CN107759550A - 邻羟基苯乙酮类化合物α‑H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法 - Google Patents

邻羟基苯乙酮类化合物α‑H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种邻羟基苯乙酮类化合物α‑H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，该方法在保护气氛下，二甲基亚砜和邻羟基苯乙酮类化合物，在醇盐和过硫酸铵存在的条件下一锅反应，生成苯并六元杂氧环化合物；该方法在非金属催化、温和反应条件下通过一步反应使羟基酮类化合物α‑H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物，该方法反应选择性好、产率高，对环境友好，满足工业生产要求。

Description

邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元 杂氧环化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种苯并六元杂氧环化合物的合成方法，特别涉及一种在非金属催化条件下，邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
苯并杂环类化合物的是一类重要的有机中间体，特别是在药物合成过程中起着特别重要的作用，已被研究者广泛关注。苯并杂环类化合物作为药物中间体，主要是在其分子上进行官能团修饰，以获得更多类型功能药物，因此，含有可修饰基团的苯并杂环化合物的合成尤为重要。目前，有文献(Chem.Commun.2013，46，1715-1717)公开了以苯胺基亚胺类化合物为原料，以DMSO为甲基化试剂，铜盐为催化试剂及采用氟化试剂，在130℃温度下反应，得到含苯并氮杂环的衍生物(如反应1)。但是该方法反应选择性差，且反应温度高，还需要用到金属催化剂，对环境影响大，成本高。另外，有文献(Tetrahedron.2012，68，1560-1565)公开了以苯并吡咯为原料，以而甲基亚砜为甲基化试剂在铜盐催化下，成功合成了含甲基硫甲基可修饰基团的苯并吡咯衍生物(如反应2)。但是该方法必须要用到过渡金属盐作为催化剂，对环境影响大，成本高，不利于大规模生产。
反应1：
反应2：
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种以邻羟基苯乙酮类化合物为底物，在非金属催化、温和反应条件下通过一步反应使羟基酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，该方法反应选择性好、产率高，对环境友好，满足工业生产要求。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，该方法是在保护气氛下，二甲基亚砜和式1邻羟基苯乙酮类化合物，在醇盐和过硫酸铵存在的条件下一锅反应，生成式2苯并六元杂氧环化合物；
其中，R为氢、烷基、烷氧基、芳基、卤素、硝基或氰基。
优选的方案，R为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、硝基或氰基。
优选的方案，醇盐为甲醇钠。
优选的方案，反应温度为100～120℃，反应时间为10～16h。
优选的方案，保护气氛为氮气和/或惰性气体。
本发明的邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，以邻羟基苯乙酮为底物对反应进行具体说明：
在本发明的技术方案中，二甲基亚砜同时作为亚甲基化试剂和甲基化试剂，首先，一分子邻羟基苯乙酮类化合物与两分子二甲基亚砜反应，一分子二甲基亚砜将甲基酮类化合物的α-H亚甲基化，形成中间体a，一分子二甲基亚砜转化成甲基硫甲基取代甲基酮类化合物的剩余α-H，形成中间体b；中间体b发生分子内加成，形成最终目标产物。
中间体a：中间体b：
本发明的技术方案中，二甲基亚砜同时作为亚甲基化试剂和甲基化试剂，且还作为极性有机溶剂。二甲基亚砜的用量是过量的，这属于本领域技术人员可以理解的范畴。
本发明的技术方案中，醇盐以及过硫酸铵的通常摩尔用量均为邻羟基苯乙酮类化合物的2倍摩尔量。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的技术方案首次对邻羟基苯乙酮类化合物的α甲基同时进行官能团修饰和环化，获得苯并杂环类化合物，同时在酮的α位引入甲基硫甲基，获得一种具有可修饰的有机中间体，为有机合成及新药物合成提供新的原料。
2)本发明的技术方案首次以二甲基亚砜作为亚甲基化试剂和甲基化试剂，通过在一步反应可以在邻羟基苯乙酮类化合物的α位上修饰甲基硫甲基和获得杂氧环，且产率高，选择性好。
3)本发明的技术方案无需采用过渡金属作为催化剂，安全环保，成本低，克服了现有技术必须采用非绿色环保、成本高的过渡金属作为催化剂的缺陷。
4)本发明的技术方案在温和条件下，通过一锅法一步反应生成苯并杂环化合物，步骤简单，流程短，成本低，有利于工业化生产。
附图说明
【图1】为实施例1制备的目标产物1的核磁氢谱图；
【图2】为实施例1制备的目标产物1的核磁碳谱图；
【图3】为实施例3制备的目标产物2的核磁氢谱图；
【图4】为实施例3制备的目标产物2的核磁碳谱图；
【图5】为实施例4制备的目标产物3的核磁氢谱图；
【图6】为实施例4制备的目标产物3的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例中涉及的各种原料及化学试剂等均为市售产品。
1H NMR(400MHz)，13C NMR(100MHz)，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标。
多重性定义如下：s(单峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)和m(多重峰)；偶合常数(赫兹)。
实施例1
将邻羟基苯乙酮(0.5mmol)、甲醇钠(1mmol)、(NH4)2S2O8(1mmol)和二甲基亚砜(3mL)加入到反应器中，充入氮气保护，在120℃温度下反应12h，反应结束后，蒸馏回收过量二甲基亚砜，混合物经过层析柱分离，得到目标产物1，产率66％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)，4.50-4.44(m，1H)，3.04(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，2.89(ddd，J＝13.5，9.0，4.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝13.5，10.0Hz，1H)，2.16(s，3H).
13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ192.8，161.6，136.1，127.4，121.5，120.4，117.8，69.4，45.4，30.8，16.2.
实施例2
将邻羟基苯乙酮(0.5mmol)、甲醇钠(1mmol)、(NH4)2S2O8(1mmol)和二甲基亚砜(3mL)加入到反应器中，充入氮气保护，在110℃温度下反应16h，反应结束后，蒸馏回收过量二甲基亚砜，混合物经过层析柱分离，得到目标产物1，产率62％。
实施例3
将4-氯-2-羟基苯乙酮(0.5mmol)、甲醇钠(1mmol)、(NH4)2S2O8(1mmol)和二甲基亚砜(3mL)加入到反应器中，充入氮气保护，在120℃温度下反应12h，反应结束后，蒸馏回收过量二甲基亚砜，混合物经过层析柱分离，得到目标产物2，产率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，4.67(dd，J＝11.5，4.4Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.7，9.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.7，3.8Hz，1H)，2.89(ddd，J＝13.1，8.9，4.1Hz，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.16(s，3H).
13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ191.8，161.9，141.9，128.6，122.4，119.0，118.0，69.8，45.3，30.7，16.2.
实施例4
将5-氯-2-羟基苯乙酮(0.5mmol)、甲醇钠(1mmol)、(NH4)2S2O8(1mmol)和二甲基亚砜(3mL)加入到反应器中，充入氮气保护，在120℃温度下反应12h，反应结束后，蒸馏回收过量二甲基亚砜，混合物经过层析柱分离，得到目标产物3，产率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.42(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，4.66(dd，J＝11.5，4.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝10.8，9.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.7，4.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝9.4，4.3Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.6，9.9Hz，1H)，2.16(s，3H).
13C NMR(101 MHz，CDCl3)δ191.7，160.0，135.9，127.1，126.7，121.2，119.6，69.6，45.2，30.6，16.2.

Claims (5)

1.邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，其特征在于：在保护气氛下，二甲基亚砜和式1邻羟基苯乙酮类化合物，在醇盐和过硫酸铵存在的条件下一锅反应，生成式2苯并六元杂氧环化合物；
其中，R为氢、烷基、烷氧基、芳基、卤素、硝基或氰基。
2.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，其特征在于：R为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、硝基或氰基。
3.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，其特征在于：所述醇盐为甲醇钠。
4.根据权利要求1～3任一项所述的邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，其特征在于：反应温度为100～120℃，反应时间为10～16h。
5.根据权利要求1所述的邻羟基苯乙酮类化合物α-H同时官能化和环化合成苯并六元杂氧环化合物的方法，其特征在于：所述的保护气氛为氮气和/或惰性气体。
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