CN107778238A - 一种3,4‑二氢异喹啉‑1‑酮及异吲哚啉‑1‑酮衍生物的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3，4‑二氢异喹啉‑1‑酮及异吲哚啉‑1‑酮衍生物的合成方法，具体地，采用2‑烯基苯甲酰胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以良好的收率得到二氢异喹啉‑1‑酮或异吲哚啉‑1‑酮类化合物。该方法具有操作简便、反应收率高、反应中碱的用量少、无需使用过渡金属催化剂的优点，对于3，4‑二氢异喹啉‑1‑酮及异吲哚啉‑1‑酮类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，4-二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮衍生物的合成新方法，属有机合成领域。
背景技术
二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物广泛存在于多种天然产物和药物中，如抗焦虑药物帕秦克隆、促胃动力药物帕洛诺司琼、阿洛司琼及抗血栓药物阿哌沙班等。二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物还是四氢异喹啉、异喹啉及异吲哚类化合物合成的重要前体。
目前，合成二氢异喹啉-1-酮的方法有：四氢异喹啉的氧化(Synlett，2011，1121)；过渡金属催化的酰胺化合物与烯烃的分子间插入反应(J.Am.Chem.Soc.，2011，133，6449)；异氰酸酯类化合物及胺基甲酸酯类化合物的分子内付-克酰基化反应(TetrahedronLett.，2015，56，3410；Chem.Eur.J.，2014，20，8682)；过渡金属催化的CO对2-卤代芳基乙胺类化合物的分子间插入反应(J.Org.Chem.，2012，77，9313)。
目前，合成异吲哚啉-1-酮的方法有：过渡金属催化的CO对2-溴苄胺类化合物的分子间插入反应(J.Organomet.Chem.，1985，285，293)；邻苯二甲酰亚胺的羰基的选择性还原反应(J.Heterocycl.Chem.，1978，15，369)；邻醛基苯甲酸或者邻苯二甲醛与胺的分子间反应(J.Org.Chem.，1977，42，4217；Org.Lett.，2012，14，1876；Green Chem.，2012，14，3410)；芳基卤代物与异氰酸酯的反应(J.Org.Chem.，2000，65，8108)。
上述方法存在使用过渡金属催化、需要特殊的或者不稳定的反应物、制备工艺比较复杂、反应条件苛刻等缺点。由于异喹啉及异吲哚衍生物结构的多样性，高效合成二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物具有重要的工业应用价值。
本发明提供一种合成3，4-二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物的新方法。该方法采用2-烯基苯甲酰胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以良好的收率得到3，4-二氢异喹啉-1-酮或异吲哚啉-1-酮类化合物。该方法操作简便、反应收率高、反应中无需使用过渡金属催化剂，对于3，4-二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成3，4-二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物的方法。
具体的技术方案如下：
一种式(I)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮及式(II)所示的异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，其特征在于采用式(III)所示的2-烯基苯甲酰胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮或式(II)所示的异吲哚啉-1-酮类化合物；所述的式(I)、式(II)和式(III)的化合物结构如下：
其中：
R代表苯环上的单取代或多取代，取代基为氢、甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、腈基；R1，R2，R3可以相同也可以不同，代表C1～C6烷基及环烷基、乙烯基、苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基；其中取代苯基可以是单取代苯基也可以是多取代苯基，取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、碳酸钾；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯；
并且，当制备式(II)所示的异吲哚啉-1-酮类化合物时，所述的R2为芳香基团。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
优选地，所述的碱相对于式(III)所示的2-烯基苯甲酰胺的用量的摩尔比为0.1∶1～3∶1。
优选地，所述方法采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述方法采用的反应温度为60～150℃。
优选地，所述方法采用的反应时间为3～24小时。
本发明所述的合成二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物的方法，具有操作简便、反应收率高、反应中碱的用量少、无需使用过渡金属催化剂的优点，对于3，4-二氢异喹啉-1-酮及异吲哚啉-1-酮类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1
250mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(0.336g，3.0mmol)，III-a(2.233g，10.0mmo1)，N，N-二甲基甲酰胺(70.0mL)，氮气保护下在120℃下反应20小时。反应完后加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相减压浓缩除去溶剂，残余物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到白色固体I-a(2.010g，收率90％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52-7.34(m，6H)，7.32-7.21(m，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.22，143.11，138.31，132.06，129.72，128.94，128.77，127.22，126.97，126.27，125.33，49.43，28.65.
实施例2
采用与实施例1相同的方法，以甲醇钠替代叔丁醇钾，得到白色固体I-a(1.608g，收率72％)。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，以二甲亚砜替代N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，得到白色固体I-a(1.786g，收率80％)。
实施例4
采用与实施例1相同的方法，增加叔丁醇钾的用量为(1.12g，10.0mmol)，得到白色固体I-a(2.010g，收率90％)。
实施例5
采用与实施例1相同的方法，将反应温度降至90℃，得到白色固体I-a(0.536g，收率24％)。
实施例6
采用与实施例1相同的方法，以III-b(2.794g，10.0mmol)为原料，得到白色固体I-b(2.353g，收率84％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.55-7.27(m，7H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.23，149.08，140.45，138.34，131.97，129.85，128.73，127.17，126.95，125.85，124.75，49.44，34.56，31.40，28.65.
实施例7
采用与实施例1相同的方法，以III-c(2.913g，10.0mmol)为原料，得到白色固体I-c(2.097g，收率72％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.78-7.61(m，2H)，7.65-7.47(m，3H)，7.42(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.24，146.08，138.28，132.48，129.23，128.86，127.66，127.36，127.09，125.94，125.12，122.67，49.10，28.49.
实施例8
采用与实施例1相同的方法，以III-d(3.022g，10.0mmol)为原料，得到白色固体I-d(2.185g，收率72％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.40(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.36-7.18(m，3H)，3.98(dd，J＝6.9，6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.12，142.12，138.25，132.23，131.92，129.43，128.77，127.27，127.01，126.90，119.41，49.27，28.55.
实施例9
采用与实施例1相同的方法，以III-e(2.243g，10.0mmol)为原料，得到白色固体I-e(1.166g，收率52％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63-8.57(m，2H)，8.16(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.50(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.47-7.32(m，3H)，7.26(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.9，6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.00，150.31，149.96，138.18，132.68，129.13，129.06，127.44，127.03，118.26，48.10，28.32.
实施例10
采用与实施例1相同的方法，以III-f(2.994g，10.0mmol)为原料，得到白色固体II-f(2.275g，收率76％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91-7.81(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.57-7.13(m，9H)，6.91-6.83(m，2H)，5.49(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，3.41(dd，J＝13.8，3.7Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.8，8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.01，144.02，137.16，135.26，132.32，131.56，129.65，129.23，128.48，128.23，126.94，125.41，124.10，123.31，122.98，61.31，38.09.
实施例11
采用与实施例1相同的方法，以III-g(3.494g，10.0mmol)为原料，得到白色固体II-g(2.411g，收率69％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92-7.23(m，14H)，7.16-6.96(m，2H)，5.57(dd，J＝8.1，3.6Hz，1H)，3.56，(dd，J＝13.8，3.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.8，8.1Hz，1H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.94，144.08，137.25，133.20，132.83，132.38，132.34，131.57，129.23，128.59，128.50，127.82，127.60，127.55，127.53，126.08，125.71，125.45，124.13，123.42，123.01，61.27，38.33。
Claims (6)
1.一种式(I)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮及式(II)所示的异吲哚啉-1-酮衍生物的合成方法，其特征在于采用式(III)所示的2-烯基苯甲酰胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮或式(II)所示的异吲哚啉-1-酮类化合物；所述的式(I)、式(II)和式(III)的化合物结构如下：
其中：
R代表苯环上的单取代或多取代，取代基为氢、甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、腈基；R1，R2，R3可以相同也可以不同，代表C1～C6烷基及环烷基、乙烯基、苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基；其中取代苯基可以是单取代苯基也可以是多取代苯基，取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、碳酸钾；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯；
并且，当制备式(II)所示的异吲哚啉-1-酮类化合物时，所述的R2为芳香基团。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱为叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱相对于式(III)所示的2-烯基苯甲酰胺的摩尔比为0.1∶1～3∶1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所采用的反应温度为60～150℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所采用的反应时间为3～24小时。
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