JPS60208962A - ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 - Google Patents
ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体Info
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- JPS60208962A JPS60208962A JP60010724A JP1072485A JPS60208962A JP S60208962 A JPS60208962 A JP S60208962A JP 60010724 A JP60010724 A JP 60010724A JP 1072485 A JP1072485 A JP 1072485A JP S60208962 A JPS60208962 A JP S60208962A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
（式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメチル基
である）のビルブチロールと同族体の製造の丸めの下式
（■）の中間体に関する。
である）のビルブチロールと同族体の製造の丸めの下式
（■）の中間体に関する。
（■ン
（ここで式中Ｙはベンジル基または（３００Ｈ，である
。）ビルブチロールとその気管支拡張剤活性は、最初、
パース（Ｂａｙｔｈ ）によって一連の米国特許（第３
．７００，６８１号；稟３，７６３，１７３号；第３．
７７２，３１４号；第３，７８６，１６０号）に記載さ
れた。その時は、ビルブチロールは次の工うに合成され
た： 式中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメ
チル基である式１のピルブチロール同族体、およびそれ
らの気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊａｎ ）およびカ
イザー（Ｋａｉｓｅｔ ）によって、米国特許第３，９
５２，１０１号に記載され罠、これらの化合物は、それ
以前のビルプデロール工程のそれと全く類似した反応順
序によって、相当するアルデヒドから製造された。
。）ビルブチロールとその気管支拡張剤活性は、最初、
パース（Ｂａｙｔｈ ）によって一連の米国特許（第３
．７００，６８１号；稟３，７６３，１７３号；第３．
７７２，３１４号；第３，７８６，１６０号）に記載さ
れた。その時は、ビルブチロールは次の工うに合成され
た： 式中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメ
チル基である式１のピルブチロール同族体、およびそれ
らの気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊａｎ ）およびカ
イザー（Ｋａｉｓｅｔ ）によって、米国特許第３，９
５２，１０１号に記載され罠、これらの化合物は、それ
以前のビルプデロール工程のそれと全く類似した反応順
序によって、相当するアルデヒドから製造された。
次いで、これに代る好適なピルブチロールの合成方法が
中西（米国特許第３，９４８，９１９号；第４０３１１
０８号）によって記載されたが、これツブ は次のように例示される： ０、Ｈ５ この工程に対する改良および別法、すなわち、マレイン
酸塩としてのピルブチロール前駆体の単離〔キャロール
（ＣａｒｒｏｌｌＪ外、米国特許第４．０１１，２３１
号〕お工び最終段階として加水分解ではなく水添分解（
アルゼンチン国特許第２１４００５号、ルクセンブルク
国特許第７９５６４号）、もまた記載された。
中西（米国特許第３，９４８，９１９号；第４０３１１
０８号）によって記載されたが、これツブ は次のように例示される： ０、Ｈ５ この工程に対する改良および別法、すなわち、マレイン
酸塩としてのピルブチロール前駆体の単離〔キャロール
（ＣａｒｒｏｌｌＪ外、米国特許第４．０１１，２３１
号〕お工び最終段階として加水分解ではなく水添分解（
アルゼンチン国特許第２１４００５号、ルクセンブルク
国特許第７９５６４号）、もまた記載された。
この後者の方法はやはシ、エポキシドの製造中に有毒な
硫化物副生成物を発生するという不便がある。最良の条
件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後まで残って、遊離塩基
の形のピルブチロールが望まれる場合の好適な経路であ
ろ水添分解によって、保護基が除かれるときの、触媒水
準を増大させる。
硫化物副生成物を発生するという不便がある。最良の条
件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後まで残って、遊離塩基
の形のピルブチロールが望まれる場合の好適な経路であ
ろ水添分解によって、保護基が除かれるときの、触媒水
準を増大させる。
さらＫその上、エポキシドは、ｉ、ｅｒｔ−ブチルアミ
ン試薬に対して比較的非反応性であって、高温加圧下で
さえ、完全に反応を行なうには大過剰の試薬と比較的長
い時間を必要とする。
ン試薬に対して比較的非反応性であって、高温加圧下で
さえ、完全に反応を行なうには大過剰の試薬と比較的長
い時間を必要とする。
この改良方法の別の不利な点は、中間体アミノアルコー
ルが極性を有する丸めに、この中間体を純粋な形で単離
するのが困難なことである。
ルが極性を有する丸めに、この中間体を純粋な形で単離
するのが困難なことである。
最近、ピルブチロールは欝血性心麻痺の治療に対する有
用性も有することが発見された。〔ティラー（Ｔａｙｌ
ｏｒ ）、米国特許第４，１７５，１２８号〕。
用性も有することが発見された。〔ティラー（Ｔａｙｌ
ｏｒ ）、米国特許第４，１７５，１２８号〕。
ベンダリ−（Ｂｅｎｄｅｒｌｙ ）外（： Ｏａｎ、Ｊ
、Ｏｈｓｍ、 ５６゜第２６７３−２６７６ページ（１
９７８））は、２−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ
過安息香酸の作用による、２−ビニルピリジンの２−（
１゜２−エポキシエチル）ビリジ／Ｎ−オキシドへの変
換を報告した。
、Ｏｈｓｍ、 ５６゜第２６７３−２６７６ページ（１
９７８））は、２−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ
過安息香酸の作用による、２−ビニルピリジンの２−（
１゜２−エポキシエチル）ビリジ／Ｎ−オキシドへの変
換を報告した。
本発明は、下記の如く要約した、ピルブチロールおよび
同族体の簡単な合成方法に使用される中間体（■）に関
する。
同族体の簡単な合成方法に使用される中間体（■）に関
する。
この工程に工ってもまた強力な商業上の有効性を有する
化合物から、またはそれに代えて、簡単に手に入るピリ
ジンカルバルデヒド（１，Ｒ’＝ベンジル基、Ｒ”＝Ｏ
Ｈ，）から容易に生成される工程Ａの中間体（Ｖ 、
Ｒ’ ＝ベンジル基、Ｒ″＝ＯＨ，）な利用して、ビル
ブチロールをたやすく合成することができる。
化合物から、またはそれに代えて、簡単に手に入るピリ
ジンカルバルデヒド（１，Ｒ’＝ベンジル基、Ｒ”＝Ｏ
Ｈ，）から容易に生成される工程Ａの中間体（Ｖ 、
Ｒ’ ＝ベンジル基、Ｒ″＝ＯＨ，）な利用して、ビル
ブチロールをたやすく合成することができる。
上記工程は、フローシートの形で上に要約されたが、さ
らに詳しく記述される。
らに詳しく記述される。
式（Ｖｌ）および（１）の化合物を生成するためのアセ
チル化は、通常少なくともモル量でアセチル化剤に等し
い量の、トリエチルアミンのようなｔｅｒｔ−アミンの
存在において、各々少なくとも２から３モル当量のアセ
チル化剤（例えば塩化アセチル、無水酢酸）を用いて、
穏和な条件下で実施される。この反応は、塩化メチレン
、酢酸エチルまたはこれに類するもの、の工うな不活性
溶媒中で行なわれる。（工、Ｒ＝メチル基）のアセチル
化の場合にｉｔ湿温度非臨界的であって、〇−１００℃
の範囲内であることができる。溶媒として酢酸エチルが
用いられるとき、反応混合物の還流温度を用いるのが便
利である。しかしながら、（Ｖ、Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ
ｓ＝メチル基）のアセチル化の場合にはＮ−オキシド基
を含む副反応ケ避けるかまたは最小にするために、より
低い温度、例えば０−３０℃、が好適である。
チル化は、通常少なくともモル量でアセチル化剤に等し
い量の、トリエチルアミンのようなｔｅｒｔ−アミンの
存在において、各々少なくとも２から３モル当量のアセ
チル化剤（例えば塩化アセチル、無水酢酸）を用いて、
穏和な条件下で実施される。この反応は、塩化メチレン
、酢酸エチルまたはこれに類するもの、の工うな不活性
溶媒中で行なわれる。（工、Ｒ＝メチル基）のアセチル
化の場合にｉｔ湿温度非臨界的であって、〇−１００℃
の範囲内であることができる。溶媒として酢酸エチルが
用いられるとき、反応混合物の還流温度を用いるのが便
利である。しかしながら、（Ｖ、Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ
ｓ＝メチル基）のアセチル化の場合にはＮ−オキシド基
を含む副反応ケ避けるかまたは最小にするために、より
低い温度、例えば０−３０℃、が好適である。
ヒリシン化合物（■）の、ピリジン−Ｎ−オキシド（Ｖ
ｌ）への酸化は、上に詳しく述べた過酸酸化方法論を用
いて、過酸の作用によって実施される。
ｌ）への酸化は、上に詳しく述べた過酸酸化方法論を用
いて、過酸の作用によって実施される。
次に続くピリジン−Ｎ−オキシド（■）のアセトキシメ
チルピリジン（■）への転位における基本反応は、過剰
の無水酢酸中で加熱することによって容易に実施される
。用いられる温度は１２０−１６０℃の範囲であり、都
合よくは反応混合物の還流温度（約１４０℃）であるが
、しかし、反応が反応混合物の大気中の沸点かまたはそ
れより上で実施されるときは、好適には加圧下で実施し
、こうして無水酢酸の凝縮および再加熱といった不必要
な費用を避ける。
チルピリジン（■）への転位における基本反応は、過剰
の無水酢酸中で加熱することによって容易に実施される
。用いられる温度は１２０−１６０℃の範囲であり、都
合よくは反応混合物の還流温度（約１４０℃）であるが
、しかし、反応が反応混合物の大気中の沸点かまたはそ
れより上で実施されるときは、好適には加圧下で実施し
、こうして無水酢酸の凝縮および再加熱といった不必要
な費用を避ける。
最終的な加溶媒分解、または水添分解−加溶媒分解段階
は、上記工程に関連して上に詳記したものと同じ水添分
解および加溶媒分解条件下で実施される。
は、上記工程に関連して上に詳記したものと同じ水添分
解および加溶媒分解条件下で実施される。
本発明は、次の実施例によって説明される。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に限定され
ないことは理解されねばならない。
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に限定され
ないことは理解されねばならない。
参考例 １
２−フェニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシン
（５，４−ｂ）ピリジン（ｎ ｔ Ｒ”およびＲ１１は
一緒になっている） 機械的な攪拌機、温度計および還流冷却器をと９つけた
、２リツトルの３ツ首丸底フラスコ中で、） ｋ：ｒ−
７（２００ｍｌ ） オｊび水（６００ｄ）中の２−フ
ェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５゜４−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルバルデヒド（２４，１１、ｏ、ｉモル）
、水酸化ナトリウム（２４，０り。
（５，４−ｂ）ピリジン（ｎ ｔ Ｒ”およびＲ１１は
一緒になっている） 機械的な攪拌機、温度計および還流冷却器をと９つけた
、２リツトルの３ツ首丸底フラスコ中で、） ｋ：ｒ−
７（２００ｍｌ ） オｊび水（６００ｄ）中の２−フ
ェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５゜４−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルバルデヒド（２４，１１、ｏ、ｉモル）
、水酸化ナトリウム（２４，０り。
０．６モ＃）および臭化メチルトリフェニルホスホニウ
ム（７１，５Ｆ 、 ０．２モル）の不均質混合物ｔ１
室温で２４時間かくはんし′ｆｃ、トルエン層を分離し
て、水性層をトルエン（１００ｍ）で洗浄した。
ム（７１，５Ｆ 、 ０．２モル）の不均質混合物ｔ１
室温で２４時間かくはんし′ｆｃ、トルエン層を分離し
て、水性層をトルエン（１００ｍ）で洗浄した。
合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。このトルエン溶液は、そノ後、ｌ。
せた。このトルエン溶液は、そノ後、ｌ。
鵡のシリカゲルパッドを通した後、それｉ１リットルの
エーテル／ヘキサン溶液（Ｖ／Ｖ１２）で洗浄した。真
空中の回転蒸発によって溶媒乞蒸発させると、結晶性の
２−フェニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシン
［５，４−ｂ〕ピリジンが得られた。１４．３Ｆ、（５
９％）；融点５４−５７℃；質量スペクトル（７０ｅＶ
）ｍｌｅ２１１（Ｍ＋）、１３４，１３３，１３２，１
０６゜１０５．１０４゜ 分析、Ｏ＋ｓ Ｈ＋ｓ Ｈｏｔ Ｋ 対スｂ 計算４’
ａ ’： （！、？５．２９；Ｈ，５，４８；Ｎ、５．
８６実測値 ： Ｃ！、７５．４２ｉ）１，５．０１；
Ｎ、６．０１参考例 ２ ６−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニルー４Ｈ
−１，３−ジオキシン（５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキ
シド（１，Ｒ”およびＲｓは一緒になっている） ′ □ 方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／ｅ＆気かくはん棒およ
び温度針をとりつけた４ツ首の５００ｄ丸底フラスコ内
に、塩化メチレン（２５０ａｌｌ ）中の２−フェニル
−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ／（５，４−ｂ
）ピリジ／（８，Ｏｊｊ、０．０３３゜モル）を入れた
。この溶液を、細胞かに分けてｍ−クロロ過安息香酸（
２０，Ｏｊ’ 、 ０．１１６モル）で処理した。過酸
を全部加えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱し友。冷
却すると、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶す
るのでこのものをｆ過して除いた。ｐ液ン重炭酸ナトリ
クム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せて、真空蒸発させると、粗生成物（５，１５Ｆ）が得
られ、このものｔ１酢酸エチルから再結晶させると、６
−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ−
１，３−ジオキシン（５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシ
ド（１，９５ｊ、２１％）が得られた。
エーテル／ヘキサン溶液（Ｖ／Ｖ１２）で洗浄した。真
空中の回転蒸発によって溶媒乞蒸発させると、結晶性の
２−フェニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシン
［５，４−ｂ〕ピリジンが得られた。１４．３Ｆ、（５
９％）；融点５４−５７℃；質量スペクトル（７０ｅＶ
）ｍｌｅ２１１（Ｍ＋）、１３４，１３３，１３２，１
０６゜１０５．１０４゜ 分析、Ｏ＋ｓ Ｈ＋ｓ Ｈｏｔ Ｋ 対スｂ 計算４’
ａ ’： （！、？５．２９；Ｈ，５，４８；Ｎ、５．
８６実測値 ： Ｃ！、７５．４２ｉ）１，５．０１；
Ｎ、６．０１参考例 ２ ６−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニルー４Ｈ
−１，３−ジオキシン（５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキ
シド（１，Ｒ”およびＲｓは一緒になっている） ′ □ 方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／ｅ＆気かくはん棒およ
び温度針をとりつけた４ツ首の５００ｄ丸底フラスコ内
に、塩化メチレン（２５０ａｌｌ ）中の２−フェニル
−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ／（５，４−ｂ
）ピリジ／（８，Ｏｊｊ、０．０３３゜モル）を入れた
。この溶液を、細胞かに分けてｍ−クロロ過安息香酸（
２０，Ｏｊ’ 、 ０．１１６モル）で処理した。過酸
を全部加えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱し友。冷
却すると、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶す
るのでこのものをｆ過して除いた。ｐ液ン重炭酸ナトリ
クム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せて、真空蒸発させると、粗生成物（５，１５Ｆ）が得
られ、このものｔ１酢酸エチルから再結晶させると、６
−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ−
１，３−ジオキシン（５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシ
ド（１，９５ｊ、２１％）が得られた。
融点１８０−１８１℃（分解） ； ＮＭＲ（ａＤｅｌ
、 ）デルタ７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８２（（１，
２Ｈ）、５．８２（ｓ、ＩＨ）、５．０５ （ｓ 、
２ Ｈ）、４．４０（ｄのｄ、ＩＨ）、３．１８（ａの
ｄ、ＩＨ）、２．９７（ｔｌ（１）ｄ、ＩＨ）；質量ス
ペクトル（７０ｅＶ ）、ｍｌ ｅ２７１ （Ｍ＋）、
２４１ （Ｍ−０。
、 ）デルタ７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８２（（１，
２Ｈ）、５．８２（ｓ、ＩＨ）、５．０５ （ｓ 、
２ Ｈ）、４．４０（ｄのｄ、ＩＨ）、３．１８（ａの
ｄ、ＩＨ）、２．９７（ｔｌ（１）ｄ、ＩＨ）；質量ス
ペクトル（７０ｅＶ ）、ｍｌ ｅ２７１ （Ｍ＋）、
２４１ （Ｍ−０。
ＯＨ，）、２０６，１６５，１４９，１３２，１０７゜
１０５．１０１．８２，８０，７９，７７゜分析、Ｏ，
、Ｈ，３Ｎｏ４に対する計算値！ Ｃ，６６，４１；Ｈ
，４，８３；Ｎ、５．１６実測値 ： Ｃ！、６６．３
６；）１，４．４３；Ｎ、４．７９方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／がくけん機および還流冷却器
乞とシつけた２リツトルの４ツ首丸底フラスコ中に、塩
化メチレン（１リツトル）中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（
５，４−ｂ〕ピリジン（１２５，７Ｆ、０．４９モル）
を入れた。敷部に分けて、ｍ−クロロ安息香酸（１０９
り、０．６３モルを、かくはんし九溶液に加えた。３０
分忙わたって、３２℃までの発熱が見られ友。反応混合
物を、室温で２４時間かくはんしたままにすると、その
間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸ＹＦ’過
によって除いた後、Ｐ液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネジツム上で乾燥させ、ｆ過しそし
て蒸発させた。残留固体イソプロパツールから再結晶さ
せると、Ｎ−オキシド６５．５５Ｅ（４９チ）が得られ
た；融点、１８２−１８４℃（分解）； ＮＭＲは、こ
の実施例の方法Ａによって製造されたエポキシＮ−オキ
シドと同一である。
１０５．１０１．８２，８０，７９，７７゜分析、Ｏ，
、Ｈ，３Ｎｏ４に対する計算値！ Ｃ，６６，４１；Ｈ
，４，８３；Ｎ、５．１６実測値 ： Ｃ！、６６．３
６；）１，４．４３；Ｎ、４．７９方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／がくけん機および還流冷却器
乞とシつけた２リツトルの４ツ首丸底フラスコ中に、塩
化メチレン（１リツトル）中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（
５，４−ｂ〕ピリジン（１２５，７Ｆ、０．４９モル）
を入れた。敷部に分けて、ｍ−クロロ安息香酸（１０９
り、０．６３モルを、かくはんし九溶液に加えた。３０
分忙わたって、３２℃までの発熱が見られ友。反応混合
物を、室温で２４時間かくはんしたままにすると、その
間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸ＹＦ’過
によって除いた後、Ｐ液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネジツム上で乾燥させ、ｆ過しそし
て蒸発させた。残留固体イソプロパツールから再結晶さ
せると、Ｎ−オキシド６５．５５Ｅ（４９チ）が得られ
た；融点、１８２−１８４℃（分解）； ＮＭＲは、こ
の実施例の方法Ａによって製造されたエポキシＮ−オキ
シドと同一である。
参考例 ３
６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシメタノール２００ｄ中の
６−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ
−１，３−ジオキシン（５，４−１＋３ピリジンＮ−オ
キシド１５．０ｐ（０，０５５モル）に、３９ｍ１のｔ
ｅｒｔ−ブチルアミンを加え、こうして得た反応混合物
を還流温度に３時間加熱した。溶媒と過剰のｔｅｒｔ−
ブチルアミンを真空で除去して、酢酸エチルから再結晶
後に、１３．４Ｆ （７３，６％）の６−（ｌ−ヒドロ
キシ−２−ｔａｒｔ−プチルアミノエチ／Ｉ／）−２−
フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５，４−ｂ）ピ
リジンＮ−オキシドを得た：融点１６５−１６８℃。
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシメタノール２００ｄ中の
６−（１，２−エポキシエチル）−２−フェニル−４Ｈ
−１，３−ジオキシン（５，４−１＋３ピリジンＮ−オ
キシド１５．０ｐ（０，０５５モル）に、３９ｍ１のｔ
ｅｒｔ−ブチルアミンを加え、こうして得た反応混合物
を還流温度に３時間加熱した。溶媒と過剰のｔｅｒｔ−
ブチルアミンを真空で除去して、酢酸エチルから再結晶
後に、１３．４Ｆ （７３，６％）の６−（ｌ−ヒドロ
キシ−２−ｔａｒｔ−プチルアミノエチ／Ｉ／）−２−
フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５，４−ｂ）ピ
リジンＮ−オキシドを得た：融点１６５−１６８℃。
分析％ Ｃ１＋１”□Ｎ、０４に対する計算値： ０，
６６．２０；Ｈ，６，９７；ＩＪ、８．１３実測値 ！
０，６６．１２；Ｈ，６，５９；Ｎ、８．１１参考例
４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ
−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジ
ンＮ−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素ン、１０℃で、
メタノール１００ｄ中の６−（１−ヒドロキシ−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−
１，３−ジオキシン（５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ
ド５．０１（０，０１４５モル）の溶液内に泡立たせた
。−夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した。
６６．２０；Ｈ，６，９７；ＩＪ、８．１３実測値 ！
０，６６．１２；Ｈ，６，５９；Ｎ、８．１１参考例
４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ
−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジ
ンＮ−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素ン、１０℃で、
メタノール１００ｄ中の６−（１−ヒドロキシ−２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−
１，３−ジオキシン（５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ
ド５．０１（０，０１４５モル）の溶液内に泡立たせた
。−夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した。
残留物を酢酸エチルで研和し、Ｐ遇すると、３−ヒドロ
キシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキ
シドニ塩酸塩（３，９Ｆ、８１％）が得られた；融点１
７７−１７９℃（分解）。
キシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒｔ−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキ
シドニ塩酸塩（３，９Ｆ、８１％）が得られた；融点１
７７−１７９℃（分解）。
分析、ａ、、ｎ、ａ、ｏ、ａｌ、に対する計算値： Ｃ
！、４３．７７ｉＨ，６，７３；Ｎ、８．５１実測値
： ０，４３．７６；Ｈ，６，５３；Ｎ、８．４９参考
例 ５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ
−ブチルアミノエチル）−２−メチルビ５００ｄのパー
びん（ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ ）中に１メタノール１
５０ｍｊ中の、３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ
−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキ
シメチルピリジンＮ−オキシドニ塩酸塩１３．４Ｆ（０
，０４モル）および炭素上の５チパラジウム触媒６．５
ｙを導入した。水素圧４３ ｐｓｉ下で、混合物ｔ１室
温で２日間振盪した。触媒を、窒素雰囲気下で１遇して
除いた後真空で溶媒を除去すると、油が得られるので、
仁のものをイソプロパツールで研和すると結晶化がおこ
った。こうして得た固体ｙｘ濾過すると、３−ヒドロキ
シ−６−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノエチル）−２−メチルピリジ／二塩酸塩、１０．０ｊ
Ｆ（８５チ）が得られた；融点２２６−２２８．５℃（
分解） 、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ４）デルタ７．８０（
ｑ、２Ｈ，ピリジンＨ）、５．４０（広幅ｍ、ＩＨ）；
３．３０（広幅ｍ、２Ｈ）、２．６０ （ｓ 、 ３Ｈ
、２−ＣＨ，）お工び１．３５（ｓ。
！、４３．７７ｉＨ，６，７３；Ｎ、８．５１実測値
： ０，４３．７６；Ｈ，６，５３；Ｎ、８．４９参考
例 ５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ
−ブチルアミノエチル）−２−メチルビ５００ｄのパー
びん（ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ ）中に１メタノール１
５０ｍｊ中の、３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ
−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキ
シメチルピリジンＮ−オキシドニ塩酸塩１３．４Ｆ（０
，０４モル）および炭素上の５チパラジウム触媒６．５
ｙを導入した。水素圧４３ ｐｓｉ下で、混合物ｔ１室
温で２日間振盪した。触媒を、窒素雰囲気下で１遇して
除いた後真空で溶媒を除去すると、油が得られるので、
仁のものをイソプロパツールで研和すると結晶化がおこ
った。こうして得た固体ｙｘ濾過すると、３−ヒドロキ
シ−６−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノエチル）−２−メチルピリジ／二塩酸塩、１０．０ｊ
Ｆ（８５チ）が得られた；融点２２６−２２８．５℃（
分解） 、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ４）デルタ７．８０（
ｑ、２Ｈ，ピリジンＨ）、５．４０（広幅ｍ、ＩＨ）；
３．３０（広幅ｍ、２Ｈ）、２．６０ （ｓ 、 ３Ｈ
、２−ＣＨ，）お工び１．３５（ｓ。
９Ｈ，ｔ−Ｂｎ）。
分析、Ｃｌ２Ｈ２ｔＮ２０２０１ｆｌ・０．５Ｈ，Ｏに
対する計算値！ ０，４７．０６；Ｈ，７，５７；Ｎ、
９．１１実測値 ： ０，４７．２（ｌｉＨ，７，１３
；Ｎ、９．２１実施例 Ｉ Ａ、３−アセトキク−２−メチル−６−〔１−アセ曇ト
キシー２− （Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）酢
酸エチ＃３００ｓＩｌお工びトリエチルアミン７、７
ｄ沖の２−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ −ブチル
アミノエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルビリジン
ニ塩酸塩（７，７０Ｆ 、 ０．０２６モ＃）の懸濁液
に、無水酢酸ｉｏ、ｓｙを加え、この溶液を還流温度で
３０時間加熱した。追加の無水酢酸５ｄ′ｌｔ反応混合
物に加え、加熱を２４時間続けた後、室温までさました
。この反応混合物２１重炭酸ナトリウム水溶液（ａ、０
７００ｄ中ＮａＨＯＯｓ１００Ｆ）中に注ぎ、こうして
得られる混合物７１時間かくはんした。酢酸エチル／＃
Ｙ：分離し、重炭酸すｌ・リウム水溶液、次いで水で洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥さ
せた酢酸エチル溶液を真空蒸発させて、３−アセトキシ
−２−メチル−６−〔１−アセトキシ−２（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアセタミド〕エチル〕ピリジンビ得た；生成
物６．０ｙ（６６チ）；融点１２４．５−１ ２７．５
℃ 分析、ＣＩ！ｌ Ｎ２６ Ｎ、ｏ、に対する計算値：
０，６１．７０；Ｈ，７，４８：Ｎ、８．００実測値
： ０，６１．９３；Ｈ，７，３９；Ｎ、８．４４侠→
Ｈ＋−中 Ｂ、３−アセトキシ−２−メチル−６−〔ｌ−アセトキ
シ−２−（Ｎ −ｔａｒｔ−ブチルアセタミド）クロロ
ホルム１５０ＭＩ中の３−アセトキシ−２−メチル−６
−〔ｌ−アセトキシ−２−（Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチルアセ
タミド）エチルコピリジン（５，５０ｊＥ、０．０１５
７モＡ／）およびｍ−クロロ過安息香酸（８５チエ業銘
柄、３．９０ ｙ、０．０１９２モル）の溶液を、室温
で２４時間かくはんした。
対する計算値！ ０，４７．０６；Ｈ，７，５７；Ｎ、
９．１１実測値 ： ０，４７．２（ｌｉＨ，７，１３
；Ｎ、９．２１実施例 Ｉ Ａ、３−アセトキク−２−メチル−６−〔１−アセ曇ト
キシー２− （Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド）酢
酸エチ＃３００ｓＩｌお工びトリエチルアミン７、７
ｄ沖の２−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ −ブチル
アミノエチル）−５−ヒドロキシ−６−メチルビリジン
ニ塩酸塩（７，７０Ｆ 、 ０．０２６モ＃）の懸濁液
に、無水酢酸ｉｏ、ｓｙを加え、この溶液を還流温度で
３０時間加熱した。追加の無水酢酸５ｄ′ｌｔ反応混合
物に加え、加熱を２４時間続けた後、室温までさました
。この反応混合物２１重炭酸ナトリウム水溶液（ａ、０
７００ｄ中ＮａＨＯＯｓ１００Ｆ）中に注ぎ、こうして
得られる混合物７１時間かくはんした。酢酸エチル／＃
Ｙ：分離し、重炭酸すｌ・リウム水溶液、次いで水で洗
浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥さ
せた酢酸エチル溶液を真空蒸発させて、３−アセトキシ
−２−メチル−６−〔１−アセトキシ−２（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアセタミド〕エチル〕ピリジンビ得た；生成
物６．０ｙ（６６チ）；融点１２４．５−１ ２７．５
℃ 分析、ＣＩ！ｌ Ｎ２６ Ｎ、ｏ、に対する計算値：
０，６１．７０；Ｈ，７，４８：Ｎ、８．００実測値
： ０，６１．９３；Ｈ，７，３９；Ｎ、８．４４侠→
Ｈ＋−中 Ｂ、３−アセトキシ−２−メチル−６−〔ｌ−アセトキ
シ−２−（Ｎ −ｔａｒｔ−ブチルアセタミド）クロロ
ホルム１５０ＭＩ中の３−アセトキシ−２−メチル−６
−〔ｌ−アセトキシ−２−（Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチルアセ
タミド）エチルコピリジン（５，５０ｊＥ、０．０１５
７モＡ／）およびｍ−クロロ過安息香酸（８５チエ業銘
柄、３．９０ ｙ、０．０１９２モル）の溶液を、室温
で２４時間かくはんした。
反応混合物乞、重炭酸ナトリウム水溶液２部で洗浄した
後、乾燥させた（ Ｍｇ５Ｏ，）クロロホルム溶液を蒸
発させると、２．９Ｆ（５０チ）の３−アセトキシ−２
−メチル−６−〔ｌ−アセトキ７−２− （Ｎ −ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセタミド）エチルコピリジンＮ−オキシ
ド；エーテルから再結晶後の融点１１３−１１６．５℃
、が得られた。
後、乾燥させた（ Ｍｇ５Ｏ，）クロロホルム溶液を蒸
発させると、２．９Ｆ（５０チ）の３−アセトキシ−２
−メチル−６−〔ｌ−アセトキ７−２− （Ｎ −ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセタミド）エチルコピリジンＮ−オキシ
ド；エーテルから再結晶後の融点１１３−１１６．５℃
、が得られた。
分析、Ｃ１１１’１ｔｌｌ Ｎ２ ｏｓに対する計算値
：ｃ、５９．００纂Ｈ，７，１５；Ｎ、７．６５実測値
： Ｃ！、５９．２５；Ｈ，７，０８ｉＮ、８．１４
咽嘲目←＝扛 Ｃ３３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−６−〔１
−アセトキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルアセタミ
ド）エチルコピリジン 無水酢Ｍ １０ ｍｌ中の３−アセトキシ−２−メチル
−６−〔１−アセトキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒｔ −ブ
チルアセタミド）エチルコピリジンＮ−オキシド１．０
Ｆ（０，００２７モル）の溶液を、還流温度で２，５時
間加熱した後、室温まで冷却しこの温度で一夜かくはん
した。この反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウ
ム水溶液の二相混合物中に注ぎ、１時間かくはんした。
：ｃ、５９．００纂Ｈ，７，１５；Ｎ、７．６５実測値
： Ｃ！、５９．２５；Ｈ，７，０８ｉＮ、８．１４
咽嘲目←＝扛 Ｃ３３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−６−〔１
−アセトキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルアセタミ
ド）エチルコピリジン 無水酢Ｍ １０ ｍｌ中の３−アセトキシ−２−メチル
−６−〔１−アセトキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒｔ −ブ
チルアセタミド）エチルコピリジンＮ−オキシド１．０
Ｆ（０，００２７モル）の溶液を、還流温度で２，５時
間加熱した後、室温まで冷却しこの温度で一夜かくはん
した。この反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウ
ム水溶液の二相混合物中に注ぎ、１時間かくはんした。
有機層を夕離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空で蒸発乾燥させると褐色の油が得られるの
で、これを、溶離剤としてエーテルを用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望
の生成物；融点６０−６４℃、Ｙ３００１１ｖ（２７チ
）得た。
濾過し、真空で蒸発乾燥させると褐色の油が得られるの
で、これを、溶離剤としてエーテルを用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望
の生成物；融点６０−６４℃、Ｙ３００１１ｖ（２７チ
）得た。
分析、Ｃ２０ｎ、、馬０．に対する計算値： Ｃ，５８
，８１；Ｎ、６．９１；Ｎ、６．８６実測値 ： Ｃ，
５９，０２； Ｎ 、 ６．８３ ｉＮｔ ７．３０
′参考例 ６ 濃塩酸１−を含有する、メタノール５０ｍ／中の２−ア
セトキシメチル−３−アセトキシ−６−（１−アセトキ
シ−２−Ｎ−アセチｆｉ／ −ｔｅｒｔ −ブチルアミ
ノエチル）ピリジン２．０Ｆ（０，００５モル）の溶液
ｇ、１２時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去し、残
留物を酢酸エチルから再結晶させて、ビルブチロール塩
酸塩（９００Ｗｖ、５８チ）な得た。融点１７２−１７
５℃（分解）、ＢＩＭＲおよび６ ： ３ ： Ｉ Ｅ
ｔＯＡｚ： ０Ｈ３０Ｈ：Ｋｔ、ＮＨ中のｔｌｅは、ピ
ルブチロールと同一である。加熱時間を長くすると、２
−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒド
ロキシ−２−アミノエチ／ｌ／）ピリジン、融点１８４
−１８６″分解、が形成される。
，８１；Ｎ、６．９１；Ｎ、６．８６実測値 ： Ｃ，
５９，０２； Ｎ 、 ６．８３ ｉＮｔ ７．３０
′参考例 ６ 濃塩酸１−を含有する、メタノール５０ｍ／中の２−ア
セトキシメチル−３−アセトキシ−６−（１−アセトキ
シ−２−Ｎ−アセチｆｉ／ −ｔｅｒｔ −ブチルアミ
ノエチル）ピリジン２．０Ｆ（０，００５モル）の溶液
ｇ、１２時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去し、残
留物を酢酸エチルから再結晶させて、ビルブチロール塩
酸塩（９００Ｗｖ、５８チ）な得た。融点１７２−１７
５℃（分解）、ＢＩＭＲおよび６ ： ３ ： Ｉ Ｅ
ｔＯＡｚ： ０Ｈ３０Ｈ：Ｋｔ、ＮＨ中のｔｌｅは、ピ
ルブチロールと同一である。加熱時間を長くすると、２
−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒド
ロキシ−２−アミノエチ／ｌ／）ピリジン、融点１８４
−１８６″分解、が形成される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｙはベンジル基またはＯＯＣ！Ｈ，である）の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23292381A | 1981-02-09 | 1981-02-09 | |
| US232923 | 1981-02-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208962A true JPS60208962A (ja) | 1985-10-21 |
| JPS6059231B2 JPS6059231B2 (ja) | 1985-12-24 |
Family
ID=22875140
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
| JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (4) | JPS57150665A (ja) |
| KR (1) | KR860000623B1 (ja) |
| AR (4) | AR231439A1 (ja) |
| AT (2) | ATE21691T1 (ja) |
| AU (1) | AU530826B2 (ja) |
| CA (1) | CA1179677A (ja) |
| CS (1) | CS229678B2 (ja) |
| DD (2) | DD202544A5 (ja) |
| DE (2) | DE3272793D1 (ja) |
| DK (1) | DK157541C (ja) |
| EG (1) | EG16242A (ja) |
| ES (4) | ES509430A0 (ja) |
| FI (1) | FI820396L (ja) |
| GR (1) | GR75867B (ja) |
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| PH (4) | PH20622A (ja) |
| PL (4) | PL130678B1 (ja) |
| PT (1) | PT74397B (ja) |
| SU (4) | SU1194273A3 (ja) |
| YU (3) | YU42756B (ja) |
| ZA (1) | ZA82778B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615293A1 (de) * | 1986-05-06 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| BE795937A (fr) * | 1972-03-01 | 1973-08-27 | Pepro | Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee |
| AR207639A1 (es) * | 1973-12-26 | 1976-10-22 | Pfizer | Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
-
1982
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- 1982-02-04 CS CS82781A patent/CS229678B2/cs unknown
- 1982-02-05 AR AR288347A patent/AR231439A1/es active
- 1982-02-05 GR GR67223A patent/GR75867B/el unknown
- 1982-02-05 GT GT198273686A patent/GT198273686A/es unknown
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- 1982-02-08 EP EP82300605A patent/EP0058072A3/en not_active Withdrawn
- 1982-02-08 AU AU80271/82A patent/AU530826B2/en not_active Expired
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