JPH08104674A - ピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピリジン誘導体の製造法Info
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- JPH08104674A JPH08104674A JP6263301A JP26330194A JPH08104674A JP H08104674 A JPH08104674 A JP H08104674A JP 6263301 A JP6263301 A JP 6263301A JP 26330194 A JP26330194 A JP 26330194A JP H08104674 A JPH08104674 A JP H08104674A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 温度の制御が簡単で、安全性、経済性に優れ
たピリジン誘導体を工業的に製造する方法を提供するこ
と。 【構成】 一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1 はアシル基、
トリアルキルシリル基を示す。）で表されるＮ−保護ピ
ペリドンと一般式（II）（式中、Ｒ2 は低級アルキル基
を示す。）で表されるニコチン酸エステル類を一般式
（III)（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3 及びＲ4
は、同一又は異なる低級アルキル基を示すか、あるいは
Ｒ3 とＲ4 は互いに結合し環を形成してもよい。）の存
在下反応させ、次いで酸にて処理することを特徴とする
式（IV）で表されるピリジン誘導体の製造法、および
前記記載の該酸処理の後、塩基にて処理することを
特徴とする式（Ｖ）で表されるピリジン誘導体の製造
法。 【化１】
たピリジン誘導体を工業的に製造する方法を提供するこ
と。 【構成】 一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1 はアシル基、
トリアルキルシリル基を示す。）で表されるＮ−保護ピ
ペリドンと一般式（II）（式中、Ｒ2 は低級アルキル基
を示す。）で表されるニコチン酸エステル類を一般式
（III)（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3 及びＲ4
は、同一又は異なる低級アルキル基を示すか、あるいは
Ｒ3 とＲ4 は互いに結合し環を形成してもよい。）の存
在下反応させ、次いで酸にて処理することを特徴とする
式（IV）で表されるピリジン誘導体の製造法、および
前記記載の該酸処理の後、塩基にて処理することを
特徴とする式（Ｖ）で表されるピリジン誘導体の製造
法。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病等の中枢神経系疾患の治療に有用なピリジ
ン誘導体の新規な製造法に関する。
ーキンソン病等の中枢神経系疾患の治療に有用なピリジ
ン誘導体の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（IV）
【０００３】
【化６】
【０００４】で表されるピリジン誘導体及び式（Ｖ）
【０００５】
【化７】
【０００６】で表されるピリジン誘導体（アナバセイ
ン）、あるいは上記化合物（IV）又は（Ｖ）を合成中間
体として得られるアナバセイン誘導体は、ブリティッシ
ュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Brit. J. P
harmacol.), 18, 543 (1962)、アグリカルチュラル ア
ンド バイオロジカル ケミストリー（Agr. Biol. Che
m.), 26, 709 (1962)、トキシコン（Toxicon), 9 , 23
(1971) 、アメリカン ズーロジスト（Amer. Zoologis
t), 25, 99 (1985) 、ドラッグ デベロプメントリサー
チ（Drug Development Research), 31, 127, (1994) 又
は31, 135 (1994)、国際公開番号第ＷＯ９２／１５３０
６号公報及び国際公開番号第９４／０５２８８号公報等
に記載の公知化合物であり、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であ
る。
ン）、あるいは上記化合物（IV）又は（Ｖ）を合成中間
体として得られるアナバセイン誘導体は、ブリティッシ
ュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Brit. J. P
harmacol.), 18, 543 (1962)、アグリカルチュラル ア
ンド バイオロジカル ケミストリー（Agr. Biol. Che
m.), 26, 709 (1962)、トキシコン（Toxicon), 9 , 23
(1971) 、アメリカン ズーロジスト（Amer. Zoologis
t), 25, 99 (1985) 、ドラッグ デベロプメントリサー
チ（Drug Development Research), 31, 127, (1994) 又
は31, 135 (1994)、国際公開番号第ＷＯ９２／１５３０
６号公報及び国際公開番号第９４／０５２８８号公報等
に記載の公知化合物であり、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であ
る。
【０００７】式（III ）で表されるピリジン誘導体及び
類似化合物の製造方法としては、（１）ケミシェ ベリ
ヒテ（Chem. Ber.), 69, 1082-1085 (1936) に記載さ
れたＮ−ベンゾイルピペリドンとニコチン酸エステルを
ナトリウムエトキサイドを用いて製造する方法、（２）
アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chem. Scan
d.), 30B , 93 (1976) に記載されたＮ−ビニルピロ
リドンとニコチン酸エステルを水素化ナトリウムを用い
てミオスミンを製造する方法、（３）シンセティック
コミュニケーション（Synth. commun.), 2 (4), 187-2
00 (1972) に記載されたＮ−ニコチノイルピペリドンを
酸化カルシウムを用いて製造する方法、（４）テトラヘ
ドロン レターズ（Tetrahedron Lett.), 24 (18), 193
7-1940 (1983) に記載されたブロモピリジンとシクロペ
ンテノンをｎ−ブチルリチウムを用いて製造する方法、
（５）ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J. Org. Chem.)，54 (1), 228-234 (1989) に記載さ
れたブロモピリジンとＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリドンをｎ−ブチルリチウムを用いて縮合す
る方法、及び（６）国際公開第ＷＯ９２／１５３０６号
に記載されたＮ−トリメチルシリルピペリドンとニコチ
ン酸エステル誘導体をリチウムジイソプロピルアミドを
用いて縮合する方法等が知られている。
類似化合物の製造方法としては、（１）ケミシェ ベリ
ヒテ（Chem. Ber.), 69, 1082-1085 (1936) に記載さ
れたＮ−ベンゾイルピペリドンとニコチン酸エステルを
ナトリウムエトキサイドを用いて製造する方法、（２）
アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chem. Scan
d.), 30B , 93 (1976) に記載されたＮ−ビニルピロ
リドンとニコチン酸エステルを水素化ナトリウムを用い
てミオスミンを製造する方法、（３）シンセティック
コミュニケーション（Synth. commun.), 2 (4), 187-2
00 (1972) に記載されたＮ−ニコチノイルピペリドンを
酸化カルシウムを用いて製造する方法、（４）テトラヘ
ドロン レターズ（Tetrahedron Lett.), 24 (18), 193
7-1940 (1983) に記載されたブロモピリジンとシクロペ
ンテノンをｎ−ブチルリチウムを用いて製造する方法、
（５）ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J. Org. Chem.)，54 (1), 228-234 (1989) に記載さ
れたブロモピリジンとＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリドンをｎ−ブチルリチウムを用いて縮合す
る方法、及び（６）国際公開第ＷＯ９２／１５３０６号
に記載されたＮ−トリメチルシリルピペリドンとニコチ
ン酸エステル誘導体をリチウムジイソプロピルアミドを
用いて縮合する方法等が知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは化合物
（IV）及び（Ｖ）の工業的製法について検討を行ってき
たが、上記の（１）から（６）の製法は種々の問題を有
していることが明らかになった。すなわち、（１）の製
法は、反応時に温度が急激に上昇し、反応温度の制御が
難しいこと及び副生成物として２−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジンを生成し、これの除去が
工業的に難しく、収率が２０．５％と低い。よって、工
業的製法としては好ましくない。（２）の製法は、試薬
に水素化ナトリウムを用いており、反応時に激しく発泡
し、発熱及び水素の発生を伴い非常に危険且つ反応温度
の制御が困難であり、安全性の確保のために特殊な装
置、技術を必要とする。また、水素化ナトリウムは一般
に流動パラフィンに分散され、約６０％含量で市販され
ているが、化合物（III)の製造時には流動パラフィンを
完全に除去するための工程数が増え、経済的でない。
（３）の製法は、酸化カルシウムの存在下、直火で溶融
しており、非常に危険で工業的製法には向いていない。
（４）、（５）及び（６）の製法はｎ−ブチルリチウム
又はリチウムジイソプロピルアミドを用いて−７０℃以
下の超低温反応を必要とし、温度の制御が困難で、経済
性や安全性の面から工業的には好ましくない等の間題が
ある。
（IV）及び（Ｖ）の工業的製法について検討を行ってき
たが、上記の（１）から（６）の製法は種々の問題を有
していることが明らかになった。すなわち、（１）の製
法は、反応時に温度が急激に上昇し、反応温度の制御が
難しいこと及び副生成物として２−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジンを生成し、これの除去が
工業的に難しく、収率が２０．５％と低い。よって、工
業的製法としては好ましくない。（２）の製法は、試薬
に水素化ナトリウムを用いており、反応時に激しく発泡
し、発熱及び水素の発生を伴い非常に危険且つ反応温度
の制御が困難であり、安全性の確保のために特殊な装
置、技術を必要とする。また、水素化ナトリウムは一般
に流動パラフィンに分散され、約６０％含量で市販され
ているが、化合物（III)の製造時には流動パラフィンを
完全に除去するための工程数が増え、経済的でない。
（３）の製法は、酸化カルシウムの存在下、直火で溶融
しており、非常に危険で工業的製法には向いていない。
（４）、（５）及び（６）の製法はｎ−ブチルリチウム
又はリチウムジイソプロピルアミドを用いて−７０℃以
下の超低温反応を必要とし、温度の制御が困難で、経済
性や安全性の面から工業的には好ましくない等の間題が
ある。
【０００９】グリニャール試薬は一般的にＲＭｇＸで示
されるが、該試薬は高い求核性のため、下記反応式に示
すように一般的にはアルコール又はケトンが生成され
る。 ＲaＣＨ2ＣＯＯＲb ＋ ＲＭｇＸ →ＲaＣＨ2Ｃ（ＯＨ）Ｒ2 ＋ ＲaＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ （式中、Ｒ、Ｒa、Ｒbは低級アルキル基を示す。）。従
って、グリニャール試薬は本発明に示されるような縮合
反応には通常使用されない。
されるが、該試薬は高い求核性のため、下記反応式に示
すように一般的にはアルコール又はケトンが生成され
る。 ＲaＣＨ2ＣＯＯＲb ＋ ＲＭｇＸ →ＲaＣＨ2Ｃ（ＯＨ）Ｒ2 ＋ ＲaＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ （式中、Ｒ、Ｒa、Ｒbは低級アルキル基を示す。）。従
って、グリニャール試薬は本発明に示されるような縮合
反応には通常使用されない。
【００１０】現在、温度の制御が簡単で、安全性、経済
性に優れた式（IV）及び（Ｖ）で表されるピリジン誘導
体を工業的に製造する方法の開発が望まれている。
性に優れた式（IV）及び（Ｖ）で表されるピリジン誘導
体を工業的に製造する方法の開発が望まれている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、温度の制
御が簡単で、安全性、経済性に優れた式（IV）および
（Ｖ）で表されるピリジン誘導体の工業的製造方法につ
いて鋭意研究した結果、ある種のグリニャール試薬では
非常に穏やかな条件で反応が進行することを見出し、本
発明を完成するに至った。即ち、本発明は 一般式
（Ｉ）
御が簡単で、安全性、経済性に優れた式（IV）および
（Ｖ）で表されるピリジン誘導体の工業的製造方法につ
いて鋭意研究した結果、ある種のグリニャール試薬では
非常に穏やかな条件で反応が進行することを見出し、本
発明を完成するに至った。即ち、本発明は 一般式
（Ｉ）
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ1 はアシル基、トリアルキルシ
リル基を示す。）で表されるＮ−保護ピペリドンと一般
式（II）
リル基を示す。）で表されるＮ−保護ピペリドンと一般
式（II）
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒ2 は低級アルキル基を示す。）
で表されるニコチン酸エステル類を一般式（III)
で表されるニコチン酸エステル類を一般式（III)
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3 及
びＲ4 は、同一又は異なる低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ3 とＲ4 は互いに結合し環を形成してもよ
い。）の存在下反応させ、次いで酸にて処理することを
特徴とする式（IV）
びＲ4 は、同一又は異なる低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ3 とＲ4 は互いに結合し環を形成してもよ
い。）の存在下反応させ、次いで酸にて処理することを
特徴とする式（IV）
【００１８】
【化１１】
【００１９】で表されるピリジン誘導体の製造法、およ
び 前記記載の該酸処理の後、塩基にて処理するこ
とを特徴とする式（Ｖ）
び 前記記載の該酸処理の後、塩基にて処理するこ
とを特徴とする式（Ｖ）
【００２０】
【化１２】
【００２１】で表されるピリジン誘導体の製造法に関す
る。本製造方法は、詳しくは下図のように示される。
る。本製造方法は、詳しくは下図のように示される。
【００２２】
【化１３】
【００２３】上記反応工程式において、工程（ａ）は、
従来公知な化合物（Ｉ）と化合物（II）を適当な溶媒
中、式（III)で表される化合物存在下で反応させること
により、化合物（VI) を得る工程である。本工程中、Ｒ
1 で表される置換基は、反応に関与しない保護基を意味
し、具体的にはトリメチルアセチル、ベンゾイル又はト
ルオイル基等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のト
リアルキルシリル基を例示でき、好ましくは、トリメチ
ルシリル基が挙げられる。Ｒ2 で表される低級アルキル
基は、炭素数１〜４の直鎖、あるいは分枝状のアルキル
基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル又
はエチル基が挙げられる。Ｒ3 及びＲ4 で表される低級
アルキル基は、一般に立体的に嵩高い置換基であり、炭
素数３〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基、例
えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が
例示でき、好ましくは炭素数３〜６の直鎖状又は分枝状
の低級アルキル基、より好ましくはイソプロピル基であ
る。また、Ｒ3 とＲ4 が互いに結合し環を形成してもよ
く、その場合、対応するアミンとしては、例えば２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン等を例示できる。
Ｘのハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ま
しくは、臭素原子である。
従来公知な化合物（Ｉ）と化合物（II）を適当な溶媒
中、式（III)で表される化合物存在下で反応させること
により、化合物（VI) を得る工程である。本工程中、Ｒ
1 で表される置換基は、反応に関与しない保護基を意味
し、具体的にはトリメチルアセチル、ベンゾイル又はト
ルオイル基等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のト
リアルキルシリル基を例示でき、好ましくは、トリメチ
ルシリル基が挙げられる。Ｒ2 で表される低級アルキル
基は、炭素数１〜４の直鎖、あるいは分枝状のアルキル
基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル又
はエチル基が挙げられる。Ｒ3 及びＲ4 で表される低級
アルキル基は、一般に立体的に嵩高い置換基であり、炭
素数３〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基、例
えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が
例示でき、好ましくは炭素数３〜６の直鎖状又は分枝状
の低級アルキル基、より好ましくはイソプロピル基であ
る。また、Ｒ3 とＲ4 が互いに結合し環を形成してもよ
く、その場合、対応するアミンとしては、例えば２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン等を例示できる。
Ｘのハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ま
しくは、臭素原子である。
【００２４】本工程中、使用される溶媒としては反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはテト
ラヒドロフランである。化合物（Ｉ）と化合物（II）と
の反応における反応温度は、通常−１０℃〜１５０℃、
好ましくは０℃〜６０℃、より好ましくは室温程度であ
る。反応時間は１〜２０時間であり、２〜８時間反応さ
せるのが好ましい。各試剤の使用割合は、化合物（Ｉ）
１モルに対して化合物（II）を０．５〜２モル量、好ま
しくは等モル量を用い、化合物（III)は１〜２モル量、
好ましくは１．０〜１．５モル量あれば有利に進行す
る。
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはテト
ラヒドロフランである。化合物（Ｉ）と化合物（II）と
の反応における反応温度は、通常−１０℃〜１５０℃、
好ましくは０℃〜６０℃、より好ましくは室温程度であ
る。反応時間は１〜２０時間であり、２〜８時間反応さ
せるのが好ましい。各試剤の使用割合は、化合物（Ｉ）
１モルに対して化合物（II）を０．５〜２モル量、好ま
しくは等モル量を用い、化合物（III)は１〜２モル量、
好ましくは１．０〜１．５モル量あれば有利に進行す
る。
【００２５】このようにして得られた式（VI）の化合物
は単離あるいは単離することなく、工程（ｂ）に用いら
れる。これら化合物を工程（ｂ）に用いる時は、通常、
溶媒を除去して使用に供するが、そのままの状態で供し
てもよい。上記工程式において、工程（ｂ）は、工程
（ａ）により得られた式（VI）で表される化合物を適当
な含水溶媒中、酸を加え処理し、脱保護、加水分解及び
脱炭酸反応により式（IV）で表される化合物を得る工程
である。
は単離あるいは単離することなく、工程（ｂ）に用いら
れる。これら化合物を工程（ｂ）に用いる時は、通常、
溶媒を除去して使用に供するが、そのままの状態で供し
てもよい。上記工程式において、工程（ｂ）は、工程
（ａ）により得られた式（VI）で表される化合物を適当
な含水溶媒中、酸を加え処理し、脱保護、加水分解及び
脱炭酸反応により式（IV）で表される化合物を得る工程
である。
【００２６】本工程において使用される溶媒としては反
応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般
にベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類及び水等が使用できる
が、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール又は水が挙げられる。
応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般
にベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類及び水等が使用できる
が、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール又は水が挙げられる。
【００２７】使用される酸としては塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸等の無機酸類、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類が使用できるが、好ましくは塩
酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられる。反応温度及び反
応時間も特に限定されるものではないが、一般に５０℃
〜１５０℃で１〜１０時間程度、好ましくは溶媒の還流
する温度程度で１〜５時間である。
硫酸、硝酸等の無機酸類、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類が使用できるが、好ましくは塩
酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられる。反応温度及び反
応時間も特に限定されるものではないが、一般に５０℃
〜１５０℃で１〜１０時間程度、好ましくは溶媒の還流
する温度程度で１〜５時間である。
【００２８】本工程によって得られた式（IV）は、単離
あるいは単離することなく、工程（ｃ）に用いられる。
工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた化合物（IV）を適
当な含水溶媒中で、塩基で処理することにより化合物
（Ｖ）を得る工程である。使用される塩基としては反応
に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアル
カリ金属リン酸塩、アンモニア水等の無機塩基類、アニ
オン性イオン交換樹脂等を例示することができ、好まし
くは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。使用さ
れる溶媒としては工程（ｂ）に示した溶媒を例示でき
る。この時の反応温度は特に限定されないが、０〜５０
℃好ましくは室温程度であり、ｐＨを９〜１２にするこ
とで化含物（Ｖ）が得られる。
あるいは単離することなく、工程（ｃ）に用いられる。
工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた化合物（IV）を適
当な含水溶媒中で、塩基で処理することにより化合物
（Ｖ）を得る工程である。使用される塩基としては反応
に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアル
カリ金属リン酸塩、アンモニア水等の無機塩基類、アニ
オン性イオン交換樹脂等を例示することができ、好まし
くは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。使用さ
れる溶媒としては工程（ｂ）に示した溶媒を例示でき
る。この時の反応温度は特に限定されないが、０〜５０
℃好ましくは室温程度であり、ｐＨを９〜１２にするこ
とで化含物（Ｖ）が得られる。
【００２９】また参考として、工程（ｃ）で得られた化
含物（IV）は、工程（ｄ）に示すように適当な含水溶媒
中、酸で処理することにより化合物（Ｖ）を使用した酸
の塩として製造することができることを示す。この場合
に用いる溶媒及び酸としては工程（ｂ）に示した溶媒及
び酸を例示できる。反応温度及び反応時問も特に限定さ
れるものではないが、一般に０〜１００℃で１〜１７時
間程度、好ましくは０〜５０℃で１〜４時間である。
含物（IV）は、工程（ｄ）に示すように適当な含水溶媒
中、酸で処理することにより化合物（Ｖ）を使用した酸
の塩として製造することができることを示す。この場合
に用いる溶媒及び酸としては工程（ｂ）に示した溶媒及
び酸を例示できる。反応温度及び反応時問も特に限定さ
れるものではないが、一般に０〜１００℃で１〜１７時
間程度、好ましくは０〜５０℃で１〜４時間である。
【００３０】本発明により得られた各化合物は通常公知
の分離精製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により単離精製することが
できる。
の分離精製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により単離精製することが
できる。
【００３１】
【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例１：３−ニコチノイル−Ｎ−トリメチルシリル−
２−ピペリドン ブロモマグネシウムエノラート（一般
式（VI) の化合物：Ｒ1 ；トリメチルシリル基、Ｘ；臭
素原子）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌し、ブ
ロモマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次
いでこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させ、得られる反応混合物を、吸
引濾過し、テトラヒドロフラン３ｍｌにて洗浄し、減圧
乾燥後、表題化合物を結晶として得た。
的に説明する。 実施例１：３−ニコチノイル−Ｎ−トリメチルシリル−
２−ピペリドン ブロモマグネシウムエノラート（一般
式（VI) の化合物：Ｒ1 ；トリメチルシリル基、Ｘ；臭
素原子）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌し、ブ
ロモマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次
いでこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させ、得られる反応混合物を、吸
引濾過し、テトラヒドロフラン３ｍｌにて洗浄し、減圧
乾燥後、表題化合物を結晶として得た。
【００３２】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ打錠法）：νmax
２９５０ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，内部標準テトラメチルシ
ラン，δ値ppm) 0.2〜0.4(9H,s); 1.4〜1.8(2H,m); 2.1〜2.4(2H,m); 3.
0〜3.2(2H,m);7.3〜7.4(1H,m); 7.6〜7.8(1H,m); 8.4〜
8.6(2H,m) 。 実施例２：３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリ
ジン ジハイドロクロライド（式（IV）の化合物の二塩
酸塩）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し、ブロ
モマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次い
でこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させた。反応混合物にイソプロパ
ノール６ｍｌを加え、２０分室温で攪拌後、反応液を濃
縮乾固した。その残渣に濃塩酸１０ｍｌを加え、２時間
加熱還流後、反応混合物は冷却後、減圧濃縮し、残渣を
１／１０程残してイソプロピルアルコール３８ｍｌを加
えて、室温で２時間、５℃以下でさらに２時間攪拌後、
析出物を濾取し、減圧下乾燥し表題化合物１．１４ｇを
得た（収率４５．４％）。
２９５０ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，内部標準テトラメチルシ
ラン，δ値ppm) 0.2〜0.4(9H,s); 1.4〜1.8(2H,m); 2.1〜2.4(2H,m); 3.
0〜3.2(2H,m);7.3〜7.4(1H,m); 7.6〜7.8(1H,m); 8.4〜
8.6(2H,m) 。 実施例２：３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリ
ジン ジハイドロクロライド（式（IV）の化合物の二塩
酸塩）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し、ブロ
モマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次い
でこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させた。反応混合物にイソプロパ
ノール６ｍｌを加え、２０分室温で攪拌後、反応液を濃
縮乾固した。その残渣に濃塩酸１０ｍｌを加え、２時間
加熱還流後、反応混合物は冷却後、減圧濃縮し、残渣を
１／１０程残してイソプロピルアルコール３８ｍｌを加
えて、室温で２時間、５℃以下でさらに２時間攪拌後、
析出物を濾取し、減圧下乾燥し表題化合物１．１４ｇを
得た（収率４５．４％）。
【００３３】ＮＭＲスペクトル（DMSO，内部標準テトラ
メチルシラン，δ値ppm) 1.6〜1.8(4H,m); 2.7〜2.9(2H,m); 3.1〜3.3(2H,m); 7.
9〜8.0(1H,m);8.0〜8.3(2H,b); 8.7〜9.4(3H,m); 9.4〜
10.4(2H,b)。 実施例３：２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジン（式（Ｖ）の化合物）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し、ブロ
モマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次い
でこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させた。得られる反応混合物にイ
ソプロパノール６ｍｌを加え、２０分室温で攪拌後、反
応液を濃縮乾固した。その残渣に濃塩酸２８．５ｍｌを
加え、２時間加熱還流後、冷却し、室温で１０モル水酸
化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを約１０とした。こ
の水溶液を酢酸エチルにて２回抽出し、硫酸ナトリウム
にて乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物０．９ｇ（収
率５６．３％）を得た。
メチルシラン，δ値ppm) 1.6〜1.8(4H,m); 2.7〜2.9(2H,m); 3.1〜3.3(2H,m); 7.
9〜8.0(1H,m);8.0〜8.3(2H,b); 8.7〜9.4(3H,m); 9.4〜
10.4(2H,b)。 実施例３：２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジン（式（Ｖ）の化合物）の合成 アルゴン気流下、０．９モルエチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ（１３．５ミリモ
ル）をフラスコに入れ、ジイソプロピルアミン１．９ｍ
ｌ（２７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し、ブロ
モマグネシウムジイソプロピルアミドを調製した。次い
でこの溶液にＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
１．７１ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解した液を、室温で滴下し、２０分攪拌後、ニコ
チン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）を室温で滴下
し、７時間室温で反応させた。得られる反応混合物にイ
ソプロパノール６ｍｌを加え、２０分室温で攪拌後、反
応液を濃縮乾固した。その残渣に濃塩酸２８．５ｍｌを
加え、２時間加熱還流後、冷却し、室温で１０モル水酸
化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを約１０とした。こ
の水溶液を酢酸エチルにて２回抽出し、硫酸ナトリウム
にて乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物０．９ｇ（収
率５６．３％）を得た。
【００３４】ＮＭＲスペクトル（CDCl3，内部標準テト
ラメチルシラン，δ値ppm) 1.5〜2.0(4H,m); 2.5〜2.7(2H,m); 3.8〜3.9(2H,m); 7.
2〜9.0(4H,m) 。 参考例 ３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリジ
ン ジハイドロクロライドの合成 ２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリジン０．８４ｇ（５．３ミリモル）をイソプロパノ
ール１８ｍｌに溶解し、濃塩酸０．９ｍｌを加えて室温
にて３時間攪拌し、さらに５℃以下で２時間攪拌後、析
出物を濾取し、減圧下乾燥させた。収量０．９８ｇ（収
率７３．６％）。
ラメチルシラン，δ値ppm) 1.5〜2.0(4H,m); 2.5〜2.7(2H,m); 3.8〜3.9(2H,m); 7.
2〜9.0(4H,m) 。 参考例 ３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリジ
ン ジハイドロクロライドの合成 ２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリジン０．８４ｇ（５．３ミリモル）をイソプロパノ
ール１８ｍｌに溶解し、濃塩酸０．９ｍｌを加えて室温
にて３時間攪拌し、さらに５℃以下で２時間攪拌後、析
出物を濾取し、減圧下乾燥させた。収量０．９８ｇ（収
率７３．６％）。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアシル基、トリアルキルシリル基を示
す。）で表されるＮ−保護ピペリドンと一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ2 は低級アルキル基を示す。）で表されるニ
コチン酸エステル類を一般式（III) 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ3 及びＲ4 は、同
一又は異なる低級アルキル基を示すか、あるいはＲ3 と
Ｒ4 は互いに結合し環を形成してもよい。）の存在下反
応させ、次いで酸にて処理することを特徴とする式（I
V） 【化４】 で表されるピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 請求項１記載の該酸処理の後、塩基にて
処理することを特徴とする式（Ｖ） 【化５】 で表されるピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項３】 一般式（III)におけるＲ3 及びＲ4 が炭
素数３〜６の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基である
請求項１又は２記載のピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項４】 一般式（III)におけるＲ3 及びＲ4 がイ
ソプロピル基である請求項１又は２記載のピリジン誘導
体の製造法。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）におけるＲ1 がトリアルキ
ルシリル基であり、一般式（II）におけるＲ2 がエチル
基であり、一般式（III)におけるＸが臭素原子であり、
Ｒ3 及びＲ4 がイソプロピル基である請求項１又は２記
載のピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）におけるＲ1 がトリメチル
シリル基であり、一般式（II）におけるＲ2 がエチル基
であり、一般式（III)におけるＸが臭素原子であり、Ｒ
3 及びＲ4 がイソプロピル基である請求項１又は２記載
のピリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26330194A JP3272170B2 (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | ピリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26330194A JP3272170B2 (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | ピリジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08104674A true JPH08104674A (ja) | 1996-04-23 |
| JP3272170B2 JP3272170B2 (ja) | 2002-04-08 |
Family
ID=17387580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26330194A Expired - Fee Related JP3272170B2 (ja) | 1994-10-04 | 1994-10-04 | ピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3272170B2 (ja) |
-
1994
- 1994-10-04 JP JP26330194A patent/JP3272170B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3272170B2 (ja) | 2002-04-08 |
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