JP2004051592A - ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法 - Google Patents
５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体を工業的に有利に製造し得る方法を提供すること。
【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体を臭素化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）で示される５−ブロモピリジン誘導体を得、得られた該５−ブロモピリジン誘導体を金属化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）で示される有機金属化合物を得、得られた該有機金属化合物を一般式（ＩＶ）で示される２−スルホニルピリジン誘導体と反応させることにより一般式（Ｖ）で示される６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を得、得られた該６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＶＩ）で示される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法。
【化１】
（上記式中、各記号は明細書中で定義したとおりである。）
【選択図】 なし
【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体を臭素化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）で示される５−ブロモピリジン誘導体を得、得られた該５−ブロモピリジン誘導体を金属化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）で示される有機金属化合物を得、得られた該有機金属化合物を一般式（ＩＶ）で示される２−スルホニルピリジン誘導体と反応させることにより一般式（Ｖ）で示される６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を得、得られた該６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＶＩ）で示される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法。
【化１】
（上記式中、各記号は明細書中で定義したとおりである。）
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法に関する。本発明により得られる５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体は、神経性疾患の中間体として有用である（ＷＯ０１−９６３０８公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、６位に酸素官能基を有する３，２’−ビピリジン誘導体を製造する方法として、（１）５位がホウ素原子、スズ原子などで置換された２−アルコキシピリジン誘導体と２−ハロゲン化ピリジン誘導体をパラジウム触媒の存在下に反応させる方法（ＷＯ２００１−８１３１０公報、米国特許第５，６９３，６１１号明細書参照）、（２）２位がホウ素原子、スズ原子などで置換されたピリジン誘導体と５−ハロゲン化２−アルコキシピリジンをパラジウム触媒の存在下に反応させる方法（ＷＯ２００１−９６３０８公報、ＷＯ２００１−２７１１２公報参照）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法（１）および（２）は、いずれも高価でかつ廃液面で問題のあるパラジウム触媒を使用しており、高コスト化が避けられず、工業的に採用できる方法ではない。
【０００４】
本発明の目的は、５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体を工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
【０００７】
（式中、Ｒ１ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ２ とＲ３ はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）
で示されるピリジン誘導体［以下、これをピリジン誘導体（Ｉ）と略称する］を臭素化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化８】
【０００９】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は上記定義のとおりである。）
で示される５−ブロモピリジン誘導体［以下、これを５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）と略称する］を得、得られた５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）を金属化剤と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化９】
【００１１】
（式中、Ｍは周期表１族または２族に属する金属原子を表し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は上記定義のとおりである。）
で示される有機金属化合物［以下、これを有機金属化合物（ＩＩＩ）と略称する］を得、得られた有機金属化合物（ＩＩＩ）を一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化１０】
【００１３】
（式中、Ｒ５ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ６ とＲ７ 、Ｒ７ とＲ８ およびＲ８ とＲ９ は、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体［以下、これを２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）と略称する］と反応させることにより一般式（Ｖ）
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ は上記定義のとおりである。）
で示される６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体［以下、これを６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）と略称する］を得、得られた６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）を加水分解することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（式中、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ は上記定義のとおりである。）
で示される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体［以下、これを５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）と略称する］の製造方法である。
【００１８】
本発明の好適な実施形態において、有機金属化合物（ＩＩＩ）として、一般式（ＩＩＩ）においてＭがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物が使用される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ がそれぞれ表すアルキル基、ならびにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアルコキシル基が有するアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１２であるものが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ２ とＲ３ 、Ｒ６とＲ７ 、Ｒ７ とＲ８ およびＲ８ とＲ９ が、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環の炭素数は４〜１０であるものが好ましい。かかる環としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロデカン環などが挙げられる。
【００２０】
上記のアルキル基および環は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；ビニル基、１−メチルビニル基などのアルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアルコキシル基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ がそれぞれ表すアリール基、ならびにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアリールオキシ基が有するアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよく、その炭素数は４〜１５であるものが好ましい。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。
【００２３】
上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルキル基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
まず、ピリジン誘導体（Ｉ）を臭素化剤と反応させる工程について説明する。臭素化剤としては、例えば臭素、臭素・ピリジン錯体、ジメチルジブロモヒダントインなどが挙げられ、臭素が特に好ましい。臭素化剤の使用量は、ピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００２６】
反応は、−２０℃〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、０〜８０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００２７】
この工程で得られる５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）は、単離・精製した後に次の反応に用いることが好ましい。反応混合物からの５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により行われる。例えば、反応混合物に残存する臭素化剤を亜硫酸ナトリウムなどを用いて分解するとともに、その系がアルカリ性になるまで該反応混合物を水酸化ナトリウムなどを用いて中和し、次いで、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００２８】
次に、５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）を金属化剤と反応させる工程および有機金属化合物（ＩＩＩ）を２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）と反応させる工程について説明する。
金属化剤としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドなどのグリニヤール試薬；リチウム、マグネシウム、ナトリウムなどの金属が挙げられる。金属化剤の使用量は、５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００２９】
両工程における反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテルなどが挙げられる。これらのうち、エーテルを使用するのが好ましく、特にテトラヒドロフランを使用するのが好ましい。溶媒は単独で、または２種以上を組合わせて使用することができる。
【００３０】
５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）と金属化剤との反応は、−１００℃〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、−８０℃〜８０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３１】
反応終了後、有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を次の反応工程で使用する。
有機金属化合物（ＩＩＩ）の使用量は、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３２】
有機金属化合物（ＩＩＩ）と２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）との反応は、−１００〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、−８０℃〜５０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３３】
反応操作としては、上記の有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物に２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）を添加するか、または２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）の溶液中に上記の有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を添加する。添加する際に、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）は上記の反応溶媒で希釈されていてもよい。希釈濃度は特に限定されないが、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）が１〜８０重量％となる範囲であるのが好ましく、５〜５０重量％となる範囲であるのがより好ましい。添加速度は特に制限されないが、好ましい反応成績を発現できる温度に制御し得る速度であるのが好ましい。
【００３４】
この工程で得られる６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）は、単離・精製を行わずに次の反応に用いることができる。例えば、反応混合物を水に加えた後、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を次の反応工程に供する。
【００３５】
次に、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）を加水分解する工程について説明する。
加水分解反応は酸の存在下に行うのが好ましい。酸としては、その種類は特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類；硫酸、硝酸などが挙げられる。酸の使用量は、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３６】
反応は、水の存在下に行われる。水の使用量は、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００モル当量の範囲であるのが好ましく、１〜５０当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３７】
反応は、０℃〜１２０℃の範囲で行うのが好ましく、２０〜１００℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３８】
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテル；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。溶媒は単独で、または２種以上を組合わせて使用することができる。
【００３９】
このようにして製造される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどで洗浄した後、水酸化ナトリウムなどでアルカリ性にし、次いで、再びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどで洗浄する。目的物が溶解している水溶液を中和し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。
【００４０】
原料であるピリジン誘導体（Ｉ）は、例えば、工業的に入手が可能な２−クロロピリジンをナトリウムメトキシドと反応させる方法［ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、４６巻、１４６６頁（１９２４年）参照］などにより容易に製造することができる。また、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）は、例えば、α、β−不飽和カルボニル化合物類とスルホニルシアニド類から容易に製造することができる（特開平１１−２６９１４７号公報参照）。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４２】
実施例１
５−ブロモ−２−メトキシピリジンの合成
内容量１０００Ｌの反応器に、酢酸エチル（３２５ｋｇ）、酢酸ナトリウム（５８ｋｇ、７０７ｍｏｌ）および２−メトキシピリジン（６８．７ｋｇ、６３０ｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液に、内温が１０℃を超えないように保持しながら臭素（１２２．３ｋｇ、７６５ｍｏｌ）を６．５時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を２０℃に上昇させて５時間反応させた。この時点での転化率は７３％であった。その後、内温を５０℃に上昇させて５時間かけて反応を追い込んだ。この時点での転化率は９８％であった。反応混合物を冷却した後、該反応混合物に水（７０ｋｇ）を加え、さらに内温が５℃を超えないように保持しながら、水酸化ナトリウム（４６．１ｋｇ）および亜硫酸ナトリウム（１７ｋｇ）を水（２００ｋｇ）に溶かして得られた溶液を滴下した。反応混合物を静置して分液させ、水層のｐＨが８以上でかつ過酸化物が存在しないことを確認した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｋｇ）で抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下に濃縮し、粗５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ｇｒｏｓｓ：１２１．８ｋｇ、ｎｅｔ：１１０．７ｋｇ、収率９３％）を得た。この粗生成物を減圧下で蒸留精製し、下記の物性値を有する純度９９％以上の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０１．８ｋｇ、収率８６％）を得た。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００４４】
実施例２
６−メトキシ−３，２’−ビピリジンの合成
内容積１０００Ｌの反応器に、テトラヒドロフラン（２３０ｋｇ）を仕込み、−７６℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５．２重量％、１１８ｋｇ、２７８ｍｏｌ）を仕込んだ。その溶液に、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（４７．０ｋｇ、２５０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７１ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温が−７１℃〜−７５℃の範囲で３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪拌した後にサンプリングし、５−ブロモ−２−メトキシピリジンが消失したことを確認した。得られた反応混合物に、２−ベンゼンスルホニルピリジン（４５．７ｋｇ、２０９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３３ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温が−７１℃〜−７５℃の範囲で６．５時間かけて滴下した。滴下終了後、−７１℃で３時間攪拌した後、イソプロパノール（３２ｋｇ）を加えて反応を停止させた。
【００４５】
得られた反応混合物を０℃まで昇温した後、水（２１６ｋｇ）を仕込んだ抽出器に、抽出器の内温が２０℃を超えないように保持しながら反応混合物を移送した。移送終了後、３０分攪拌し、静置して有機層を分離した。水層を酢酸エチル（８２ｋｇ＋８６ｋｇ）で２回抽出した後、抽出液と上記の有機層を合せた後、減圧下で濃縮して粗生成物（ｇｒｏｓｓ：５２．８ｋｇ）を得た。粗生成物を定量したところ、下記の物性値を有する６−メトキシ−３，２’−ビピリジンを３６．８ｋｇ（収率９５％、２−ベンゼンスルホニルピリジン基準）含有していた。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：４．００（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００４７】
実施例３
５−（２’−ピリジル）−２−ピリドンの合成
内容積５００Ｌの反応器に、実施例２で得られた粗６−メトキシ−３，２’−ビピリジン（５５．０ｋｇ、ｎｅｔ：４２．６ｋｇ）、３５％塩酸（６５ｋｇ）および水（１１０ｋｇ）を仕込み、４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却した後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１６ｋｇ×４回）を用いて水層を洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム（３５ｋｇ）を水（１０２ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温を２５〜３５℃に保持しながら加えてｐＨ１２とした後に、再びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１６ｋｇ×２回）を用いて水層を洗浄した。３５％塩酸（４０ｋｇ）を内温２５〜４０℃に保持しながら加え、ｐＨ７とした。この混合物を内容積１０００Ｌの反応器に移した後に、ｎ−ブタノール（１７５ｋｇ）を加え、さらに塩化ナトリウム（７０ｋｇ）を添加した。有機層を分離した後、再度ｎ−ブタノール（１７５ｋｇ）で水層を抽出し、抽出液と有機層を合せて、反応器内のｎ−ブタノールの残量が６９ｋｇになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（８４ｋｇ）を加えて、８０℃に加熱して溶解させた後、０℃まで冷却して再結晶を行い、粗５−（２’−ピリジル）−２−ピリドンを得た（３２．１ｋｇ、ｎｅｔ：２９．１ｋｇ）。これを水（２２４ｋｇ）に加え、６０℃に加熱して溶解させた後、０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過し、水（４５ｋｇ）で洗浄後、乾燥して５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン（２３．５６ｋｇ、収率６０％）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）を工業的に有利に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法に関する。本発明により得られる５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体は、神経性疾患の中間体として有用である（ＷＯ０１−９６３０８公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、６位に酸素官能基を有する３，２’−ビピリジン誘導体を製造する方法として、（１）５位がホウ素原子、スズ原子などで置換された２−アルコキシピリジン誘導体と２−ハロゲン化ピリジン誘導体をパラジウム触媒の存在下に反応させる方法（ＷＯ２００１−８１３１０公報、米国特許第５，６９３，６１１号明細書参照）、（２）２位がホウ素原子、スズ原子などで置換されたピリジン誘導体と５−ハロゲン化２−アルコキシピリジンをパラジウム触媒の存在下に反応させる方法（ＷＯ２００１−９６３０８公報、ＷＯ２００１−２７１１２公報参照）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法（１）および（２）は、いずれも高価でかつ廃液面で問題のあるパラジウム触媒を使用しており、高コスト化が避けられず、工業的に採用できる方法ではない。
【０００４】
本発明の目的は、５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体を工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
（式中、Ｒ１ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基または置換基を有していてもよいアリールオキシ基を表し、Ｒ２ とＲ３ はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）
で示されるピリジン誘導体［以下、これをピリジン誘導体（Ｉ）と略称する］を臭素化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は上記定義のとおりである。）
で示される５−ブロモピリジン誘導体［以下、これを５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）と略称する］を得、得られた５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）を金属化剤と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化９】
（式中、Ｍは周期表１族または２族に属する金属原子を表し、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は上記定義のとおりである。）
で示される有機金属化合物［以下、これを有機金属化合物（ＩＩＩ）と略称する］を得、得られた有機金属化合物（ＩＩＩ）を一般式（ＩＶ）
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ５ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ６ とＲ７ 、Ｒ７ とＲ８ およびＲ８ とＲ９ は、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体［以下、これを２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）と略称する］と反応させることにより一般式（Ｖ）
【００１４】
【化１１】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ は上記定義のとおりである。）
で示される６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体［以下、これを６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）と略称する］を得、得られた６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）を加水分解することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【００１６】
【化１２】
（式中、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ は上記定義のとおりである。）
で示される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体［以下、これを５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）と略称する］の製造方法である。
【００１８】
本発明の好適な実施形態において、有機金属化合物（ＩＩＩ）として、一般式（ＩＩＩ）においてＭがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物が使用される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ がそれぞれ表すアルキル基、ならびにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアルコキシル基が有するアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１２であるものが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ２ とＲ３ 、Ｒ６とＲ７ 、Ｒ７ とＲ８ およびＲ８ とＲ９ が、それぞれそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成していてもよい環の炭素数は４〜１０であるものが好ましい。かかる環としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロデカン環などが挙げられる。
【００２０】
上記のアルキル基および環は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；ビニル基、１−メチルビニル基などのアルケニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアルコキシル基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７ 、Ｒ８ およびＲ９ がそれぞれ表すアリール基、ならびにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアリールオキシ基が有するアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよく、その炭素数は４〜１５であるものが好ましい。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。
【００２３】
上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルキル基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、ドデシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１２であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
まず、ピリジン誘導体（Ｉ）を臭素化剤と反応させる工程について説明する。臭素化剤としては、例えば臭素、臭素・ピリジン錯体、ジメチルジブロモヒダントインなどが挙げられ、臭素が特に好ましい。臭素化剤の使用量は、ピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００２６】
反応は、−２０℃〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、０〜８０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００２７】
この工程で得られる５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）は、単離・精製した後に次の反応に用いることが好ましい。反応混合物からの５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により行われる。例えば、反応混合物に残存する臭素化剤を亜硫酸ナトリウムなどを用いて分解するとともに、その系がアルカリ性になるまで該反応混合物を水酸化ナトリウムなどを用いて中和し、次いで、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００２８】
次に、５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）を金属化剤と反応させる工程および有機金属化合物（ＩＩＩ）を２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）と反応させる工程について説明する。
金属化剤としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドなどのグリニヤール試薬；リチウム、マグネシウム、ナトリウムなどの金属が挙げられる。金属化剤の使用量は、５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００２９】
両工程における反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテルなどが挙げられる。これらのうち、エーテルを使用するのが好ましく、特にテトラヒドロフランを使用するのが好ましい。溶媒は単独で、または２種以上を組合わせて使用することができる。
【００３０】
５−ブロモピリジン誘導体（ＩＩ）と金属化剤との反応は、−１００℃〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、−８０℃〜８０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３１】
反応終了後、有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を次の反応工程で使用する。
有機金属化合物（ＩＩＩ）の使用量は、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３２】
有機金属化合物（ＩＩＩ）と２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）との反応は、−１００〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、−８０℃〜５０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３３】
反応操作としては、上記の有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物に２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）を添加するか、または２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）の溶液中に上記の有機金属化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を添加する。添加する際に、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）は上記の反応溶媒で希釈されていてもよい。希釈濃度は特に限定されないが、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）が１〜８０重量％となる範囲であるのが好ましく、５〜５０重量％となる範囲であるのがより好ましい。添加速度は特に制限されないが、好ましい反応成績を発現できる温度に制御し得る速度であるのが好ましい。
【００３４】
この工程で得られる６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）は、単離・精製を行わずに次の反応に用いることができる。例えば、反応混合物を水に加えた後、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を次の反応工程に供する。
【００３５】
次に、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）を加水分解する工程について説明する。
加水分解反応は酸の存在下に行うのが好ましい。酸としては、その種類は特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などのカルボン酸類；硫酸、硝酸などが挙げられる。酸の使用量は、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３６】
反応は、水の存在下に行われる。水の使用量は、６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００モル当量の範囲であるのが好ましく、１〜５０当量の範囲であるのがより好ましい。
【００３７】
反応は、０℃〜１２０℃の範囲で行うのが好ましく、２０〜１００℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００３８】
反応は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテル；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。溶媒は単独で、または２種以上を組合わせて使用することができる。
【００３９】
このようにして製造される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどで洗浄した後、水酸化ナトリウムなどでアルカリ性にし、次いで、再びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどで洗浄する。目的物が溶解している水溶液を中和し、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィー、再結晶などにより精製する。
【００４０】
原料であるピリジン誘導体（Ｉ）は、例えば、工業的に入手が可能な２−クロロピリジンをナトリウムメトキシドと反応させる方法［ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、４６巻、１４６６頁（１９２４年）参照］などにより容易に製造することができる。また、２−スルホニルピリジン誘導体（ＩＶ）は、例えば、α、β−不飽和カルボニル化合物類とスルホニルシアニド類から容易に製造することができる（特開平１１−２６９１４７号公報参照）。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４２】
実施例１
５−ブロモ−２−メトキシピリジンの合成
内容量１０００Ｌの反応器に、酢酸エチル（３２５ｋｇ）、酢酸ナトリウム（５８ｋｇ、７０７ｍｏｌ）および２−メトキシピリジン（６８．７ｋｇ、６３０ｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液に、内温が１０℃を超えないように保持しながら臭素（１２２．３ｋｇ、７６５ｍｏｌ）を６．５時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を２０℃に上昇させて５時間反応させた。この時点での転化率は７３％であった。その後、内温を５０℃に上昇させて５時間かけて反応を追い込んだ。この時点での転化率は９８％であった。反応混合物を冷却した後、該反応混合物に水（７０ｋｇ）を加え、さらに内温が５℃を超えないように保持しながら、水酸化ナトリウム（４６．１ｋｇ）および亜硫酸ナトリウム（１７ｋｇ）を水（２００ｋｇ）に溶かして得られた溶液を滴下した。反応混合物を静置して分液させ、水層のｐＨが８以上でかつ過酸化物が存在しないことを確認した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｋｇ）で抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下に濃縮し、粗５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ｇｒｏｓｓ：１２１．８ｋｇ、ｎｅｔ：１１０．７ｋｇ、収率９３％）を得た。この粗生成物を減圧下で蒸留精製し、下記の物性値を有する純度９９％以上の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０１．８ｋｇ、収率８６％）を得た。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００４４】
実施例２
６−メトキシ−３，２’−ビピリジンの合成
内容積１０００Ｌの反応器に、テトラヒドロフラン（２３０ｋｇ）を仕込み、−７６℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５．２重量％、１１８ｋｇ、２７８ｍｏｌ）を仕込んだ。その溶液に、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（４７．０ｋｇ、２５０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７１ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温が−７１℃〜−７５℃の範囲で３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪拌した後にサンプリングし、５−ブロモ−２−メトキシピリジンが消失したことを確認した。得られた反応混合物に、２−ベンゼンスルホニルピリジン（４５．７ｋｇ、２０９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３３ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温が−７１℃〜−７５℃の範囲で６．５時間かけて滴下した。滴下終了後、−７１℃で３時間攪拌した後、イソプロパノール（３２ｋｇ）を加えて反応を停止させた。
【００４５】
得られた反応混合物を０℃まで昇温した後、水（２１６ｋｇ）を仕込んだ抽出器に、抽出器の内温が２０℃を超えないように保持しながら反応混合物を移送した。移送終了後、３０分攪拌し、静置して有機層を分離した。水層を酢酸エチル（８２ｋｇ＋８６ｋｇ）で２回抽出した後、抽出液と上記の有機層を合せた後、減圧下で濃縮して粗生成物（ｇｒｏｓｓ：５２．８ｋｇ）を得た。粗生成物を定量したところ、下記の物性値を有する６−メトキシ−３，２’−ビピリジンを３６．８ｋｇ（収率９５％、２−ベンゼンスルホニルピリジン基準）含有していた。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：４．００（ｓ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ）、８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００４７】
実施例３
５−（２’−ピリジル）−２−ピリドンの合成
内容積５００Ｌの反応器に、実施例２で得られた粗６−メトキシ−３，２’−ビピリジン（５５．０ｋｇ、ｎｅｔ：４２．６ｋｇ）、３５％塩酸（６５ｋｇ）および水（１１０ｋｇ）を仕込み、４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却した後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１６ｋｇ×４回）を用いて水層を洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム（３５ｋｇ）を水（１０２ｋｇ）に溶かして得られた溶液を内温を２５〜３５℃に保持しながら加えてｐＨ１２とした後に、再びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１６ｋｇ×２回）を用いて水層を洗浄した。３５％塩酸（４０ｋｇ）を内温２５〜４０℃に保持しながら加え、ｐＨ７とした。この混合物を内容積１０００Ｌの反応器に移した後に、ｎ−ブタノール（１７５ｋｇ）を加え、さらに塩化ナトリウム（７０ｋｇ）を添加した。有機層を分離した後、再度ｎ−ブタノール（１７５ｋｇ）で水層を抽出し、抽出液と有機層を合せて、反応器内のｎ−ブタノールの残量が６９ｋｇになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（８４ｋｇ）を加えて、８０℃に加熱して溶解させた後、０℃まで冷却して再結晶を行い、粗５−（２’−ピリジル）−２−ピリドンを得た（３２．１ｋｇ、ｎｅｔ：２９．１ｋｇ）。これを水（２２４ｋｇ）に加え、６０℃に加熱して溶解させた後、０℃に冷却した。得られたスラリーをろ過し、水（４５ｋｇ）で洗浄後、乾燥して５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン（２３．５６ｋｇ、収率６０％）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体（ＶＩ）を工業的に有利に製造することができる。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ）
で示されるピリジン誘導体を臭素化剤と反応させることにより一般式（ＩＩ）
で示される５−ブロモピリジン誘導体を得、得られた該５−ブロモピリジン誘導体を金属化剤と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
で示される有機金属化合物を得、得られた該有機金属化合物を一般式（ＩＶ）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体と反応させることにより一般式（Ｖ）
で示される６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を得、得られた該６−アルコキシ−３，２’−ビピリジン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＶＩ）
で示される５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法。 - 有機金属化合物が、一般式（ＩＩＩ）においてＭがリチウム原子またはマグネシウム原子を表す化合物である請求項１に記載の製造方法。
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