JP2013095752A - ペランパネルの中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの調製方法 - Google Patents

ペランパネルの中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの調製方法 Download PDF

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Abstract

【課題】従来技術に関する欠点を少なくとも一部克服することを可能とする、２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩の代替的な調製方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、活性物質ペランパネルを合成する中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成方法に関する。

Description

本発明は、活性物質ペランパネルを合成する中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを合成するための方法に関する。
ペランパネルは、パーキンソン病、てんかん及び多発性硬化症を治療するのに使用される、現在、臨床試験第三相にある医薬活性物質である。
下記の化学式を有するペランパネル

は、Ｅ ２００７、ＥＲ １５５０５５−９０及び３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとしても知られている
特許公開公報ＥＰ１３００３９６、ＥＰ１４６５６２６、ＥＰ１７７２４５０、ＥＰ１７６４３６１及びＥＰ１９７０３７０において報告されているもののように、このような分子の種々の合成方法が知られている。
先行技術によって報告されている、このような活性物質の合成方法の多くは、下記の化学式：

を有する、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンとしても知られる基本中間体５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを使用し、或いは式：

を有する、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又は６’−メトキシ−２，３’−ビピリジンと名付けられるその合成前駆体を使用している。２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンは、先行技術において完全に報告されているように、実際には単純な酸触媒作用による６’−メトキシ−２，３’−ビピリジンの脱メチル化によって調製されている。
２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを合成する種々の方法が知られている。以下のダイアグラム（Ｉ）において要約される方法が、公開公報ＷＯ２００１０９６３０８に記載されている：
このような方法では、特別な設備を使用して極低温状態（Ｔ＝−７８℃）で操作する必要性、及び後処理によりボロン酸を単離する必要性などの明らかな不利点が目立つ；さらに、２−ブロモピリジンの使用が想定され、これは、２−クロロピリジンと比較して、廃棄物生成の点で、より不都合なものである。
ＷＯ２００４００９５５３に記載されている他の方法は、ダイアグラム（ＩＩ）において要約される：
この方法は、方法の原子経済性の低さ及び特別な設備を使用して低温Ｔ（−７８℃）で操作する必要性を伴う高分子量のベンゼンスルホニルピリジンの使用などの、明らかな不利点を示している。
最後に、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを調製するための全く異なった方法が、ＷＯ２００８７０９３３９２に記載されているが、この方法は、２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンと名付けられる中間体前駆体の調製を含まず、ダイアグラム（ＩＩＩ）において示される：
したがって、本発明が取り組む課題は、先行技術に関する上述の欠点を少なくとも一部克服することを可能とする、式（Ｉ）を有する２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩：

（式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の代替的な調製方法を提供することである。
このような課題は、その定義が本明細書の不可欠な部分を構成する、添付の特許請求の範囲において記載されている式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩の合成方法によって解決される。
本発明による方法のさらなる特性及び利点は、非限定的な例としてなされた、好ましい実施形態についての以下の記載から明らかであろう。
本発明は、式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩

（式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の調製方法であって、
下記のステップ：
（ａ）式（ＩＶ）の５−ハロゲン−２−アルコキシピリジン

（式中、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分枝したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）を、
式（ＩＩＩ）の（６−アルコキシピリジン−３−イル）マグネシウムハライド、又は式（ＩＩＩ−２）を有するその塩化リチウム錯体：

（式中、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される）に転化するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた化合物を、式（ＩＩ）の２−ハロゲン化ピリジン又は２−擬ハロゲン化ピリジン

（式中、Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、ノナフレート、メシレート、トシレート及びベシレートの中から選択され、又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’２であり、ここでＲ’は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり又はフェニル若しくはベンジルである）と反応させて、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を生成するステップ
を含む方法に関する。
基Ｒは、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、すなわち基Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルなどから選択される。
好ましい実施形態において、本発明による方法では、２−クロロピリジン、すなわちＸ１が塩素である式（ＩＩ）を有する化合物を使用する。
より好ましい実施形態において、本発明による方法では、２−クロロピリジン、すなわちＸ１が塩素である式（ＩＩ）を有する化合物、及び５−ブロモ−２−アルコキシピリジン、すなわちＸが臭化物である式（ＩＶ）を有する化合物を使用する。
式（ＩＩ）を有する化合物の置換基Ｘ１がトリフレート、ノナフレート、メシレート、トシレート及びベシレートから選択される場合、このような基とピリジン環との間の結合は、スルホネート基に属する酸素の原子によってなされる。
Ｘ１が−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’２である場合、Ｒ’は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基であり、すなわちＲ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択され、又はフェニル若しくはベンジルである。
本発明による方法、特にステップ（ｂ）は、パラジウム、ニッケル、鉄又はコバルトの金属錯体によって行われる触媒作用によって実施される。
好ましい実施形態により、ステップ（ｂ）は、触媒として、式Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を有するパラジウム錯体又はその溶媒和物、すなわち、パラジウムビス−ジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド又はその溶媒和物を使用して行われる。この触媒の典型的な溶媒和物は、ジクロロメタンと形成される溶媒和物である。
ステップ（ｂ）において使用される金属錯体は、式（ＩＩ）の化合物に対して約０．１％〜５％のモル量で、好ましくは約０．１％〜１％のモル量で使用される。式（ＩＩ）の化合物に対して約０．２５モル％のモル量の触媒が使用されることがより一層好ましい。
本発明による方法によれば、ステップ（ｂ）は、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、トルエン及びこれらの混合物から選択される有機溶媒中で実施される。
更に、ステップ（ｂ）は、２５〜７５℃の温度範囲で実施され、好ましくは４５から５０℃の間で実施される。第１の温度範囲においてステップ（ｂ）は、１〜５時間の範囲にある時間で完結し、一方４５〜５０℃で操作すると、反応は２〜４時間で完結する。
ステップ（ｂ）は、式（ＩＩ）を有する２−ハロゲン化ピリジン又は擬ハロゲン化ピリジンに対して１．１〜１．７モル当量の、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ−２）を有するグリニャール試薬を使用して実施され、１．１〜１．６モル当量のグリニャール試薬が使用されることが好ましく、１．２〜１．５モル当量が使用されることがより一層好ましい。
本発明による方法は、ステップ（ａ）において、式（ＩＶ）を有する５−ハロゲン−２−アルコキシピリジンと、グリニャール試薬若しくはその塩化リチウム錯体との間の反応によって、又は金属マグネシウムによって、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ−２）を有するグリニャール試薬の形成をもたらす。
このような目的には、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド及びそれらに対応する塩化リチウム錯体などのグリニャール試薬が、ハロゲン−金属交換のためのグリニャール試薬として好都合に使用することができる。イソプロピルマグネシウムクロリド及びその対応する塩化リチウム錯体が特に好ましい。
塩化リチウムとのグリニャール試薬錯体は、錯体を有しない対応するグリニャール試薬よりも少ない試薬を使用してより短時間で、より大きな転化率（９４％に対して９９％）で式（ＩＩＩ−２）を有する中間体の調製を可能とする点で、特に好ましい。
式（ＩＶ）を有する５−ハロゲン−２−アルコキシピリジンが、反応のために使用されるグリニャール試薬又はその塩化リチウム錯体のハロゲン以外のハロゲン基Ｘを有する場合、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ−２）を有する対応する生成物は、出発ハロゲン−２−アルコキシピリジンと同一とすることができる基Ｘ’を有するか、或いはＸ’は使用されるグリニャール試薬のハロゲンとすることができ、或いは２種の異なるハロゲンを有する化合物の混合物を得ることができる。全ての場合に、これらの反応生成物は、本発明の一部であるものと理解される。
ハロゲン−金属交換による、すなわちもう一つのグリニャール試薬の使用によるグリニャール試薬の合成は、有機化学分野における共通の一般的知識により、低温で、すなわち０℃未満から２０℃までの温度で典型的には実施される。しかし、この場合、予想外にも、ステップ（ａ）において、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ−２）を有するグリニャール試薬の形成を可能にするため、異なるより厳しい条件が必要とされ、特にステップ（ａ）が、２５℃から７０℃の間で実施される必要があることが見出された。好ましい実施形態によれば、ステップ（ａ）は、２５〜３０℃の範囲にある温度で実施される。
式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ−２）を有するグリニャール試薬を調製するために、どちらの場合も式（ＩＶ）の化合物に対して、１．３〜２．５、好ましくは１．６〜２．２モル当量のグリニャール試薬、又は１．１〜１．５モル当量のグリニャール塩化リチウム錯体試薬がそれぞれ必要とされる。
ステップ（ａ）の反応は、４〜７２時間の時間間隔で完結する。特に、ステップ（ａ）の反応はグリニャール塩化リチウム錯体試薬が使用される場合４〜１５時間で完結するが、普通のグリニャール試薬が使用される場合１５〜７２時間で完結する。
特に、ステップ（ａ）を２５〜３０℃の温度で行うとき、式（ＩＶ）を有する化合物に対して１．１〜１．５モル当量の量でのグリニャール塩化リチウム錯体試薬が使用される場合、反応は少なくとも４〜８時間で完結する。１．３〜１．３５モル当量の試薬が使用されると、反応は５時間で完結する。転化率は、ＨＰＬＣによって測定して９８％を超え、典型的には９９％である。
ステップ（ａ）を２５〜３０℃の温度で行うとき、およそ２モル当量の普通のグリニャール試薬が使用される場合、反応は２４時間で完結する。転化率は典型的には９４％のオーダーである。
ステップ（ａ）から得られる生成物のＨＰＬＣ（原子／原子％）純度は、全ての場合、すなわち、普通のグリニャール試薬を使用する場合と、その塩化リチウム錯体を使用する場合との両方で、一般に９４％である。
したがって、ステップ（ａ）を実施する最良の条件は、グリニャール塩化リチウム錯体試薬を、式（ＩＶ）を有する化合物に対しておよそ１．３〜１．３５モル当量の量で使用して２５〜３０℃の温度で操作することであることが判明している。反応は、およそ５時間で完結する。別法として、式（ＩＶ）を有する化合物に対して計算しておよそ２．０モル当量の普通のグリニャール試薬を使用し、２５〜３０℃で操作すると、反応時間はおよそ２４時間である。
本発明による方法は、２−メトキシ−５（ピリジン−２−イル）ピリジンを調製するために、すなわち、Ｒがメチルである式（Ｉ）を有する化合物を調製するために使用されることが好ましい。
したがって、本発明によるステップ（ａ）は、式（ＩＩＩ）の（６−アルコキシピリジン−３−イル）マグネシウムハライド、又は式（ＩＩＩ−２）のその塩化リチウム錯体：

（式中、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の調製を可能にする。
したがって、化合物名（６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムブロミドを有する化合物が、本発明による方法の中間体を構成する。化合物名（６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドを有する化合物も、本方法の中間体である。
群：
ａ．（６−（Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド、
ｂ．（６−（Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド、
ｃ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド、
ｄ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、
ｅ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド塩化リチウム錯体、
ｆ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド塩化リチウム錯体
から選択される化合物も、本発明による方法の中間体を構成する。
既に説明したように、群：
ａ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、
ｂ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド塩化リチウム錯体、
ｃ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド塩化リチウム錯体
から選択されるグリニャール塩化リチウム錯体化合物が、特に好ましい。
上記に掲げた２つの群に属する化合物の中で、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基がメトキシ基である化合物が好ましい。
したがって、式（ＩＶ）の５−ハロゲン−２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジンの転化によって調製され、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩ−２）を有するこのような合成中間体は、Ｒが直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを調製するのに、又はその塩を調製するのに有用である。
ステップ（ｂ）の転化率は、典型的には９９％を超え、反応の終わりに得られた生成物のＨＰＬＣ（原子／原子％）純度は、一般に約９４％である。
本発明による方法により、ステップ（ａ）の収率及びステップ（ｂ）の収率を考慮すると、後処理の最後には、モル収率８９〜９２％で式（Ｉ）の化合物の調製が可能となる。
このような単純且つ経済的に有利な方法によって同様な収率で生成物（Ｉ）を得ることが可能となる方法は、現在まで知られていないようである。
本発明による方法のもう一つの利点は、グリニャール試薬の形成（ステップ（ａ））、並びにグリニャール試薬と２−ハロゲン化ピリジンとの間のカップリングステップ（ｂ）が少なくとも２５℃で実施される点である。中間体グリニャール試薬を単離することは必要でなく又はさらには好都合でもなく、このため、一定の同一の温度で、例えば、好ましくは４５から５０℃の間で操作しても、方法全体をワンポットで行うことが可能である。
本発明による方法により、先行技術の方法におけるような、特別な極低温設備の使用及び−７８℃で作業する必要性を避けることが可能になる。
その上、脱離基がハロゲン原子であるので、本発明による方法は、先行技術の方法で使用されるベンゼンスルホネートなどの「大きな」脱離基を使用しないで済ませることができる点で、原子経済的に高収率を有する。
本発明による方法によって得られる式（Ｉ）の化合物は、任意選択的に有機合成の既知の技術により単離でき、且つ／又は、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンとしても知られている基本中間体５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを形成するように、酸加水分解に直接供することもできる。
具体的には、式（Ｉ）の化合物２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩：

（式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基であり、ここでＲはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシルなどから選択される）は、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを調製するのに有用であり、このため最終的にはペランパネルを調製するのに有用であることも示された。
このような目的には、Ｒがエチル又はイソプロピルである式（Ｉ）の化合物が好ましく、Ｒがエチルである式（Ｉ）の化合物がより一層好ましい。
式（Ｉ）の化合物の加水分解のステップから化合物２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを単離した固体の形態で得るまでをワンポットで実施する本発明による方法の全体的モル収率は、式（ＩＩ）の化合物から出発して典型的には８１％である。したがって、式（Ｉ）の化合物を加水分解し、生成物２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを単離するステップは、およそ９０％のモル収率を有すると見積もられる。こうして得られた生成物２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンは、９９．０％を超えるＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ原子／原子％）、典型的には９９．５％のＨＰＬＣ純度（ＨＰＬＣ原子／原子％）を有する。
（例１）
式（Ｉ）の２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成

５．０ｇの５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２当量）、１５ｍｌ（２−クロロピリジンに対して６倍容量）の無水テトラヒドロフラン（窒素気泡を通すことによって１時間、予め脱気された）を、予め乾燥され窒素流下に保持され、温度計、冷却器及び滴下漏斗が取り付けられたフラスコに入れる。温度を２５〜３０℃で保ちながら、ＴＨＦ中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体２６．６ｍｌ（２５．３ｇ、１．５６当量）を約１時間で添加する。反応媒質を、２５〜３０℃で少なくとも５時間撹拌する。ＨＰＬＣによりチェックした転化率は９５％超である。１６２ｍｇ（１モル％）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））と、２．５２ｇ（１当量）の２−クロロピリジンと、１５ｍｌ（６倍容量）の予め脱気された無水テトラヒドロフランとを、予め乾燥され窒素流下に保持されたもう一つのフラスコに投入する。反応媒質を４５〜５０℃に加熱し、１５分間撹拌する。予め調製されたグリニャール試薬の懸濁液を、カニューレを介して適切な滴下漏斗中に移す。グリニャール試薬を、温度を４５〜５０℃で保持しながら、２−クロロピリジン及び触媒が入った前記フラスコに約１時間で投与する。反応媒質を４５〜５０℃で少なくとも１時間撹拌する。ＨＰＬＣにより転化率をチェックする。温度を２０〜２５℃で保持しながら、３０ｍｌ（１２倍容量）の脱イオン水を３０分間かけて注意深く添加する。これを１５分間撹拌し、デカンテーションし、相を分離する。水性相を、１０ｍｌ（４倍容量）のｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで２回に分けて抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｔ＜４０℃において真空下で蒸発させて、モル収率９０．７％に等しい、重量／重量力価８１．５６％、ＬＣＡＰ７８．８１％を有する４．６ｇの湿った生成物を黄色油として得る。この粗生成物は、先行技術の方法による加水分解という次の段階において直接使用される。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０〜８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。スペクトルデータは、文献において示されたデータに一致している。
（例２）
式（Ｉ）の２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成

５．０ｇの５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．１当量）、１６．５ｍｌ（２−クロロピリジンに対して６倍容量）の無水テトラヒドロフラン（窒素気泡を通すことによって１時間、予め脱気された）を、予め乾燥され窒素流下に保持され、温度計、冷却器及び滴下漏斗が取り付けられたフラスコに投入する。温度を２５〜３０℃で保ちながら、ＴＨＦ中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体２６．６ｍｌ（２５．３ｇ、１．５６当量）を約１時間で添加する。これを、２５〜３０℃で少なくとも５時間撹拌する。ＨＰＬＣによりチェックした転化率は９５％超である。１７７ｍｇ（１モル％）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））と、２．７４ｇ（１当量）の２−クロロピリジンと、１６．５ｍｌ（６倍容量）の予め脱気された無水テトラヒドロフランとを、予め乾燥され窒素流下に保持されたもう一つのフラスコに投入する。反応媒質を４５〜５０℃に加熱し、１５分間撹拌する。予め調製されたグリニャール試薬の懸濁液を、カニューレを介して適切な滴下漏斗中に移す。グリニャール試薬を、温度を４５〜５０℃で保持しながら、２−クロロピリジン及び触媒が入った前記フラスコに約１時間で混入する。これを４５〜５０℃で、少なくとも１時間撹拌する。ＨＰＬＣにより転化率をチェックする。温度を２０〜２５℃で保持しながら、３３ｍｌ（１２倍容量）の脱イオン水を３０分間かけて注意深く添加する。これを１５分間撹拌し、デカンテーションし、相を分離する。水性相を、１１ｍｌ（４倍容量）のｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで２回に分けて抽出する。有機相を、１１ｍｌ（４倍容量）の塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｔ＜４０℃において真空下で蒸発させて、モル収率５６．８％に等しい、重量／重量力価８２．３７％、ＬＣＡＰ７９．３５％を有する３．１ｇの湿った生成物を黄色油として得る。（この実験では、相に分離する間に生成物の偶発的損失があった）。
この粗生成物は、先行技術の方法による加水分解という次の段階において直接使用される。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０〜８．６９（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。スペクトルデータは、文献において示されたデータと一致している。
（例３）
式（Ｉ）の２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成

１．０９ｋｇ＝０．７５リットル（１．１当量、ｄ＝１．４５３ｇ／ｍｌ）の５−ブロモ−２−メトキシピリジンと、３．６０リットル（６倍容量）の無水トルエン（予め窒素流下で脱気された）とを、予め窒素下で乾燥された反応器Ａに投入する。混合物を２５〜３０℃に加熱し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（２０重量／重量％）５．７０ｋｇ（１．４８５当量）を約１時間にわたって添加する。これを、２５〜３０℃で少なくとも８時間撹拌する（反応を、一晩実施することができる）。転化率は、ＨＰＬＣにより監視される。反応が完結すると、９．６７ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５モル％）と、０．５０リットルに等しい０．６０ｋｇ（１当量、ｄ＝１．２ｇ／ｍｌ）の２−クロロピリジンと、３．６０リットル（６倍容量）の予め窒素流下で脱気された無水トルエンとの混合物を、予め乾燥され窒素流下に保持された反応器Ｂに投入する。混合物を４５〜５０℃で３０分間撹拌する。反応器Ａからのグリニャール試薬の懸濁液を、Ｔを４５〜５０℃で保持しながら、およそ１時間かけて反応器Ｂ中に移す。完結したら、撹拌を４５〜５０℃で少なくとも４時間遂行する。転化率はＨＰＬＣで監視される（＞９９％；生成物のＨＰＬＣ純度原子／原子％＞９４％）。反応が完結したら、混合物を２５〜３０℃にまで冷却し、温度を２０〜２５℃で保持しながら３．６０リットル（６倍容量）の純水を、約３０分〜１時間かけて注意深く添加する。撹拌を１５分間行なう。この二相混合物を、濾紙で濾過し、固体残渣を０．６０リットル（１倍容量）のトルエンで洗浄する。濾液を、反応器Ｃに投入する。有機相（反応生成物を含有する）を分離する。３．６０リットル（６倍容量）の純水を有機相に添加する。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、相を分離する。有機相（反応生成物を含有する）を回収する。１．４１リットル（２．３５倍容量）の濃塩酸と２．０６リットル（３．４４倍容量）の純水とを使用して調製した塩酸４Ｍ溶液を有機相に添加する。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、水性酸性相（生成物は、水性相中に存在する）を分離する。酸性水性相（生成物を含有する）を、１．２０リットル（２×２倍容量）のＭＴＢＥで２回洗浄する。水性相を分離し、秤量する。２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの溶液における収率を、外部標準ＨＰＬＣ分析により決定する（溶液におけるモル収率：９０．３％）：
（例４）
５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン又は２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンの合成
例３により得られた２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを含有する酸性水性相を、反応器Ｃに再導入する。混合物を加熱して、少なくとも４時間還流する（９５〜１００℃）。転化率はＨＰＬＣにより監視される。反応が完結したら、これを２０〜２５℃まで冷却し、酸性水性相を、３．５４リットル（５．９倍容量）のＭＴＢＥで洗浄する（生成物は、水性相中に存在する）。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、相を分離する。相が分離したら、およそ１．５リットルの水酸化ナトリウム３０％溶液で水性相（生成物を含有する）のｐＨを１２．５〜１３に調節する。そのようにして得られた塩基性水性相を、３．５４リットル（５．９倍容量）のＭＴＢＥで洗浄する（生成物は、水性相中に存在する）。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、相を分離する。およそ０．３リットルの濃塩酸で水性相のｐＨを約７〜７．５に調節する。７．２６リットル（１２．１倍容量）のｎ−ブタノールと、０．６７ｋｇ（１．１２倍重量）の塩化ナトリウム及び２．６８リットル（４．４７倍容量）の純水を混合することにより得られた２０％塩化ナトリウム溶液とを、水性相に添加する。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、相を分離する（生成物は、有機相に移る）。水性相を７．２６リットル（１２．１倍容量）のｎ−ブタノールで再び抽出する。撹拌を１５分間継続し、混合物を静置してデカンテーションし、相を分離する。そのようにして得られた有機相を、４５〜６０℃において真空下で蒸発させ、残渣とする。この蒸留残渣を、２．４リットル（４倍容量）の酢酸エチルで回収する。混合物を加熱して還流させ、１５分間撹拌する。これを２０〜２５℃まで冷却し、３０分間撹拌し、次いでこれを−１０／−５℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌する。混合物を濾過し、２×０．６０リットル（２×１倍容量）の冷酢酸エチル（−１０／−５℃）で洗浄する。生成物を、４５〜５０℃において真空下で少なくとも６時間乾燥させる。出発２−クロロ−ピリジンからのモル収率８０．９％に等しい７３６ｇの生成物が得られる（ＨＰＬＣ純度原子／原子％ ９９．４％）。
（例５）
式（Ｉ、Ｒ＝Ｅｔである）の２−エトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成
例３が繰り返されるが、５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに５−ブロモ−２−エトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、５グラムの出発化合物によりこれを行う。
そのようにして得られた２−エトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンは、次のスペクトルを有する
２−エトキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを得るように、例４における条件と同一の加水分解条件に供すると、加水分解反応は還流４時間で早くも完結する。そのため、このような中間体は、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを、したがってペランパネルを調製するのに極めて有用である。
（例６）
式（Ｉ、Ｒ＝ｉＰｒである）を有する２−イソプロポキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの合成。
例３が繰り返されるが、５−ブロモ−２−メトキシピリジンの代わりに５−ブロモ−２−イソプロポキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、１グラムの出発化合物によりこれを行う。
そのようにして得られた２−イソプロポキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンは、次のスペクトルを有する
２−イソプロポキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンを、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを得るように、例４における条件と同一の加水分解条件に供すると、加水分解反応は還流４時間で早くも完結する。そのため、このような中間体は、２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オンを、したがってペランパネルを調製するのに極めて有用である。
特に、本発明の条件の使用が、良好な収率、方法の優れた原子経済性で、単一ステップで、極低温設備及び条件の使用を避けて、式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩を得ることを可能にする仕方は評価されよう。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩：

    （式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の調製方法であって、
    下記のステップ：
    （ａ）式（ＩＶ）の５−ハロゲン−２−アルコキシピリジン

    （式中、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）を、
    式（ＩＩＩ）の（６−アルコキシピリジン−３−イル）マグネシウムハライド、又は式（ＩＩＩ−２）のその塩化リチウム錯体：

    （式中、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される）に転化するステップ、
    （ｂ）ステップ（ａ）において得られた化合物を、式（ＩＩ）の２−ハロゲン化ピリジン又は２−擬ハロゲン化ピリジン

    （式中、Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、ノナフレート、メシレート、トシレート及びベシレートの中から選択され、又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’２であり、ここでＲ’は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり又はフェニル若しくはベンジルである）と反応させて、
    式（Ｉ）の化合物又はその塩を生成するステップ
    を含む方法。
  2. Ｘ１が塩素である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ｂ）がパラジウム、ニッケル、鉄又はコバルトの金属錯体によって触媒される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. パラジウムの錯体が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はその溶媒和物である、請求項３に記載の方法。
  5. 金属錯体が、式（ＩＩ）の化合物に対して約０．１％〜１％のモル量で使用される、請求項３から４までのいずれか一項に記載の方法。
  6. ステップ（ｂ）が、２５から７５℃までの温度範囲で実施される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
  7. ステップ（ｂ）が、４５から５０℃の間で実施される、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ａ）が、グリニャール試薬若しくはその塩化リチウム錯体によって、又は金属マグネシウムによって実施される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
  9. グリニャール試薬が、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド及びそれらの塩化リチウム錯体の中から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. ステップ（ａ）が、２５℃から７０℃の間で実施される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
  11. ステップ（ａ）が、２５から３０℃の間で実施される、請求項１０に記載の方法。
  12. ステップ（ａ）が、式（ＩＶ）の化合物に対して、１．３〜２．５モル当量のグリニャール試薬によって、又は１．１〜１．５モル当量のグリニャール試薬塩化リチウム錯体によって実施される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｒがメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 式（ＩＩＩ）の（６−アルコキシピリジン−３−イル）マグネシウムハライド、又は式（ＩＩＩ−２）のその塩化リチウム錯体：

    （式中、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）。
  15. 化合物名が（６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド、又は（６−メトキシピリジン−３−イル）マグネシウムクロリドである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ａ．（６−（Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド、
    ｂ．（６−（Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド、
    ｃ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド、
    ｄ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、
    ｅ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド塩化リチウム錯体、
    ｆ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド塩化リチウム錯体
    の群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  17. ａ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、
    ｂ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド塩化リチウム錯体、
    ｃ．（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムヨージド塩化リチウム錯体
    から選択される、請求項１４又は１６に記載の化合物。
  18. Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がメトキシ基である、請求項１６又は１７に記載の化合物。
  19. 式（ＩＩＩ）の（６−アルコキシピリジン−３−イル）マグネシウムハライド、又は式（ＩＩＩ−２）のその塩化リチウム錯体：

    （式中、Ｘ’は塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の調製方法であって、
    式（ＩＶ）の５−ハロゲン−２−アルコキシピリジン：

    （式中、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素の中から選択され、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）の転化による方法。
  20. 式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン（式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）又はその塩を調製するための、請求項１４から１８までのいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）の（６−（Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ）ピリジン−３−イル）マグネシウムハライド又は式（ＩＩＩ−２）のその塩化リチウム錯体の使用。
  21. 式（Ｉ）の２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジン又はその塩：

    （式中、Ｒは直鎖又は分岐Ｃ２〜Ｃ６アルキル基である）。
  22. ２，３’−ビピリジン−６’（１’Ｈ）−オン又はペランパネルを調製するための、請求項２１に記載の化合物の使用。
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