CS229697B2 - Způsob výroby pirbuterolu - Google Patents
Způsob výroby pirbuterolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS229697B2 CS229697B2 CS831073A CS107383A CS229697B2 CS 229697 B2 CS229697 B2 CS 229697B2 CS 831073 A CS831073 A CS 831073A CS 107383 A CS107383 A CS 107383A CS 229697 B2 CS229697 B2 CS 229697B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pirbuterol
- solvolysis
- acetoxy
- pyridine
- Prior art date
Links
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 methanesulfonylmethyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UROJTVIZMWAMRN-UHFFFAOYSA-N [6-[2-[acetyl(tert-butyl)amino]-1-acetyloxyethyl]-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)N(C(C)(C)C)CC(OC(=O)C)C1=CC=C(OC(C)=O)C(C)=[N+]1[O-] UROJTVIZMWAMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVEJGCRIIHBJQE-UHFFFAOYSA-N [6-[2-[acetyl(tert-butyl)amino]-1-acetyloxyethyl]-2-methylpyridin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)N(C(C)(C)C)CC(OC(=O)C)C1=CC=C(OC(C)=O)C(C)=N1 DVEJGCRIIHBJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGSNHCTEMFXEJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2-(oxiran-2-yl)pyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1C1OC1 NPGSNHCTEMFXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol Chemical compound NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 RBYURGMHFCPCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N Argentine Natural products C1C(C2)C3=CC=CC(=O)N3CC1CN2C(=O)N1CC(C=2N(C(=O)C=CC=2)C2)CC2C1 AILDTIZEPVHXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 244000308495 Potentilla anserina Species 0.000 description 1
- 235000016594 Potentilla anserina Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFDKRRDGZDSQY-UHFFFAOYSA-N [6-[2-[acetyl(tert-butyl)amino]-1-acetyloxyethyl]-3-acetyloxypyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=NC(C(CN(C(C)=O)C(C)(C)C)OC(C)=O)=CC=C1OC(C)=O OZFDKRRDGZDSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QWKLHPQCHMOZAP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCNCC.CCOC(C)=O QWKLHPQCHMOZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Analogy pirbuterolu odpovídající obecnému vzorci I, v němž 2-hydroxymethylová skupina je nahrazena atomem vodíku, methylovou skupinou, nebo methansulfonylmeíhylovou Skupinou, a jejich bronchodilatační aktivitu popsali Jen a Kaiser v americkém patentním spisu č. 3 952 101, Tyto sloučeniny byly připraveny z odpovídajících aldehydů sledeim reakcí plně analogickým shora popsanému způsobu výroby pirbuterolu.
Nakanishi v amerických patentních spisech č. 3 948 919 a 4 031 108 popsal alternativní výhodný způsob syntézy pirbuterolu. Příklad této syntézy znázorňuje následující reakční schéma:
Byly rovněž popsány alternativy a zlepšení tohoto1 postupu, jako izolace preikursoru pirbuterolu ve formě soli s kyselinou maleinovou (viz Carroll a spol., americký patentní spis č. 4 011 231) a namísto hydrolýzy ve finálním reakčním stupni hydrogenolýza (viz argentinský patentní spis č. 214 005, lucemburský patentní spis č, 79 564).
Posledně zmíněný způsob má stále ještě nevýhodu v tom, že při něm ve stadiu přípravy epoxidu vznikají škodlivé vedlejší sulfidické produkty. I za nejoptilmálnějších podmínek může docházet k strhávání stop síry, což vyžaduje použití vyšších množství katalyzátoru v případě odstraňování chránících skupin hydrogenolýzou, kterýžto postup je výhodný tehdy, má-li se připravit pirbuterol ve formě volné báze. Dále pak epoxid je poměrně málo reaktivní s terc.butylamínem, který se používá jako reakční činidlo, a to i za zvýšeného tlaku a při vyšší teplotě, takže k dokončení reakce je zapotřebí používat velkého nadbytku reafečního činidla ia pracovat poměrně dlouhou dobu.
Další nevýhodou shora zmíněného zlepšeného postupu je polární chrarakter Lntermediárního aminoalkoholu, který má za následek obtížnou izolaci tohoto meziproduktu v čistém stavu.
V poslední době bylo rovněž zjištěno, že pirbuterol je možno používat k léčbě kongestivní srdeční nedostatečností (viz Taylor, americký patentní ispis č. 4 175 128).
Benderly a spol. [viz Can. J. Chem. 56, str. 2673—2676 (1978) ] popsali konverzi 2-vinylpyridinu na 2-(l,2-epoxyethyl)pyridin-N-oxid, spočívající iv působení m-chlorperbenzoové kyseliny na 2-vinylpyridin..
Předmětem tohoto vynálezu je snadný způsob výroby pirbuterolu slhora uvedeného vzorce I vyznačující se tím že se sloučenina obecného vzorce VI
ř vil ve kterém
229687
Y znamená benzylovou nebo acetylovou skupinu zahřívá s acetanhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzoirce VIII
( vlil) ve kterém ,
Y má shoťa uvedený význam, a tato sloučenina se solvolýzou nebo kombinací solvolýzy a hydrogenolýzy převede na pirbuterol.
V souladu ise způsobem podle vynálezu se v případě, že Y znamená acetylovou skupinu, podrobí meziprodukt vzorce VIII pouze solvolýzo a v případě, že Y znamená benzylovou skupinu, se meziprodukt vzorce VIII podrobí kombinaci solvolýzy a hydrogenolýzy.
Způsob podle vynálezu zahrnuje následující alternativní reakční stupně:
(Vtl)
V obecných vzorcích VI a VIII v tomto schématu znamená Y benzylovou nebo acetylovou skupinu.
Tento postup rovněž umožňuje snadnou syntézu pirbuterolu z potenciálně komerčně dostupné sloučeniny nebo alternativně, se při něm výhodně využívá meziproduktu vzorce V, který se jednoduše vyrobí ze snadno dostupného pyridinkarbaldehydu vzorce
jak je popsáno v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 229 678.
Hydroigenaci aminu vzorce V na sloučeninu vzorce II je možno uskutečnit za použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, v inertním rozpouštědle. Teplota nehraje při hydrogemolýze rozhodující úlohu — je možno pracovat například při teplotě 0 až 300 °C — účelně se však hydrogenolýza provádí při teplotě místnosti, aby se předešlo nákladům na chlazení nebo zahřívání. Tlak při hydrogenaci není rovněž rozhodující — lze pracovat například v rozmezí od subatmosféricíkého tlaku do tlaku 13,79 x 105 Pa nebo do tlaku ještě vyššího — obecně se však používají relativně nízké tlaky (například 13,79 x 104 až 48,26 x x 104 Pa), protože 1 při nich reakce probíhá přiměřenou rychlostí aniž by bylo nutno pracovat v komplikovanějším zařízení potřebném pro hydrogenace za vysokých tlaků. Mezi katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, které se používají při této reakci, náležejí platina, paládium, ru.thenium a rhodium, a to buď samotné, nebo na nosičích, jakož i známé, katalyticky působící sloučeniny těchto kovů, jako oxidy, chloridy apod. Jako příklad Vhodných nosičů katalyzátorů lze uvést 'aktivní uhlí a síran barnatý. Výhodným katalyzátorem pro tuto reakci je paládium na uhlí s obsahem 1 až 10 proč. hmotnostních paládia. Hydrogenační rozpouštědlo rovněž nehraje rozhodující roli, pouze nemá reagovat s reakčními složkami nebo produktem (tj. má být za podmínek dané reakce inertní). Mezi vhodná rozpouštědla náležejí alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol, který může sloužit jako rozpouštědlo pro přípravu hydrochloridu, což je obvyklá forma pirbuterolu. Je ovšem možno použít i další rozpouštědla, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, a to buď samotná, nebo ve vzájemné kombinaci nebo/a v kombinaci s výše zmíněnými alkoholy. Výševroucí rozpouštědla, například ethylenglykol nebo dimelhylether diethylenglykolu, lze rovněž použít, nejsou však výhodná, protože k jejich odstranění z reakční směsi je nutno vynaložit větší množství energie. K tomu, aby se omezila na minimum hydrogenolýza l-hydroxy-2-terc.butylaminoethylového postranního řetězce na 2-terc.butyletihylovou skupinu, nebo aby se této hydrogenoilýze úplně předešlo, provádí se hydrogenolýza podle vynálezu s výhodou v přítomnosti malého množství vody (například od 1 do 30 molekvivalentů).
Acetylace vedoucí ke sloučeninám vzorců VI a VII se provádějí za mírných podmínek za použití nejméně 2 až 3 molekvivalentů acetylačního činidla (například acetylchloridu nebo acetanhydridu) v přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, v množství odpovídajícím nejméně molár229697 rumu ekvivalentu vztaženo na acetylační činidlo.
Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, ethylacetátu apod. V případě acetylace sloučeniny vzorce II nehraje teplota rozhodující úlohu a může se pohybovat v rozmezí od 0 do 100 stupňů Celsia. Pokud se jako rozpouštědlo použije ethylacetát, je výhodné pracovat za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Při .acetyilaci sloučeniny vzorce V se však dává přednost práci při nižší teplotě, například při teplotě 0 až 30 °C, aby se tak snížilo na minimum nebo úplně odstranilo nebezpečí vedlejších reakcí na N-oxidovém seskupení.
Oxidace pyridinového derivátu vzorce VII na pyridin-N-oxidu vzorce VI se provádí působením perkyseliny, účelně m-chlorperbenzoové kyseliny v inertním organickém rozpouštědle, jako v chloroformu, při teplotě 10 až 60 °C.
Klíčová reakce tohoto postupu, a to přesmyk pyridin-N-oxidu vzorce VI na acetoxymethylpyridin vzorce VIII se provádí snadno pouhým záhřevem v nadbytku acetanhydridu. Používají se teploty v rozmezí od 120 do 160 °C; účelně se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem (okolo 140 °C), s výhodou však za zvýšeného tlaku v případě, že se reakce provádí při teplotě odpovídající teplotě varu nebo vyšší, než je teplota varu reakční směsi za atmosférického tlaků. Tímto uspořádáním se předejde zbytečným nákladům na kondenzaci a nový záhřev acetanhydridu.
Hydrogenolýza ve finálním reakčním stupni se provádí za stejných podmínek, jako jsou popsány výše. Solvolýza ve finálním solvolytickém nebo hydrogenolyticko-solvolytickém reakčním stupni se iprovádí ve vodném nebo alkoholickém prostředí, popřípadě v přítomnosti korozpouštědla, obvykle v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Zvlášť vhodná je kombinace methanolu a chlorovodíku, z níž se meziprodukt snadno izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota nehraje rozhodující úlohu. Je možno používat například teploty od 0 do 50 °C nebo teploty ještě vyšší, účelně se však reakce provádí při teplotě místnosti. Kysele katalyzované solvolý,ze se dává přednost před bazicky katalyzovanou solvolýzou, protože produkty mají za bazických podmínek do určité míry tendenci se rozkládat.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
K suspenzi 7,70 g (0,026 mol) 2-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoeithyl) -5-hydroxy-6-methylpyridin-dihydroctíloridu ve 300 ml ethylacetátu a 7,7 ml triethylaminu se přidá 10,8 mililitrů acetanhydridu, výsledný roztok se 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se k němu dalších 5 ml acetanhydridu a v zahřívání se pokračuje ještě 24 hodiny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vylije se do roztoku 100 g hydrogenuhličiitanu sodného v 700 ml vody a výsledná směs se 1 hodinu míchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se nejprve vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, a vysuší se šíraném horečnatým. Po odpaření vysušeného ethylacefátového roztoku ve vakuu se získá 6,0 g (66 ’%) 3-acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido) ethyl ] r pyridinu o teplotě tání 124,5 až 127,5 °C.
Analýza:
pro C18H26N2O5 vypočteno:
61,70 % C, 7,48 % H, 8,00 % N; nalezeno:
61,93 % C, 7,39 % H, 8,44 % N.
P ř i k 1 a d 2
3-acetoxy-2-methyl-6- [ l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido ] ethyl] pyridin-N-oxid
Roztok 5,50 g (0,0157 mol] 3-acetoxy-2-methyl-6- [ l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido) ethyl] pyridinu a 3,90 g (0,0192 mol) 85% technické kyseliny m-chlorperbenzoové ve 150 ml chloroformu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po promytí reakční směsi dvěma podíly vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušení síranem horečnatým se chloroformový roztok odpaří. Získá se< 2,9 g (50 %) 3-acetoxy-2-methyl-6- [ l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido)ethyl]pyridin-N-oxidu tajícího po překrystalování z etheru při 113 až 116,5 °C.
Analýza: pro C18H26N2O6 vypočteno:
59,00 % C, 7,15 % H, 7,65 % N; nalezeno*
59,25 % C, 7,08 % H, 8,14 % N. Příklad 3
3-acetoxy-2-acetoxymethyl-6- [ l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido) ethyl ] pyridin
3-acetoxy-2-methy 1-6-( l-acetoxy-2-(N-terc.- Roztok 1,0 g (0,0027 molj 3-acetoxy-2butylacetamido) ethyl ] pyridin -methyl-6- [ l-acetoxy-2- (N-terc.butylacetamido) ethyl }pyridin-N-oxidu v 10 ml acetanhydridu se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ,pak se nechá zchlad229697 nout na teplotu mísťnosti a při této teplotě se přes noc míchá. Reakční směs se vylije do dvoufázové směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná směs se 1 hodinu míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnaitým a po filtraci se odpaří ve vakuu k suchu. Hnědý olejovitý zbytek se vyčistí dhromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 300 mg (27 °/o j žádaného produktu o teplotě tání 60 až 64 °C.
Analýza: pro C20H28N2O7 vypočteno:
58,81 %! C, 6,91 % H, 6,86 % N; ntalezeno:
59,02 °/o C, 6,83 % H, 7,30 % N.
Příklad 4
Pirbuterol-hydrochlorid
Roztok 2.,0 g (0,005 mol) 2-acetoxymethyl-3-acetoxy-6- (l-acetoxy-2-N-acetyl-terc.butylaminoethyl] pyridinu v 50 ml methanolu obsahujícího 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným dhladičem. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 900 mg (58 %) pirbuterol-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 172 a'ž 175 °C. NMR spektrum a výsledky chromatograifie na tenké vrstvě (ethylacetát—methanol—-diethylamin 6:3:1) odpovídají pirbutefolu.
Prodloužené zahřívání vede k vzniku 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-aminoetihyl) pyridinu tajícího za rozkladu při 184 a'ž 186 °C.
Claims (2)
- pRedmEt v1. Způsob výroby pirbuterolu vzorce I nalezu vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterémY znamená benzylovou nebo acetylovou skupinu, zahřívá s acetanhydridem na teplotu 120 až 160 °C, za vzniku sloučeniny 0becného vzorce VIIIY má shora, uvedený význam, která se pak podrobí solvolýze ve vodném nebo alkoholickém prostředí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, nebo kombinaci solvolýzy a hydrogeholýzy v inertním rozpouštědle, v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, ža vzniku pirbuterolu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že znamená-li Y ve výchozí látce vzorce VI acetylovou skupinu, podrobí se meziprodukt vzorce VIII pouze solvolýze a v případě, že ve výchozí látce vzorce VI znamená Y benzylovou skupinu, podrobí se meziprodukt vzorce VIII kombinaci solvolýzy a hydrogelnolýzy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23292381A | 1981-02-09 | 1981-02-09 | |
| CS82781A CS229678B2 (en) | 1981-02-09 | 1982-02-04 | Manufacturing process of pirbuterol and his analogue |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229697B2 true CS229697B2 (cs) | 1984-06-18 |
Family
ID=25745332
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831073A CS229697B2 (cs) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Způsob výroby pirbuterolu |
| CS831074A CS229698B2 (cs) | 1981-02-09 | 1983-02-17 | Způsob výroby pirbuternlu a jeho analogů |
| CS831072A CS229696B2 (en) | 1981-02-09 | 1984-02-08 | Production method of pirbuteol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831074A CS229698B2 (cs) | 1981-02-09 | 1983-02-17 | Způsob výroby pirbuternlu a jeho analogů |
| CS831072A CS229696B2 (en) | 1981-02-09 | 1984-02-08 | Production method of pirbuteol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS229697B2 (cs) |
-
1982
- 1982-02-08 CS CS831073A patent/CS229697B2/cs unknown
-
1983
- 1983-02-17 CS CS831074A patent/CS229698B2/cs unknown
-
1984
- 1984-02-08 CS CS831072A patent/CS229696B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS229698B2 (cs) | 1984-06-18 |
| CS229696B2 (en) | 1984-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| fitzsimmons et al. | Annulated pyranosides—V An wenantiospecific route to (+) and (-) chrysanthemum dicarboxylic acids | |
| EP0058071B1 (en) | Process and intermediates for preparing pirbuterol | |
| CS229697B2 (cs) | Způsob výroby pirbuterolu | |
| JP2804559B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法 | |
| KR860000625B1 (ko) | 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| JPH11279104A (ja) | 芳香族アルデヒドの製造法 | |
| US3338909A (en) | Method of preparation of lower alkoxy piperidyl acetones by hydrogenation with rhodium in acid conditions | |
| KR860000624B1 (ko) | 피르부테롤의 제조 방법 | |
| JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
| KR890000420B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체의 제법 | |
| FI63016B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv propanolamin | |
| Brown et al. | 1, 2-Dihydroisoquinolines—XVII: Benzylation, II | |
| CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
| JPH0347276B2 (cs) | ||
| EP0074837A1 (en) | 4-Substituted pyridine catalysts | |
| US4477671A (en) | 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates | |
| KR930007381B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0087654B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| KR820002346B1 (ko) | 2-히드라지노-4-메틸벤조티아졸의 제조 방법 | |
| FI78075C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av 2-hydroximetyl-3-hydroxi-6-(1-hydroxi-2-tert.- butylaminoetyl)pyridin eller pirbuterol. | |
| NL8204453A (nl) | Werkwijze ter bereiding van hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta b - -furan-2-onderivaten. | |
| CS226905B1 (cs) | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu | |
| JPS6130653B2 (cs) | ||
| WO1995004044A1 (fr) | Procede de production de derives d'hydroquinone et de benzoquinone | |
| PL103396B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych benzofuranu |