JPS6059231B2 - ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 - Google Patents
ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体Info
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- JPS6059231B2 JPS6059231B2 JP60010724A JP1072485A JPS6059231B2 JP S6059231 B2 JPS6059231 B2 JP S6059231B2 JP 60010724 A JP60010724 A JP 60010724A JP 1072485 A JP1072485 A JP 1072485A JP S6059231 B2 JPS6059231 B2 JP S6059231B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
＼”゛１・
７Ｎ／（［＼〆＼Ｈ×（Ｉ）
（式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメチル基
である）のビルファロールと同族体の製造のための下式
（■）の中間体に関する。
である）のビルファロールと同族体の製造のための下式
（■）の中間体に関する。
ＣＨ。
ＣＯＯ、、、、、、つｒＮ、〒×ＯＣＯＣＨ３Ｃ０ＣＨ
３ （■） １（ここで式中Ｙはベンジル基またはＣ０ＣＨ３である
。
３ （■） １（ここで式中Ｙはベンジル基またはＣ０ＣＨ３である
。
）ビルファロールとその気管支拡張剤活性は、最初、バ
ース（Ｂａｙ−ｔｈ）によつて一連の米国特許（第３７
００６８１号；第３７６３１７３号；第３７７２３１４
号；第門３７３６１６吟）に記載された。
ース（Ｂａｙ−ｔｈ）によつて一連の米国特許（第３７
００６８１号；第３７６３１７３号；第３７７２３１４
号；第門３７３６１６吟）に記載された。
その時は、ビルファロールは次のように合成された：式
中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメチ
ル基である式１のピルブテロール同族体、およびそれら
の気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊｅｎ）およびカイザ
ー（Ｋａｉｓｅｒ）によつて、米国特許第３９５２１０
１号に記載された。
中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメチ
ル基である式１のピルブテロール同族体、およびそれら
の気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊｅｎ）およびカイザ
ー（Ｋａｉｓｅｒ）によつて、米国特許第３９５２１０
１号に記載された。
これらの化合物は、それ以前のピルブテロール工程のそ
れと全く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。次いで、これに代る好適なピルブテ
ロールの合成方法が中西（米国特許第３９４８９粉号；
第４０３１１０８号）によつて記載されたが、これは次
のように例示される。
れと全く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。次いで、これに代る好適なピルブテ
ロールの合成方法が中西（米国特許第３９４８９粉号；
第４０３１１０８号）によつて記載されたが、これは次
のように例示される。
この工程に対する改良および別法、すなわち、マレイン
酸塩としてのピルブテロール前駆体の単離〔キヤロール
（ＣａｒｒＯｌｌ）外、米国特許第４０１１２３１号〕
および最終段階として加水分解ではなく水添分解（アル
ゼンチン国特許第２１４００５号、ルクセンブルク国特
許第７９５６４号）、もまた記載された。
酸塩としてのピルブテロール前駆体の単離〔キヤロール
（ＣａｒｒＯｌｌ）外、米国特許第４０１１２３１号〕
および最終段階として加水分解ではなく水添分解（アル
ゼンチン国特許第２１４００５号、ルクセンブルク国特
許第７９５６４号）、もまた記載された。
この後者の方法はやはり、エポキシドの製造中に有毒な
硫化物副生成物を発生するという不便がある。
硫化物副生成物を発生するという不便がある。
最良の条件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後まで残つて、
遊離塩基の形のピルブテロールが望まれる場合の好適な
経路である水添分解によつて、保護基か除かれるときの
、触媒水準を増大させる。さらにその上、エボキシドは
、Ｔｅｒｔ−ブチルアミン試薬に対して比較的非反応性
であつて、高温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには
大過剰の試薬と比較的長い時間を必要とする。
遊離塩基の形のピルブテロールが望まれる場合の好適な
経路である水添分解によつて、保護基か除かれるときの
、触媒水準を増大させる。さらにその上、エボキシドは
、Ｔｅｒｔ−ブチルアミン試薬に対して比較的非反応性
であつて、高温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには
大過剰の試薬と比較的長い時間を必要とする。
この改良方法の別の不利な点な点は、中間体アミノアル
コールが極性を有するために、この中間体を純粋な形で
単離するのが困難なことである。
コールが極性を有するために、この中間体を純粋な形で
単離するのが困難なことである。
最近、ピルブテロールは欝血性心麻痺の治療に＊３対す
る有用性も有することが発見された。〔テイラー（Ｔａ
ｙｌＯｒ）、米国特許第４１７５１２８号〕。ベンダリ
ー（Ｂｅｎｄｅｒｌｙ）外〔Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５
６，第２６７３一２６７６ページ（１９７８）〕は、２
−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ過安息香酸の作用
による、２ービニルピリジンの２−（１，２−エポキシ
エチレン）ピリジンＮ−オキシドへの変換を報告した。
本発明は、下記の如く要約した、ピルブテロールおよび
同族体の簡単な合成方法に使用される中間体（■）に関
する。ここで式（■）および（■）中、Ｙはベンジル基
またはアセチル基である。
る有用性も有することが発見された。〔テイラー（Ｔａ
ｙｌＯｒ）、米国特許第４１７５１２８号〕。ベンダリ
ー（Ｂｅｎｄｅｒｌｙ）外〔Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５
６，第２６７３一２６７６ページ（１９７８）〕は、２
−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ過安息香酸の作用
による、２ービニルピリジンの２−（１，２−エポキシ
エチレン）ピリジンＮ−オキシドへの変換を報告した。
本発明は、下記の如く要約した、ピルブテロールおよび
同族体の簡単な合成方法に使用される中間体（■）に関
する。ここで式（■）および（■）中、Ｙはベンジル基
またはアセチル基である。
この工程によつてもまた強力な商業上の有効性を有する
化合物から、またはそれに代えて、簡単に手に入るピリ
ジンカルバルデヒド（■，Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝Ｃ
Ｈ，）から容易に生成される工程Ａの中間体（■，Ｒ１
＝ベンジル基、Ｒ２＝ＣＨ３）を利用して、ピルブテロ
ールをたやすく合成することができる。
化合物から、またはそれに代えて、簡単に手に入るピリ
ジンカルバルデヒド（■，Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝Ｃ
Ｈ，）から容易に生成される工程Ａの中間体（■，Ｒ１
＝ベンジル基、Ｒ２＝ＣＨ３）を利用して、ピルブテロ
ールをたやすく合成することができる。
上記工程は、フローシートの形で上に要約されたが、さ
らに詳しく記述される。
らに詳しく記述される。
式（■）および（■）の化合物を生成するためのアセチ
ル化は、通常少なくともモル量でアセチル化剤に等しい
量の、トリエチルアミンのようなＴｅｒｔ−アミンの存
在において、各々少なくとも２から３モル当量のアセチ
ル化剤（例えば塩化アセチル、無水酢酸）を用いて、穏
和な条件下で実施される。
ル化は、通常少なくともモル量でアセチル化剤に等しい
量の、トリエチルアミンのようなＴｅｒｔ−アミンの存
在において、各々少なくとも２から３モル当量のアセチ
ル化剤（例えば塩化アセチル、無水酢酸）を用いて、穏
和な条件下で実施される。
この反応は、塩化メチレン、酢酸エチルまたはこれに類
するもの、のような不活性溶媒中で行なわれる。（１，
Ｒ＝メチル基）のアセチル化の場合には温度は非臨界的
であつて、０−１００℃の範囲内であることができる。
溶媒として酢酸エチルが用いられるとき、反応混合物の
還流温度を用いるのが便利である。しかしながら、（■
，Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝メチル基）のアセチル化の
場合にはＮ−オキシド基を含む副反応を避けるかまたは
最小にするために、より低い温度、例え”ば０−３０℃
、が好適である。ピリジン化合物（■）の、ピリジンー
Ｎ−オキシド（■）への酸化は、上に詳しく述べた過酸
酸化方法論を用いて、過酸の作用によつて実施される。
するもの、のような不活性溶媒中で行なわれる。（１，
Ｒ＝メチル基）のアセチル化の場合には温度は非臨界的
であつて、０−１００℃の範囲内であることができる。
溶媒として酢酸エチルが用いられるとき、反応混合物の
還流温度を用いるのが便利である。しかしながら、（■
，Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝メチル基）のアセチル化の
場合にはＮ−オキシド基を含む副反応を避けるかまたは
最小にするために、より低い温度、例え”ば０−３０℃
、が好適である。ピリジン化合物（■）の、ピリジンー
Ｎ−オキシド（■）への酸化は、上に詳しく述べた過酸
酸化方法論を用いて、過酸の作用によつて実施される。
次に続くピリジンーＮ−オキシド（■）のアセトキシメ
チルピリジン（■）への転位における基本反応は、過剰
の無水酢酸中で加熱することによつて容易に実施される
。
チルピリジン（■）への転位における基本反応は、過剰
の無水酢酸中で加熱することによつて容易に実施される
。
用いられる温度は１２０一１６０℃の範囲であり、都合
よくは反応混合物の還流温度（約１４０℃）であるが、
しかし、反応が反応混合物の大気中の沸点かまたはそれ
より上で実施されるときは、好適には加圧下で実施し、
こうして無水酢酸の凝縮および再加熱といつた不必要な
費用を避ける。最終的な加溶媒分解、または水添分解一
加溶媒分解段階は、上記工程に関連して上に詳記したも
のと同じ水添分解および加溶媒分解条件下で実施される
。
よくは反応混合物の還流温度（約１４０℃）であるが、
しかし、反応が反応混合物の大気中の沸点かまたはそれ
より上で実施されるときは、好適には加圧下で実施し、
こうして無水酢酸の凝縮および再加熱といつた不必要な
費用を避ける。最終的な加溶媒分解、または水添分解一
加溶媒分解段階は、上記工程に関連して上に詳記したも
のと同じ水添分解および加溶媒分解条件下で実施される
。
本発明は、次の実施例によつて説明される。
しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部
に限定されないことは理解されねばならない。参考例１ ２−フェニルー６−ビニルー刑−１，３−ジオキシノ〔
５，４−ｂ〕ピリジン（■，Ｒ１およＱＲ２は一緒にな
つている）機械的な攪拌機、温度計および還流冷却器を
とりつけた、２リットルの３ツ首丸底フラスコ中で、ト
ルエン（２００ｍ１）および水（６００ｍ１）中の２一
フェニルー？−１，３−ジオキシノ〔５，４一ｂ〕ピリ
ジンー６−カルバルデヒド（２４．１ｆ１０．１モル）
、水酸化ナトリウム（２４．０Ｖ，０．６モル）および
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７１．５ｙ，０
．２モル）の不均質混合物を、室温で２４時間かくはん
した。
に限定されないことは理解されねばならない。参考例１ ２−フェニルー６−ビニルー刑−１，３−ジオキシノ〔
５，４−ｂ〕ピリジン（■，Ｒ１およＱＲ２は一緒にな
つている）機械的な攪拌機、温度計および還流冷却器を
とりつけた、２リットルの３ツ首丸底フラスコ中で、ト
ルエン（２００ｍ１）および水（６００ｍ１）中の２一
フェニルー？−１，３−ジオキシノ〔５，４一ｂ〕ピリ
ジンー６−カルバルデヒド（２４．１ｆ１０．１モル）
、水酸化ナトリウム（２４．０Ｖ，０．６モル）および
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７１．５ｙ，０
．２モル）の不均質混合物を、室温で２４時間かくはん
した。
トルエン層を分離して、水性層をトルエン（１００ｍ１
）で洗浄した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。このトルエン溶液は、その後、１
『のシリカゲルバッドを通した後、それを１リットルの
エーテル／ヘキサン溶液（Ｖ／Ｖ３：２）で洗浄した。
真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させると、結晶性
の２−フェニルー６−ビニルー４Ｈ一１，３−ジオキシ
ノ〔５，４−ｂ〕ピリジンが得られた。１４．３ｙ（５
９％）；融点５４−５７ペクトル（７０ｅＶ）Ｔｆｊ克
２１１（Ｍ８），１３４，１３３，１３２，１０６，１
０５，１０４。
）で洗浄した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。このトルエン溶液は、その後、１
『のシリカゲルバッドを通した後、それを１リットルの
エーテル／ヘキサン溶液（Ｖ／Ｖ３：２）で洗浄した。
真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させると、結晶性
の２−フェニルー６−ビニルー４Ｈ一１，３−ジオキシ
ノ〔５，４−ｂ〕ピリジンが得られた。１４．３ｙ（５
９％）；融点５４−５７ペクトル（７０ｅＶ）Ｔｆｊ克
２１１（Ｍ８），１３４，１３３，１３２，１０６，１
０５，１０４。
分析、Ｃｌ，Ｈｌ３ＮＯ２に対する計算値： ：Ｃ，
７５．２９；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．８６実測値：Ｃ，
７５．４２；Ｈ，５．Ｏｌ；Ｎ，６．Ｏｌ参考例２６−
（１，２−エポキシエチル）−２−フェニルー４Ｈ−１
，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
（■，Ｒ１のおよびＲ２は一緒になつている）方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん棒および
温度計をとりつけた４ツ首の５００ｍｔ丸底フラスコ内
に、塩化メチレン（２５０ｍ１）中の２ーフェニルー６
−ビニルー町−１，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリ
ジン（８．０ｆ１，０．０３３モル）を入れた。
７５．２９；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．８６実測値：Ｃ，
７５．４２；Ｈ，５．Ｏｌ；Ｎ，６．Ｏｌ参考例２６−
（１，２−エポキシエチル）−２−フェニルー４Ｈ−１
，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
（■，Ｒ１のおよびＲ２は一緒になつている）方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん棒および
温度計をとりつけた４ツ首の５００ｍｔ丸底フラスコ内
に、塩化メチレン（２５０ｍ１）中の２ーフェニルー６
−ビニルー町−１，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリ
ジン（８．０ｆ１，０．０３３モル）を入れた。
この溶液を、何回かに分けて里−クロロ過安息香酸（２
０．０ｙ，０．１１６モル）で処理した。過酸を全部加
えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱した。冷却すると
、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶するのでこ
のものを淵過して除いた。枦液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真
空蒸発させると、粗生成物（５．１ｇ）が得られ、この
ものを、酢酸エチルから再結晶させると、６一（１，２
−エポキシエチル）−２−フェニルー化一１，３−ジオ
キシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド（１．９ｙ
，２１％）が得られた。融点１８０一１８ｒＣ（分解）
：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）デルタ７．２８（Ｍ，５Ｈ）、
６．８２（ｑ−２Ｈ）、５．８２（Ｓ，ｌＨ）、５．０
５（Ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ（７）Ｄ，ｌＨ）、３，
１８（ｄ（７）Ｄ，ｌＨ）、２．９７（ｄ（：Ｉ）Ｄ，
ｌＨ） ；質量スペクトル（７（ト）Ｖ）、凹／旦２７
１（Ｍつ、２４１（Ｍ一０，ＣＨ２）、２０６，１６５
，１４９，１３２，１０７，１０５，１０１，８２，８
０，７９，７７。分析、Ｃｌ５Ｈｌ３ＮＯ４に対する計
算値 ：Ｃ，６６．４ｌ：Ｉ］，４．８３；Ｎ，５
．ｌ６実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，４．４３；Ｎ，４
７９方法Ｂ温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および
還流冷却器をとりつけた２リットルの４ツ首丸底フラス
コ中に、塩化メチレン（１リットル）中の６一（１，２
−エポキシエチル）−２−フェニルー化−１，３−ジオ
キシノ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１２５．７ｙ，０．４
９モル）を入れた。
０．０ｙ，０．１１６モル）で処理した。過酸を全部加
えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱した。冷却すると
、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶するのでこ
のものを淵過して除いた。枦液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真
空蒸発させると、粗生成物（５．１ｇ）が得られ、この
ものを、酢酸エチルから再結晶させると、６一（１，２
−エポキシエチル）−２−フェニルー化一１，３−ジオ
キシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド（１．９ｙ
，２１％）が得られた。融点１８０一１８ｒＣ（分解）
：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）デルタ７．２８（Ｍ，５Ｈ）、
６．８２（ｑ−２Ｈ）、５．８２（Ｓ，ｌＨ）、５．０
５（Ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ（７）Ｄ，ｌＨ）、３，
１８（ｄ（７）Ｄ，ｌＨ）、２．９７（ｄ（：Ｉ）Ｄ，
ｌＨ） ；質量スペクトル（７（ト）Ｖ）、凹／旦２７
１（Ｍつ、２４１（Ｍ一０，ＣＨ２）、２０６，１６５
，１４９，１３２，１０７，１０５，１０１，８２，８
０，７９，７７。分析、Ｃｌ５Ｈｌ３ＮＯ４に対する計
算値 ：Ｃ，６６．４ｌ：Ｉ］，４．８３；Ｎ，５
．ｌ６実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，４．４３；Ｎ，４
７９方法Ｂ温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および
還流冷却器をとりつけた２リットルの４ツ首丸底フラス
コ中に、塩化メチレン（１リットル）中の６一（１，２
−エポキシエチル）−２−フェニルー化−１，３−ジオ
キシノ〔５，４−ｂ〕ピリジン（１２５．７ｙ，０．４
９モル）を入れた。
数部に分けて、魚−クロロ安息香酸（１０９ｙ，０．６
３モルを、かくはんした溶液に加えた。３Ｃ＠にわたつ
て、３２℃までの発熱が見られた。
３モルを、かくはんした溶液に加えた。３Ｃ＠にわたつ
て、３２℃までの発熱が見られた。
反応混合物を、室温で２４時間かくはんしたままにする
と、その間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸
を淵過によつて除いた後、沖液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、枦過
しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノー゛ルから
再結晶させると、Ｎ−オキシド６５．５ｙ（４９％）が
得られた；融点、１８２−１８４℃（分解）ＮＭＲは、
この実施例の方法Ａによつて製造されたエポキシＮ−オ
キシドと同一である。参考例３ ６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニルー４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔５
，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド（■、Ｒ１およびＲ２
は一緒になつている）メタノール２００ｍ１中の６−（
１，２−エポキシｌエチル）−２−フェニルー４Ｈ−１
，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
１５．０ｙ（イ）．０５５モル）に、３０ｍ１のＴｅｒ
ｔ−ブチルアミンを加え、こうして得た反応混合物を還
流温度に３時間加熱した。
と、その間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸
を淵過によつて除いた後、沖液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、枦過
しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノー゛ルから
再結晶させると、Ｎ−オキシド６５．５ｙ（４９％）が
得られた；融点、１８２−１８４℃（分解）ＮＭＲは、
この実施例の方法Ａによつて製造されたエポキシＮ−オ
キシドと同一である。参考例３ ６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニルー４Ｈ−１，３−ジオキシノ〔５
，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド（■、Ｒ１およびＲ２
は一緒になつている）メタノール２００ｍ１中の６−（
１，２−エポキシｌエチル）−２−フェニルー４Ｈ−１
，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
１５．０ｙ（イ）．０５５モル）に、３０ｍ１のＴｅｒ
ｔ−ブチルアミンを加え、こうして得た反応混合物を還
流温度に３時間加熱した。
溶媒と過剰のＴｅｒｔ−ブチルアミンを真空て除去して
、酢酸エチルから再結晶後に、１３．４ｙ（７３．６％
）の６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノエチル）−２−フェニルー心一１，３−ジオキシノ〔
５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシドを得た：融点１６５
−１６８℃。分析、Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算
値 ：Ｃ，６６．２Ｏ；Ｈ，６．９７；Ｎ，＆１３実測
値：Ｃ，６６．ｌ２：Ｈ，６．５９；Ｎ，８．ｌｌ参考
例４３−ヒドロキシー６−（１−ヒドロキシー２一Ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピ
リジンＮ−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素を、１０℃
で、メタノール１００ｍ１中の６−（１−ヒドロキシー
２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−フェニルー
■−１，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オ
キシド５．０ｙ（０．０１４５モル）の溶液内に泡立た
せた。
、酢酸エチルから再結晶後に、１３．４ｙ（７３．６％
）の６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノエチル）−２−フェニルー心一１，３−ジオキシノ〔
５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシドを得た：融点１６５
−１６８℃。分析、Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算
値 ：Ｃ，６６．２Ｏ；Ｈ，６．９７；Ｎ，＆１３実測
値：Ｃ，６６．ｌ２：Ｈ，６．５９；Ｎ，８．ｌｌ参考
例４３−ヒドロキシー６−（１−ヒドロキシー２一Ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピ
リジンＮ−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素を、１０℃
で、メタノール１００ｍ１中の６−（１−ヒドロキシー
２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−フェニルー
■−１，３−ジオキシノ〔５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オ
キシド５．０ｙ（０．０１４５モル）の溶液内に泡立た
せた。
一夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した。残留物を
酢酸エチルて研和し、枦過すると、３−ヒドロキシー６
−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｌ−ブチルアミノエチル
）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシドニ塩酸
塩（３．９ｙ，８１％）が得られた；融点１７７−１７
９℃（分解）。分析、Ｃｌ２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２に対
する計算値 ：Ｃ，４３．７７；Ｈ，６．７３：Ｎ，８
．５ｌ実測値：Ｃ，４３．７６；Ｈ，６．５３；Ｎ，８
．４９参考例５３−ヒドロキシー６−（１−ヒドロキシ
ー２一Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−メチルピ
リジンニ塩酸塩５００ｍ１のパーびん（ＰａｒｒｂＯｔ
ｔｌｅ）中に、メタノール１５０ｍ１中の、３−ヒドロ
キシー６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキ
シドニ塩酸塩１３．４ｇ（０．０４モル）および炭素上
の５％パラジーウム触媒６．５′を導入した。
酢酸エチルて研和し、枦過すると、３−ヒドロキシー６
−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｌ−ブチルアミノエチル
）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシドニ塩酸
塩（３．９ｙ，８１％）が得られた；融点１７７−１７
９℃（分解）。分析、Ｃｌ２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｃｌ２に対
する計算値 ：Ｃ，４３．７７；Ｈ，６．７３：Ｎ，８
．５ｌ実測値：Ｃ，４３．７６；Ｈ，６．５３；Ｎ，８
．４９参考例５３−ヒドロキシー６−（１−ヒドロキシ
ー２一Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−メチルピ
リジンニ塩酸塩５００ｍ１のパーびん（ＰａｒｒｂＯｔ
ｔｌｅ）中に、メタノール１５０ｍ１中の、３−ヒドロ
キシー６−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキ
シドニ塩酸塩１３．４ｇ（０．０４モル）および炭素上
の５％パラジーウム触媒６．５′を導入した。
水素圧４３ｐＳｉ下で、混合物を、室温で２日間振盪し
た。触媒を、窒素雰囲気下で枦過して除いた後真空で溶
媒を除去すると、油が得られるので、このものをイソプ
ロパノールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
・た固体を淵過すると、３−ヒドロキシー６−（１ーヒ
ドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）一２−
メチルピリジンニ塩酸塩、１０．０ｙ（８５％）が得ら
れた；融点２２６−２２８．５℃（分解）；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ６）デルタ７．８０（Ｑ，２Ｈ，ピリジンＨ）
、５．４０（広Ｍ，ｌＨ）；３．３０（広幅Ｍ，２Ｈ）
、２．６０（Ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ３）および１．３５（
Ｓ，９Ｈ，ｔ一Ｂｎ）。分析、Ｃｌ２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｃ
ｌ２・０．５Ｈ２０に対する計算値 ：Ｃ，４７．Ｏ
６；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．ｌｌ実測値：Ｃ，４７．２
Ｏ；Ｈ，７．ｌ３；Ｎ，９．２ｌ実施例１Ａ３−アセト
キシー２−メチルー６−〔１−アセトキシー２−（Ｎ−
Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕ピリジン酢酸エ
チル３００ｍ１およびトリエチルアミン７．７ｍｔ中の
２−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｌ−ブチルアミノエチ
ル）−５−ヒドロキシー６−メチルピリジンニ塩酸塩（
７．７０ｙ，０．０２６モル）の懸濁液に、無水酢酸１
０．８ｍ１を加え、この溶液を還流温度で３ｍ間加熱し
た。
た。触媒を、窒素雰囲気下で枦過して除いた後真空で溶
媒を除去すると、油が得られるので、このものをイソプ
ロパノールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
・た固体を淵過すると、３−ヒドロキシー６−（１ーヒ
ドロキシー２−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）一２−
メチルピリジンニ塩酸塩、１０．０ｙ（８５％）が得ら
れた；融点２２６−２２８．５℃（分解）；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ６）デルタ７．８０（Ｑ，２Ｈ，ピリジンＨ）
、５．４０（広Ｍ，ｌＨ）；３．３０（広幅Ｍ，２Ｈ）
、２．６０（Ｓ，３Ｈ，２−ＣＨ３）および１．３５（
Ｓ，９Ｈ，ｔ一Ｂｎ）。分析、Ｃｌ２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｃ
ｌ２・０．５Ｈ２０に対する計算値 ：Ｃ，４７．Ｏ
６；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．ｌｌ実測値：Ｃ，４７．２
Ｏ；Ｈ，７．ｌ３；Ｎ，９．２ｌ実施例１Ａ３−アセト
キシー２−メチルー６−〔１−アセトキシー２−（Ｎ−
Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕ピリジン酢酸エ
チル３００ｍ１およびトリエチルアミン７．７ｍｔ中の
２−（１−ヒドロキシー２−Ｔｅｌ−ブチルアミノエチ
ル）−５−ヒドロキシー６−メチルピリジンニ塩酸塩（
７．７０ｙ，０．０２６モル）の懸濁液に、無水酢酸１
０．８ｍ１を加え、この溶液を還流温度で３ｍ間加熱し
た。
追加の無水酢酸５ｍ１を反応混合物に加え、加熱を２峙
間続けた後、室温までさました。この反応混合物を、重
炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ７ＯＯｍｌ中ＮａＨＣＯ
３ｌＯＯｙ）中に注ぎ、こうして得られる混合物を１時
間かくはんした。酢酸エチル層を分離し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液、次いで水で洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。乾燥させた酢酸エチル溶液を真空蒸
発させて、３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−ア
セトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｌ−ブチルアセタミド）エチ
ル〕ピリジンを得た；生成物６．０ｙ（６６％）：融点
１２４．５−１２７．５℃分析、Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５
に対する計算値 ：Ｃ，６ｌ．７Ｏ；Ｈ，７．４８；Ｎ
，８．ＯＯ実測値：Ｃ，６ｌ．９３；Ｈ，７．３９；Ｎ
，８．４４Ｂ３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−
アセトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）
エチル〕ピリジンＮ−オキシドクロロホルム１５０ｍ１
中の３−アセトキシー２ーメチルー６−〔１−アセトキ
シー２−（Ｎ一Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕
ピリジン（５．５０ｙ，０．０１５７モル）および凹一
クロロ過安息香酸（８５％工業銘柄、３．９０ｙ１０．
０１９２モル）の溶液を、室温で２＠間かくはんした。
間続けた後、室温までさました。この反応混合物を、重
炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ７ＯＯｍｌ中ＮａＨＣＯ
３ｌＯＯｙ）中に注ぎ、こうして得られる混合物を１時
間かくはんした。酢酸エチル層を分離し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液、次いで水で洗浄し、そして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。乾燥させた酢酸エチル溶液を真空蒸
発させて、３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−ア
セトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｌ−ブチルアセタミド）エチ
ル〕ピリジンを得た；生成物６．０ｙ（６６％）：融点
１２４．５−１２７．５℃分析、Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５
に対する計算値 ：Ｃ，６ｌ．７Ｏ；Ｈ，７．４８；Ｎ
，８．ＯＯ実測値：Ｃ，６ｌ．９３；Ｈ，７．３９；Ｎ
，８．４４Ｂ３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−
アセトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）
エチル〕ピリジンＮ−オキシドクロロホルム１５０ｍ１
中の３−アセトキシー２ーメチルー６−〔１−アセトキ
シー２−（Ｎ一Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕
ピリジン（５．５０ｙ，０．０１５７モル）および凹一
クロロ過安息香酸（８５％工業銘柄、３．９０ｙ１０．
０１９２モル）の溶液を、室温で２＠間かくはんした。
反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液２部で洗浄した
後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）クロロホルム溶液を蒸発
させると、２．９ｆ（５０％）の３−アセトキシー２−
メチルー６−〔１−アセトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−
ブチルアセタミド）エチル〕ピリジンＮ−オキシド；エ
ーテルから再結晶後の融点１１３−１１６．５℃、が得
られた。分析、Ｃ，８Ｈ２６Ｎ。
後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）クロロホルム溶液を蒸発
させると、２．９ｆ（５０％）の３−アセトキシー２−
メチルー６−〔１−アセトキシー２−（Ｎ−Ｔｅｒｔ−
ブチルアセタミド）エチル〕ピリジンＮ−オキシド；エ
ーテルから再結晶後の融点１１３−１１６．５℃、が得
られた。分析、Ｃ，８Ｈ２６Ｎ。
Ｏ６に対する計算値：Ｃ，５９．ＯＯ；Ｈ，７．ｌ５；
Ｎ，７．６５実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，７．Ｏ８；
Ｎ，８．ｌ４Ｃ３−アセトキシー２−アセトキシメチル
ー６−〔１−アセトキシー２ −（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチ
ルアセタミド）エチル〕ピリジン無水酢酸１０ｍ１中の
３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−アセトキシー
２− （Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕ピ
リジンＮ−オキシド１．０ｙ（０．００２７モル）の溶
液を、還流温度て２．５時間加熱した後、室温まで冷却
しこの温度で一夜かくはんした。
Ｎ，７．６５実測値：Ｃ，５９．２５；Ｈ，７．Ｏ８；
Ｎ，８．ｌ４Ｃ３−アセトキシー２−アセトキシメチル
ー６−〔１−アセトキシー２ −（Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチ
ルアセタミド）エチル〕ピリジン無水酢酸１０ｍ１中の
３−アセトキシー２−メチルー６−〔１−アセトキシー
２− （Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）エチル〕ピ
リジンＮ−オキシド１．０ｙ（０．００２７モル）の溶
液を、還流温度て２．５時間加熱した後、室温まで冷却
しこの温度で一夜かくはんした。
この反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶
液の二相混合物中に注ぎ、１時間かくはんした。有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し
、真空で蒸発乾燥させると褐色の油が得られるので、こ
れを、溶離剤としてエーテルを用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによつて精製して、所望の生成
物；融点６０−６４℃、を３００ｍ９（２７％）得た。
分析、Ｃ。
液の二相混合物中に注ぎ、１時間かくはんした。有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し
、真空で蒸発乾燥させると褐色の油が得られるので、こ
れを、溶離剤としてエーテルを用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによつて精製して、所望の生成
物；融点６０−６４℃、を３００ｍ９（２７％）得た。
分析、Ｃ。
山。。Ｎ。Ｏ，に対する計算値：Ｃ，５８．８ｌ：Ｎ，
６．９ｌ：Ｎ，６．８６実測値：Ｃ，５９．Ｏ２；Ｎ，
６．８３；Ｎ，７．３Ｏ参考例６ピルブテロール 塩酸
塩 濃塩酸１ｍιを含有する、メタノール５０ｍ１中の２−
アセトキシメチルー３−アセトキシー６ −（１−アセ
トキシー２−Ｎ−アセチルーＴｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）ピリジン２．０ｙ（０．００５モル）の溶液を、
［時間加熱還流させた。
６．９ｌ：Ｎ，６．８６実測値：Ｃ，５９．Ｏ２；Ｎ，
６．８３；Ｎ，７．３Ｏ参考例６ピルブテロール 塩酸
塩 濃塩酸１ｍιを含有する、メタノール５０ｍ１中の２−
アセトキシメチルー３−アセトキシー６ −（１−アセ
トキシー２−Ｎ−アセチルーＴｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）ピリジン２．０ｙ（０．００５モル）の溶液を、
［時間加熱還流させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはベンジル基またはＣＯＣＨ＿３である）の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23292381A | 1981-02-09 | 1981-02-09 | |
| US232923 | 1981-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208962A JPS60208962A (ja) | 1985-10-21 |
| JPS6059231B2 true JPS6059231B2 (ja) | 1985-12-24 |
Family
ID=22875140
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
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| JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
| JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| KR (1) | KR860000623B1 (ja) |
| AR (4) | AR231439A1 (ja) |
| AT (2) | ATE21691T1 (ja) |
| AU (1) | AU530826B2 (ja) |
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| CS (1) | CS229678B2 (ja) |
| DD (2) | DD210034A5 (ja) |
| DE (2) | DE3272061D1 (ja) |
| DK (1) | DK157541C (ja) |
| EG (1) | EG16242A (ja) |
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| DE19845406C2 (de) * | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
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| BE795937A (fr) * | 1972-03-01 | 1973-08-27 | Pepro | Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee |
| AR207639A1 (es) * | 1973-12-26 | 1976-10-22 | Pfizer | Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
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