NL8204453A - Werkwijze ter bereiding van hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta b - -furan-2-onderivaten. - Google Patents

Description

* N.0. 31.486

Werkwijze ter bereiding van hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxy-methyl-2H-cyclopenta [b}-f ur an-2-onde r i vat en.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyclo- penta[b]-furan-2-onderivaten met de algemene formule 1, 1 1 waarin Z de R -CgH^CO-groep en R een waterstofatoom, een 5 methyl-, fenyl- en eventueel een nitrogroep voorstellen.

De titelverbinding met de algemene formule 1, in de literatuur gewoonlijk als Corey-lacton aangeduid, is een belangrijk tussenprodukt voor de bereiding van prostaglan-dinen, verbindingen met een veelzijdige biologische activi-10 telt, die van het prostaanzuur zijn afgeleid. Tot dusverre zijn een reeks van werkwijzen ter bereiding van verbindingen van dit type beschreven, waaronder een belangrijke plaats de uit norbornadieen uitgaande synthese inneemt.

Deze synthese heeft verschillende, overwegend door octrooi-15 en beschermde varianten. Een gemeenschappelijk tussenprodukt van enkele van deze varianten is het 7-hydroxymethyl- 5-halogeenbicyclo[2,2,1]-heptsan-2-on met de algemene formule 7, waarin A een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt (zie het schema van het formuleblad), dat men volgens 20 bekende methoden in het gewenste lacton met de algemene formule 1 zodanig omzet, dat men eerst de hydroxylgroep in de vorm van een acetaal, ether of silylether beschermt, onder vorming van de verbinding met de algemene formule 8, waarin A de voorgaande betekenis heeft en R een tetrahydro-25 pyranyl-, benzyl-, methyl-, trifenylmethyl- of trialkyl-silylgroep voorstelt (Amerikaans octrooischrift 3.943.151, Duits "Offenlegungsschrift" 2.704.029 en DDR octrooischrift 122.817). De verbindingen met de algemene formule 8 zet men vervolgens door oxydatie met organische perzuren in het ƒ -30 lacton met de algemene formule 9 om, waarin A en R de voorafgaande betekenis bezitten. Door omzetting van het c/-lacton met de algemene formule 9 door inwerking van alkali-metaalhydroxydeoplossingen, eventueel van anorganische zuren, verkrijgt men het gewenste /-lacton met de algemene 35 formule 10 en na het beschermen van de hydroxylgroep in de vorm van het Z-derivaat met de algemene formule 11, waarin Z en R de hiervoor aangegeven betekenis bezitten, verkrijgt 8204453 * « - 2 - men na verwijdering van de "beschermende groep R het gewenste /-lacton met de algemene formule 1.

Een nadeel van de hiervoor vermelde werkwijze is het feit, dat de tussenprodukten in het merendeel van de geval-5 len een olie- of honingachtige hoedanigheid hebben en dat het noodzakelijk is voor de zuivering ervan chromatografi-sche methoden toe te passen. Enkele reactietrappen, in het bijzonder de Baeyer-Villiger-oxydatie en de omzetting van de /-lactonen in de jf-lactonen, verlopen niet zonder meer, 10 hetgeen lage opbrengsten veroorzaakt. Het is noodzakelijk deze reacties in verdunde oplossingen uit te voeren, waarmee een aanzienlijk verbruik van veelal gemakkelijk brandbare oplosmiddelen verbonden is, hetgeen aanzienlijke eisen aan technologische inrichtingen, hygiene en veiligheid 15 stelt. Voorts kan in enkele gevallen de beschermende groep R, bijvoorbeeld de benzylgroep, door katalytische hydroge-nering, slechts moeilijk verwijderd worden. Deze feiten verlagen dus de economische voordeligheid van de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 met de hiervoor 20 vermelde bekende werkwijzen.

Aan deze bekende werkwijzen sluit in positieve zin de werkwijze volgens de uitvinding aan, die de nadelen van de tot dusverre bekende werkwijzen terzijde stelt.

Het principe van de werkwijze volgens de uitvinding is 25 daarin gelegen, dat men een halogeenhydroxyketon met de algemene formule 2, waarin X een chloor-, broom- of jood-atoom voorstelt, in een inert oplosmiddel of zonder oplosmiddel, met een acyleringsmiddel met de algemene formule R2C0Y, 2 30 waarin R een alkylrest met 1 tot 3 koolstofatomen en Y een 2 chloor- of broomatoom of de R -C00-groep voorstellen, bij aanwezigheid van tertiaire aminen, bijvoorbeeld pyridine of triëthylamine, onder vorming van een acylderivaat met de 2 algemene formule 3» waarin R en X de hiervoor genoemde be-35 tekenis hebben, acyleert.

Na het wassen van het reactiemengsel met een natrium-waterstofcarbonaatoplossing en verdampen van het oplosmiddel verkrijgt men in de regel een kristallijn produkt, dat men zonder verdere zuivering in de vorm van een oplossing 40 in azijnzuur of in gechloreerde koolwaterstoffen kan oxyde- 8204453 • ·* -.-3- ren en wel door inwerking van organische peroxyzuren in een 3- tot 5-voudige molaire overmaat van het oxydatiemiddel hij een temperatuur van 0 tot 100°C, De overmaat van het oxydatiemiddel ontleedt men na voltooiing van de reactie 5 met water en natriumsulfiet of door enkele uren koken van het reactiemengsel. Het reactieprodukt extraheert men met een organisch oplosmiddel en na verdamping ervan verkrijgt men het onzuivere kristallijne /-lacton met de algemene o formule 4, waarin R en X de hiervoor genoemde betekenis 10 hebben.

De verbinding met de algemene formule 4 kan men voor de verdere reactietrap uit een mengsel van cyclohexaan en dichloorethaan herkristalliseren of direkt in onzuivere toestand toepassen. De omzetting van het </-lacton met de 15 algemene formule 4 in het /-lacton met de algemene formule 2 5, waarin R de hiervoor genoemde betekenis heeft, voert men uit door inwerking van een equimolaire hoeveelheid van een waterige oplossing van een alkalimetaalhydroxyde, die men aan de oplossing van het /-lacton met de algemene for-20 mule 4 in een mengsel van een met water mengbaar organisch oplosmiddel en waterstofperoxyde in een volumeverhouding van 0;0,5-2, bijvoorbeeld tetrahydrofuran-waterstofperoxyde, bij een temperatuur van 30° + 30°C toevoegt. Na voltooiing van de reactie verdunt men het mengsel met water, zuurt het 25 met azijnzuur tot een pH van 5 tot 6 aan en verwijdert het aanwezige peroxyde door reductie met vast natriumsulfiet.

Het reactieprodukt isoleert men door herhaalde extractie met een organisch oplosmiddel, drogen van het extract met magnesiumsulfaat en indampen van het oplosmiddel onder 30 vacuum. Het is mogelijk het onzuivere produkt met de algemene formule 5 zonder verdere zuivering bij aanwezigheid van eventueel met een inert oplosmiddel verdund triSthyl-amine of pyridine, met een 1,1- tot 1,5-voudige molaire overmaat van een acylchloride met de algemene formule 35 R1-C6H4-C0C1, waarin r"' de hiervoor genoemde betekenis heeft, te verwerken; men laat het reactiemengsel bij een temperatuur van 40 + 20°C tot voltooiing van de reactie staan, de overmaat van het acyleringsmiddel ontleedt men door toevoeging van 40 weinig water, de overmaat base verwijdert men hetzij door 8204453 r ·ψ - 4 - indampen onder vacuum, hetzij door wassen van het reactie-mengsel met verdund zoutzuur. Het residu lost men in methy-leenchloride of dichloorethaan op, wast dit herhaald met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing en na drogen met 5 magnesiumsulfaat verwijdert men de resten van de aromatische zuren door filtratie over een aluminiumoxydekolom. Na indampen van het oplosmiddel onder vacuum herkristalliseert men het onzuivere produkt uit waterige ethanol of past het direct ter verdere verwerking toe. Uit de op deze wijze be-10 reide verbinding met de algemene formule 6, waarin R en Z de hiervoor genoemde betekenis bezitten, verkrijgt men door selectieve omestering van de alifatische esterfunctie, uitgevoerd bij een temperatuur van 50 + 30°C door inwerking van alcoholen met 1 tot 3 koolstofatomen, bijvoorbeeld 15 methanol of ethanol, bij aanwezigheid van zure katalysatoren, bijvoorbeeld anorganische zuren, sulfonzuren of sterk zure ionen uitwisselaars in de H+-cyclus, het gewenste produkt met de algemene formule 1, dat men door herkristalli-satie zuivert.

20 Een bijzonder voordeel van de bereidingswerkwijze volgens de uitvinding is, dat de tussenprodukten overwegend als vaste stoffen aanwezig zijn, die door kristallisatie gemakkelijk gezuiverd kunnen worden, de reacties worden in gemakkelijk toegankelijke, in het merendeel van de gevallen 25 gechloreerde, niet brandbare oplosmiddelen met verhoudingsgewijze geconcentreerde oplossingen van dergelijke middelen uitgevoerd, die een hoge selectiviteit en uitstekende rendementen bij alle reactietrappen van de synthese waarborgen.

De uitvinding en de effecten ervan zijn in de hierna 30 volgende voorbeelden nader toegelicht, die slechts ter illustratie dienen en het onderwerp en de omvang van de uitvinding geenszins beperken.

Voorbeeld I

Aan 2,62 g hydroxyketon met de algemene formule 2 (X = 35 chloor) werden 1,84 g pas gedestilleerd azijnzuuranhydride en 1,43 g watervrije pyridine toegevoegd. Het mengsel werd spontaan warm onder gelijktijdig oplossen van de uitgangsstof tot een homogene oplossing, die gedurende een nacht bij kamertemperatuur werd bewaard. Het reactiemengsel werd 40 met 20 ml dichloorethaan verdund, met 10 ml verdund zoutzuur 8204453 ψ *% - 5 - (1:5) en 10 ml van een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat in water gewassen en met magnesiumsul-faat gedroogd. Na verdampen van het oplosmiddel onder vacuum werden 3,23g(99% van de theorie) van een kleurloze 5 olie verkregen, die snel kristalliseerde. Door het kristalliseren uit een mengsel van cyclohexaan en dichloorethaan werd het zuivere acetylderivaat met de algemene formule 3 (X - chloor, ft = CH^), met een smeltpunt van 70 tot 72°C, verkregen.

10 Voorbeeld II

Analoog aan voorbeeld I werd uit het hydroxyketon met de algemene formule 2 (X = broom) door inwerking van propi-onylchloride en pyridine het propionylderivaat met de alge- p . mene formule 2 (X s broom, R = CH^C^) met een rendement 15 van 92% van de theorie bereid.

Voorbeeld III

Aan een oplossing van 3,04 g acetylderivaat met de al- p gemene formule 3 (X = chloor, R = CH^) in 30 ml azijnzuur werden 15 ml 40-procents perazijnzuur gedurende 10 minuten 20 toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 8 uren geroerd en daarna één nacht bewaard. Na verdunnen met 100 ml ijswater werden door toevoeging van vast natriumsulfiet de peroxyden ontleed, de organische bestanddelen werden met dichloorethaan (8x met telkens 25 ml) geëxtraheerd, het 25 extract werd met een verzadigde oplossing van natriumwater-stofcarbonaat in water gewassen en met magnesiumsulfaat gedroogd. Na indampen van de oplossing onder vacuum werden 2,41 g (75% van de theorie) kristallijn «Alacton met de al-gemene formule 4 (X = chloor, R = CH^) met een smeltpunt 30 van 102 tot 104°C, verkregen.

Voorbeeld IV

Aan een oplossing van 4,6 g <f-lacton met de algemene p formule 4 (X = chloor, R = CH^) in een mengsel uit 100 ml tetrahydrofuran en 50 ml 30-procents waterstofperoxyde wer-35 den onder roeren bij kamertemperatuur 10 ml van een 2 N lithiumhydroxydeoplossing snel toegevoegd, na 2 uren werd het reactiemengsel met 10 ml azijnzuur aangezuurd en een nacht bewaard. Na verdunnen van het mengsel met 100 ml water werd de overmaat waterstofperoxyde door toevoeging van 40 vast natriumsulfiet onder roeren en uitwendig koelen zodanig 8204453 bT · - β - ontleed, dat de temperatuur niet hoger werd dan 30°C. Na indampen van het tetrahydrofuran onder vacuum werd de waterige oplossing met ethylacetaat (5x met telkens 50 ml) geëxtraheerd, werd het extract met een verzadigde oplossing 5 van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen en met mag-nesiumsulfaat gedroogd. Na verdampen van het oplosmiddel werden 3,85 g honingachtig ^-lacton met de algemene formule p 5 (R = CH^) verkregen, dat zonder zuivering ter verdere verwerking werd toegepast.

10 Voorbeeld V

Aan een oplossing van 3,80 g /-lacton met de algemene p formule 5 (R = CH^) in 50 ml dichloorethaan werden 5,50 g p-fenylbenzoylchloride en 4 ml watervrij triëthylamine toegevoegd. Het reactiemengsel, dat spontaan warm werd, werd 15 een nacht bij kamertemperatuur bewaard en de overmaat van het acyleringsmiddel werd door toevoeging van 1 ml water ontleed. Na 1 uur werd het mengsel met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water (2x met telkens 50 ml) gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en over 20 een kolom van 100 g aluminiumoxyde gefiltreerd, die met 250 ml dichloorethaan werd nagewassen. Na verdampen van het oplosmiddel onder vacuum werden 6,90 g onzuivere ester met de algemene formule 6 (R = CH^, Z = p-CgH^-CgH^-CO) verkregen, die na herkristalliseren uit waterige ethanol een produkt 25 met een smeltpunt van 90 tot 92°C gaf.

Voorbeeld VI

Aan^een oplossing van 3,94 g ester met de algemene formule 6 (R2 = CH3, Z = p-CgH^-CgH^-CO) in 100 ml methanol werden 4,0 g van een ionenuitwisselingshars (Amberlite IR-30 120) in de H+-cyclus toegevoegd en het mengsel werd onder roeren 10 uren lang tot koken verwarmd. Daarna werd methanol afgedestilleerd, werd het residu met 50 ml dichloorethaan geroerd, werd de ionenuitwisselaar afgefiltreerd, met 20 ml dichloorethaan gewassen en werden de verenigde 35 filtraten onder vacuum ingedampt. Uit 3,7 g onzuiver lacton met de algemene formule 1 (Z = p-CgH^-CgH^-CO) werd na herkristalliseren uit een mengsel van dichloormethaan en cyclo-hexaan een produkt met een smeltpunt van 150 tot 151°C verkregen.

40 Voorbeeld VII

8204453 - 7 -

Aan een oplossing van 1,72 g ester met de algemene formule 6 (R^ = CH^CHg» Z = CgH^-CO) in 50 ml ethanol werd 0,1 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd en werd de oplossing 4 uren tot koken verhit. Daarna werd de ethanol onder va-5 cuum verdampt, werd het residu in 20 ml dichloorethaan opgelost, werd de oplossing met 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gewassen en met mag-nesiumsulfaat gedroogd. Na verdampen van het oplosmiddel werden 1,34 g van het praktisch chromatografisch homogene 10 produkt met de algemene formule 1 (Z = CgH^CO) verkregen. Voorbeeld VIII

Aan een oplossing van 3»80 g /-lacton met de algemene formule 5 (R = CH-j) in 50 ml dichloormethaan werden 4,9 g p-toluylchloride en 4 ml watervrij triëthylamine toegevoegd.

15 Na opwerking van het reactiemengsel analoog aan voorbeeld V

2 werden 5»2 g onzuivere ester met de algemene formule 6 (R = CH3, Z * p-CH3-C6H4-C0) verkregen.

Voorbeeld IX

Ben oplossing van 2,10 g ester met de algemene formule 20 6 (R^ a CH^, Z .b ο-Ν02-0^Η4-00) en 0,1 g p-tolueensulfon zuur in 50 ml methanol werd 8 uren lang tot koken verhit.

De oplossing werd in de warmte door toevoeging van triëthylamine geneutraliseerd en na indampen van de methanol tot een totaalvolume van de oplossing van 10 ml werden na afkoelen 25 1,26 g kristallijn chromatografisch praktisch zuiver pro dukt met de algemene formule 1 (Z = o-N02-CgH4-C0) verkregen.

8204453

Claims (4)

1. Werkwijze ter bereiding van hexahydro-5-hydroxy-4- hydroxymethyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-onderivaten met de 1 1 algemene formule 1, waarin Z de R -CgH^-CO-groep en R een waterstofatoom, een methyl-, fenyl- en eventueel een nitro- 5 groep voorstellen, met het kenmerk, dat men op een halogeenhydroxyketon met de algemene formule 2, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, een 2 2 acyleringsmiddel met de algemene formule R COY, waarin R een alkylrest met 1 tot 3 koolstofatomen en Y een chloor- 2 10 of broomatoom of de R -C00-groep voorstelt, bij aanwezigheid van tertiaire aminen, bijvoorbeeld pyridine of tri-ethylamine, .laat inwerken, waarbij men de acylering eventueel bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel, zoals di- chloormethaan of dichloorethaan uitvoert, onder vorming van 2 15 een acylderivaat met de algemene formule 3, waarin R en X de hiervoor genoemde betekenis hebben, dat men in azijnzuur, dictiloormethaan of dichloorethaan, bij een temperatuur van 0 tot 100°C met organische peroxyzuren, bijvoorbeeld met 40-procents perazijnzuur, tot het overeenkomstige </*-lacton 20 met de algemene formule 4, waarin R en X de hiervoor genoemde betekenis hebben, oxydeert, waarbij men de overmaat van het oxydatiemiddel met natriumsulfiet of door koken ontleedt, en de verbinding met de algemene formule 4 door inwerking van alkalimetaalhydroxyden in een systeem van een 25 met water mengbaar organisch oplosmiddel - waterstofperoxy-de in een volumeverhouding 1 : 0,5 - 2,0, bij een temperatuur van 30 + 30°C in het overeenkomstige Ji-lacton met de — 2 algemene formule 5, waarin R de hiervoor genoemde betekenis heeft, omzet, in welk lacton men de hydroxylgroep op de 30 5-plaats met de groep Z, die de hiervoor genoemde betekenis heeft, beschermt, onder vorming van een diëster met de al-gemene formule 6, waarin R en Z de hiervoor genoemde betekenis bezitten, waaruit men door selectieve omestering met een alifatische alcohol met 1 tot 3 koolstofatomen, bij aan-35 wezigheid van zure katalysatoren, de alifatische esterfunc-tie verwijdert, waarbij men het lacton met de hiervoor vermelde algemene formule 1 vrijmaakt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 8204453 , --9- # J r kenmerk, dat men het σ-lacton in het overeenkomstige /-lacton door inwerking van een 0,5 tot 2 molaire lithium-of natriumhydroxydeoplossing bij aanwezigheid van 30 tot 40-procents waterstofperoxyde omzet, dat men na beëindiging 5 van de reactie door reductie met natriumsulfiet verwijdert en het reactieprodukt door herhaalde extractie met een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, isoleert.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de hydroxylgroep op de 5-plaats van 10 de verbinding met de algemene formule 5 door inwerking van een 1,1- tot 1,5-voudige molaire overmaat van een acyl- 11 chloride met de algemene formule R -CgH^-COCl, waarin R de hiervoor genoemde betekenis bezit, in een pyridineoplossing of bij aanwezigheid van een 1,5- tot 1,8-voudige molaire 15 overmaat triëthylamine in een inert oplosmiddel, zoals di-chloormethaan of dichloorethaan, bij een temperatuur van 40 + 20°C, beschermt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de omestering bij temperaturen van 20 20 tot 80°C met methanol of ethanol bij aanwezigheid van anorganische zuren, zoals zwavelzuur, aromatische sulfon-zuren, zoals p-tolueensulfonzuur of sterk zure ionenuitwis-selingsharsen in de H+-cyclus uitvoert. 8204453