CN108299303B - 一种四芳基吡唑类化合物的合成新方法 - Google Patents

一种四芳基吡唑类化合物的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成四芳基吡唑类化合物的新方法。该方法采用腙及二芳基乙炔为原料，在一定温度下，加入一种碱，在溶剂中反应，即可得到四芳基吡唑类化合物。该方法操作简便、反应收率高、反应中无需使用过渡金属催化剂，对于四芳基吡唑类化合物的工业制备具有很高的应用价值。

Description

一种四芳基吡唑类化合物的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种四芳基吡唑类化合物的合成新方法，属有机合成领域。
背景技术
多取代吡唑类化合物具有广泛的生物活性，如抗炎药物塞来昔布、杀菌剂吡噻菌胺、杀虫剂芬普尼、抗癌药物依鲁替尼等。当吡唑环上连接有多个芳基取代基时，这类化合物还具有优良的光电性质，在光电材料领域得到广泛应用。现有的多取代吡唑类化合物的合成方法包括：1)钯催化的吡唑化合物的取代反应(J.Org.Chem.2008，73，4309；J.Am.Chem.Soc.2009，131，3042)；2)肼与1，3-二酮的环化反应(Org.Lett.2006，8，2675)；3)腙与烯烃或炔烃的分子内、分子间环化反应(JOrg.Chem.2014，79，10170；Org.Lett.2013，15，5967；J.Org.Chem.2015，80，4325；Org.Lett.2014，16，5940)。上述方法存在使用昂贵的过渡金属催化剂、反应条件苛刻、反应收率较低或者使用易爆的叠氮化合物等缺点。同时，采用上述方法主要用于构建三取代以下的吡唑，不适用于合成四取代吡唑类化合物。鉴于多取代吡唑类化合物在合成药物和光电材料领域的应用价值，其高效、低成本和绿色环保的合成方法具有重要的工业应用前景。
本发明提供一种四芳基吡唑类化合物的合成新方法。该方法采用芳基腙和二芳基乙炔为原料，在一定温度下，加入一种碱，在溶剂中反应，即可得到四芳基吡唑类化合物。该方法操作简便、反应收率高、反应中无需使用过渡金属催化剂，对于四芳基吡唑类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成四芳基砜类化合物的新方法。
具体的技术方案如下：
一种式(I)所示的四芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于采用式(II)所示的腙及式(III)所示的芳基乙炔为原料，在一定温度下，加入一种碱，在溶剂中反应，得到式(I)所示的四芳基吡唑类化合物；所述的式(I)、式(II)和式(III)的化合物结构如下：
Figure BSA0000159654310000021
其中：
Ar1，Ar2可以相同也可以不同，代表无取代、单取代或者多取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、腈基；Ar3代表无取代、单取代或者多取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、腈基；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
优选地，所述的碱相对于式(II)所示的腙的用量的摩尔比为0.1∶1～3∶1。
优选地，所述方法采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述方法采用的反应温度为90℃。
优选地，所述方法采用的反应时间为2～10小时。
本发明所述的合成四芳基吡唑类化合物的方法，具有操作简便、反应收率高、无需使用过渡金属催化剂的优点，对于四芳基吡唑类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1
Figure BSA0000159654310000022
在250mL的圆底烧瓶中，加入IIa(2.261g，10.0mmol)、IIIa(5.342g，30.0mmol)、叔丁醇钾(1.122g，10.0mmol)和DMF(100.0mL)。在氮气保护下，反应液在90℃下搅拌4小时。加水(120mL)淬灭反应，反应液用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂)，得到淡黄色粘稠物Ia(3.177g，收率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，2H)，7.50-7.44(m，4H)，7.40-7.34(m，3H)，7.32-7.27(m，3H)，7.25-7.15(m，5H)，6.83(t，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.89，145.48，136.13，135.81，134.24，134.16，130.12，129.12，129.07，129.01，128.86，128.74，128.69，128.51，127.88，126.21，120.32，114.56，113.97，55.36；HRMS(ESI)calcd for C28H23N2O(M+H)+：403.1805，found：403.1814。
实施例2
采用与实施例1相同的方法，以甲醇钾替代叔丁醇钾，得到Ia(2.492g，收率62％)。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，以DMSO替代DMF为溶剂，得到Ia(2.173g，收率54％)。
实施例4
采用与实施例1相同的方法，采用的反应温度为60℃，得到Ia(1.205g，收率30％)。
实施例5
Figure BSA0000159654310000031
采用与实施例1相同的方法，以IIb(2.101g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色粘稠物Ib(2.587g，收率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.47(m，4H)，7.46-7.37(m，4H)，7.33-7.25(m，3H)，7.24-7.09(m，7H)，6.84(t，J＝7.3Hz，1H)，2.32(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ145.41，138.22，136.32，135.70，134.16，134.09，133.45，130.11，129.15，129.10，128.98，128.81，128.72，128.68，128.50，126.47，126.15，120.45，114.63，21.31；HRMS(ESI)calcd for C28H23N2(M+H)+：387.1856，found：387.1866。
实施例6
Figure BSA0000159654310000041
采用与实施例1相同的方法，以IIc(1.961g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色粘稠物Ic(1.898g，收率51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.56(m，3H)，7.51-7.47(m，2H)，7.46-7.37(m，5H)，7.33-7.27(m，3H)，7.25-7.17(m，6H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ145.34，136.17，136.09，135.59，134.08，134.03，130.14，129.13，129.02，128.81，128.74，128.55，128.44，128.17，126.52，126.12，120.64，114.70；HRMS(ESI)calcd for C27H21N2(M+H)+：373.1699，found：373.1691。
实施例7
Figure BSA0000159654310000042
采用与实施例1相同的方法，以IId(2.301g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色粘稠物Id(1.827g，收率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.59(m，3H)，7.49-7.39(m，5H)，7.34-7.28(m，6H)，7.24-7.14(m，5H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ144.03，136.90，135.87，135.27，133.86，133.80，130.38，129.12，129.10，128.94，128.83，128.76，128.50，128.46，126.62，126.04，125.49，115.77；HRMS(ESI)calcd for C27H20N2Cl(M+H)+：407.1310，found：407.1295。
实施例8
Figure BSA0000159654310000051
采用与实施例1相同的方法，以IIe(2.301g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色粘稠物Ie(1.827g，收率37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.50-7.40(m，6H)，7.36-7.28(m，3H)，7.26-7.19(m，4H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ144.85，140.54，135.02，133.69，133.63，133.37，132.26，130.19，129.33，129.21，129.07，128.89，128.86，128.80，126.68，125.94，121.69，119.17，115.10，110.70；HRMS(ESI)calcd for C28H20N3(M+H)+：398.1652，found：398.1658。
实施例9
Figure BSA0000159654310000052
采用与实施例1相同的方法，以IIf(2.601g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色固体If(2.660g，收率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.52(m，3H)，7.48-7.40(m，5H)，7.34-7.27(m，4H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝9.2Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.08，144.12，136.87，135.41，133.93，133.89，130.34，129.09，129.06，128.88，128.81，128.78，128.69，127.98，126.09，125.07，115.57，114.01，55.37；HRMS(ESI)calcd for C28H22N2OCl(M+H)+：437.1415，found：437.1394。
实施例10
Figure BSA0000159654310000061
采用与实施例1相同的方法，以IIg(3.041g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色固体Ig(2.784g，收率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.54(m，3H)，7.52-7.41(m，5H)，7.38-7.28(m，6H)，7.27-7.20(m，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.09，144.55，136.94，135.34，133.89，133.76，131.93，130.36，129.08，128.88，128.81，128.76，128.69，128.65，127.99，126.06，116.01，113.99，112.47，55.36；HRMS(ESI)calcd for C28H22N2OBr(M+H)+：481.0910，found：481.0897。
实施例11
Figure BSA0000159654310000062
采用与实施例1相同的方法，以IIh(2.021g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色固体Ih(1.739g，收率46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.52-7.40(m，5H)，7.37-7.29(m，4H)，7.26-7.19(m，5H)，6.95-6.89(m，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ144.92，141.75，135.36，133.85，133.81，130.98，130.15，129.13，129.05，128.85，128.82，128.79，128.61，127.13，126.71，126.08，125.47，120.68，114.60；HRMS(ESI)calcd for C25H19N2S(M+H)+：379.1263，found：379.1270。
实施例12
Figure BSA0000159654310000071
采用与实施例1相同的方法，以IIi(1.991g，10.0mmol)替代IIa为原料，得到淡黄色固体Ii(2.514g，收率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.31-7.17(m，8H)，6.81(dd，J＝7.7，6.6Hz，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.05(dd，J＝3.7，2.6Hz，1H)，3.97(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ145.49，135.90，134.17，133.84，130.73，130.47，129.19，129.13，128.96，128.81，128.70，128.66，128.50，126.22，126.00，119.91，114.17，113.02，107.84，37.27；HRMS(ESI)calcd forC26H22N3(M+H)+：376.1808，found：376.1822。
实施例13
Figure BSA0000159654310000072
采用与实施例1相同的方法，以IIIb(2.461g，10.0mmol)替代IIIa为原料，得到淡黄色固体Ij(2.779g，收率59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.50(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35-7.24(m，6H)，7.22-7.17(m，4H)，7.02-6.95(m，1H)，6.86(dd，J＝12.3，5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.28，150.32，141.26，138.47，132.95，132.72，130.65，130.35，129.83，129.55，128.90，128.43，128.34，128.21，126.71，126.26，125.39，120.71，113.68，55.20；HRMS(ESI)calcd for C28H21Cl2N2O(M+H)+：471.1017，found：471.1025。

Claims (4)

1.一种式(I)所示的四芳基吡唑类化合物的合成方法，其特征在于采用式(II)所示的腙及式(III)所示的芳基乙炔为原料，在一定温度下，加入一种碱，在溶剂中反应，得到式(I)所示的四芳基吡唑类化合物；所述的式(I)、式(II)和式(III)的化合物结构如下：
Figure FSB0000198804780000011
其中：
Ar1，Ar2可以相同也可以不同，选自无取代、单取代或者多取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代基选自甲基、乙基、C3～C6烷基、C3～C6环烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、腈基；Ar3选自无取代、单取代或者多取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代基选自甲基、乙基、C3～C6烷基、C3～C6环烷基、氟、氯、甲氧基、腈基；
所述的碱为叔丁醇钾；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱相对于式(II)所示的腙的用量的摩尔比为0.1∶1～3∶1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为90℃。
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Novel 5-functionalized-pyrazoles: Synthesis, characterization and pharmacological screening;Shridevi D. Doddaramappa et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20150901;第25卷(第17期);第3671-3675页 *
Synthesis of 3-(Trifluoromethyl)pyrazoles and Polysubstituted Pyrazoles by a tBuOK-Mediated Intramolecular Cyclization;Jia-Jie Wen et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20150714;第5230-5235页 *
串联式三组分反应构建取代吡唑杂环;李玉峰等;《有机化学》;20151207;第36卷;第520-526页 *

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