CN107082763A - 一种合成吲唑酮类化合物的方法 - Google Patents

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鄢明
王卫娟
张学景
陈新滋
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明提供一种合成吲唑酮类化合物的新方法。该方法采用邻卤代芳甲酰肼为原料，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以高的产率得到1‑芳基及2‑芳基吲唑酮类化合物。该方法无需使用过渡金属催化剂，反应操作简便、反应产率高，对于吲唑酮类化合物的工业制备具有很高的实用价值。

Description

一种合成吲唑酮类化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成吲唑酮类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
吲唑酮类化合物及其结构衍生物广泛应用于药物工业，近年来已经上市或者处于临床研究阶段的吲唑酮类药物有20余种，具有抗癌、抗炎、抗HIV及抗肥胖等多种活性。早在1800年，Fisher就采用邻肼基苯甲酸合成了吲唑酮化合物。此后，吲唑酮类化合物及其结构衍生物的合成方法陆续有很多的报道，主要包括以下几种类型：(1)铜催化邻卤代芳甲酰肼的分子内环化反应(Synlett，2008，1973；Org.Biomol.Chem.，2012，10，1381；JP2009035531)；(2)铜催化的N′-芳基苯甲酰肼和2-溴苯乙酮的分子间反应(Org.Lett.，2012，14.2552)；(3)叠氮化合物的分子内环化反应(J.Med.Chem..2001，44，78)；(4)基于硝基与酰胺化合物的N-N键构建反应(J.Chem.Soc，Perkin Trans.，1972，1，97)。以上方法的不足之处在于采用过渡金属催化剂带来重金属残留、需要配体、副产物多、收率低、对反应设备的要求高等。
本发明提供一种合成吲唑酮类化合物的新方法，该方法采用邻卤代芳甲酰肼化合物为原料，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以非常高的产率得到1-芳基及2-芳基吲唑酮类化合物。该方法无需使用过渡金属催化剂、操作简便、反应时间短、收率高，对于吲唑酮类化合物的工业制备具有很高的实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成吲唑酮类化合物的方法。
具体的技术方案如下：
一种合成式(II)和式(III)所示的吲唑酮类化合物的方法，其特征在于，采用式(I)所示的邻卤代芳甲酰肼为原料，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(II)和式(III)所示的吲唑酮类化合物；所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、叔丁醇；所述的式(I)，式(II)和式(III)结构的化合物如下：
其中：
Ar1代表单取代或者多取代苯基，取代基为氢、C1-C6的烷基及环烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、腈基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、N-甲基吲哚基、萘基；
Ar2代表单取代或者多取代苯基，取代基为氢、C1-C6的烷基及环烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、腈基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、N-甲基吲哚基、萘基；
X代表氟、氯、溴、碘。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
优选地，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
优选地，所述方法采用的反应温度为20～120℃，更优选为66℃。
优选地，所述方法采用的碱与底物的摩尔比为5.0∶1～0.5∶1，更优选为3∶1。
优选地，所述方法采用的反应时间为1-4小时，更优选为2小时。
本发明所述的吲唑酮化合物的合成方法具有操作简便、反应产率高、无需使用过渡金属催化剂的优点，对于吲唑酮类化合物的工业制备具有很高的实用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1
在250mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(3.0g，27.0mmol)，2-氯-N′-苯基苯甲酰肼Ia(2.2g，9.0mmol)，四氢呋喃(135mL)，在氮气保护下回流2小时。反应完后减压除去THF，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂得到粗产物。以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化粗产物得到纯的1-苯基吲唑酮IIa(1.9g，收率99％)。熔点165.0-166.9℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.24(s，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(t，J＝7.9Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ156.8，140.7，139.7，123.0，128.8，125.2，121.1，121.0，120.8，115.3，110.8；MS(ESI)C13H11N2O，[M+H]+：211.1.
实施例2
采用与实施例1相同的程序，用叔丁醇钠(2.6g，27.0mmol)代替叔丁醇钾，得到1-苯基吲唑酮IIa(0.61g，收率32％)。
实施例3
采用与实施例1相同的程序，以二甲亚砜代替N，N-二甲基甲酰胺，得到1-苯基吲唑酮IIa(1.7g，收率92％)。
实施例4
采用与实施例1相同的程序，改变反应温度为50℃，得到1-苯基吲唑酮IIa(0.55g，收率29％)。
实施例5
采用与实施例1相同的程序，以Ib(2.3g，9.0mmol)为原料，得到白色固体1-对甲苯基吲唑酮IIb(2.0g，收率99％)。熔点：223.4-225.7℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.17(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(ddd，J＝8.4，7.0，1.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，2.35(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ156.0，139.2，137.8，134.1，129.8，128.1，120.7，120.4，120.0，114.5，110.2，20.4；HRMS(ESI)C14H13N2O(M+H)+理论计算值：225.1022，实测值：225.1025.
实施例6
采用与实施例1相同的程序，以Ic(2.2g，9.0mmol)为原料，得到白色固体1-苯基吡唑酮[3，4-b]并吡啶IIc(1.9g，收率99％)。熔点：198.2-200.3℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.67(s，1H)，8.61(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，3H)，7.49(t，J＝7.9Hz，2H)，7.23(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ154.8，150.5，150.4，140.1，130.8，129.5，124.6，119.5，117.2，107.9；HRMS(ESI)C12H10N3O(M+H)+理论计算值：212.0818，实测值：212.0822.
实施例7
在250mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(3.0g，27.0mmol)，2-碘-N′-苯基苯甲酰肼Ia′(3.0g，9.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(135mL)，氮气保护条件回流2小时。反应完后加水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩除去溶剂后得到粗产物。以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，用硅胶柱层析分离纯化粗产物得到纯的2-苯基吡唑酮IIIa(1.3g，收率68％)。熔点：195.5-196.7℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ160.7，147.1138.1，133.0129.5，125.4，123.9，122.3，119.4，118.6，113.1；MS(ESI)C13H11N2O，[M+H]+：211.1.
实施例8
采用与实施例7相同的程序，以2-碘-3-甲基-N′-苯基苯甲酰肼Ib′(3.2g，9.0mmol)为原料，得到白色固体7-甲基-2-苯基吲唑酮IIIb(1.8g，收率90％)。熔点：172.9-174.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ160.7，146.0，137.7，132.6，129.0，124.9，122.6，122.1，120.7，119.2，117.9，15.5；HRMS(ESI)C14H13N2O(M+H)+理论计算值：225.1022，实测值：225.1024.
实施例9
采用与实施例7相同的程序，以2-氟-N′-苯基苯甲酰肼(2.1g，9.0mmol)为原料，得到白色固体1-苯基吲唑酮IIa(1.9g，收率99％)。
实施例10
采用与实施例7相同的程序，以2-溴-N′-苯基苯甲酰肼(2.6g，9.0mmol)为原料，得到白色固体1-苯基吲唑酮IIa(0.62g，收率33％)及2-苯基吲唑酮IIIa(1.1g，收率56％)。

Claims (6)

1.一种合成式(II)和式(III)所示的吲唑酮类化合物的方法，其特征在于采用式(I)所示的邻卤代芳甲酰肼为原料，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(II)和式(III)所示的吲唑酮类化合物；所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、叔丁醇；所述的式(I)，式(II)和式(III)结构的化合物如下：
其中：
Ar1代表苯基或者被一个或者两个C1-C6的烷基及环烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、腈基取代的苯基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、N-甲基吲哚基、萘基；
Ar2代表苯基或者被一个或者两个C1-C6的烷基及环烷基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、睛基取代的苯基；也代表呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、N-甲基吲哚基、萘基；
X代表氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱为叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所采用的反应温度为20～120℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所采用的碱与底物的摩尔比为5.0∶1～0.5∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所采用的反应时间为1-4小时。
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