),3.35(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),2.94(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),1.32–1.22(m,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.8,144.9,137.9,133.0,128.5,71.9,64.1,45.9,20.3,15.5。
实施例11
将1-苯基乙烯基叠氮(72.5mg，0.5mmol)，乙二醇二甲醚(2mL，26.2mmol),乙酰丙酮钴(25.7mg,0.1mmol)以及叔丁基过氧化氢(192.8mg，1.5mmol，70％水溶液)加入到烧瓶中，在50℃下反应10小时。TLC检测反应结束后，减压浓缩得到油状物，所得油状物再进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体积比9：1的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥得到3,4-二甲氧基-1-苯基丁烷-1-酮(化合物1)57.8mg，收率55％。
产物表征：淡黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝8.3,1.2Hz,2H),7.60–7.55(m,1H),7.51–7.44(m,2H),4.09–4.04(m,1H),3.57(dd,J＝10.2,4.1Hz,1H),3.53–3.48(m,1H),3.44(s,3H),3.39(s,3H),3.30(dd,J＝16.8,6.7Hz,1H),3.17(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.4,144.2,137.2,133.1,128.5,128.1,73.6,59.2,57.7,40.4。

Claims (10)

1.一种γ-羰基醚类化合物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂和氧化剂混合，反应结束后的混合物经后处理得到式Ⅲ所示γ-羰基醚类化合物；
其中，R1为C1～10烷基，噻吩基，苯基，或者被卤素、C1～4烷基、C1～2烷氧基或三氟甲基取代的苯基；
R2为H或C1～3烷基；
每个R3、R4各自独立地为H，C1～8烷基，C1～3烷氧基；或者R3、R4两者与形成一个五元环或六元环。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R1为4-甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、苯基或4-三氟甲基苯基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R1为4-氯苯基、苯基或4-三氟甲基苯基。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R2为H。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R3、R4各自独立地为H、甲基、乙基。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R3、R4两者与形成一个五元环或六元环。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、金属催化剂、氧化剂的摩尔比为1：30～70：0.1～1：1～5。
8.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-120℃。
9.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自氯化亚铁、醋酸铜、碘化亚铜、氯化镍、二氧化锰、醋酸钴或乙酰丙酮钴中的一种。
10.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰叔丁酯、过硫酸铵、过硫酸钾、过氧化氢或过氧化二苯甲酰中的一种。
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