CS229678B2 - Manufacturing process of pirbuterol and his analogue - Google Patents

Manufacturing process of pirbuterol and his analogue Download PDF

Info

Publication number
CS229678B2
CS229678B2 CS82781A CS78182A CS229678B2 CS 229678 B2 CS229678 B2 CS 229678B2 CS 82781 A CS82781 A CS 82781A CS 78182 A CS78182 A CS 78182A CS 229678 B2 CS229678 B2 CS 229678B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
pirbuterol
pyridine
hydroxy
oxide
Prior art date
Application number
CS82781A
Other languages
English (en)
Inventor
Berkeley W Cue Jr
Stephen S Massett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS831073A priority Critical patent/CS229697B2/cs
Priority to CS831074A priority patent/CS229698B2/cs
Priority to CS831072A priority patent/CS229696B2/cs
Publication of CS229678B2 publication Critical patent/CS229678B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby pirbuterolu a jeho analogů, obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, způsobu výroby příslušných výchozích látek a konverse sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, na pírbuterol, který odpovídá obecnému vzorci I, v němž R znamená hydroxymethylovou skupinu.
Pírbuterol a jeho bronchodílatační účinnost původně popsal Barth v sérii amerických patentních spisů (3 700 681, 3 763 173, 3 772 314, 3 786 160). V té době byl pirbuteΙό1 syntetisován podle následujícího schématu: ........
, 0Н
Analogy pirbuterolu obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methansulfonylmethylovou skupinu, a jejich bronchodilatační aktivitu, popsali Jen a Kaiser v americkém patentním spisu č. 3 952 101. Tyto sloučeniny byly připraveny z odpovídajících aldehydů sledem reakcí plně analogickým shora popsanému způsobu výroby pirbuterolu.
Nakanishi v amerických patentních spisech č. 3 948 919 a 4 031 108 popsal alternativní výhodný způsob syntézy pirbuterolu. Příklad této syntézy znázorňuje následující reakční schéma:
----------(I,
R = H0CH2)
Byly rovněž popsány alternativy a zlepšení tohoto postupu, jako izolace prekursoru pirbuterolu ve formě soli s kyselinou maleinovou (viz Carroll a spol., americký patentní spis č. 4 011 231J a namísto hydrolýzy ve finálním reakčním stupni hydrogenolýza (viz argentinský patentní spis č. 214 005, lucemburský patentní spis č. 79 564).
Posledně zmíněný způsob má ' stále ještě nevýhodu v tom, že při něm ve stadiu přípravy epoxidu vznikají škodlivé vedlejší sulfidické produkty.
I za nejoptimálnějších podmínek může docházet k strhávání stop síry, což vyžaduje použití vyšších množství katalyzátoru v případě odstraňování chránících skupin hydrogenolýzou, kterýžto postup je výhodný tehdy, má-li se připravit pirbuterol ve formě volné báze. Dále pak epoxid je poměrně málo reaktivní s terč, butylaminem, který se používá jako reakční činidlo, a to i za zvýšeného tlaku a při vyšší teplotě, takže к dokončení reakce je zapotřebí používat velkého nadbytku reakčního činidla a pracovat poměrně dlouhou dobu.
Další nevýhodou shora zmíněného zlepšeného postupu je polární charakter intermediárního aminoalkoholu, který má za následek obtížnou izolaci tohoto meziproduktu v čistém stavu.
V poslední době bylo rovněž zjištěno, že pirbuterol je možno používat к léčbě kongestivní srdeční nedostatečnosti (viz Taylor, americký patentní spis č. 4 175 128).
Benderly a spol. [viz Can. J. Chem. 56, str. 2673—2676 (1978)] popsali konverzi 2-vinylpyridinu na 2-(l,2-epoxyethyl)pyridin-N-oxid, spočívající v působení m-chlorperbenzoové kyseliny na 2-vinylpyridin.
Předmětem tohoto vynálezu je snadný způsob výroby pirbuterolu a jeho analogů, obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se otevře epoxidový kruh v N-oxidu epoxysloučeniny, obecného ve kterém
R1 znamená benzylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
R1 a R2 společně tvoří seskupení vzorce
působením terc.butylaminu, za vzniku aminoderivátu obecného vzorce VI
ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, a tento aminoderivát se pak hydrogenolýzou nebo kombinací solvolýzy a hydrogenolýzy převede na sloučeninu obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:
(С^зРСНь Г
-------------->
R 0^^ RCOOOH
-----v Ύ i] --------->
(ni) ... .
o (IV) hyd-rogenolýza
(у) : hydrogenolýza
V obecném vzorci I v tomto schématu znamená R atom vodíku, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu a v obecných vzorcích II až V představuje R1 benzylovou skupinu a R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R1 a R2 jsou spolu spojeny a tvoří seskupení vzorce
Při tomto zlepšeném postupu nedochází k souběžné tvorbě škodlivých sirných sloučenin v epoxidačním stupni, lze při něm otevírat epoxid za mírnějších podmínek, čímž se dosahuje lepší kvality meziproduktu, a obecně lze při něm používat nižší množství katalyzátoru v případě, že v závěrečném reakčním stupni se provádí hydrogenolýza.
Konverze pyridinkarbaldehydu vzorce II na vinylpyridin vzorce III se provádí působením molárního nadbytku (například 2 ekvivalentů] kvartérního methylfosfoniumhalogenidu, jako methyltrifenylfosfoniumjodidu, v inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, v přítomnosti cca 1 molekvivalentu hydroxidu sodného při teplotě 0 až 50 °C, účelně při teplotě místnosti.
Konverze vinylpyridinu vzorce III na N-oxid epoxidu (IV) se provádí působením alespoň dvou molekvivalentů perkyseliny, účelně m-chlorperbenzoové kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, při teplotě od 10 do 60 °C, účelně za varu methylenchloridu pod zpětným chladičem. N-oxid epoxidu vzorce IV se rovněž připraví oxidací epoxidu obecného vzorce IX
ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, perkyselinou. Příprava těch sloučenin, v nichž R1 znamená benzylovou skupinu a R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, je detailně popsána níže v příkladech provedení. Ty sloučeniny, v nichž R1 a R2 jsou spolu spojeny, jsou popsány ve shora citovaných amerických patentních spisech, jejichž atourem je Nakanishi.
Konverze N-oxidu epoxidu vzorce IV na amin vzorce V se snadno provede použitím nadbytku terc.butylaminu, popřípadě v přítomnosti inertního ředidla, jako methanolu, při teplotě 20 až 70 °C. V porovnání s odpovídajícím otevíráním epoxidu terc.butylaminem u sloučeniny obecného vzorce IX je třeba v daném případě používat poměrně mírné reakční podmínky , (nižší teplota kratší reakční doba, menší nadbytek reakčního činidla), což má za následek nižší výrobní náklady a obecně vznik čistšího meziproduktu.
V každém případě je možno finální reakční stupeň způsobu podle vynálezu, tj. konverzi aminu vzorce V na žádaný výsledný produkt vzorce I uskutečnit hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, v inertním rozpouštědle. Teplota nehraje při hydrogenolýze rozhodující úlohu — je možno pracovat například při teplotě 0 až 100 °C — účelně se však hydrogenolýza provádí při teplotě místnosti, aby se předešlo nákladům na chlazení nebo zahřívání. Tlak při hydrogenací není rovněž rozhodující — lze pracovat například v rozmezí od subatmosférického tlaku do tlaku 13,79 X 105 Pa nebo do tlaku ještě vyššího — obecně se však používají relativně nízké tlaky (například 13,78 X 104 až 48,26 X X 104 Pa), protože i při nich reakce probíhá přiměřenou rychlostí aniž by bylo nutno pracovat v komplikovanějším zařízení potřebném pro hydrogenace za vysokých tlaků. Mezi katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, které se používají při této reakci, náležejí platina, paládium, ruthenium a rhodium, a to buď samotné nebo na nosičích, jakož i známé, katalyticky působící sloučeniny těchto kovů, jako oxidy, chloridy apod. Jako příklady vhodných nosičů katalyzátorů lze uvést aktivní uhlí a síran barnatý. Výhodným katalyzátorem pro tuto reakci je paládium na uhlí, s obsahem 1 až 10 % hmotnostních paládia. Hydrogenační rozpouštědlo rovněž nehraje rozhodující roli, pouze nemá reagovat s reakčními složkami nebo produktem (tj. má být za podmínek dané reakce inertní). Mezi vhodná rozpouštědla náležejí alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol, který může sloužit jako rozpouštědlo pro přípravu hydrochloridu, což je obvyklá forma pirbuterolu. Je ovšem možno použít i další rozpouštědla, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, a to buď samotná nebo ve vzájemné kombinaci nebo/a v kombinaci s výše zmíněnými alkoholy. Výševroucí rozpouštědla, například ethylenglykol nebo dimethylether diethylenglykolu, lze rovněž použít, nejsou však výhodná, protože к jejich odstranění z reakční směsi je nutno vynaložit větší množství energie. К tomu, aby se omezila na minimum hydrogenolýza l-hydroxy-2-terc.butylaminoethylového postranního řetězce na 2-terc.butylethylovou skupinu, nebo aby se této hydrogenolýze úplně předešlo, provádí se hydrogenolýza podle vynálezu s výhodou v přítomnosti malého množství vody (například od 1 do 30 molekvivalentů). Ve zvláštním případě přípravy pirbuterolu se reakce po spotřebování teoretického množství vodíku přeruší. Je-li to žádoucí, lze v hydrogenací pokračovat (nejlépe v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové), aby proběhla následující přeměna:
Pokud R1 a R2 jsou spolu spojeny, provádí se konverze aminu vzorce V alternativně dvoustupňovým postupem — nejprve sol volýzou a pak hydrogenací — ve smyslu následujícího reakčního schématu:
2., (V, ЩТ)
Jsou spojeny
Ц, R = HtXHg
....... “
Solvolýza se provádí ve vodném nebo alkoholickém - prostředí, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla, obvykle v přítomnosti kyselého - katalyzátoru. Zvlášť vhodná je kombinace methanolu a chlorovodíku, z níž se meziprodukt snadno -izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu. Je -možno používat například teploty od - 0 - do 50 °C nebo teploty ještě vyšš-í, - účelně -se však reakce provádí při teplotě místnosti. - Kysele -katalýzované solvolýze - se - dává přednost před -bazicky katalýzovanou solvolýzou, -protože produkty mají za - bazických podmínek do -určité míry -tendenci se rozkládat. -Pokud - se k odstranění -benzhydrylové skupiny používá -solvolýza, provádí se finální hydrogenolýza podle - shora -popsaného postupu, s výhodou se sloučeninou vzorce XI ve formě volné báze, aby se předešlo přehydrogenování 6-hydroxymethylové skupiny na skupinu methylovou.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2-f enyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino [ 5,4-b ] pyridin (III, R1 a R2 jsou spolu spojeny)
Ve dvoulitrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se při teplotě- místnosti 24 hodiny míchá heterogenní - směs -sestávající z 24,1 g . (0,1 - mol) 2fenyl-4H-l,3-dioxino [5,4-b ]pyridm-6-karbaldehydu, 24,0 - g (0,6 mol) hydroxidu - sodného - a 71,5 g - (0,2 mol) -methyltriíenyffosfoniumbromidu ve 200 -ml toluenu a -600 ml vody. Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se -promyje 100 ml toluenu. Spojené toluenové vrstvy - se vysuší bezvodým - síranem -hořečnatým a -toluenový roztok se -prolije - vrstvou - -silikagelu o -tloušťce 10 mm. Silikagelová vrstva se pak promyje 1 litrem směsi - etheru a hexanu (3:2 objem/objem). Odpařením rozpouštědel na rotační - odparce ve vakuu - se získá 14,3 g (59 - %) krystalického 2-íenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino[ 5,4-b] -pyridinu o teplotě tání 54 až 57 °C.
Hmotnostní spektrum - (70 eV): m/e -211 (M+), 134, 133, 132, 106, 105, 104.
Analýza: pro C15H13NO2 vypočteno:
75,29 - % C, 5,48 % H, 5,86 % - N; π a 1 e zen o :
75,42 % C, 5,01 % H, 6,01 % - N.
příklad 2
6-(l,2-epoxyethyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioxino[ 5,4-b ]-pyridin-N-oxid (Iv, R1 a R2 jsou spolu spojeny
Metoda A
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 500 ml, opatřené zpětným chladičem, mechanickým a magnetickým míchadlem a teploměrem, se předloží 8,0 g (0,033 mol) 2-f-enyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino[ 5,4-b ]pyridinu ve 250 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se po částech přidá 20,0 g (0,116 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Po přidání celého množství perkyseliny se reakční roztok zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vykrystalovaná m-chlorbenzoová 'kyselina se odfiltruje. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,1 g surového produkttu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 1,9 g (21%) 6-(l,2-epoxyethyl)-2-f enyl-4H-l,3-dioxino [ 5,4-b ] pyridin-N-oxidu tajícího za rozkladu při 180 až 181,5 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
7,28 (multiplet, 5H),
6.82 (kvartet, 2H),
5.82 (singlet, 1H), 5,05 (singlet, 2H),
4,40 (dublet dubletů, 1H),
3,18 (dublet dubletů, 1H),
2,97 (dublet dubletů, 1H).
Hmotnostní spektrum (70 eV): m/e 271 (M+), 241, (M—O, CHž), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, '80, 79, 77.
Analýza: pro C15H15NO4 vypočteno:
66,41% C, 4,83% H, 5,16% N;
nalezeno:
66,36 % C, 4,43% H , 4,79% N.
Metoda B
Do dvoulitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené teploměrem, magnetickým míchadlem a zpětným chladičem se předloží 125,7 g (0,49 mol) 6-(l,2-epoxyethyl) -2-f enyl-4H-l,3-dioxino [ 5,4-b ] - pyridinu v 1 litru methylenchloridu a k tomuto roztoku se za míchání přidá v několika dávkách 109 g (0,63 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Během 30 minut se teplota v důsledku probíhající exothermní reakce zvýší na 32 °C. Reakční směs se nechá ještě 24 hodin míchat při teplotě místnosti, během kteréžto doby se vysráží m-chlorbenzoová kyselina, která se odfiltruje. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z isopropanolu 65,5 g (49%) N-oxidu tajícího za rozkladu při 182 až 184 °C, jehož NMR spektrum je identické se spektrem N-oxidu epoxysloučeniny, připraveného podle metody A tohoto příkladu.
Příklad 3
6-(l-hydroxy-2-terc.butylamrnoethyl )-2-f enyl-4H~l,3-dioxino [5,4-b ] pyridin-N-oxid (V, R1 a R2 jsou spojeny)
K 15,0 g (0,055 mol) 6-(l,2-epoxyeíhyl)-2-f enyl-4H-l,3-dioxino [ 5,4-b ] pyridin-N-oxidu ve 200 ml methanolu se přidá . 30 ml terc.butylaminu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a 'nadbytek terc.butylaminu se odpaří ve vakuu, čímž se získá 13,4 gramu (73,6 % ) 6- (1 -hydroxy-2-terc.butylam in o ethyl) -2-f enyl-4H-l,3-dioxino [5,4-b ] pyridin-N-oxidu 'tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 165 až 168 °C.
Analýza: pro C19H24N2O4 vypočteno:
66,20'% C, 6,97%) H, 8,13% Ní;
nalezeno:
66,12 % C, 6,59'% H3 8,11% N..
Příklad 4
3-hydryx6-6~ í l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-hydгorymet3y1pyri.dm-N-oxid-dΊhydrochlorid
Do roztoku 5,0 g (0,0.145 mol) 6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-fenyl-4H-l,3-diorino[ 5,4-b jpyridin-N-o-xidu ve 100 ml methanolu se při 'teplotě 10 °C uvádí plynný chlorovodík. 'Po míchání reakční směsi přes noc se 'rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se titruje s ethylacetátem a produkt se odfiltruje. Získá ' se 3,9 g (81%) 3-hydroxy-6-(:Lt3ydl1oryt2tterc.buty1aminoet3y1 ]t2-.hydroxymet3y1pyridin-Ntorid-di3ydrochloridu tajícího za rozkladu při 177 až 179 °C.
Analýza: pro C.2H22N2O4CI2 vypočteno:
43,77 % C, 6,73 '% H, 8,51 %N;
nalezeno:
43,76 % C, 6,53 % H, 8,49 % ' N.
Příklad 5
3-hydryχ6-6- (1-hydгoxy-2-teгc.buty1amit noethyl) ^niiettiylpyridin-dihydrochlorid
Do Parrova autoklávu o objemu 500 ml se předloží 13,4 g (0,04 mol) 3^^^-6- (1-hydr oxy-21erc.butylaminoethyl) -2-hydroxymethy1pyridm-NtOxid-dihydгoc31oridu a' 6,5 g 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru ve 150 ml methanolu. Hydrogenační směs se za tlaku vodíku 0,3 MPa 2 dny tře229878 pe při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se к iniciaci krystalizace trituruje s isopropanolem. Po odfiltrování pevného produktu se získá 10,0 gramu (85'%) 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-methylpyridin-dihydrochloridu tajícího za rozkladu při 226 až 228,5 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ó):
7,80 (kvartet,
2H, vodíky pyridylového zbytku),
5,40 (široký multiplet, 1H),
3,30 (široký multiplet, 2H), 2,60 (singlet, 3H, 2-СНз) a 1,35 (singlet, 9 H, terc.butyl).
Analýza: pro C12H22N2O2CI2.0,5 H2O vypočteno:
47,06 % C, 7,57 % H, 9,11 % N;
nalezeno:
47,20 % C, 7,13% H, 9,21% N.
Příklad 6
Pirbuterol-hydrochlorid [ 3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl) -2-hydroxymethylpyridindihydrochlorid ]
Do Parrova autoklávu o objemu 500 ml se předloží 970 mg (0,0028 mol) 6-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]pyridin-N-oxidu a 450 mg 5 % paládia na uhlí jako katalyzátoru ve 25 ml methanolu. Směs se při teplotě místnosti 17 hodin třepe za tlaku vodíku 0.28 MPa, pak se katalyzátor pod dusíkem odfiltruje, methanolický roztok se zředí stejným objemem ethylacetátu a do roztoku se uvede plynný chlorovodík. Výsledný roztok se bez zahřívání zahušťuje ve vakuu tak dlouho, až se z něj začne srážet produkt. Po několikahodinovém míchání při teplotě místnosti se bílý pevný materiál odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 450 mg (51 %) pirbuterol-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 180 až 184 °C, který je podle chromatografie na tenké vrstvě [ethylacetát-methanol-diethylamin 30 :15 : 5 objemově] a podle NMR spektroskopie identický s produktem připraveným podle amerického patentního spisu č. 3 700 681.
Příklad 7
5-benzyloxy-2- vinylpyridin
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a vodou chlazeným zpětným chladičem, se předloží 23,4 g (0,11 mol) 5-benzyloxypyridin-2-karbaldehydu, 78,5 g (0,22 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu a 26,5 g (0,66 mol] peletek hydroxidu sodného ve 250 ml toluenu a 665 ml vody. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se toluenová vrstva oddělí a uschová. Vodná vrstva se promyje toluenem, toluenové vrstvy se spojí а к odstranění trifenylfosfinoxidu se zfiltrují přes vrstvu silikagelu (cca 10 X 15 cm). К vymytí žádaného produktu se vrstva postupně promývá toluenem a pak směsí etheru a hexanu (3:2). Organické roztoky se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Získá se 20,5 g (73,7 %) 5-benzyloxy-2-vinylpyridinu ve formě žlutého oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
8.15 (multiplet, 1H, Не),
7.16 (singlet, 5H, CeHs),
7,00 (multiplet, 2H, H5 а Ш),
6.67 (dublet dubletů, 1H, olefinický vodík),
5,95 (dublet dubletů, 1H, olefinický vodík),
5,15 (dublet dubletů, 1H, olefinický vodík) a
4,90 (triplet, 2H, CH2).
Příklad 8
5-benzyloxy-2- (1,2-epoxyethyl) pyridin-N-oxid
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené teploměrem, magnetickým a mechanickým míchadlem, a zpětným chladičem, se předloží 1,00 g (0,005 mol) 5-benzyloxy-2-vinylpyridinu ve 30 ml methylenchloridu. К tomuto roztoku se za intenzivního míchání v jediné dávce přidá 2,00 g (0,01 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční roztok se 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se zpracuje analogickým postupem jako v příkladu 2. Získá se 0,50 g (42%) 5-benzyloxy-2- (1,2-epoxyethyl )pyridin-N-oxidu tajícího za rozkladu při 108 až 110 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
8,00 (dublet, 1H, He),
7,33 (multiplet, 5H, vodíky fenylového zbytku),
7,30 až 7,10 (multiplet, 2H, Нз а H4), 5,05 (singlet, 2H, CH2 benzylového zbytku),
4,47 (multiplet, 1H, CH epoxidového zbytku),
3,23 (dublet dubletů, 1H, CH epoxidového zbytku) a
2.67 (multiplet, 1H, proton epoxidového zbytku).
Hmnotnostní spektrum (70 eV): m/e 243 (M+), 152 (М+-СНгСбН5), 91 (C7H7+).
Příklad 9
4,33 (multiplet, 2H,
5-be nzyloxy-2- (t-hydroxy-2-itTc.bntytaminotthyl)-pyr idin-x-yxid
K 0,50 g (0,0042 mot) 5-btnzyloxy-2-(t,2-epoxyethyt)pyridin-N-oxidu ve 20 ml methanolu se přidá 0,5 ml terč, butylaminu a výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a nadbytek terc.butylaminu se odpaří ve vakuu. Po přek^ta^-ání ze směsi etheru a ethylacetátu se získá 280 mg (43%) žádaného produktu tajícího za rozkladu při 148 až 150 °C.
Hmnotnostní spektrum (70 eV): m/e 300 (M—16), 243 [M—H2NC(CH3)3).
NMR (perdeuterodimethotsutfoxid, hodnoty á):
7,90 (dublet, 1H, He),
7,30 (multiplet, 6H , CsHs a Hi benzylového zbytku),
7,00 (multiplet, 1H, H3),
5,07 (multiplet, 3H, C6H5CH2 a
CHCH2
I
OH —ch—c-h?n) i .....
OH a 1,13 [singlet, 9H, C(CH3)3].
IČ (KEr-technika): 1171 (N+ —O~).
Příklad 10
5-hycllУX2-2- (t-hydryχy-2-terc.butolaminoethyl) pyridin
Do Parrova autoklávu o objemu 250 ml se předloží 250 mg (0,79 mmol) 5-benzolУxo-У-(ttho7droxOtУ-terc.butolaminoethol)poridin-N-oxidu a 125 mg 5 - % paládia na uhlí jako katalyzátoru ve 25 ml methanolu, autokláv se natlakuje vodíkem na 0,32 MPa a hydrogenační směs se 6 hodin třepe při teplotě místnosti. Katalyzátor se pod dusíkem odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropanolem a produkt se odfiltruje. Získá se 175 mg (75 %) 5-hodroxy-2-(tthydroxy-2-terc.bUt totaminyethyl) pyridinu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při 165 až 168 °C.

Claims (1)

  1. PREDMET VYNALEZU
    1. Způsob výroby pirbuterolu a jeho analogů, obecného vzorce I
    R1 a R2 společně tvoří seskupení vzorce nechá reagovat s terc.butotaminem při teplotě 20 až 70 °C, za vzniku aminoderivátu obecného vzorce VI ve kterém
    R znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydryχymethylyvyu skupinu, vyznačující se tím, že se N-oxid epyχystyučeniny obecného vzorce IV ve kterém
    R1 a R2 mají shora uvedený význam, který se pak podrobí hydrogenolýze v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, nebo kombinaci hydrogenolýzy a sotvotýzy ve vodném nebo alkoholickém prostředí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
    ve kterém
    R1 znamená benzylovou skupinu a
    R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
    19 20 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě pirbuterolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxymethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R1 a R2 společně tvoří seskupení vzorce ť&W’ ·. Οχ/
CS82781A 1981-02-09 1982-02-04 Manufacturing process of pirbuterol and his analogue CS229678B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS831073A CS229697B2 (cs) 1981-02-09 1982-02-08 Způsob výroby pirbuterolu
CS831074A CS229698B2 (cs) 1981-02-09 1983-02-17 Způsob výroby pirbuternlu a jeho analogů
CS831072A CS229696B2 (en) 1981-02-09 1984-02-08 Production method of pirbuteol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23292381A 1981-02-09 1981-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS229678B2 true CS229678B2 (en) 1984-06-18

Family

ID=22875140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82781A CS229678B2 (en) 1981-02-09 1982-02-04 Manufacturing process of pirbuterol and his analogue

Country Status (26)

Country Link
EP (4) EP0058072A3 (cs)
JP (4) JPS57150665A (cs)
KR (1) KR860000623B1 (cs)
AR (4) AR231439A1 (cs)
AT (2) ATE21691T1 (cs)
AU (1) AU530826B2 (cs)
CA (1) CA1179677A (cs)
CS (1) CS229678B2 (cs)
DD (2) DD210034A5 (cs)
DE (2) DE3272061D1 (cs)
DK (1) DK157541C (cs)
EG (1) EG16242A (cs)
ES (4) ES509430A0 (cs)
FI (1) FI820396L (cs)
GR (1) GR75867B (cs)
GT (1) GT198273686A (cs)
IE (2) IE52326B1 (cs)
IL (1) IL64954A (cs)
NO (4) NO820371L (cs)
NZ (1) NZ199646A (cs)
PH (4) PH20622A (cs)
PL (4) PL130580B1 (cs)
PT (1) PT74397B (cs)
SU (4) SU1194273A3 (cs)
YU (3) YU42756B (cs)
ZA (1) ZA82778B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
BE795937A (fr) * 1972-03-01 1973-08-27 Pepro Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee
AR207639A1 (es) * 1973-12-26 1976-10-22 Pfizer Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica
US4031108A (en) * 1974-10-09 1977-06-21 Pfizer Inc. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols

Also Published As

Publication number Publication date
DK157541C (da) 1990-06-11
AR229712A1 (es) 1983-10-31
YU201984A (en) 1985-04-30
JPS57150665A (en) 1982-09-17
JPS6059231B2 (ja) 1985-12-24
DD202544A5 (de) 1983-09-21
ES8305721A1 (es) 1983-04-16
ES518972A0 (es) 1984-03-01
YU42908B (en) 1988-12-31
YU43389B (en) 1989-06-30
EP0058071A2 (en) 1982-08-18
IL64954A (en) 1986-03-31
FI820396L (fi) 1982-08-10
IL64954A0 (en) 1982-04-30
EP0058071B1 (en) 1986-07-23
CA1179677A (en) 1984-12-18
ES8403112A1 (es) 1984-03-01
NZ199646A (en) 1985-11-08
JPS6119624B2 (cs) 1986-05-17
ES518973A0 (es) 1984-03-01
NO820371L (no) 1982-08-10
ES8403110A1 (es) 1984-03-01
IE820275L (en) 1982-08-09
PL130918B1 (en) 1984-09-29
GR75867B (cs) 1984-08-02
PL130580B1 (en) 1984-08-31
KR860000623B1 (ko) 1986-05-24
PL239426A1 (en) 1983-04-25
PT74397B (en) 1984-10-09
NO824274L (no) 1982-08-10
EP0058072A3 (en) 1982-08-25
AU8027182A (en) 1982-08-19
AU530826B2 (en) 1983-07-28
PL239428A1 (en) 1983-04-25
DK157541B (da) 1990-01-22
SU1250170A3 (ru) 1986-08-07
AR229373A1 (es) 1983-07-29
PH19167A (en) 1986-01-16
IE52326B1 (en) 1987-09-16
ATE21691T1 (de) 1986-09-15
JPS6059911B2 (ja) 1985-12-27
PL130917B1 (en) 1984-09-29
PH19164A (en) 1986-01-16
PL239427A1 (en) 1983-04-25
ATE20882T1 (de) 1986-08-15
EP0058069A2 (en) 1982-08-18
YU26682A (en) 1985-04-30
EP0058072A2 (en) 1982-08-18
EP0058069B1 (en) 1986-08-27
ZA82778B (en) 1983-01-26
EP0058070A3 (en) 1982-08-25
KR830009028A (ko) 1983-12-17
SU1217253A3 (ru) 1986-03-07
YU201884A (en) 1985-04-30
SU1240354A3 (ru) 1986-06-23
DD210034A5 (de) 1984-05-30
PH20622A (en) 1987-03-06
JPS6135184B2 (cs) 1986-08-12
NO824275L (no) 1982-08-10
DE3272793D1 (en) 1986-10-02
YU42756B (en) 1988-12-31
AR231439A1 (es) 1984-11-30
PT74397A (en) 1982-03-01
PL130678B1 (en) 1984-08-31
SU1194273A3 (ru) 1985-11-23
DE3272061D1 (en) 1986-08-28
ES518971A0 (es) 1984-03-01
GT198273686A (es) 1983-07-30
JPS6193164A (ja) 1986-05-12
EP0058070A2 (en) 1982-08-18
PL235000A1 (en) 1983-04-11
IE820273L (en) 1982-08-09
DK52182A (da) 1982-09-17
EG16242A (en) 1989-01-30
ES509430A0 (es) 1983-04-16
AR229374A1 (es) 1983-07-29
ES8403111A1 (es) 1984-03-01
EP0058071A3 (en) 1982-08-25
IE52325B1 (en) 1987-09-16
JPS60208964A (ja) 1985-10-21
NO824273L (no) 1982-08-10
JPS60208962A (ja) 1985-10-21
PH20292A (en) 1986-11-18
EP0058069A3 (en) 1982-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2567430B2 (ja) カルビノール誘導体及びその製造方法
CS229678B2 (en) Manufacturing process of pirbuterol and his analogue
KR20030053026A (ko) 스핑고신의 합성을 위한 제조방법
RU2248347C2 (ru) Способ получения ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений
KR860000625B1 (ko) 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법
US2636881A (en) 3-substituted, 3-aryl, 2-pipecolines and salts thereof
KR860000624B1 (ko) 피르부테롤의 제조 방법
CS198157B2 (en) Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof
CS229698B2 (cs) Způsob výroby pirbuternlu a jeho analogů
US4477671A (en) 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates
US4632992A (en) Intermediates for preparing pirbuterol and analogs
MXPA02007060A (es) Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos.
CS205042B2 (en) Method of producing salt of 2-phenyl-6-/1-hydroxy-2-tertiary butyl-amino-ethyl/-4h-pyrido/3,2-d/-1,3-dioxine with maleic acid
US4163856A (en) Azetidine compounds and process for production
US4946955A (en) Method for the preparation of polycyclic 1,3-thiazolidines
JP2009516699A (ja) ベンゼンスルホン酸塩および２−［２−（１−アルキル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドを合成するための中間体としてのそれらの使用
JPS63270651A (ja) １−（４−カルバモイルメチル）フエノキシ−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノ−ル又はその塩の製造方法
HU209295B (en) Process for producing amine-substituted terciary carbinol derivatives
JPS6124392B2 (cs)
JPS62298583A (ja) ケトラクトン化合物
KR20070101291A (ko) 신규 중간체를 통해1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘또는 이의 염을 제조하는 방법
Likhacheva et al. Unexpected redox processes in the reactions of 1-bromo-and 1, 2-epoxy-9-(p-tolylsulfonyl)-1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydrocarbazoles with acetyl bromide
JPS617271A (ja) １，３−ジオキソラン−４−イルカルビノ−ル類の製造法
CZ377797A3 (cs) Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití
JPS5850979B2 (ja) ダイヨンキユウアンモニウムエンノセイゾウホウウ