JPS6193164A - ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 - Google Patents
ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体Info
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
（式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメチル、
ｌえである）の化合物である、ピルブチロールと同族体
、およびその製造方法に関１−るが、これには、式中の
Ｒが水素またはメチル基である式（１１の化合物の、ビ
ルブチロール〔式■、式中Ｒはヒドロキシメチル基であ
る〕への変換法が含まれる。
ｌえである）の化合物である、ピルブチロールと同族体
、およびその製造方法に関１−るが、これには、式中の
Ｒが水素またはメチル基である式（１１の化合物の、ビ
ルブチロール〔式■、式中Ｒはヒドロキシメチル基であ
る〕への変換法が含まれる。
ビルブチロールとその気管支拡張剤活性は、最初、パー
ス（Ｂａｒｔｈ）によって一連の米国特許（第３．７０
０，６８１号；第３，７６３．１７３号；第３，７７２
．３１４号シ第３，７８６．１６０号）に記載された、
その時は、ビルブチロールは次のように合成された：式
中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメチ
ル基である式■のピルブチロール同族体、およびそれら
の気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊａｎ）およびカイザ
ー（ＫａｉＩｌｌｏｒ）によって、米国特許第３．９５
２．１０１号に記載された。これらの化合物は、それ以
前のピルブチロール工程のそれとと全く類似した反応順
序によって、相Ａｆるアルデヒドから製造された。
ス（Ｂａｒｔｈ）によって一連の米国特許（第３．７０
０，６８１号；第３，７６３．１７３号；第３，７７２
．３１４号シ第３，７８６．１６０号）に記載された、
その時は、ビルブチロールは次のように合成された：式
中のＲが水素、メチル基、またはメタンスルホニルメチ
ル基である式■のピルブチロール同族体、およびそれら
の気管支拡張剤活性は、ジエン（Ｊａｎ）およびカイザ
ー（ＫａｉＩｌｌｏｒ）によって、米国特許第３．９５
２．１０１号に記載された。これらの化合物は、それ以
前のピルブチロール工程のそれとと全く類似した反応順
序によって、相Ａｆるアルデヒドから製造された。
次いで、これに代る好適なビルブチロールの合成方法が
中西（米国特許第３，９４８，９１９号；第４．０３１
．１０８号）によって記載されたが、これは次のように
例示される： この工程に対する改良および別法、すなわち、マレイン
酸塩としてのビルブチロール前駆体の単離〔キーｙ ｏ
−Ａ／ （Ｃａｒｒｏｌｌ ）外、米国特許第４．０
１１．？３１号〕および最終段階として加水分解ではな
く水添分解（アルゼンチン国特許第２１４００５号、ル
クセンブルク国特許第７９５６４号）、もまた記載され
た。
中西（米国特許第３，９４８，９１９号；第４．０３１
．１０８号）によって記載されたが、これは次のように
例示される： この工程に対する改良および別法、すなわち、マレイン
酸塩としてのビルブチロール前駆体の単離〔キーｙ ｏ
−Ａ／ （Ｃａｒｒｏｌｌ ）外、米国特許第４．０
１１．？３１号〕および最終段階として加水分解ではな
く水添分解（アルゼンチン国特許第２１４００５号、ル
クセンブルク国特許第７９５６４号）、もまた記載され
た。
この後者の方法はやはり、エポキシド９の製造中に有毒
な硫化物副生成物を発生するという不便がある。最良の
条件下でさえ、痕跡量の硫漬は最後まで残って、遊離塩
基の形のピルブチロールが望まれる場合の好適な経路で
ある水添分解によって保Ｒ”ｉ基が除かれるときの、触
媒水準を増大させる。
な硫化物副生成物を発生するという不便がある。最良の
条件下でさえ、痕跡量の硫漬は最後まで残って、遊離塩
基の形のピルブチロールが望まれる場合の好適な経路で
ある水添分解によって保Ｒ”ｉ基が除かれるときの、触
媒水準を増大させる。
さらにその上、エポキシド９は、 ｔｅｒｔ−ブチルア
ミン試薬に対して比較的非反応性であって、高温加圧下
でさえ、完全に反応を行ｔｃ ５には大過剰の試薬と比
較的長い時間な必要とする。
ミン試薬に対して比較的非反応性であって、高温加圧下
でさえ、完全に反応を行ｔｃ ５には大過剰の試薬と比
較的長い時間な必要とする。
この改良方法の別の不利な点は、中間体アミノアルコー
ルが極性を有するために、この中間体を純粋な形で単離
するのが困難なことである。
ルが極性を有するために、この中間体を純粋な形で単離
するのが困難なことである。
最近、ビルブチロールは欝血性心麻痺の治療に対する有
用性も有することが発見された。〔ティラー（Ｔａｙユ
ｏｒ） ｓ米国特許第４，１７５．１２８号〕。
用性も有することが発見された。〔ティラー（Ｔａｙユ
ｏｒ） ｓ米国特許第４，１７５．１２８号〕。
本発明の工程段階の一つに関する化学的変形において、
ベンダリー（Ｂｅｎｄｅｒｌｙ ）外〔Ｃａｎ、 Ｊ。
ベンダリー（Ｂｅｎｄｅｒｌｙ ）外〔Ｃａｎ、 Ｊ。
Ｃｈｅｍ ＊ ５６１第２６７３−２６７６−：−ジ（
１９７Ｒ）〕は、〕２−ビニルピリジにおける旦−クロ
ロ過安息香酸の作用による、２−ビニルピリジンの２−
（ｌ、２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシドゝへ
の変換を報告した。
１９７Ｒ）〕は、〕２−ビニルピリジにおける旦−クロ
ロ過安息香酸の作用による、２−ビニルピリジンの２−
（ｌ、２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシドゝへ
の変換を報告した。
本発明は、下に工程ＡおよびＢとして要約した、ピルブ
チロールおよび同族体の簡単な合成方法を与える。
チロールおよび同族体の簡単な合成方法を与える。
この工程は、次の化学段階を含む：
（ＩＩ）
（１■）
↓
（■）
（■）
ここで、式（ＩＩ中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロ
キシメチル基であり、式（Ｉｌｌから菌中、Ｒはインジ
ル基であってＲは水素またはメチル基であるか； である。
キシメチル基であり、式（Ｉｌｌから菌中、Ｒはインジ
ル基であってＲは水素またはメチル基であるか； である。
この改良された工程によれば、エポキシ化段階において
毒性の硫黄化合物の同時生成が避けられ、より穏やかな
条件下でエポキシド開裂がおこり、こうしてより良質の
中間体かイ）ｊられ、そして水添分解が後の工程段階で
あるときより低い触媒水茎が一般に許される。
毒性の硫黄化合物の同時生成が避けられ、より穏やかな
条件下でエポキシド開裂がおこり、こうしてより良質の
中間体かイ）ｊられ、そして水添分解が後の工程段階で
あるときより低い触媒水茎が一般に許される。
■程Ｂ
この工程には、次の簡単な化学１／＞階が含まれる：（
Ｉ） ここでＲおよびＲは、上に定義した通りである。
Ｉ） ここでＲおよびＲは、上に定義した通りである。
この工程によって、相当する、ベンジル基またはアミノ
アルコール側鎖のない中間体よりも、標準的な分配、抽
出および結晶技術によってより容易に単離され精製され
る、より極性の小さい中間体が得られる。
アルコール側鎖のない中間体よりも、標準的な分配、抽
出および結晶技術によってより容易に単離され精製され
る、より極性の小さい中間体が得られる。
本発明の各工程は、フローシートの形で上に要約された
。これらの工程は、これから後に、上の流れ図に関連さ
せて、さらに詳しく記述されろ。
。これらの工程は、これから後に、上の流れ図に関連さ
せて、さらに詳しく記述されろ。
工程Ａ
ピリジンカルパルプヒト”（ｆｉｌの、ビニルピリジン
（ＩＩＩ）への変換は、約１モル画情の水酸化す） Ｉ
Ｊウムの存在において、０−５０℃、都合よくは還境温
度で、トルエンのような反応に不活性な有機溶媒中で、
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムのようなハロゲ
ン化第四メチルホスホニウムのモル過剰（例えば２当量
）の作用によって一１１１ｆｆされる。
（ＩＩＩ）への変換は、約１モル画情の水酸化す） Ｉ
Ｊウムの存在において、０−５０℃、都合よくは還境温
度で、トルエンのような反応に不活性な有機溶媒中で、
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムのようなハロゲ
ン化第四メチルホスホニウムのモル過剰（例えば２当量
）の作用によって一１１１ｆｆされる。
ビニルピリジン（ＩＩＩ）の、エポキシ）”−Ｎ−オキ
シ）”（Ｍ）への変換は、塩化メチレンのような反応に
不活性な溶媒中、温度１０−６０℃、都合よくは塩化メ
チレンの還流温度で、少なくとも２モル嶋量の過酸、都
合よくはｍ−クロロ過安息香酸の作用によって達成され
る。エポキシ）”−Ｎ−オキシド（■）はまた、式 （ここで、Ｒ１およ杼Ｒ２はこの中で先に定義した通す
である）のエポキシド化合物の過酸酸化によっても製造
される。Ｒかヘンシル基であり、Ｒ２が水素またはメチ
ル茫である化合物の製造は、下に詳縄に述べる特定実施
例中に記載される。Ｒ１およびＲが−緒になっている化
合物は、上述の中西への米国特許に記載されている。
シ）”（Ｍ）への変換は、塩化メチレンのような反応に
不活性な溶媒中、温度１０−６０℃、都合よくは塩化メ
チレンの還流温度で、少なくとも２モル嶋量の過酸、都
合よくはｍ−クロロ過安息香酸の作用によって達成され
る。エポキシ）”−Ｎ−オキシド（■）はまた、式 （ここで、Ｒ１およ杼Ｒ２はこの中で先に定義した通す
である）のエポキシド化合物の過酸酸化によっても製造
される。Ｒかヘンシル基であり、Ｒ２が水素またはメチ
ル茫である化合物の製造は、下に詳縄に述べる特定実施
例中に記載される。Ｒ１およびＲが−緒になっている化
合物は、上述の中西への米国特許に記載されている。
エポキシド−Ｎ−オキシ）’ （ＩＶ）のアミン（Ｖ）
への変換は、２０ないし７０℃で、任意にメタノールの
ような不活性希釈剤の存在において、過剰のｔｅｒｔ−
ブチルアミンを用いて容易に広なわれる。
への変換は、２０ないし７０℃で、任意にメタノールの
ような不活性希釈剤の存在において、過剰のｔｅｒｔ−
ブチルアミンを用いて容易に広なわれる。
相当する、式（ＩＸ）の化合物の１匹と一ブチルアミン
エポキシド開裂に比べて、比較的穏和な条件（より低い
温１頭、より短い反応時間、より過剰度の少ない試薬量
）が必要とされ、その結果費用がひき下げられそして一
般的により純粋な中間生成物が得られる。
エポキシド開裂に比べて、比較的穏和な条件（より低い
温１頭、より短い反応時間、より過剰度の少ない試薬量
）が必要とされ、その結果費用がひき下げられそして一
般的により純粋な中間生成物が得られる。
どんな場合にも、工程Ａの最終段階である、アミン（Ｖ
）の所望の最終生成物中への変換は、反応に不活性な溶
媒中、貴金属Ｗ触媒上での水添分解によって行なわれる
ことができる。水添分解の温度は臨界的ではな（て、例
えば１００℃が用いられることができるが、しかし、冷
却または加熱の費用をＲけて環境ｍ小゛で都合よ〈実施
される。水素化の圧力もまた臨界的ではないが（例えば
、減圧から２００ ｐｓｉまたはそれ以上までの圧力を
使用することができる）、しかし、比較的低い圧力（例
えば２Ｏ−７０ｐｓｉ）が一般に使用される。
）の所望の最終生成物中への変換は、反応に不活性な溶
媒中、貴金属Ｗ触媒上での水添分解によって行なわれる
ことができる。水添分解の温度は臨界的ではな（て、例
えば１００℃が用いられることができるが、しかし、冷
却または加熱の費用をＲけて環境ｍ小゛で都合よ〈実施
される。水素化の圧力もまた臨界的ではないが（例えば
、減圧から２００ ｐｓｉまたはそれ以上までの圧力を
使用することができる）、しかし、比較的低い圧力（例
えば２Ｏ−７０ｐｓｉ）が一般に使用される。
なぜなら１反応が、高圧水素化に特有のより精巧な装置
を必要とすることなく、合理的な速度で進行するからで
ある。本発明において使用される貨金用触媒としては、
担持されているかまたは担持されていない型の白金、パ
ラジウム、ルテニウムおよびロジウム、ならびに、ｒｆ
χ化物、塩化物などのようなそれらの公知の触媒性化合
物が含まれる。
を必要とすることなく、合理的な速度で進行するからで
ある。本発明において使用される貨金用触媒としては、
担持されているかまたは担持されていない型の白金、パ
ラジウム、ルテニウムおよびロジウム、ならびに、ｒｆ
χ化物、塩化物などのようなそれらの公知の触媒性化合
物が含まれる。
適当な触媒担体の例には、炭素および硫酸バリウムが含
まれる。本発明の場合には、好適な触媒は、炭素上のパ
ラジウム（重量でｐａ １ないし１０憾）である。水
素化溶媒もまた臨界的ではない。それは、反応体または
生成物と反応してはならない（すなわち、それは反応に
不活性でなくてはならない）。嫡当な溶媒には、（Ｃ１
−０４）アルコール、特に、普通の形のピルブチロール
である塩酸塩の形成に対して溶媒として働くことのでき
るメタノールが含まれる。テトラヒドロフランまたはジ
オキサンのような他の溶媒は、もちろん、単独で。
まれる。本発明の場合には、好適な触媒は、炭素上のパ
ラジウム（重量でｐａ １ないし１０憾）である。水
素化溶媒もまた臨界的ではない。それは、反応体または
生成物と反応してはならない（すなわち、それは反応に
不活性でなくてはならない）。嫡当な溶媒には、（Ｃ１
−０４）アルコール、特に、普通の形のピルブチロール
である塩酸塩の形成に対して溶媒として働くことのでき
るメタノールが含まれる。テトラヒドロフランまたはジ
オキサンのような他の溶媒は、もちろん、単独で。
またはおｑいにおよび／または上述のアルコール類と組
み合わせて、用いられることができる。さらに高沸点の
溶媒（例えばエチレングリコール、ジグライム）もまた
、使用されることができるが、しかし、反応混合物から
それらを除去するためにより多いエネルギーを必要とす
るので好ましくない。１−ヒ）＃クキシー２− ｔｅｒ
ｔ−ズチルアミノエチル側鎖が水添分１１Ｉｒされて２
− ｔｅｒｔ−ブテルエナル井になるのを最小限におさ
えるかまたは避けるために１水添分解を少量の水（例え
ば１から３０モル当量）の存在で実施するのが好適であ
るビルブチロールを製造するという特定の場合には、理
論量の水素が消費されるとな、反応が中断される。所望
ならば、水素化は、次の変換を行うｌために、続けられ
ることができる（＃適には、酸、例えばＨＣＡ’ 、の
存在において）：（工、Ｒ讃１（ＯＣＨ２）
（工、Ｒ−１−釦３）Ｒ１とＲ２とが一緒になっ
ているとき、アミン（２）の変換は、代わりに、次のよ
うな２段階の加溶媒分解および水素化によって実施され
る：（Ｖ、ＲおよびＲは一緒になっている）（１，、Ｒ
■）１００Ｈ２） 加溶媒分解は、補助溶剤を用いるかまたは用いないで、
水性またはアルコール性媒質中で、通常は酸触媒の存在
において実施される。特に適するのは、メタノールと重
化水素との組み合わせ物であり、このものからは中間ダ
が塩酸塩の形でたやすく単離される。温度は臨界的では
なく；例えば０−５０℃またはそれ以上の温度を使用す
ることができるが、しかし反応は、環境温兜で都合よ〈
実施される。生成物は廊基性条件下で＠、７＋９． ｆ
る傾向が少しあるので、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触
媒加溶媒分ｉｐ（よりも好適である。ベンズヒドリル基
を除（／、−めに加溶媒分解が用いられるとき、最軒］
゛之階の水添分ＩＩ＋Ｙは、６−ヒドロキシメチル基が
過水素化されてメチル基になるのを避けるために好適に
は遊離塩基の形の化合物ＣＭ）について、上に詳記した
方法に従って実施される。
み合わせて、用いられることができる。さらに高沸点の
溶媒（例えばエチレングリコール、ジグライム）もまた
、使用されることができるが、しかし、反応混合物から
それらを除去するためにより多いエネルギーを必要とす
るので好ましくない。１−ヒ）＃クキシー２− ｔｅｒ
ｔ−ズチルアミノエチル側鎖が水添分１１Ｉｒされて２
− ｔｅｒｔ−ブテルエナル井になるのを最小限におさ
えるかまたは避けるために１水添分解を少量の水（例え
ば１から３０モル当量）の存在で実施するのが好適であ
るビルブチロールを製造するという特定の場合には、理
論量の水素が消費されるとな、反応が中断される。所望
ならば、水素化は、次の変換を行うｌために、続けられ
ることができる（＃適には、酸、例えばＨＣＡ’ 、の
存在において）：（工、Ｒ讃１（ＯＣＨ２）
（工、Ｒ−１−釦３）Ｒ１とＲ２とが一緒になっ
ているとき、アミン（２）の変換は、代わりに、次のよ
うな２段階の加溶媒分解および水素化によって実施され
る：（Ｖ、ＲおよびＲは一緒になっている）（１，、Ｒ
■）１００Ｈ２） 加溶媒分解は、補助溶剤を用いるかまたは用いないで、
水性またはアルコール性媒質中で、通常は酸触媒の存在
において実施される。特に適するのは、メタノールと重
化水素との組み合わせ物であり、このものからは中間ダ
が塩酸塩の形でたやすく単離される。温度は臨界的では
なく；例えば０−５０℃またはそれ以上の温度を使用す
ることができるが、しかし反応は、環境温兜で都合よ〈
実施される。生成物は廊基性条件下で＠、７＋９． ｆ
る傾向が少しあるので、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触
媒加溶媒分ｉｐ（よりも好適である。ベンズヒドリル基
を除（／、−めに加溶媒分解が用いられるとき、最軒］
゛之階の水添分ＩＩ＋Ｙは、６−ヒドロキシメチル基が
過水素化されてメチル基になるのを避けるために好適に
は遊離塩基の形の化合物ＣＭ）について、上に詳記した
方法に従って実施される。
工程Ｂ
ピリジン−エポキシ）’ （ＩＸ）インジルアミン（Ｘ
）への変換は、反応に不活性な希釈剤の存在下または非
存在下で、エポキシドを少なくとも１当量のＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジルアミンと共忙温めることＫよって達
成される。反応を合理的な時間内に完了させるために、
温度は一般に高められる（例えば５０−１００℃）であ
ろう。適洛な希釈剤は、メタノールのような（Ｃ１−０
４）低級アルカノール基、ジオキサン、１．２−ジメト
キシエタン、およびこれに類するものである。メタノー
ルは、メタノールの大気中の沸点またはそれより高い温
度（例えば６５−８０℃）、加圧下で、希釈剤として特
に適する。
）への変換は、反応に不活性な希釈剤の存在下または非
存在下で、エポキシドを少なくとも１当量のＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジルアミンと共忙温めることＫよって達
成される。反応を合理的な時間内に完了させるために、
温度は一般に高められる（例えば５０−１００℃）であ
ろう。適洛な希釈剤は、メタノールのような（Ｃ１−０
４）低級アルカノール基、ジオキサン、１．２−ジメト
キシエタン、およびこれに類するものである。メタノー
ルは、メタノールの大気中の沸点またはそれより高い温
度（例えば６５−８０℃）、加圧下で、希釈剤として特
に適する。
どの場合にも、ベンジルアミン（Ｘ）は、水添分解され
て、化合物■を生成することができろ。
て、化合物■を生成することができろ。
ＲおよびＲが一緒になっているとき、（ンジリデン基は
加溶媒分解によって第一に除去されて、ゲ生成し、そし
て再び上に詳記した条件に従って、この工程の１１１月
号階でベンジルλ二が除去される。
加溶媒分解によって第一に除去されて、ゲ生成し、そし
て再び上に詳記した条件に従って、この工程の１１１月
号階でベンジルλ二が除去される。
工程Ｂのための出発物質（ＩＶ）は、上に詳述した文臥
中、またはこの中で別のところに示した方法罠よって、
得ることができろ。
中、またはこの中で別のところに示した方法罠よって、
得ることができろ。
本発明は、次の実施例によって説明される。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に限定され
ないことは理解されねばならない。
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に限定され
ないことは理解されねばならない。
実施例１
２−フェニル−６−ビニル−４）Ｉ−１，３−ジオキイ
ノ〔５，４−ｂ）ピリジン（］１．Ｒ帖よびＲは−緒に
？、ｃ Ｑ ｉ １位到万−−−−−−−−−−−−−
−−一−−磯（成約な４げ拌礪、温ＩＷ計および還流冷
却器をとりつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラスコ中
で、トルエン、（２ｎｏｍｚ）および水（６００ｍＪ）
中の２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，４
−ｂ ） ヒ１シアー ６− カルパルデヒ）’（２４
，１，！９゜０．１モル）、水酸化ナトリウム（２４，
０ｇ、 Ｏ，，６モル）および臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウム（７１，５９，０，２モル）の不均質混
合物ケ、室温で２４時間かくはんした。トルエン層を分
外して、水性層をトルエン（１（１０ｍｌ）で洗浄Ｉ−
だ。
ノ〔５，４−ｂ）ピリジン（］１．Ｒ帖よびＲは−緒に
？、ｃ Ｑ ｉ １位到万−−−−−−−−−−−−−
−−一−−磯（成約な４げ拌礪、温ＩＷ計および還流冷
却器をとりつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラスコ中
で、トルエン、（２ｎｏｍｚ）および水（６００ｍＪ）
中の２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，４
−ｂ ） ヒ１シアー ６− カルパルデヒ）’（２４
，１，！９゜０．１モル）、水酸化ナトリウム（２４，
０ｇ、 Ｏ，，６モル）および臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウム（７１，５９，０，２モル）の不均質混
合物ケ、室温で２４時間かくはんした。トルエン層を分
外して、水性層をトルエン（１（１０ｍｌ）で洗浄Ｉ−
だ。
合わせたトルエン層を無水硫雪マグネシウム！二で乾燥
させた。このトルエン溶液は、その後、】Ｏ門のシリカ
ゲルパッドを通した後、それを１リツトルのエーテル／
ヘキサン溶液（ｖ／Ｖ３：２）で洗浄した。真空中の回
転蒸発によって溶媒を蒸発させると、結晶性の２−フェ
ニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，４
−ｂ）ピリジンが得られた。１４．３Ｌ（５９％）；融
点５４−５７℃：質量スイクトル（７０ｅｖ）ｍ／ｅ２
］Ｊ（Ｍ ）。
させた。このトルエン溶液は、その後、】Ｏ門のシリカ
ゲルパッドを通した後、それを１リツトルのエーテル／
ヘキサン溶液（ｖ／Ｖ３：２）で洗浄した。真空中の回
転蒸発によって溶媒を蒸発させると、結晶性の２−フェ
ニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，４
−ｂ）ピリジンが得られた。１４．３Ｌ（５９％）；融
点５４−５７℃：質量スイクトル（７０ｅｖ）ｍ／ｅ２
］Ｊ（Ｍ ）。
１３４．１３３，１３２，１０６，１０５，１０４゜分
析、Ｃ工、Ｈ１３Ｎｏ□に対する 計算値： Ｃ，７５，２９； Ｈ２Ｓ、４８； Ｎ
、 ５．８６実測値： Ｃ，７５，４２； Ｈ，５，
０１； Ｎ、 ６．０１６−（１，２−エポキシエチ
ル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，
４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん棒お゛よ
び温度計をとりつけた４ツ首の５００ｍ／丸底フラスコ
内釦、塩化メチレン（２５０ｇｇ） 中１７）２−フェ
ニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ７［”５．
４−１））ピリジン（８，Ｏｇ、 ０．０７１３モル
）を入れた。この溶液を、何回かに分けてｍ−クロロ過
安息香酸（２０，０ｐ、０．１１６モル）で処理した。
析、Ｃ工、Ｈ１３Ｎｏ□に対する 計算値： Ｃ，７５，２９； Ｈ２Ｓ、４８； Ｎ
、 ５．８６実測値： Ｃ，７５，４２； Ｈ，５，
０１； Ｎ、 ６．０１６−（１，２−エポキシエチ
ル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（５，
４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん棒お゛よ
び温度計をとりつけた４ツ首の５００ｍ／丸底フラスコ
内釦、塩化メチレン（２５０ｇｇ） 中１７）２−フェ
ニル−６−ピニルー４Ｈ−１，３−ジオキシ７［”５．
４−１））ピリジン（８，Ｏｇ、 ０．０７１３モル
）を入れた。この溶液を、何回かに分けてｍ−クロロ過
安息香酸（２０，０ｐ、０．１１６モル）で処理した。
過酸を全部加えたとぎ、溶液を還流温度に一夜加熱した
。冷却すると、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結
晶するのでこのものを濾過して除いた。炉液な重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、黛水硫鼠マグネシウム上で乾
燥させて、真空蒸発させろと、粗生成物（５，１２）が
得られ、このものを、酢酸エチルから再結晶させると、
６−（１，２−エポキシエテル）−２−フェニル−４Ｈ
−１，’３−：）オキシノ（ｓ、４−ｂ）ピリジンＮ−
オキシド（１，９ｇ、２１係）が得られた。融点１８０
−１８１℃（分解） ； ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ
７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｑ、２Ｈ）、５．８
２（ｓ、ＩＨ）、５．１１５（ｓ、２Ｈ）、４．４０
（（ｌのａ、ＩＨ）、３．１８ （ｄのｄ。
。冷却すると、ｍ−クロロ安息香酸が反応混合物から結
晶するのでこのものを濾過して除いた。炉液な重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、黛水硫鼠マグネシウム上で乾
燥させて、真空蒸発させろと、粗生成物（５，１２）が
得られ、このものを、酢酸エチルから再結晶させると、
６−（１，２−エポキシエテル）−２−フェニル−４Ｈ
−１，’３−：）オキシノ（ｓ、４−ｂ）ピリジンＮ−
オキシド（１，９ｇ、２１係）が得られた。融点１８０
−１８１℃（分解） ； ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ
７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｑ、２Ｈ）、５．８
２（ｓ、ＩＨ）、５．１１５（ｓ、２Ｈ）、４．４０
（（ｌのａ、ＩＨ）、３．１８ （ｄのｄ。
ＩＨ）、２．９７ （ｄ）ｄ 、 ＩＨ） ：質量ス＜
り） ｋ Ｃ７ｎｎＶ）、！ム２７１（Ｍ）、２４１
（Ｍ−０、ＣＨ２）、２０６ 、１６５ 。
り） ｋ Ｃ７ｎｎＶ）、！ム２７１（Ｍ）、２４１
（Ｍ−０、ＣＨ２）、２０６ 、１６５ 。
１４９．１３２，１０７，１０５，１０１，８２，８０
，７９，７７゜分析、ｃ、５ａ□３Ｎ０４に対する 計算値：Ｃ，６６，４１； Ｈ，４，８３； Ｎ、
５．１６実測値：Ｃ，６６，３６： Ｈ，４，４３；
Ｎ、４．７９方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および還流冷却器
をとりつけた２リツトルの４ツ首丸底フラスコ中に、塩
化メチレン（１リツトル）中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（
ｓ、、１−ｂ）ピリジン（１２５、’Ｈｊ 、 ０．４
９モル）を入れた。数部に分けて、旦−クロロ安息香酸
（１０９，９，０，６３モルを、かくはんした溶液に加
えた。３０分にわたって、３２℃までの発熱が見られた
。反応混合物を、室温で２４時間かくはんしたまま忙す
ると、その間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この
酸を濾過によって除いた後、炉液化ｎ１炭醪ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過しそして蒸発させた。残留固体インプロ／セノール
から再結晶させると、Ｎ−オキシド”６５．５９（４９
係）が得られた；融点、１８２−１８４℃（分ｊ％ ）
； ＮＭＲは、この実施例の方法Ａによって製造すれ
たエポキシＮ−オキシドと同一である。
，７９，７７゜分析、ｃ、５ａ□３Ｎ０４に対する 計算値：Ｃ，６６，４１； Ｈ，４，８３； Ｎ、
５．１６実測値：Ｃ，６６，３６： Ｈ，４，４３；
Ｎ、４．７９方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および還流冷却器
をとりつけた２リツトルの４ツ首丸底フラスコ中に、塩
化メチレン（１リツトル）中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ７（
ｓ、、１−ｂ）ピリジン（１２５、’Ｈｊ 、 ０．４
９モル）を入れた。数部に分けて、旦−クロロ安息香酸
（１０９，９，０，６３モルを、かくはんした溶液に加
えた。３０分にわたって、３２℃までの発熱が見られた
。反応混合物を、室温で２４時間かくはんしたまま忙す
ると、その間にｍ−クロロ安息香酸が沈でんした。この
酸を濾過によって除いた後、炉液化ｎ１炭醪ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過しそして蒸発させた。残留固体インプロ／セノール
から再結晶させると、Ｎ−オキシド”６５．５９（４９
係）が得られた；融点、１８２−１８４℃（分ｊ％ ）
； ＮＭＲは、この実施例の方法Ａによって製造すれ
たエポキシＮ−オキシドと同一である。
実施例３
６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニル−４）１−１．３−ジオキシン〔
５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ）−’（■、Ｒおよび
Ｒは−緒になっている） メタノール２００ＩｌＬｌ中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン［
５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド１５．０９（０Ｊ）
５５モル）に、３０ｍ／！のｔｅｒｔ−ブチルアミンを
加え、こうして得た反応混合物を還流温度に３時間加熱
した。溶媒と過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンを真空で除
去して、酢酸エチルから再結晶後に、１３．４ｇ（７３
，６係）の６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオ
キシン（５，４−ｂ〕ピ、リジンＮ−オキシ）−＃を得
た：融点１６５−１６８℃。
チル）−２−フェニル−４）１−１．３−ジオキシン〔
５，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシ）−’（■、Ｒおよび
Ｒは−緒になっている） メタノール２００ＩｌＬｌ中の６−（１，２−エポキシ
エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン［
５，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド１５．０９（０Ｊ）
５５モル）に、３０ｍ／！のｔｅｒｔ−ブチルアミンを
加え、こうして得た反応混合物を還流温度に３時間加熱
した。溶媒と過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンを真空で除
去して、酢酸エチルから再結晶後に、１３．４ｇ（７３
，６係）の６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミノエチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオ
キシン（５，４−ｂ〕ピ、リジンＮ−オキシ）−＃を得
た：融点１６５−１６８℃。
分析、Ｃ□９Ｈ２４Ｎ２０４に対する計算値： Ｃ，６
６，２０； Ｈ，６，９７； Ｎ、８．１３実測値
：Ｃ，６６，１２； Ｈ，６，５９； Ｎ、８．１
１実施例４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒトゝロキシー２−ｔθｒ
ｔ−ブチルアミノエテル）−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンＮ−オキシドに塩酸塩 気体の塩化水素を、１０℃で、メタノール１０〇−中の
６−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシド５．０ 、！？ （０
，０１４５モル）の溶液内に泡立たせた。
６，２０； Ｈ，６，９７； Ｎ、８．１３実測値
：Ｃ，６６，１２； Ｈ，６，５９； Ｎ、８．１
１実施例４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒトゝロキシー２−ｔθｒ
ｔ−ブチルアミノエテル）−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンＮ−オキシドに塩酸塩 気体の塩化水素を、１０℃で、メタノール１０〇−中の
６−（ｌ−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエ
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシド５．０ 、！？ （０
，０１４５モル）の溶液内に泡立たせた。
−夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した。残留物を
酢酸エチルで研和し、炉遇すると、３−ヒドロキシ−６
−（１−ヒト９０キシ−２−ｔｅｒｔ −ブチルアミノ
エチル）−２−ヒドロキシメチルビＩＪ シフ ｋＴ
−オ＃ シト”二基ｒｖ１塩（３，ｑｐ、８１チ）が得
られた；一点１７７−１７９℃（分解）。
酢酸エチルで研和し、炉遇すると、３−ヒドロキシ−６
−（１−ヒト９０キシ−２−ｔｅｒｔ −ブチルアミノ
エチル）−２−ヒドロキシメチルビＩＪ シフ ｋＴ
−オ＃ シト”二基ｒｖ１塩（３，ｑｐ、８１チ）が得
られた；一点１７７−１７９℃（分解）。
分析、Ｃ１□Ｈ２□Ｎ２０４Ｃ／ Ｋ： ｒａｔ −ｒ
ル計ｉ＃ｉ： Ｃ，４３，７７； Ｈ，６，７３；
Ｎ、８．５１実測値： Ｃ，４３，７６： Ｈ，
６，５３； Ｎ、８．４９実施例５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒトゝロキシー２−−！狂
ヱーブテルアミノエチル）−２−メチルピリジンニ塩酸
塩５（１０ａｅのバーびん（ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）
中Ｉ（、メタノール１５０ｍ１！中９．３−ヒドロキシ
−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
エテル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシド
ニｇ４酸塩１３．４９（ｏ、ｎ４モル）および炭素上の
５チパラジウム触媒６．５ｇを導入した。水素圧４３ｐ
８１下で、混合物を、室温で２日間振盪した。触媒を、
窒素雰囲気下で濾過して除いた後真空で溶媒を除去する
と、油が得られるので、このものをインプロパツールで
研和すると結晶化がおこった。
ル計ｉ＃ｉ： Ｃ，４３，７７； Ｈ，６，７３；
Ｎ、８．５１実測値： Ｃ，４３，７６： Ｈ，
６，５３； Ｎ、８．４９実施例５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒトゝロキシー２−−！狂
ヱーブテルアミノエチル）−２−メチルピリジンニ塩酸
塩５（１０ａｅのバーびん（ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）
中Ｉ（、メタノール１５０ｍ１！中９．３−ヒドロキシ
−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
エテル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシド
ニｇ４酸塩１３．４９（ｏ、ｎ４モル）および炭素上の
５チパラジウム触媒６．５ｇを導入した。水素圧４３ｐ
８１下で、混合物を、室温で２日間振盪した。触媒を、
窒素雰囲気下で濾過して除いた後真空で溶媒を除去する
と、油が得られるので、このものをインプロパツールで
研和すると結晶化がおこった。
こうして得た固体を濾過すると、３−ヒト９０キシ−２
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−メチルピリジ
ン二＠酸塩、１０．０ｇ（８５１％）が得られた；融点
２２Ｆｉ−２２８：５℃（分解） ； ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏａ６）デルタ７．８０（ｏ、２Ｈ，ピリジンＨ）、５
．４０（広幅ｍ、ＩＨ）；３．３０（広幅ｍ、２Ｈ）、
２，６ （１（ｓ 。
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−２−メチルピリジ
ン二＠酸塩、１０．０ｇ（８５１％）が得られた；融点
２２Ｆｉ−２２８：５℃（分解） ； ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏａ６）デルタ７．８０（ｏ、２Ｈ，ピリジンＨ）、５
．４０（広幅ｍ、ＩＨ）；３．３０（広幅ｍ、２Ｈ）、
２，６ （１（ｓ 。
３Ｈ，２−ＣＨ５）および１．３５（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｎ）。
ｎ）。
分析、Ｃ１□Ｈ２□Ｎ２０２Ｃ１２−ｏ、ｓ Ｈ２Ｏニ
対−ｔ ６計算値：Ｃ，４７，０６； Ｈ，７，５７
； Ｎ、９．１１実測値： Ｃ，４７，２０； Ｈ
，７，１３； Ｎ、９．２１実施例６ ビルブチロール 塩酸塩 〔３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒ
ｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンニ塩酸塩〕 ５００ｄのパーびん内に、メタノール２５ｍ１！中の、
６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブナルアミノエ
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシド９７０■（０，０（１
２８モル）および炭素上の５Ｌｌ）パラジウム触媒４５
０■を導入した。４ Ｑ ｐｓｉの水素圧下で混合物を
室温で１７時間振嗜した。触媒を、窒素雰囲気下でＰＡ
Ｉ／Ｃよって除去し、このメタノール溶液を等容惺の酢
酸エチルで希釈して、この溶液中に塩化水素ガスを導い
た。加熱することなく。
対−ｔ ６計算値：Ｃ，４７，０６； Ｈ，７，５７
； Ｎ、９．１１実測値： Ｃ，４７，２０； Ｈ
，７，１３； Ｎ、９．２１実施例６ ビルブチロール 塩酸塩 〔３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−ｔａｒ
ｔ−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリ
ジンニ塩酸塩〕 ５００ｄのパーびん内に、メタノール２５ｍ１！中の、
６−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブナルアミノエ
チル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５
，４−ｂ）ピリジンＮ−オキシド９７０■（０，０（１
２８モル）および炭素上の５Ｌｌ）パラジウム触媒４５
０■を導入した。４ Ｑ ｐｓｉの水素圧下で混合物を
室温で１７時間振嗜した。触媒を、窒素雰囲気下でＰＡ
Ｉ／Ｃよって除去し、このメタノール溶液を等容惺の酢
酸エチルで希釈して、この溶液中に塩化水素ガスを導い
た。加熱することなく。
得られる溶液を、生成物が沈でんしはじめるまで真空で
濃縮した。室温で数時間かくはんした後、内偵固体なＦ
ｙＩ４によって集め、空気乾燥させると、ピルブチロー
ル塩酸塩（４５０岬、５１慢）が得られた；融点１８１
１−３８４℃（分解）。このものは。
濃縮した。室温で数時間かくはんした後、内偵固体なＦ
ｙＩ４によって集め、空気乾燥させると、ピルブチロー
ル塩酸塩（４５０岬、５１慢）が得られた；融点１８１
１−３８４℃（分解）。このものは。
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ジ
エチルアミン（３０： １ ｓ ： ５ （Ｖ／Ｖ））
）、および核磁気共鳴分光分析法によれば、米国特許第
３．７００．６８１号中の生成物と同一でふる。
エチルアミン（３０： １ ｓ ： ５ （Ｖ／Ｖ））
）、および核磁気共鳴分光分析法によれば、米国特許第
３．７００．６８１号中の生成物と同一でふる。
機械的かくはん轡、温度計および水冷式還流冷却器をと
りつけた、２リツトリの３ツ首丸底７ラスコ中忙、トル
エン２５０１１Ｉｇおよび水６６５−中の５−ベンジル
オキシピリジン−２−カルバルデヒド２３．４９ （０
，１１モル）、臭化メチルトリフ二二ルホスホニウム７
８．５．！？（０，２２モル）および水酸化ナトリウム
にレッ）２６．５ｇ（０，６６モル）を入れた。この反
応混合物を、室温で１５時間かくはんした。トルエン層
を分離してとっておいた。水性層をトルエンで洗浄し、
あわせたトルエン層を４“×６“のシリカゲルのパッド
を通して炉遇してリン酸トリフェニルを除去した。この
パッドを、トルエン、次いでエーテル／ヘキサン（３：
２）で連続して洗浄し、所望の生成物を除いた。有機溶
液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させると、５−ベンジルオキシ−２−ビニ
ルピリジンが黄合油（２０，５，９，７３，７係）とし
て得られた： ＮＭＲ（ＣＤ０ｊ３ ） ８．１５ （
ｍ 、 １Ｂ 、 Ｈ６）、７．１６（ａ、５Ｈ。
りつけた、２リツトリの３ツ首丸底７ラスコ中忙、トル
エン２５０１１Ｉｇおよび水６６５−中の５−ベンジル
オキシピリジン−２−カルバルデヒド２３．４９ （０
，１１モル）、臭化メチルトリフ二二ルホスホニウム７
８．５．！？（０，２２モル）および水酸化ナトリウム
にレッ）２６．５ｇ（０，６６モル）を入れた。この反
応混合物を、室温で１５時間かくはんした。トルエン層
を分離してとっておいた。水性層をトルエンで洗浄し、
あわせたトルエン層を４“×６“のシリカゲルのパッド
を通して炉遇してリン酸トリフェニルを除去した。この
パッドを、トルエン、次いでエーテル／ヘキサン（３：
２）で連続して洗浄し、所望の生成物を除いた。有機溶
液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空蒸発させると、５−ベンジルオキシ−２−ビニ
ルピリジンが黄合油（２０，５，９，７３，７係）とし
て得られた： ＮＭＲ（ＣＤ０ｊ３ ） ８．１５ （
ｍ 、 １Ｂ 、 Ｈ６）、７．１６（ａ、５Ｈ。
Ｃ，Ｈ，−）、’Ｉ−００（ｍ ｓ ２ Ｈｔ Ｈａお
よびＨ４）、６．６７ （ｄのａ、ＩＨ，オレテインＨ
）、５．９５ （ｄのｄ 、ＩＨ，オレティｙＨ）、５
．１５ （ｄのｄ 、ＩＨ，オ、レテインＨ）および４
．９０（３，２Ｂ％ＣＨ２）。。
よびＨ４）、６．６７ （ｄのａ、ＩＨ，オレテインＨ
）、５．９５ （ｄのｄ 、ＩＨ，オレティｙＨ）、５
．１５ （ｄのｄ 、ＩＨ，オ、レテインＨ）および４
．９０（３，２Ｂ％ＣＨ２）。。
実施例８
５−ベンジルオキシ−２−（１，２−エポキシエチル）
ピリジンＮ−オキシド 温度計、磁気かくはん機／かくはん棒および還流冷却器
をとりつけた３ツ首１００−丸底フラスコ中に、塩化メ
チレン３０ｓｔｊ中の５−ベンジルオキシ−２−ビニル
ピリジン１． ｎ Ｏ，９（０，００５モル）を入れた
。このはげしくかくはんしている溶液に、ｍ−りｏｏベ
ルオギシ安息香酸（２，００、Ｖ、 ０．０１モル）？
ニ一度に加えた。得られる溶液を、１２時間加熱還流さ
せた。実施例２と同じように処理すると、５−に／ジル
オキシー２−（１，２−エポキシエチル）ピリジンＮ−
オキシド（ｏ、ｓｏｇ。
ピリジンＮ−オキシド 温度計、磁気かくはん機／かくはん棒および還流冷却器
をとりつけた３ツ首１００−丸底フラスコ中に、塩化メ
チレン３０ｓｔｊ中の５−ベンジルオキシ−２−ビニル
ピリジン１． ｎ Ｏ，９（０，００５モル）を入れた
。このはげしくかくはんしている溶液に、ｍ−りｏｏベ
ルオギシ安息香酸（２，００、Ｖ、 ０．０１モル）？
ニ一度に加えた。得られる溶液を、１２時間加熱還流さ
せた。実施例２と同じように処理すると、５−に／ジル
オキシー２−（１，２−エポキシエチル）ピリジンＮ−
オキシド（ｏ、ｓｏｇ。
（４２係）〕が得られた：融点１０８−１１０℃（分解
） ： ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）デルタｓ、ｏ Ｏ（ｄ
、 Ｉ Ｈ、Ｈ６） ＊７．３３（ｍ、５Ｂ、フェニル
Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、２Ｈ。
） ： ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）デルタｓ、ｏ Ｏ（ｄ
、 Ｉ Ｈ、Ｈ６） ＊７．３３（ｍ、５Ｂ、フェニル
Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ、２Ｈ。
Ｈ３およびＨ４）、５．０５（Ｅｌ、２Ｈ，ベンジル基
のＣＨ２）、４．４７（ｍ、ＩＨ，ｚポキント”ＣＨ）
、３．２３ （ｄのｄ、ＩＨ。
のＣＨ２）、４．４７（ｍ、ＩＨ，ｚポキント”ＣＨ）
、３．２３ （ｄのｄ、ＩＨ。
ｚボー？シＫｃＨ）および２．６７（ｍ、ＩＨ，エポキ
シドＨ）、質量スペクトＡ−（７０ｅＶ）ｍ／ｅ２４３
（Ｍ ）、１５２（Ｍ−Ｃ１ｉ２Ｃ６Ｈ５）、９１（０
７１（７）。
シドＨ）、質量スペクトＡ−（７０ｅＶ）ｍ／ｅ２４３
（Ｍ ）、１５２（Ｍ−Ｃ１ｉ２Ｃ６Ｈ５）、９１（０
７１（７）。
５−−？ンジルオキシー２−（１−ヒト９０キシ−２−
ｔｓｒｔ−ブチルアミノエチル）ピリジンＮ−オキシド
９メタノール２０ｄ中の〔５−ベンジルオキシ−２−（
，１，２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシド）
０．５０９ （０，００４２モル）に、０．５ ｙｎｌ
のｔｅｒｔ−ブチルアミンを加え、得られる混合物を、
４時間還流温度に加熱した。溶媒および過剰のｔａｒｔ
−ブチルアミ／を真空で除去し、エーテル／酢酸エチル
から再結晶後に所望の生成物２８０Ｘ１９（４３％）を
得た；融点１４８−１５０’： （分解）。
ｔｓｒｔ−ブチルアミノエチル）ピリジンＮ−オキシド
９メタノール２０ｄ中の〔５−ベンジルオキシ−２−（
，１，２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシド）
０．５０９ （０，００４２モル）に、０．５ ｙｎｌ
のｔｅｒｔ−ブチルアミンを加え、得られる混合物を、
４時間還流温度に加熱した。溶媒および過剰のｔａｒｔ
−ブチルアミ／を真空で除去し、エーテル／酢酸エチル
から再結晶後に所望の生成物２８０Ｘ１９（４３％）を
得た；融点１４８−１５０’： （分解）。
質量スペクトル（７０ｅＶ）ｍム３００（Ｍ−１６）、
Ｊ泡２４３（Ｍ−Ｈ，ＮＣ（ＣＨ３）５）；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯａ６）デルタ７．９０（ｄ、ＩＨ，Ｈ，）、７．
３（１（ｍ、６Ｈ，ベンジル０６Ｈ，およびＨ，）、７
．００ （ｍ ＝ Ｉ Ｈ、Ｅａ ）、５．０７ （ｒ
ｎ 。
Ｊ泡２４３（Ｍ−Ｈ，ＮＣ（ＣＨ３）５）；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯａ６）デルタ７．９０（ｄ、ＩＨ，Ｈ，）、７．
３（１（ｍ、６Ｈ，ベンジル０６Ｈ，およびＨ，）、７
．００ （ｍ ＝ Ｉ Ｈ、Ｅａ ）、５．０７ （ｒ
ｎ 。
１ｒ（ＫＢｒ）１１７１（Ｎ −０）、。
実施例１０
５−ヒトミキシ−２−（１−ヒトミキシ−２−ｔθｒｔ
−ブチルアミノエチル）ピリジン ２５０Ｒｔのパーびん内に、４５ ｐ８ｉの水素圧下に
２５ｄのメタノール中５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒト１０キシ−２−ｔｅｒｔ−ブナルアミノエチル）ピ
リジｙＮ−オキシビ２５０ｍｑ（０，７９ミリモル）お
よび炭素上の５チパラジウム触媒１２５■を導入した。
−ブチルアミノエチル）ピリジン ２５０Ｒｔのパーびん内に、４５ ｐ８ｉの水素圧下に
２５ｄのメタノール中５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒト１０キシ−２−ｔｅｒｔ−ブナルアミノエチル）ピ
リジｙＮ−オキシビ２５０ｍｑ（０，７９ミリモル）お
よび炭素上の５チパラジウム触媒１２５■を導入した。
この混合物を、室温で６時間振盪・した。触媒を、窒素
雰囲気下で濾過することによって除去し、続いて溶媒を
真空で除去して、生成物を得、このものをインプロパツ
ールで研和し、濾過した。こうして、１７５■（７５％
）の５−ヒトａキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノエチル）ピリジ、ンを白色結晶、融
点１６５−１６８℃（分解）、として得た。
雰囲気下で濾過することによって除去し、続いて溶媒を
真空で除去して、生成物を得、このものをインプロパツ
ールで研和し、濾過した。こうして、１７５■（７５％
）の５−ヒトａキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノエチル）ピリジ、ンを白色結晶、融
点１６５−１６８℃（分解）、として得た。
実施例１１
６−〔ｌ−ヒトミキシ−２−（Ｎ−を竺１−ブチルベン
ジルアミノ）エチル〕−２−フェニル−４）（−１，３
−ジオキシン（’５．＋−ｂ）ピリジン メタノール２００ｄ中の、６−（１，２−エポキシエチ
ル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５，
４−ｂ）ピリジン３３．０１１ （０，１３モル）およ
びＮ −ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミ７２２．０ｌｉ
（０，１３５モル）の溶液を、−夜還流温度に加熱した
。冷却すると、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ −ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）エチルコピリジンが沈
でんしてくるので、これをインプロパツールから再結晶
させると、２９．４．９（５４％）のアミノアルコール
、融点１２６−１３０℃、が得られた。
ジルアミノ）エチル〕−２−フェニル−４）（−１，３
−ジオキシン（’５．＋−ｂ）ピリジン メタノール２００ｄ中の、６−（１，２−エポキシエチ
ル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン（５，
４−ｂ）ピリジン３３．０１１ （０，１３モル）およ
びＮ −ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミ７２２．０ｌｉ
（０，１３５モル）の溶液を、−夜還流温度に加熱した
。冷却すると、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ −ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）エチルコピリジンが沈
でんしてくるので、これをインプロパツールから再結晶
させると、２９．４．９（５４％）のアミノアルコール
、融点１２６−１３０℃、が得られた。
分析・Ｃ２６Ｈ３ＯＮ２０３に対する
計算値：Ｃ，７４，６１； Ｈ，７，２３； Ｎ、
６．６９実測値：Ｃ，７５，０４； Ｈ，７，２１；
Ｎ、７．１５実施例１２ ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ
）エチル〕ピリジンニ塩酸塩 濃塩酸１０ｄを含有する、メタノール７５ｄ中の６−〔
ｌ−ヒドロキシ−２−（Ｎ−１狂とブチルベンジルアミ
ノ）エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ
ン（５，４−ｂ）ピリジン８．４０．’９ （０，０２
モル）の溶液を、室温で４時間かくはんし、その後、溶
媒を真空蒸発させて、固体ヲ得た。インプロパツール／
メタノールからの再結晶によって、ｓ、３ｏｇ（７４１
′）の２−ヒドロキシエチル−３−ヒト９０キシ−６−
（１−ヒＰロキシー２−（Ｎ−±３ｒｔ−ブチルベンジ
ルアミノ）エチル〕ピリジンニ塩酸塩；融点１７３−１
７５℃（分解）、を得た。
６．６９実測値：Ｃ，７５，０４； Ｈ，７，２１；
Ｎ、７．１５実施例１２ ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−（１−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ
）エチル〕ピリジンニ塩酸塩 濃塩酸１０ｄを含有する、メタノール７５ｄ中の６−〔
ｌ−ヒドロキシ−２−（Ｎ−１狂とブチルベンジルアミ
ノ）エチル）−２−フェニル−４Ｈ−１，３−ジオキシ
ン（５，４−ｂ）ピリジン８．４０．’９ （０，０２
モル）の溶液を、室温で４時間かくはんし、その後、溶
媒を真空蒸発させて、固体ヲ得た。インプロパツール／
メタノールからの再結晶によって、ｓ、３ｏｇ（７４１
′）の２−ヒドロキシエチル−３−ヒト９０キシ−６−
（１−ヒＰロキシー２−（Ｎ−±３ｒｔ−ブチルベンジ
ルアミノ）エチル〕ピリジンニ塩酸塩；融点１７３−１
７５℃（分解）、を得た。
分析、Ｃ□９Ｈ２６Ｎ２０３・２ＨＣｌ−１／２Ｈ２０
に対する計算値： Ｃ，５５，３４； Ｈ，７，０９
； Ｎ、６．８０実測値：Ｃ，５５，７３； Ｈ，
７，２８； Ｎ、６．９０実施例１３ ビルブチロール 塩酸塩 ノξ−びん（２５０ｍ／） 中に、メタノール２０属
ｌ中の、６−［１−ヒト９σキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジルアミノ）エチル）−２−フェニル−
４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５，４−１：＋）ピリジン
０．５０ 、！ｉ’ （０，００１２モル）および炭素
上５％パラジウム５００■を入れた。水素圧５０ ｐｓ
ｉ下で、混合物を室温で２時間反応させた。触媒を、窒
素雰囲気下で濾過によって除去し、溶媒を、乾燥した塩
化水素で飽和させると、ビルブチロール塩酸塩２５０〜
（６７チ）；融点１７４−１７６°分解、が得られた。
に対する計算値： Ｃ，５５，３４； Ｈ，７，０９
； Ｎ、６．８０実測値：Ｃ，５５，７３； Ｈ，
７，２８； Ｎ、６．９０実施例１３ ビルブチロール 塩酸塩 ノξ−びん（２５０ｍ／） 中に、メタノール２０属
ｌ中の、６−［１−ヒト９σキシ−２−（Ｎ −ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジルアミノ）エチル）−２−フェニル−
４Ｈ−１，３−ジオキシン〔５，４−１：＋）ピリジン
０．５０ 、！ｉ’ （０，００１２モル）および炭素
上５％パラジウム５００■を入れた。水素圧５０ ｐｓ
ｉ下で、混合物を室温で２時間反応させた。触媒を、窒
素雰囲気下で濾過によって除去し、溶媒を、乾燥した塩
化水素で飽和させると、ビルブチロール塩酸塩２５０〜
（６７チ）；融点１７４−１７６°分解、が得られた。
特許出願人 ７アイザー・インコーポレーテツビ（他２
名）
名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）段階（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１はベンジル基であつて、Ｒ＾２は水素ま
たはメチル基であるか；またはＲ＾１およびＲ＾２は一
緒になつて▲数式、化学式、表等があります▼である） のピリジンカルボアルデヒドを、ハロゲン化第四メチル
ホスホニウムと反応させて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のビニルピリジンを得る； （ｂ）ビニルピリジン（III）を過酸で酸化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前に定義した通りである
）のエポキシド−Ｎ−オキシドを生成させる；（ｃ）エ
ポキシド−Ｎ−オキシド（IV）のエポキシドを、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミンで開裂して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はここで前に定義した通り
である） のアミンを形成させる；および （ｄ）アミン（VI）を水添分解するかあるいは加溶媒分
解と水添分解の組み合わせによつて、式（ I ）の化合
物を形成させる； より成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメチル基
である） の化合物の製造方法。 ２）（ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミンを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のエポキシドと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のアミンを形成させること（上記の二つの式中、Ｒ＾１
はベンジル基であつてＲ＾２は水素またはメチル基であ
るか；またはＲ＾１およびＲ＾２は、一緒になつて▲数
式、化学式、表等があります▼である）；および （ｂ）アミン（VIII）の、水添分解まちは加溶媒分解お
よび水添分解の組み合わせによつて、式（ I ）の化合
物を形成させること； より成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメチル基
である）の化合物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193164A true JPS6193164A (ja) | 1986-05-12 |
| JPS6135184B2 JPS6135184B2 (ja) | 1986-08-12 |
Family
ID=22875140
Family Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
| JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
| JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
| JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
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| AT (2) | ATE20882T1 (ja) |
| AU (1) | AU530826B2 (ja) |
| CA (1) | CA1179677A (ja) |
| CS (1) | CS229678B2 (ja) |
| DD (2) | DD210034A5 (ja) |
| DE (2) | DE3272061D1 (ja) |
| DK (1) | DK157541C (ja) |
| EG (1) | EG16242A (ja) |
| ES (4) | ES8305721A1 (ja) |
| FI (1) | FI820396L (ja) |
| GR (1) | GR75867B (ja) |
| GT (1) | GT198273686A (ja) |
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| NO (4) | NO820371L (ja) |
| NZ (1) | NZ199646A (ja) |
| PH (4) | PH20622A (ja) |
| PL (4) | PL130917B1 (ja) |
| PT (1) | PT74397B (ja) |
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| YU (3) | YU42756B (ja) |
| ZA (1) | ZA82778B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615293A1 (de) * | 1986-05-06 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
| BE795937A (fr) * | 1972-03-01 | 1973-08-27 | Pepro | Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee |
| AR207639A1 (es) * | 1973-12-26 | 1976-10-22 | Pfizer | Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica |
| US4031108A (en) * | 1974-10-09 | 1977-06-21 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane |
| US3952101A (en) * | 1975-04-14 | 1976-04-20 | Smithkline Corporation | α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols |
-
1982
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